JP3971877B2

JP3971877B2 - 口腔用組成物

Info

Publication number: JP3971877B2
Application number: JP30182699A
Authority: JP
Inventors: 恵二郎藤田; 正嘉荒川
Original assignee: Sangi Co Ltd
Current assignee: Sangi Co Ltd
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2007-09-05
Anticipated expiration: 2019-10-25
Also published as: JP2001122748A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非晶質或いは結晶性が低いハイドロキシアパタイトを配合した口腔用組成物に関する。更に詳しくは、口腔内細菌の除菌に優れた効果を有し、他の配合成分との相容性に優れる口腔用組成物を提供することを目的とする。
【０００２】
【従来の技術】
口腔内の２大疾患であるう蝕、歯周病の発生、進行には口腔内の細菌が深く関与している。また、口臭の発生、プラークの形成にも口腔内の細菌が関与しており、口腔内の疾患、不快感の予防には口腔内細菌の抑制が不可欠である。
【０００３】
このように、口腔内疾患は細菌性の疾患であるので、口腔疾患を引き起こす細菌に対する殺菌効果、プラーク抑制効果を目的として、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム等の殺菌剤を口腔用組成物に配合することが知られている。
ところが、口腔用組成物には、香料成分の可溶化や製剤の安定化のために、ノニオン界面活性剤が配合されており、このノニオン界面活性剤は脂溶性の殺菌剤やカチオン型殺菌剤をその中に取り込み、本来の殺菌剤の殺菌効果を著しく低下させることが報告されている。
【０００４】
また、クロルヘキシジンは、歯表面に付着しやすい性質を持っているので、ストレプトコッカス・ミュータンスに対する抗菌力が高い殺菌剤であるものの、口腔内粘膜アレルギー反応を引き起こしやすく、知覚障害を生じやすい。
このように、従来の有機系の殺菌剤を使用する場合には、その効果を十分発揮させるため、他成分との反応性を考慮し、使用時の刺激性や味覚を考慮しなければならない。
【０００５】
従って、前記の有機系殺菌剤を配合する場合には、使用量が限定され、共存しうる成分も極めて限定されるため、殺菌力が十分満足しうるものではなく、殺菌力以外の発泡性、薬効性等の口腔用組成物の性能も限定され、十分な効果が期待できなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来より口腔用組成物に配合されている有機系殺菌剤の前記の欠点を解決するためになされたものであり、優れた除菌効果を有し、他の配合成分との相容性に優れる口腔用組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かかる状況において、本発明者らは鋭意検討した結果、非晶質ハイドロキシアパタイトを含む低結晶性ハイドロキシアパタイト微粒子は、口腔内細菌に速やかに吸着し、菌体表面が覆われることを見出した。
即ち、本発明では、ハイドロキシアパタイト特有の結晶性の明確な特徴である回折パターンを示さない結晶性が低いハイドロキシアパタイト（以下、低結晶性ハイドロキシアパタイト）を使用する。
【０００８】
ハイドロキシアパタイトは、Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂（Ｃａ／Ｐ＝１．６７；Ｈ₂Ｏ＝１．７９％）なる化学量論組成で示されるが、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７にならない非化学両論的な場合であっても、ハイドロキシアパタイトの性質を示す。
従って、本発明に使用する低結晶性ハイドロキシアパタイトとは、Ｃａ／Ｐモル比１．４〜１．８でＣａ塩とリン酸塩とを反応させて得られた非晶質または結晶性の低いものを意味する。
【０００９】
所定濃度のＣａ塩水溶液の攪拌下に、リン酸塩水溶液を滴下し、攪拌混合させて反応させる。反応は、中性から塩基性が保持され、反応温度は、高くとも６０℃、好ましくは室温以下の温度が好ましい。滴下完了後、生成した沈殿を採取し、１００℃以下の温度で、空気中で乾燥、粉砕する。滴下するＣａ／Ｐのモル比は１．４〜１．８になるよう適宜選択し、使用するＣａ塩には、Ｃａ（ＯＨ）₂、Ｃａ（ＮＯ₃）₂ 或いはＣａＣｌ₂ を用い、リン酸イオン水溶液の調整には、Ｈ₃ＰＯ₄水溶液、或いは（ＮＨ₄）₂ＰＯ₄水溶液を用いるのが一般的である。
【００１０】
本発明で使用する低結晶性ハイドロキシアパタイトは結晶性の高いハイドロキシアパタイト（以下結晶質アパタイトと称する）と比較して、粒径の小さい粒子からなる凝集体を形成しやすく、その凝集体は容易に崩壊する。このため、歯牙表面の口腔内の食物残沙、口腔内細菌、歯垢等を物理吸着或いは化学吸着によって取り込む作用は結晶質アパタイトに比較して効果的になり、口腔内の清掃効果は口腔用組成物で通常使用される研磨剤、例えばリン酸水素カルシウム、水酸化アルミニウム、無水ケイ素等と比較して極めて良好である。
【００１１】
前記したように、低結晶性ハイドロキシアパタイト微粒子は口腔内細菌に速やかに吸着して菌体表面を覆うので、口腔内細菌を除去する効果が高い。
口腔内細菌に特異的に吸着し、菌体表面が覆われる
また、歯牙に接触した低結晶性ハイドロキシアパタイトは、エナメル質表面に吸着して石灰化を促進することにより、エナメル質の構造は修復され、周辺部位のハイドロキシアパタイトの結晶性が高められる。このようにして、歯牙のエナメル質が改善されて歯の美白性が高められるとともに、エナメル質の石灰化度が高められるのでう蝕予防する効果を有する。
【００１２】
低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子の平均粒径は、０．００５μｍ〜３０．０μｍのものを使用するのが好ましい。平均粒子径が０．００５μｍ未満のものは製造時の作業性が悪く、３０．０μｍを越えたものでは使用感が損なわれる。
また、低結晶性ハイドロキシアパタイトは通常０．００１〜５０％、より好ましくは０．１〜１０％配合することが望ましく、０．００１％未満であると、エナメル質に形成不全部に低結晶性ハイドロキシアパタイトが接触しにくくなり、本発明の口腔用組成物の効果が十分に発揮し得ないからである。また、配合量が５０％を越えると、口腔用組成物としての保存安定性に欠ける恐れがある。
【００１３】
本発明の口腔内組成物は、前述の低結晶性ハイドロキシアパタイト及び他の成分とともに常法に従って配合し、練歯磨剤、洗口剤、クリーム、溶液（懸濁）などの種々の剤型にすることにより調製される。本発明の口腔内組成物は必須成分以上に通常使用される添加剤、例えば、研磨剤、湿潤剤、界面活性剤、香料、甘味料、防腐剤、及び各種有効成分などを本発明の効果を妨げず、薬剤学的に許容できる範囲で適宜使用される。これらの成分の具体例を下記に示す。
【００１４】
研磨剤：炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、無水珪酸、珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸水素カルシウム等。
湿潤剤：グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等。
界面活性剤：アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等。
増粘剤：ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、カルボキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム等。
防腐剤：安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、パラオキシ安息香酸エステル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
甘味料：サッカリンナトリウム、キシリトール、ステビオエキス等。
香料：メントール、オレンジ油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、ユーカリ油、サリチル酸メチルなど。
その他薬効成分：アラントイン、酢酸トコフェロール、イソプロピルフェノール、β−グリチルレチン酸、トリクロサン、クロルヘキシジン、デキストラナーゼ、クルロフィル、フラボノイド、トラネキサム酸、ヒノキチオール等。
【００１５】
【発明の実施の形態】
［低結晶ハイドロキシアパタイトの製造］
次の処方にて、本発明の口腔用組成物に配合する低結晶性ハイドロキシアパタイトを製造した。
最初に攪拌下の水酸化カルシウム懸濁液に、ｐＨ１０に至るまで３倍に蒸留水で稀釈したリン酸水溶液を滴下したのち、６倍に水で稀釈したリン酸水溶液をＣａ／Ｐ比が１．６７になるまで滴下した。このようにして生成したゲル状物質を室温で１日間放置して熟成した。その後かかるゲル状物質をガラスフィルターで濾過し、残った物質を更に１００℃の空気中で乾燥を行うことにより、Ｃａ／Ｐ比が１．６２の低結晶性ハイドロキシアパタイトを得た。かかる低結晶性ハイドロキシアパタイトの平均粒径は、０．３μｍで最大粒径が１．１μｍであった。
【００１６】
このようにして得られた低結晶性ハイドロキシアパタイトの粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。この図からわかるように、低結晶性ハイドロキシアパタイトは、回折パターンが不明瞭であり、結晶性は良好でないことがわかる。
【００１７】
［結晶質アパタイトの製造］
前述の製造方法によって得られた低結晶性ハイドロキシアパタイトの一部を更に空気中にて８００℃、２時間焼成して、結晶性アパタイトを得た。かかる結晶性アパタイトは、Ｃａ／Ｐ比が１．６７、平均粒径が３．２μｍで最大粒径が１４．６μｍであった。得られた結晶質アパタイトの粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。この図からわかるように、結晶質アパタイトは特有の反射角で鋭いピーク強度を有しており、これらがハイドロキシアパタイト特有のものであるので、結晶性は良好であることがわかる。
【００１８】
［微粒子アパタイトの製造］
前述の製造方法によって得られた低結晶性ハイドロキシアパタイト及び結晶性ハイドロキシアパタイトのそれぞれを、ビーズミルを用いて破砕し、平均粒径が０．０１μｍ、０．１μｍ、１．０μｍの微粒子アパタイトを製造した。
【００１９】
［微粒子アパタイトによる酸の産生抑制効果試験］
本発明の低結晶性ハイドロキシアパタイトについて、口腔内細菌による酸産生の抑制効果を確認するため、前記の微粒子アパタイトを用いて、次の実験を行った。
【００２０】
（１）Streptococcus mutans の培養
代表的な口腔内細菌である、Streptococcus mutans（以下、S. mutans）を次の条件にて培養した。
まず、歯頸部からプラークを採取し、直ちに、ＭｉｔｉｓＳａｌｉｖａｒｉｕｓ（ＭＳ）寒天培地（米国ＤＩＦＣＯ社製）に入れた。
培養は、グローブボックス内の孵卵器中で３７℃で７２時間培養することにより行った。
培養後、コロニーを観察し、均一であることを確認した。
対数増殖期にある前記の菌を４℃で遠心沈殿して集め、１５０ｍＭＫＣｌ−５ｍＭＭｇＣｌ２溶液で３回洗浄した後、同液に菌を懸濁した。
菌懸濁液中の菌の量は分光光度計を用いて、６６０ｎｍにおける吸光度を測定し、乾燥菌体重量を求めた。
【００２１】
（２）ｐＨ低下実験
まず、２ｍＭリン酸緩衝液（ＰＰＢ）、１５０ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ２を含み、この中に乾燥重量で２．０ｍｇの菌が含まれるよう、総量５．０ｍｌの溶液を調製し、これを反応系とした。
ｐＨ低下実験は、反応系を３７℃の恒温槽にいれ、攪拌しながら５ｍＭＫＯＨで滴定し、ｐＨを７に保った。
４分後ＫＯＨによる滴定を中止して、表１のごとく調製した微粒子アパタイトの懸濁液を１ｍｌ加え、１分間攪拌した。
次いで、０．５Ｍグルコースを０．０５ｍｌ加え、菌の糖代謝に伴う酸産生によるｐＨの低下を２０分間記録した。
なお、比較のため微粒子アパタイトの懸濁液の代えて、平均粒径０．１μｍのシリカの懸濁液を用いて、同様に実験を行った。
【００２２】
（３）産生された酸の分析
前記のｐＨ低下実験で使用した反応系は、前記の実験後、メンブレンフィルター（セルロース混合エステル、孔径０．２μｍミリポア社製）によって濾過した後、得られた濾液について、カルボン酸分析装置（東京理化機械社製）にて、乳酸、ギ酸、酢酸、ピルビン酸の定量を行った。
【００２３】
【表１】

【００２４】
（４）実験結果
▲１▼ ｐＨ低下実験
実施例１〜６、比較例１〜８、対照例のそれぞれの反応系について、ｐＨの経時変化の測定結果は表２のようになった。
【００２５】
【表２】

【００２６】
▲２▼ 産生された酸の分析結果
実施例１〜６、比較例１〜８、対照例のそれぞれの反応系について、産生された酸の分析およびその定量の測定結果は表３のようになった。
なお、産生された酸は、乾燥菌体重量あたり１分間に産生する酸の量（μｍｏｌ／ｍｇ／ｍｉｎ）で表した。
【００２７】
【表３】

【００２８】
［口腔用組成物の製造例］
以下の製造例（１）〜（６）に本発明の口腔用組成物組成物の開示例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の製造例に限定されるものではない。なお、各例中の％はいずれも重量％である。
【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】

【００３５】
［細菌除去試験］
（試験方法）
前述の低結晶性ハイドロキシアパタイト、結晶性アパタイト及びシリカ粉体（平均粒径１．５μｍ）を用いて、下記のごとく実験を行った。
（１）菌液の培養
比験菌株（ストレプトコッカス・ミュータンス）を３７℃、２４時間浸盪培養し、これを約１．０×１０⁶ 個／ｍｌとなるように調製し、試験に使用した。
（２）各種粉体の菌吸着
上記の各種粉体をそれぞれ、上記の菌液に所定の濃度になるように分散し、３７℃下で、３分間作用させた。
（３）各種粉体を前記のごとく菌液に作用させたものを、遠心分離器にかけ、上澄みの細菌濃度を測定し、これを非付着菌数とした。
初期菌濃度と前記の非付着菌数との差を付着菌数とし、初期菌濃度に対する付着菌数の割合を、付着率とした。測定結果を、表４〜表６に示す。
【００３６】
【表４】

【００３７】
【表５】

【００３８】
【表６】

【００３９】
（菌吸着試験の結果）
表４及び表５の結果から、低結晶性ハイドロキシアパタイト微粒子が有する菌吸着能は、結晶性アパタイトに比較して、格段に高いことがわかる。
また、シリカ粉体は、従来より歯磨剤の研磨剤成分として使用されているが、表６の結果からわかるように、低結晶性ハイドロキシアパタイトと比較して菌吸着能は著しく低い。
低結晶性ハイドロキシアパタイトは、少量でも菌吸着能に優れるので、マウスウォッシュのような液状組成物に１成分として分散して使用することができるが、結晶性アパタイト或いはシリカ粉体は、相当量を配合しないと菌の吸着除去に有効でないので、マウスウォッシュのような液状の剤型として使用するのは不向きである。
【００４０】
（電子顕微鏡観察結果）
前記の菌吸着試験において、前記の各種試料の付着状態を見るために、試料濃度０．１重量％で菌吸着試験を行ったものを電子顕微鏡にて観察した。
まず、０．１重量％で菌吸着試験を行った後の溶液を、エタノール昇順系列で脱水した。
次いで、ｔ−ブタノール溶液置換を行い、凍結乾燥装置で凍結乾燥した。
各種試料について、白金パラジウムを蒸着した後、電解放出型走査電子顕微鏡（Ｓ−４５００、日立社製）で観察した。
その結果を、図２〜図４に示す。
【００４１】
図２〜図４は、低結晶性ハイドロキシアパタイト、結晶性アパタイト、シリカをそれぞれ使用して菌吸着試験を行った後のものを、電子顕微鏡撮影したものである。
図５は、前記の試料を懸濁する前の菌液を前述の処方にてフリーズドライしたものの電子顕微鏡撮影したものである。
図２と図５を比較すると、細菌の表面がハイドロキシアパタイトによって、密に覆われていることがわかる。
一方、結晶性アパタイトを使用した場合は、図３の写真からわかるように、低結晶性のものと比べて細菌の被覆性は良好ではない。
また、シリカ粉体を使用した場合（図４）と同程度の効果しかないことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】低結晶性ハイドロキシアパタイト及び結晶質アパタイト粉末Ｘ線回折パターン図である。
【図２】低結晶性アパタイトの使用結果を示す電子顕微鏡写真である（倍率10,000倍）。
【図３】結晶性アパタイトの使用結果を示す電子顕微鏡写真である（倍率10,000倍）。
【図４】シリカの使用結果を示す電子顕微鏡写真である（倍率10,000倍）。
【図５】菌液のフリーズドライを示す電子顕微鏡写真である（倍率10,000倍）。

Claims

平均粒径が０．００５μｍ〜３０．０μｍ、Ｃａ／Ｐが１．４〜１．８の、Ｃａ塩（ただし、炭酸カルシウムを除く。）とリン酸塩とを反応して得られた合成低結晶性ハイドロキシアパタイト（ただし、Ｘ線結晶回折におけるｄ＝２．８１４での半価幅値が１．０１のハイドロキシアパタイトを除く。）を配合したことを特徴とする、口腔用組成物（ただし、焼成ハイドロキシアパタイト及び／又はフッ化物を配合した口腔用組成物を除く。）。
低結晶性ハイドロキシアパタイトの配合量が０．００１〜５０％である請求項１の口腔用組成物。