JP3985087B2 - Crosslinked hydrogel derived from macromonomer having hydrophilic polymer chain - Google Patents

Description

【０００５】
で表されるスチレンとポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）のマクロモノマーとのランダムコポリマーを提供した［国際公開第９８／０４６０５号（ＷＯ９８／０４６０５）］。こうして生成されるポリマーの中には、上述のガラス転移点が９℃を示し、それで処理された表面は、例えば、スチレンとメタクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマーに比べて血小板の粘着性が有意に低下することも示すものもある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、調製法には若干に問題があるものの、生体適合性に優れた表面の提供手段のみならず、他方、そのような表面を作製するのに適するポリマーも提案されている。しかし、さらに生体適合性に優れ、所期の設計された構造を有するハイドロゲルの提供に対する欲求は依然として存在する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述のＷＯ ９８／０４６０５に記載されているマクロモノマーまた、同様の親水性ポリマー鎖を有するものの、エチレン性不飽和基の連結基が改変されたマクロモノマーと、一定のコモノマー、さらに架橋剤との重合によって得ることのできる架橋ポリマーが優れたタンパク質の吸着に対する抵抗性を示し、しかも、適度の水分含有量を示す安定したハイドロゲルを形成しうることを見出した。加えて、該水分含有量のうち、一部の水は、所謂、結合水（通常の融点（氷点）０℃、沸点１００℃（１気圧）を示す自由水と対立する概念で用いている。）として存在しうることも見出した。ハイドロゲル中の含有水分量のうち、結合水が一定量以上存在することは、例えば、かようなハイドロゲルをコンタクトレンズに用いた場合に、コンタクトレンズからの水分の揮散に随伴するといわれるドライアイになる傾向を低減できることが期待できる。
【０００８】
さらに本発明者らは、ＷＯ ９８／０４６０５に記載の親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマーに代え、その他の一定の親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマーも、同様の性質を有するハイドロゲルを提供する場合のあることを見出した。
【０００９】
本発明は、以上のような知見を基礎とするものである。
【００１０】
したがって、本発明は、親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤に由来するモノマー単位を含んでなる架橋ポリマーのハイドロゲルであって、
（Ａ）該ハイドロゲルで形成した表面が、１ｃｍ²当たり約５μｇ以下のウシ血清アルブミン吸着量を示すか、或いは
（Ｂ）水分含有量が約３０重量％以上であり、かつ、該水分含有量のうち約１５％以上が結合水である、
ことを特徴とするハイドロゲル、
に関する。
【００１１】
また、別の態様の発明として、上記ハイドロゲルを製造するための組成物、ならびに該ハイドロゲルそれ自体から本質的に成るか、或いは該ハイドロゲルを表面に担持するコンタクトレンズが、提供される。さらには、上記ハイドロゲルおよびコンタクトレンズを作製するために、特に適する、新規なマクロモノマーも提供される。
【００１２】
【発明の具体的な態様】
本発明に従う架橋ポリマーのハイドロゲルは、記載どおり、架橋ポリマー分子から形成されるハイドロゲルを意味しており、非架橋ポリマー（例えば、非架橋ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、もしくはグラフトコポリマー等）から形成されるハイドロゲルは除外されている。そして、該架橋ポリマーは、親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤（または架橋性モノマー）の少なくとも３種のモノマーから製造される。本発明の目的上、該架橋ポリマーは、周囲条件（室温で、大気圧、通常の温度）下で、ほぼ最高の水分含有量となるように形成したハイドロゲルが、
（Ａ）該ハイドロゲルで形成した表面が、１ｃｍ²当たり約５μｇ以下のウシ血清アルブミン吸着量を示すか、或いは
（Ｂ）水分含有量が約３０重量％以上であり、かつ、該水分含有量のうち約１５％以上が結合水である、
性質を有するものであれば、マクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤の種類や、それらの配合割合を問うことなく、本発明の範囲内に入るものと理解されている。上記の（Ａ）および（Ｂ）に記載する性質を併せもつハイドロゲルは、殊に、涙中のタンパク質の吸着に対して強い抵抗性を示すとともに、総水分含有量のうち、一定量以上を結合水が占め、ドライアイになる傾向を低減することが期待されるので、コンタクトレンズ用材料として極めて優れていることが確認された。本発明は、ハイドロゲルがかような新たな性質を併せ持つことに技術的な意義があることを見出したものであって、該性質が発明の重要な構成要件である。なお、これらの性質は、具体的には後述する含水率試験およびタンパク吸着試験に従って決定される値が基準である。
【００１３】
該架橋ポリマーのモノマー単位の一つである。親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマーは、生体適合性材料の技術分野で親水性ポリマー鎖を提供しうるものとして既知のまたはそれらに類するものであって、本発明の目的に沿うものであれば、いかなる種類のものであってもよい。限定するものでないが、このようなポリマー鎖としては、それぞれ次のポリマーに相当する鎖（モノマー単位を併記する。）を挙げることができる：
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）
【００１４】
【化５】

【００１５】
ポリ（アクリル酸２−ヒドロキシエチル）
【００１６】
【化６】

【００１７】
ポリ（エチレンオキシド）
【００１８】
【化７】

【００１９】
ポリ（ビニルアルコール）
【００２０】
【化８】

【００２１】
ポリ（オキサゾリン）
【００２２】
【化９】

【００２３】
ポリ（アクリルアミド）
【００２４】
【化１０】

【００２５】
ポリ（メタクリルアミド）
【００２６】
【化１１】

【００２７】
ポリ（Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド）
【００２８】
【化１２】

【００２９】
ポリ（Ｎ,Ｎ−ジメチルメタクリルアミド）
【００３０】
【化１３】

【００３１】
ポリ（ビニルピロリドン）
【００３２】
【化１４】

【００３３】
本発明のマクロモノマーは、上記ポリマー鎖の片末端にエチレン性不飽和基を有する。このような不飽和基は、相当するマクロモノマーがラジカル重合しうるように、必要により、適当な連結基を介して結合しているものであれば、いかなる重合性基であってもよく、限定されるものでないが、連結基と併せて次の一般式で表すことができる。
【００３４】
【化１５】

【００３５】
式中、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基を表し、そして
Ｌは、式−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、
【００３６】
【化１６】

【００３７】
または−ＣＨ₂Ｏ−を表す。
【００３８】
以上のマクロモノマーは、それ自体公知の方法、例えば、対応するリビングポリマーの末端処理によるか、或いは、適当な上記一般式で表される基を導入できるリビングアニオン重合の開始剤を用い、上記ポリマー鎖を誘導できるモノマーをリビング重合することにより、都合よく製造することができる。一部のマクロモノマーについてＷＯ ９８／０４６０５を参照されたい。このようなマクロモノマーのうち、後の架橋反応を伴う重合を行うのに好適なものとしては、上記一般式の連結基が−ＣＯＮＨ−であるものを挙げることができる。そして、親水性ポリマー鎖がポリ（メタリル酸またはアクリル酸２−ヒドロキシエチル）であるマクロマーは、
一般式（Ｉ−ａ）：
【００３９】
【化１７】

【００４０】
［上式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素原子またはメチル基を表し、そしてｎは５〜１,０００のいずれかの整数である。］
で表されるマクロモノマーが、本発明の目的上、特に、好ましく使用できる。
【００４１】
一般式（Ｉ−ａ）で表されるマクロモノマーは、本発明者の知る限り、文献未載の新規化合物であり、本発明の態様の一つである。かようなマクロモノマーは、Ｒ¹が水素原子でＲ²がメチル基を表すものの製造について後述するが、次の反応スキームに従って都合よく製造できる。
【００４２】
反応スキーム：
【００４３】
【化１８】

【００４４】
（上記各式中、Ａｌｋはアルキル基を表し、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素原子またはメチル基を表し、Ｒはメチル基を表す。）
親水性ポリマー鎖が上記ポリ［（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル］以外のポリマー鎖をもつマクロモノマーも、上記反応スキームに沿って、それぞれの相当するモノマー単位を誘導しうるモノマーを用いて、容易に製造することができる。例えば、ポリ（ビニルアルコール）は、上記反応スキームの（メタ）アクリル酸２−トリメチルシロキシエチルに代え、酢酸ビニルを用い前駆体たるポリ（酢酸ビニル）を生成した後、その加水分解を介してモノマー単位がビニルアルコール：−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ））−であるマクロモノマーとする。かような製造方法によれば、目的とする極めて狭い重合度を有する単分散性ポリマー鎖を得ることができ、これらのマクロモノマーを用いて得られるハイドロゲルのタンパク質吸着性や水分含有量（結合水の割合を包含する）を調整することを容易にする。
【００４５】
本発明に従う架橋ポリマーは、さらにコモマーを含む。かようなコモノマーは、前記マクロモノマーとランダムに共重合し、かつ本発明の目的に沿ったハイドロゲルを製造できるものであれば、いかなるモノマーであってもよい。限定されるものでないが、かようなモノマーの典型的なものとしては、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、ビニルアルコール、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸アルキル、アクリル酸アルキル、Ｎ−ビニルピロリドン、スチレンおよびα−メチルスチレンを挙げることができ、これらの１種以上を同時に使用してもよい。好ましくは、上記マクロモノマーを構成するモノマー単位と同一のモノマー単位を誘導するコモマーを使用する。なお、上記コモマー中の「アルキル」は、炭素原子数１〜２０、好ましくは１〜６の直鎖または分岐アルキルであることができる。
【００４６】
さらに本発明に従う架橋ポリマーは、架橋剤を含む。架橋剤は、上記マクロモノマーおよびコモノマーと一緒になって、架橋ポリマーを製造できる重合性のジ−（もしくはビス−）またはポリ−エチレン性不飽和基を有するそれ自体当該技術分野で公知の架橋剤を使用することができる。限定されるものでないが、このような架橋剤の典型的なものとしては、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチレングリコールビスアクリレート、エチレンビスメタクリレート、ジエチレングリコールビスアクリレート、ジエチレングリコールビスメタクリレート、トリエチレングリコールビスアクリレート、トリエチレングリコールビスメタクリレート、テトラエチレンビスアクリレート、テトラエチレンビスメタクリレート、ネオペンチルグリコールビスアクリレート、ネオペンチルグリコールビスメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルスルホンおよびジビニルエーテルを挙げることができる。
【００４７】
本発明に従うハイドロゲルは、架橋ポリ−を製造するのに使用するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤の種類によって、所期の性質を有するものを得るための混合比が変動するので、それらの好適な混合比を限定することができない。しかし、当業者であれば、後述する実施例に示す架橋ポリマーの組成を参照し、そして必要があれば得られるハイドロゲルの性質についての後述の試験方法を実施した結果を利用して、それぞれ、好適な混合比を決定できるであろう。なお、参考までに、マクロモノマーとして、実施例２に記載の末端にアクリルアミドを導入したポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）（以下、ＰＨＥＭＡマクロモノマーという場合あり）を、コモノマーとしてメタクリル酸２−ヒドロキシエチルを、そして架橋剤としてテトラエチレングリコール−ビス−メタクリル酸エステルを用いる場合には、マクロモノマーを１〜５０モル％、コモノマーを５０〜９９モル％および架橋剤を０〜５モル％の範囲で選ぶことができる。これらの各モノマー類の重合は、通常のラジカル重合条件下で容易に行うことができ、そして目的の架橋ポリマーを得ることができる。このような重合は、特定の鋳型、例えば、それ自体公知のコンタクトレンズ作製用の鋳型内で行うこともできる。
【００４８】
したがって、本発明に従えば、さらなる別の態様の発明として、片末端にエチレン性不飽和基を有し、かつ親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、エチレン性不飽和基を有するコモノマーおよびエチレン性不飽和基を２個以上有する架橋剤を含んでなる架橋ポリマーまたはハイドロゲルを製造するための組成物が提供される。各モノマーの具体例および好適例については、それぞれ上述した説明が、そのまま適用できる。
【００４９】
かような組成物は、必要により、当該技術分野で常用されている重合促進剤、その他の重合に役立ちうる成分を含めることができ、そして熱、放射線その他のエネルギーに曝露することによって、安定な機械的強度を有し、かつ生体適合性（特に、コンタクトレンズとしての使用する上で好都合な特性）を有する所定の形状のハイドロゲルを、提供することができる。
【００５０】
【実施例】
以下、説明を簡潔にする目的で、本発明の特定の例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００５１】
実施例１ ＰＨＥＭＡマクロモノマーの合成
Ａｒ下、１００ｍＬナスフラスコに溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ １０ｍＬ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ；３.３０ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ｎ・ＢｕＬｉ；３.３０ｍｍｏｌ）を加えて、−５０℃に保持した。その後メタクリル酸（２−トリメチルシロキシエチル）（ｐｒｏＨＥＭＡ；７６ｍｍｏｌ）を加え、１分間重合させ、蒸留水により反応を停止させた。この溶液をエバポレートした後、メタノールを加え白濁溶液とした。ここに５Ｎ ＨＣｌを加え無色透明となった時点で脱保護の完了とし、ＮＨ₄ＯＨで中和した。精製するために再びエバポレートし少量のＭｅＯＨに溶解させ、この溶液を０℃の蒸留水中で撹拌し、遠心分離により回収した。これを２度繰り返し、２日間減圧乾燥して白色の粉体を得た。末端への１級アミノ基の導入は蛍光試薬で定量的に導入されていることを確認した。得られたＰＨＥＭＡの分子量及びその分布はサイズ分画クロマト（ＳＥＣ）から４,３００及び１.５と求まった。
【００５２】
次に得られたアミノ末端ＰＨＥＭＡをエタノール中で１０倍ｍｏｌ量のＮ−アクリロキシスクシイミドと５０℃、２４時間反応させることにより末端にアクリルアミド基を有するＰＨＥＭＡマクロモノマーを得た。これをエバポレートし上と同様に精製した。末端への２重結合の導入はＮＭＲにより定量的に導入されていることを確認した。
【００５３】
実施例２ 自由鎖を有するＰＨＥＭＡゲルの調製
メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ ５ｇ）と先に合成したＰＨＥＭＡマクロモノマー（ＨＥＭＡの１０、２０、３０および４０ｗｔ％）のそれぞれとをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、架橋剤としてテトラエチレングリコール２メタクリル酸エステル（０.２ｍｏｌ％）、開始剤としてα,α¹−アゾビスイオソブチロニトリル（０.５ｍｏｌ％）を加え、ガラスプレートの間に注入して６０℃で１６時間反応させた。得られたゲルを水中に投入することにより溶媒交換を行い、サンプルを得た。
【００５４】
実施例３ 含水率試験
得られた各ゲルの含水率をＤＳＣ及びＴＧで測定したところ結果を図１に示す。図１からＰＨＥＭＡマクロモノマー含量が３０ｗｔ％になるまで徐々に含水率が上昇した。しかしながら１０ｗｔ％では自由水含量がほとんどＰＨＥＭＡとほとんど変化なかった。
【００５５】
実施例４ タンパク吸着試験
得られたゲル表面へのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に対する吸着試験を行ったところＰＨＥＭＡマクロモノマー含量１０ｗｔ％でＰＨＥＭＡに比べて極めてＢＳＡ吸着が抑制されていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２で得られる各ハイドロゲルの含水率（■）、自由水含量（○）および結合水含量（●）を示すグラフである。
【図２】実施例２で得られる各ハイドロゲル表面へのウシ血清アルブミンの吸着量を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a hydrogel of a crosslinked polymer having a hydrophilic polymer chain, and more particularly to a biocompatible material, particularly a contact lens.
[0002]
[Prior art]
Hydrogels can exhibit a moisture content of up to 90% and in some cases over 90% and form a biocompatible surface for reasons such as reduced interfacial free energy in an aqueous environment. Has been used. For example, the use of a polymer cross-linked hydrogel as a blood compatible prosthetic material has been studied. On the other hand, hydrogels are generally known to have poor mechanical properties and are difficult to prepare. Therefore, a mechanically strong surface grafting method in which a hydrogel is covalently bonded onto a substrate has been proposed (Ratner et.al., ACS Symp.Ser, 31, 1 (1976)). In accordance with such a surface grafting method, acrylamide, 2-hydroxyethyl methacrylate, N-pyrrolidone or the like is graft-polymerized on the surface of the contact lens base material to improve the wettability of the contact lens surface. It has been attempted to reduce the sensation of foreign objects (see, for example, JP-A-3-288817 and JP-A-2-278224). Furthermore, it has also been proposed to add durability to the contact lens by adding a crosslinking agent to the monomer to be grafted (see JP-A-6-49251). However, it is not always easy to control the rate of graft chain introduction, the length of the graft chain, etc., and it is difficult to provide a surface having the desired characteristics uniformly.
[0003]
On the other hand, when some of the inventors have polymer chains with high mobility on a certain surface, the entropy elasticity of those chains suppresses adsorption of proteins and the like in the aqueous medium to the surface. As a polymer having a glass transition point below about 45 ° C.
[Formula 4]

[0005]
A random copolymer of a styrene represented by the following formula and a macromonomer of poly (2-hydroxyethyl methacrylate) was provided [WO 98/04605 (WO 98/04605)]. Among the polymers thus produced, the glass transition point described above is 9 ° C., and surfaces treated therewith have a significantly reduced platelet adhesion compared to, for example, styrene and 2-hydroxyethyl methacrylate copolymer. There are also things to do and to show.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
As mentioned above, although there are some problems with the preparation method, not only a means for providing a surface excellent in biocompatibility, but also a polymer suitable for producing such a surface has been proposed. However, there remains a need for providing hydrogels that are more biocompatible and have the intended designed structure.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have described a macromonomer described in the above-mentioned WO 98/04605, a macromonomer having a similar hydrophilic polymer chain, but having a modified linking group of an ethylenically unsaturated group, and a certain comonomer Furthermore, it has been found that a crosslinked polymer obtainable by polymerization with a crosslinking agent exhibits excellent resistance to protein adsorption, and can form a stable hydrogel having an appropriate water content. In addition, a part of the water content is used in a concept opposite to so-called free water having bound water (normal melting point (freezing point) 0 ° C., boiling point 100 ° C. (1 atm)). ) Also existed. Of the water content in the hydrogel, the presence of a certain amount or more of the bound water means that, for example, when such a hydrogel is used in a contact lens, it is said to be accompanied by the evaporation of water from the contact lens. It can be expected that the tendency to become eyes can be reduced.
[0008]
Furthermore, the present inventors provide a hydrogel having the same properties when a macromonomer having a certain hydrophilic polymer chain is used instead of the macromonomer having a hydrophilic polymer chain described in WO 98/04605. I found that there is.
[0009]
The present invention is based on the above knowledge.
[0010]
Accordingly, the present invention is a crosslinked polymer hydrogel comprising monomer units derived from a macromonomer having a hydrophilic polymer chain, a comonomer, and a crosslinking agent,
(A) The surface formed with the hydrogel exhibits an adsorption amount of bovine serum albumin of about 5 μg or less per cm ² , or (B) the water content is about 30% by weight or more, and the water content About 15% or more of them is bound water.
A hydrogel, characterized by
About.
[0011]
As another aspect of the present invention, there are provided a composition for producing the above hydrogel, and a contact lens consisting essentially of the hydrogel itself or carrying the hydrogel on the surface thereof. Furthermore, novel macromonomers that are particularly suitable for making the hydrogels and contact lenses are also provided.
[0012]
Specific Embodiments of the Invention
A cross-linked polymer hydrogel according to the present invention means, as described, a hydrogel formed from cross-linked polymer molecules, and is formed from a non-cross-linked polymer (eg, non-cross-linked block copolymer, random copolymer, or graft copolymer). Hydrogels are excluded. The crosslinked polymer is produced from at least three types of monomers, a macromonomer having a hydrophilic polymer chain, a comonomer, and a crosslinking agent (or a crosslinking monomer). For the purposes of the present invention, the crosslinked polymer is a hydrogel formed to have a substantially maximum water content under ambient conditions (room temperature, atmospheric pressure, normal temperature)
(A) The surface formed with the hydrogel exhibits an adsorption amount of bovine serum albumin of about 5 μg or less per cm ² , or (B) the water content is about 30% by weight or more, and the water content About 15% or more of them is bound water.
As long as it has properties, it is understood that it falls within the scope of the present invention regardless of the types of macromonomer, comonomer, and crosslinking agent, and their blending ratio. Hydrogels having the properties described in (A) and (B) above are particularly resistant to the adsorption of proteins in tears, and more than a certain amount of the total water content. It was confirmed that it was extremely excellent as a material for contact lenses because it was expected to reduce the tendency to become dry eye due to bound water. The present invention has been found that the hydrogel has such a new property and has technical significance, and this property is an important component of the invention. Note that these properties are based on values determined according to a moisture content test and a protein adsorption test described later.
[0013]
One of the monomer units of the crosslinked polymer. A macromonomer having a hydrophilic polymer chain is known or similar to those capable of providing a hydrophilic polymer chain in the technical field of biocompatible materials, and is suitable for the purpose of the present invention. It can be of any kind. Examples of such polymer chains include, but are not limited to, chains corresponding to the following polymers (monomer units are also shown):
Poly (2-hydroxyethyl methacrylate)
[0014]
[Chemical formula 5]

[0015]
Poly (2-hydroxyethyl acrylate)
[0016]
[Chemical 6]

[0017]
Poly (ethylene oxide)
[0018]
[Chemical 7]

[0019]
Poly (vinyl alcohol)
[0020]
[Chemical 8]

[0021]
Poly (oxazoline)
[0022]
[Chemical 9]

[0023]
Poly (acrylamide)
[0024]
[Chemical Formula 10]

[0025]
Poly (methacrylamide)
[0026]
Embedded image

[0027]
Poly (N, N-dimethylacrylamide)
[0028]
Embedded image

[0029]
Poly (N, N-dimethylmethacrylamide)
[0030]
Embedded image

[0031]
Poly (vinyl pyrrolidone)
[0032]
Embedded image

[0033]
The macromonomer of the present invention has an ethylenically unsaturated group at one end of the polymer chain. Such an unsaturated group may be any polymerizable group as long as it is bonded via an appropriate linking group as necessary so that the corresponding macromonomer can be radically polymerized. Although not shown, it can be represented by the following general formula together with the linking group.
[0034]
Embedded image

[0035]
In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group, and L represents a formula —COO—, —CONH—,
[0036]
Embedded image

[0037]
Or it represents a -CH ₂ O-.
[0038]
The above macromonomer may be obtained by a method known per se, for example, by a terminal treatment of the corresponding living polymer, or by using a living anionic polymerization initiator capable of introducing an appropriate group represented by the above general formula. It can be conveniently produced by living polymerizing monomers capable of deriving chains. See WO 98/04605 for some macromonomers. Among such macromonomers, those suitable for carrying out polymerization with a subsequent crosslinking reaction include those in which the linking group of the above general formula is —CONH—. And the macromer whose hydrophilic polymer chain is poly (methallylic acid or 2-hydroxyethyl acrylate)
General formula (Ia):
[0039]
Embedded image

[0040]
[In the above formula, R ¹ and R ² independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and n is an integer of 5 to 1,000. ]
Is particularly preferably used for the purpose of the present invention.
[0041]
As far as the present inventor is aware, the macromonomer represented by the general formula (Ia) is a novel compound not described in the literature and is one of the embodiments of the present invention. Such a macromonomer will be described later for the production of those in which R ¹ represents a hydrogen atom and R ² represents a methyl group, but can be conveniently produced according to the following reaction scheme.
[0042]
Reaction scheme:
[0043]
Embedded image

[0044]
(In the above formulas, Alk represents an alkyl group, R ¹ and R ² independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R represents a methyl group.)
A macromonomer having a polymer chain other than the above poly [(meth) acrylic acid 2-hydroxyethyl] in the hydrophilic polymer chain also uses a monomer capable of deriving each corresponding monomer unit in accordance with the above reaction scheme, It can be manufactured easily. For example, poly (vinyl alcohol) is replaced with 2-trimethylsiloxyethyl (meth) acrylate in the above reaction scheme to produce poly (vinyl acetate) as a precursor using vinyl acetate, and then the monomer is obtained through hydrolysis thereof. A macromonomer whose unit is vinyl alcohol: — (CH ₂ —CH (OH)) —. According to such a production method, a desired monodisperse polymer chain having a very narrow degree of polymerization can be obtained, and the protein adsorptivity and water content (bonding) of hydrogels obtained using these macromonomers can be obtained. Including the proportion of water).
[0045]
The cross-linked polymer according to the present invention further comprises a comomer. Such a comonomer may be any monomer as long as it can be randomly copolymerized with the macromonomer and can produce a hydrogel in accordance with the object of the present invention. Typical, but not limited to, such monomers include 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, vinyl alcohol, methacrylamide, acrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide, N , N-dimethylacrylamide, alkyl methacrylate, alkyl acrylate, N-vinylpyrrolidone, styrene and α-methylstyrene, one or more of which may be used simultaneously. Preferably, a comomer that derives the same monomer unit as that constituting the macromonomer is used. The “alkyl” in the above-mentioned comomer can be a linear or branched alkyl having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
[0046]
Furthermore, the crosslinked polymer according to the present invention comprises a crosslinking agent. Crosslinkers known per se in the art having polymerizable di- (or bis-) or poly-ethylenically unsaturated groups that can be combined with the macromonomers and comonomers to produce a crosslinked polymer. Can be used. Typical examples of such cross-linking agents include, but are not limited to, methylene bisacrylamide, methylene bismethacrylamide, ethylene bisacrylamide, ethylene bismethacrylamide, ethylene glycol bisacrylate, ethylene bismethacrylate, diethylene glycol bisacrylate. , Diethylene glycol bismethacrylate, triethylene glycol bisacrylate, triethylene glycol bismethacrylate, tetraethylene bisacrylate, tetraethylene bismethacrylate, neopentylglycol bisacrylate, neopentylglycol bismethacrylate, divinylbenzene, divinyltoluene, divinylsulfone and divinylether Can be mentioned.
[0047]
The hydrogel according to the present invention varies in the mixing ratio for obtaining the desired properties depending on the types of the macromonomer, comonomer and crosslinking agent used to produce the crosslinked poly-. The mixing ratio cannot be limited. However, those skilled in the art will refer to the composition of the crosslinked polymer shown in the examples described below, and if necessary, using the results of performing the test methods described below for the properties of the resulting hydrogel, A suitable mixing ratio could be determined. For reference, poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (hereinafter sometimes referred to as PHEMA macromonomer) introduced with acrylamide at the end described in Example 2 is used as a macromonomer, and 2-hydroxy methacrylate is used as a comonomer. When using ethyl and tetraethylene glycol-bis-methacrylic acid ester as the crosslinker, the macromonomer is in the range of 1-50 mol%, the comonomer is in the range of 50-99 mol% and the crosslinker is in the range of 0-5 mol%. You can choose. Polymerization of each of these monomers can be easily carried out under ordinary radical polymerization conditions, and the desired crosslinked polymer can be obtained. Such polymerization can also be carried out in a specific mold, for example, a mold for making contact lenses known per se.
[0048]
Therefore, according to the present invention, as yet another aspect of the invention, a macromonomer having an ethylenically unsaturated group at one end and a hydrophilic polymer chain, a comonomer having an ethylenically unsaturated group, and an ethylenically unsaturated group are provided. There is provided a composition for producing a crosslinked polymer or hydrogel comprising a crosslinking agent having two or more saturated groups. About the specific example and suitable example of each monomer, the description mentioned above is respectively applicable as it is.
[0049]
Such a composition can optionally contain polymerization accelerators commonly used in the art, other ingredients that can aid in polymerization, and can be stabilized by exposure to heat, radiation, and other energy. A hydrogel of a predetermined shape having mechanical strength and biocompatibility (especially advantageous properties for use as a contact lens) can be provided.
[0050]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with specific examples of the present invention for the purpose of simplifying the description.
[0051]
Example 1 Synthesis of PHEMA Macromonomer Under Ar, tetrahydrofuran (THF 10 mL), hexamethyldisilazane (HMDS; 3.30 mmol) and butyllithium (n · BuLi; 3.30 mmol) were added as solvents to a 100 mL eggplant flask. Maintained at -50 ° C. Thereafter, methacrylic acid (2-trimethylsiloxyethyl) (proHEMA; 76 mmol) was added, polymerized for 1 minute, and the reaction was stopped with distilled water. After evaporation of this solution, methanol was added to form a cloudy solution. When 5N HCl was added thereto and the solution became colorless and transparent, deprotection was completed, and neutralized with NH ₄ OH. Evaporated again for purification, dissolved in a small amount of MeOH, the solution was stirred in distilled water at 0 ° C. and collected by centrifugation. This was repeated twice and dried under reduced pressure for 2 days to obtain a white powder. It was confirmed that the introduction of the primary amino group at the terminal was quantitatively introduced with a fluorescent reagent. The molecular weight and distribution of the obtained PHEMA were determined to be 4,300 and 1.5 from size fraction chromatography (SEC).
[0052]
Next, the obtained amino-terminated PHEMA was reacted with 10-fold molar amount of N-acryloxysuccinimide in ethanol at 50 ° C. for 24 hours to obtain a PHEMA macromonomer having an acrylamide group at the terminal. This was evaporated and purified as above. It was confirmed that introduction of a double bond at the terminal was quantitatively introduced by NMR.
[0053]
Example 2 Preparation of PHEMA Gel with Free Chain Each of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA 5 g) and the previously synthesized PHEMA macromonomer (10, 20, 30 and 40 wt% of HEMA) in ethanol (1 mL). Dissolve and add tetraethylene glycol dimethacrylate (0.2 mol%) as a cross-linking agent and α, α ¹ -azobisiosobutyronitrile (0.5 mol%) as an initiator and inject between glass plates. And reacted at 60 ° C. for 16 hours. Solvent exchange was performed by putting the obtained gel into water to obtain a sample.
[0054]
Example 3 Water Content Test The water content of each gel obtained was measured by DSC and TG, and the results are shown in FIG. From FIG. 1, the water content gradually increased until the PHEMA macromonomer content reached 30 wt%. However, at 10 wt%, the free water content hardly changed from PHEMA.
[0055]
Example 4 Protein adsorption test An adsorption test for bovine serum albumin (BSA) on the obtained gel surface revealed that BSA adsorption was extremely suppressed compared to PHEMA at a PHEMA macromonomer content of 10 wt%.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing the water content (■), free water content (◯), and bound water content (●) of each hydrogel obtained in Example 2. FIG.
2 is a graph showing the amount of bovine serum albumin adsorbed on the surface of each hydrogel obtained in Example 2. FIG.

Claims (7)

A crosslinked polymer hydrogel comprising a monomer unit derived from a macromonomer having a hydrophilic polymer chain, a comonomer, and a crosslinking agent,
The macromonomer is represented by the general formula (I)

[In the above formula, R ¹ and R ² independently represent a hydrogen atom or a methyl group;
A linking group represented by —CONH—, and n is an integer of 5 to 1,000. ],
The comonomer is 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, vinyl alcohol, methacrylamide, acrylamide, N 2 , N-dimethylmethacrylamide, N 2 , N-dimethylacrylamide, alkyl methacrylate, alkyl acrylate and N- Selected from the group consisting of vinylpyrrolidone, and
The repeating unit derived from the macromonomer is contained in a ratio of 10 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the repeating unit derived from the comonomer.
A hydrogel characterized by that. The hydrogel according to claim 1, wherein the comonomer is 2-hydroxyethyl methacrylate. Crosslinker is methylene bisacrylamide, methylene bis methacrylamide, ethylene bis acrylamide, ethylene bis methacrylamide, ethylene glycol bis acrylate, ethylene bis methacrylate, diethylene glycol bis acrylate, diethylene glycol bis methacrylate, triethylene glycol bis acrylate, triethylene glycol bis methacrylate. 1 or 2 selected from the group consisting of tetraethylenebisacrylate, tetraethylenebismethacrylate, neopentylglycolbisacrylate, neopentylglycolbismethacrylate, divinylbenzene, divinyltoluene, divinylsulfone and divinylether. The hydrogel described. The hydrogel according to any one of claims 1 to 3, wherein the macromer having a hydrophilic polymer chain as a crosslinking agent is tetraethylenebismethacrylate.
The hydrogel according to any one of claims 1 to 7 represented by: Macromonomer having a parent aqueous polymer chain, a composition for producing comprise Do Ruha Idorogeru comonomer and cross-linking agent,
The macromonomer is represented by the general formula (I)

[In the above formula, R ¹ and R ² independently represent a hydrogen atom or a methyl group;
A linking group represented by —CONH—, and n is an integer of 5 to 1,000. ],
The comonomer is 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, vinyl alcohol, methacrylamide, acrylamide, N 2 , N-dimethylmethacrylamide, N 2 , N-dimethylacrylamide, alkyl methacrylate, alkyl acrylate and N- Selected from the group consisting of vinylpyrrolidone, and
The repeating unit derived from the macromonomer is contained in a ratio of 10 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the repeating unit derived from the comonomer, and
The composition as described above, wherein the crosslinking agent is contained in an amount of 0.2 to 5 mol% per total monomer. The composition according to claim 5, which is used for curing in a mold for forming a contact lens. Either to or consisting essentially of the hydrogel itself of claims 1-4, or a contact lens carrying said hydrogel to the surface.

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