JP3985434B2 - Method for producing halogenopropyl ethers - Google Patents

Description

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示されるハロゲノプロピル エーテル類は、樹脂原料、溶剤、医薬原料等多くの分野で用いられる有用な化合物である。
【０００３】
かかるハロゲノプロピル エーテル類の製造方法としては、例えば１，３−プロパンジオールをモノエーテル化し、次いで塩化チオニルを反応させる方法が知られているが、かかる方法では、比較的高価な１，３−プロパンジオールを原料としているため、必ずしも経済的、工業的に有利な製造方法とは言えなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このようなことから、本発明者らは、経済的で、工業的なハロゲノプロピル エーテル類の製造方法について鋭意検討し、比較的安価で入手容易なプロピルアミン類を原料に用いることにより、容易にハロゲノプロピル エーテル類が製造できることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒは置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示されるプロピルアミン類、ジアゾ化剤、および一般式（２）

（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。）
で示されるハロゲン化水素類を反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、ＲおよびＸは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるハロゲノプロピル エーテル類の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）

で示されるプロピルアミン類の式中、Ｒは置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。
【０００７】
置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基およびこれらアルキル基に、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基が１個または２個以上置換したものが挙げられる。ここで、炭素数１〜６の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のアルコキシ基が、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等がそれぞれ挙げられる。これら置換基で置換されたアルキル基としては、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【０００８】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等、およびこれらフェニル基、ナフチル基等を構成する芳香環に、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等の置換基が、１〜５個置換したアリール基が挙げられる。ここで、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基およびハロゲン原子としては上記したものと同様のものが挙げられる。かかる置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【０００９】
置換されていてもよいアラルキル基としては、上記した置換されていてもよいアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されるものが挙げられ、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、４−ニトロベンジル基等が挙げられる。
【００１０】
かかる一般式（１）で示されるプロピルアミン類としては、例えば３−メトキシプロピルアミン、３−エトキシプロピルアミン、３−ｎ−プロポキシプロピルアミン、３−イソプロポキシプロピルアミン、３−ｎ−ブトキシプロピルアミン、３−イソブトキシプロピルアミン、３−ｓｅｃ−ブトキシプロピルアミン、３−ｎ−ヘキシルオキシプロピルアミン、３−シクロヘキシルオキシプロピルアミン、３−（クロロメトキシ）プロピルアミン、３−フェノキシプロピルアミン、３−（４−メチルフェノキシ）プロピルアミン、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン、３−（１−ナフトキシ）プロピルアミン、３−（２−ナフトキシ）プロピルアミン、３−ベンジルオキシプロピルアミン、３−（１−フェニルエトキシ）プロピルアミン、３−（２−フェニルエトキシ）プロピルアミン等が挙げられる。
【００１１】
かかる一般式（１）で示されるプロピルアミン類は、後述する一般式（２）で示されるハロゲン化水素類との塩として用いてもよい。
【００１２】
ジアゾ化剤としては、例えば亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｓｅｃ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ヘキシル等の亜硝酸エステル類、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等のアルカリ金属亜硝酸塩、例えば塩化ニトロシル等のハロゲン化ニトロシル類、ＮＯ_xガス等が挙げられる。
亜硝酸エステル類、ハロゲン化ニトロシル等は、そのまま用いてもよいし、後述する有機溶媒に溶解させて用いてもよい。またアルカリ金属亜硝酸塩は、そのまま用いてもよいし、後述する有機溶媒と混合してスラリーとして用いてもよいし、水に溶解させて水溶液として用いてもよい。ＮＯ_xガスは、通常そのまま用いられる。
【００１３】
ジアゾ化剤の使用量は、一般式（１）で示されるプロピルアミン類に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、１０モル倍以下、好ましくは３モル倍以下である。
【００１４】
一般式（２）

で示されるハロゲン化水素類の式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わし、かかる一般式（２）で示されるハロゲン化水素類としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。かかる一般式（２）で示されるハロゲン化水素類は、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。また、後述する有機溶媒に溶解させて有機溶媒溶液として用いてもよい。
【００１５】
一般式（２）で示されるハロゲン化水素類の使用量は、一般式（１）で示されるプロピルアミン類に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、実用的には２０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。
【００１６】
本反応は、一般式（１）で示されるプロピルアミン類、ジアゾ化剤、および一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を混合すればよく、その混合順序は特に制限されない。例えば一般式（１）で示されるプロピルアミン類とジアゾ化剤を混合した後、一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を添加してもよいし、一般式（１）で示されるプロピルアミン類と一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を混合した後、ジアゾ化剤を添加してもよい。また、ジアゾ化剤と一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を混合した後、一般式（１）で示されるプロピルアミン類を添加してもよいし、一般式（１）で示されるプロピルアミン類、ジアゾ化剤および一般式（２）で示されるハロゲン化水素類の三者のうちのいずれか二者を残りの一者に併注添加してもよいし、前記三者を併注添加してもよい。なかでも、一般式（１）で示されるプロピルアミン類と一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を混合した後、ジアゾ化剤を添加する方法が好適である。かかる添加は連続的であってもよいし、間欠的であってもよい。
【００１７】
一般式（１）で示されるプロピルアミン類として、一般式（１）で示されるプロピルアミン類と一般式（２）で示されるハロゲン化水素との塩を用いた場合には、該塩を構成する一般式（２）で示されるハロゲン化水素類が、反応に関与するため、別途一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を用いる必要は必ずしもない。
【００１８】
また、ジアゾ化剤として、ハロゲン化ニトロシル類を用いた場合には、該ハロゲン化ニトロシル類がジアゾ化剤としてだけでなく、一般式（２）で示されるハロゲン化水素類としても反応に関与するため、別途一般式（２）で示されるハロゲン化水素類を用いる必要は必ずしもない。
【００１９】
反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃である。
【００２０】
本反応は無溶媒で実施してもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、有機溶媒または有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合は、有機溶媒を主溶媒とすることが好ましい。有機溶媒としては、例えば脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、なかでもエーテル系溶媒が好ましい。
【００２１】
芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等が、脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等が、ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等がそれぞれ挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が、エーテル系溶媒としては、例えばジエチル エーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル、ジイソプロピル エーテル、ジ−ｎ−ブチル エーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等がそれぞれ挙げられる。
【００２２】
エステル系溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等が、アミド系溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が、ニトリル系溶媒としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等がそれぞれ挙げられる。
【００２３】
かかる有機溶媒の使用量は、特に制限はないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には一般式（１）で示されるプロピルアミン類に対して、５０重量倍以下である。
【００２４】
反応終了後、一般式（３）

（式中、ＲおよびＸは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるハロゲノプロピル エーテル類を含む反応液が得られ、例えば該反応液に必要に応じて水および水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、一般式（３）で示されるハロゲノプロピル エーテル類を含む有機層を得ることができる。該有機層を、必要に応じて水、希アルカリ水溶液等で洗浄処理した後、濃縮処理することにより、一般式（３）で示されるハロゲノプロピル エーテル類を取り出すことができる。また、前記反応液中に固形分が存在する場合には、該固形分を濾別した後、濃縮処理することにより、一般式（３）で示されるハロゲノプロピル エーテル類を取り出してもよい。取り出した一般式（３）で示されるハロゲノプロピル エーテル類は、蒸留、カラムクロマトグラフィ等によりさらに精製してもよい。
【００２５】
かかる一般式（３）で示されるハロゲノプロピル エーテル類としては、例えば３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル メチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル エチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ｎ−プロピル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル イソプロピル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ｎ−ブチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル イソブチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ｓｅｃ−ブチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ｎ−ペンチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ｎ−ヘキシル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル シクロヘキシル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル クロロメチル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル フェニル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ４−メチルフェニル エーテル、３−クロロ（またはブロモまたはヨード）プロピル ベンジル エーテル等が挙げられる。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬原料等多くの分野で有用なハロゲノプロピル エーテル類を、経済的、工業的に有利に製造することができる。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例により本発明が限定されるものではない。
【００２８】
実施例１
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン４０ｇおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（含量：９０重量％）１３．３ｇを仕込み、内温１５℃に調整した。３−エトキシプロピルアミン１０ｇを含むテトラヒドロフラン溶液３０ｇを滴下した後、塩化水素ガスを吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（３４ｇ）／３６重量％塩酸（１７ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸２９．１ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温１５℃で１時間攪拌、保持した後、内温４０℃に昇温し、さらに２時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、８２．６％であった。
【００２９】
実施例２〜８
実施例１において、テトラヒドロフランに代えて、下記表１に示す溶媒を用いた以外は実施例１と同様に実施し、３−クロロプロピル エチル エーテルを含む反応液を得た。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】

【００３１】
実施例９
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン６０ｇおよび３−エトキシプロピルアミン１０ｇを仕込んだ。内温１５℃で、塩化水素ガスを１時間かけて吹き込んだ後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（含量：９０重量％）１３．３ｇを２時間かけて滴下した。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（２８ｇ）／３６重量％塩酸（１４ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸２４．４ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温１５℃で１時間攪拌、保持した後、内温４０℃まで昇温し、２時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、８５．９％であった。
【００３２】
実施例１０
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン４０ｇおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（含量：９０重量％）１３．３ｇを仕込み、内温１５℃に調整した。３−エトキシプロピルアミン１０ｇを含むテトラヒドロフラン溶液２０ｇを滴下した後、３５重量％塩酸水３０ｇを２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温４０℃に昇温し、さらに２時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、５４．２％であった。
【００３３】
実施例１１
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン４０ｇおよび３−エトキシプロピルアミン１０ｇを仕込んだ後、内温１５℃で、塩化水素／ＮＯ_x混合ガスを２時間かけて吹き込んだ。なお、塩化水素／ＮＯ_x混合ガスは、塩化ナトリウム（３４ｇ）／３６重量％塩酸（１７ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸３９ｇと３０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液３４ｇを併注滴下して発生させたものを用いた。
内温１５℃で１時間攪拌、保持した後、内温４０℃に昇温し、さらに２時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、５９．８％であった。
【００３４】
実施例１２
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（含量：９０重量％）２６．７ｇを仕込み、内温１５℃に調整した。３−エトキシプロピルアミン２０ｇを滴下した後、塩化水素ガスを吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（６８ｇ）／３６重量％塩酸（３４ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸５８ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温１５℃で１時間攪拌、保持した後、内温４０℃に昇温し、さらに２時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、４４．０％であった。
【００３５】
実施例１３
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル３１６ｇおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（含量：９０重量％）１３３ｇを仕込み、内温１５℃に調整した。３−エトキシプロピルアミン１００ｇを滴下した後、塩化水素ガスを吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（２２７ｇ）／３６重量％塩酸（１１３ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸１９４ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温１５℃で１時間攪拌、保持した後、内温４０℃に昇温し、さらに４時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、６９．２％であった。
【００３６】
該反応液に、水２００ｇを加えた後、有機層を分液した。該有機層を希水酸化ナトリウム水溶液２００ｇ、続いて水２００ｇで２回洗浄した。洗浄後の有機層から溶媒を常圧下で留去し、さらに内圧１２０Ｔｏｒｒ（１６ｋＰａ相当）で単蒸留処理し、３−クロロプロピル エチル エーテル６７．１ｇ（純度：９９．７重量％）を得た。単離収率：５６．４％。
【００３７】
実施例１４
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン６０ｇおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（含量：９０重量％）１３．３ｇを仕込み、内温１５℃に調整し、塩化水素ガスを１時間かけて吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（２８ｇ）／３６重量％塩酸（１４ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸２４．４ｇを加えて発生させたものを用いた。
さらに、同温度で、３−エトキシプロピルアミン１０．０ｇを１．５時間かけて滴下し、１時間攪拌、保持した後、内温４０℃に昇温し、さらに２時間攪拌、保持した。得られた反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、８０．４％であった。
【００３８】
実施例１５
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン１２０ｇおよび３−エトキシプロピルアミン２０ｇを仕込み、内温１５℃に調整した後、塩化水素ガスを吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（６８ｇ）／３６重量％塩酸（６８ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸７７ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温４０℃に昇温した後、４０重量％亜硝酸ナトリウム水５０．４ｇを３時間かけてゆっくり滴下し、同温度でさらに３時間攪拌、保持した後、室温まで冷却した。反応液に水２１ｇを仕込み、析出している固体を溶解した後、有機層を分液した。該有機層をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、６８．９％であった。
【００３９】
実施例１６
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン６０ｇおよび３−エトキシプロピルアミン１０ｇを仕込み、内温１５℃に調整した後、塩化水素ガスを吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（３４ｇ）／３６重量％塩酸（１７ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸３９ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温４０℃に昇温し、７０重量％亜硝酸カリウム１７．７ｇを１時間かけて滴下し、同温度でさらに４時間攪拌、保持した後、室温まで冷却した。反応液に水３２ｇを仕込み、析出している固体を溶解した後、有機層を分液した。該有機層をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、６０．９％であった。
【００４０】
実施例１７
攪拌装置、温度計、滴下装置およびガス吹込管を装着したフラスコに、テトラヒドロフラン６０ｇおよび３−エトキシプロピルアミン１０ｇを仕込み、内温１５℃に調整した後、４０重量％亜硝酸ナトリウム水２５．２ｇを滴下した。
内温４０℃に昇温した後、塩化水素ガスを２時間かけて吹き込んだ。なお、塩化水素ガスは、塩化ナトリウム（３４ｇ）／３６重量％塩酸（１７ｇ）スラリー液に９８重量％硫酸３９ｇを加えて発生させたものを用いた。
内温４０℃でさらに４時間攪拌、保持した後、室温まで冷却した。反応液に水１４ｇを仕込み、析出している固体を溶解した後、有機層を分液した。該有機層をガスクロマトグラフィにより分析したところ、３−クロロプロピル エチル エーテルの収率は、２８．９％であった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing halogenopropyl ethers.
[0002]
[Prior art]
The following general formula (3) represented by 3-chloropropyl ethyl ether

(In the formula, X represents a halogen atom, and R represents an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group.)
Are useful compounds used in many fields such as resin raw materials, solvents, and pharmaceutical raw materials.
[0003]
As a method for producing such halogenopropyl ethers, for example, a method is known in which 1,3-propanediol is monoetherified and then reacted with thionyl chloride. In such a method, relatively expensive 1,3-propane is used. Since diol is used as a raw material, it is not necessarily an economical and industrially advantageous production method.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above, the present inventors have eagerly studied about an economical and industrial method for producing halogenopropyl ethers, and easily use propylamines that are relatively inexpensive and easily available as raw materials. The inventors have found that halogenopropyl ethers can be produced, and have reached the present invention.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (1)

(In the formula, R represents an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group.)
And a diazotizing agent represented by the general formula (2)

(In the formula, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)
(3), characterized by reacting a hydrogen halide represented by the general formula (3)

(In the formula, R and X have the same meaning as described above.)
A method for producing a halogenopropyl ether represented by the formula:
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
General formula (1)

In the formula of propylamines, R represents an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group.
[0007]
Examples of the optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and n-pentyl group. A linear, branched or cyclic alkyl group such as isopentyl group, n-hexyl group or cyclohexyl group, and a substituent such as a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom on the alkyl group. Or those substituted two or more. Here, as the lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, n-hexyloxy group, Examples of the halogen atom in the alkoxy group such as cyclohexyloxy group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the alkyl group substituted with these substituents include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloroethyl group, a methoxyethyl group, and an ethoxyethyl group.
[0008]
Examples of the optionally substituted aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and the like, and an aromatic ring constituting the phenyl group, naphthyl group, and the like, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a 1 to 6 carbon atoms group. Examples include aryl groups in which 1 to 5 substituents such as a lower alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom are substituted. Here, examples of the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the halogen atom include those described above. Examples of the aryl group which may be substituted include a phenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-nitrophenyl group, 1- A naphthyl group, 2-naphthyl group, etc. are mentioned.
[0009]
Examples of the aralkyl group which may be substituted include those composed of the above-described aryl group which may be substituted and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as benzyl group, 1-phenylethyl group, A 2-phenylethyl group, a 4-nitrobenzyl group, etc. are mentioned.
[0010]
Examples of the propylamines represented by the general formula (1) include 3-methoxypropylamine, 3-ethoxypropylamine, 3-n-propoxypropylamine, 3-isopropoxypropylamine, 3-n-butoxypropylamine. , 3-isobutoxypropylamine, 3-sec-butoxypropylamine, 3-n-hexyloxypropylamine, 3-cyclohexyloxypropylamine, 3- (chloromethoxy) propylamine, 3-phenoxypropylamine, 3- ( 4-methylphenoxy) propylamine, 3- (4-methoxyphenoxy) propylamine, 3- (1-naphthoxy) propylamine, 3- (2-naphthoxy) propylamine, 3-benzyloxypropylamine, 3- (1 -Phenylethoxy) propyl Min, 3- (2-phenylethoxy) propylamine, and the like.
[0011]
The propylamines represented by the general formula (1) may be used as salts with hydrogen halides represented by the general formula (2) described later.
[0012]
As the diazotizing agent, for example, methyl nitrite, ethyl nitrite, n-propyl nitrite, isopropyl nitrite, n-butyl nitrite, isobutyl nitrite, sec-butyl nitrite, tert-butyl nitrite, n-nitrite n - pentyl, isopentyl nitrite, nitrous acid esters such as nitrous acid n- hexyl, for example sodium nitrite, alkali metal nitrite potassium nitrite or the like, for example, halogenated nitrosyl such nitrosyl chloride include NO _x gas or the like .
Nitrite esters, nitrosyl halides and the like may be used as they are, or may be used after being dissolved in an organic solvent described later. Further, the alkali metal nitrite may be used as it is, may be mixed with an organic solvent described later and used as a slurry, or may be dissolved in water and used as an aqueous solution. NO _x gas is usually used as it is.
[0013]
The amount of the diazotizing agent used is usually 1 mol times or more with respect to the propylamines represented by the general formula (1), and there is no particular upper limit, but considering the economical aspect, it is 10 mol times or less. , Preferably it is 3 mol times or less.
[0014]
General formula (2)

X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Examples of the hydrogen halides represented by the general formula (2) include hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide. Is mentioned. Such hydrogen halides represented by the general formula (2) may be used as they are or as an aqueous solution. Further, it may be dissolved in an organic solvent described later and used as an organic solvent solution.
[0015]
The amount of the hydrogen halide represented by the general formula (2) is usually 1 mole or more with respect to the propylamines represented by the general formula (1), and there is no particular upper limit. Is 20 mol times or less, preferably 10 mol times or less.
[0016]
In this reaction, the propylamines represented by the general formula (1), the diazotizing agent, and the hydrogen halides represented by the general formula (2) may be mixed, and the mixing order is not particularly limited. For example, after mixing the propylamine represented by the general formula (1) and the diazotizing agent, the hydrogen halide represented by the general formula (2) may be added, or the propyl represented by the general formula (1) may be added. A diazotizing agent may be added after mixing the amines and the hydrogen halide represented by the general formula (2). Further, after mixing the diazotizing agent and the hydrogen halide represented by the general formula (2), the propylamine represented by the general formula (1) may be added, or the compound represented by the general formula (1) may be added. Any two of the three groups of propylamines, diazotizing agents and hydrogen halides represented by the general formula (2) may be added to the remaining one, or the above three may be combined. It may be added. Among them, a method of adding a diazotizing agent after mixing the propylamines represented by the general formula (1) and the hydrogen halides represented by the general formula (2) is preferable. Such addition may be continuous or intermittent.
[0017]
When a salt of the propylamine represented by the general formula (1) and the hydrogen halide represented by the general formula (2) is used as the propylamine represented by the general formula (1), the salt is constituted. Since the hydrogen halides represented by the general formula (2) participate in the reaction, it is not always necessary to separately use the hydrogen halides represented by the general formula (2).
[0018]
When halogenated nitrosyls are used as the diazotizing agent, the halogenated nitrosyls are involved not only as a diazotizing agent but also as a hydrogen halide represented by the general formula (2). Therefore, it is not always necessary to separately use the hydrogen halides represented by the general formula (2).
[0019]
The reaction temperature is usually −10 to 100 ° C., preferably −10 to 60 ° C.
[0020]
This reaction may be carried out without a solvent or in the presence of a solvent. Examples of the solvent include an organic solvent or a mixed solvent of an organic solvent and water. When using a mixed solvent of an organic solvent and water, it is preferable to use the organic solvent as the main solvent. Examples of the organic solvent include aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, ester solvents, amide solvents, nitrile solvents, or the like alone or Examples thereof include mixed solvents, and ether solvents are particularly preferable.
[0021]
Examples of the aromatic hydrocarbon solvent include toluene and xylene, examples of the aliphatic hydrocarbon solvent include pentane, hexane, heptane, and cyclohexane, and examples of the halogenated hydrocarbon solvent include dichloromethane, dichloroethane, Examples include chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, dichlorobenzene, and the like. Examples of alcohol solvents include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, and tert-butanol. Examples of ether solvents include diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, and diether. -N-butyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and the like can be mentioned.
[0022]
Examples of ester solvents include ethyl acetate, n-propyl acetate, and n-butyl acetate. Examples of amide solvents include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N, N-dimethylpropionamide. 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like, and examples of the nitrile solvent include acetonitrile and propionitrile.
[0023]
The amount of the organic solvent used is not particularly limited, but if it is too much, the volumetric efficiency is deteriorated. Therefore, it is practically 50 times by weight or less with respect to the propylamines represented by the general formula (1). .
[0024]
After completion of the reaction, the general formula (3)

(In the formula, R and X have the same meaning as described above.)
A reaction liquid containing a halogenopropyl ether represented by the following general formula (3) is obtained by, for example, adding water and an organic solvent insoluble in water to the reaction liquid as necessary, followed by liquid separation treatment: An organic layer containing halogenopropyl ethers can be obtained. The organic layer is washed with water, dilute aqueous alkali solution or the like as necessary, and then concentrated, whereby the halogenopropyl ethers represented by the general formula (3) can be taken out. Moreover, when solid content exists in the said reaction liquid, after separating this solid content, you may take out the halogenopropyl ethers shown by General formula (3) by concentrating. The extracted halogenopropyl ethers represented by the general formula (3) may be further purified by distillation, column chromatography or the like.
[0025]
Examples of the halogenopropyl ethers represented by the general formula (3) include 3-chloro (or bromo or iodo) propyl methyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl ethyl ether, 3-chloro (or bromo or Iodo) propyl n-propyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl isopropyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl n-butyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl isobutyl ether, 3 -Chloro (or bromo or iodo) propyl sec-butyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl n-pentyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl n-hex Ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl cyclohexyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl chloromethyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl phenyl ether, 3-chloro (or bromo or Iodo) propyl 4-methylphenyl ether, 3-chloro (or bromo or iodo) propyl benzyl ether and the like.
[0026]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, halogenopropyl ethers useful in many fields such as pharmaceutical raw materials can be advantageously produced economically and industrially.
[0027]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these Examples.
[0028]
Example 1
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device, and a gas blowing tube was charged with 40 g of tetrahydrofuran and 13.3 g of tert-butyl nitrite (content: 90% by weight) and adjusted to an internal temperature of 15 ° C. After 30 g of a tetrahydrofuran solution containing 10 g of 3-ethoxypropylamine was dropped, hydrogen chloride gas was blown. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 29.1 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (34 g) / 36 wt% hydrochloric acid (17 g).
After stirring and holding at an internal temperature of 15 ° C. for 1 hour, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C., and further stirred and held for 2 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 82.6%.
[0029]
Examples 2-8
In Example 1, it replaced with tetrahydrofuran and implemented similarly to Example 1 except having used the solvent shown in the following Table 1, and obtained the reaction liquid containing 3-chloropropyl ethyl ether. The results are shown in Table 1.
[0030]
[Table 1]

[0031]
Example 9
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device, and a gas blowing tube was charged with 60 g of tetrahydrofuran and 10 g of 3-ethoxypropylamine. After blowing hydrogen chloride gas over 1 hour at an internal temperature of 15 ° C., 13.3 g of tert-butyl nitrite (content: 90 wt%) was added dropwise over 2 hours. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 24.4 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (28 g) / 36 wt% hydrochloric acid (14 g).
After stirring and holding at an internal temperature of 15 ° C. for 1 hour, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C. and stirred and held for 2 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 85.9%.
[0032]
Example 10
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device, and a gas blowing tube was charged with 40 g of tetrahydrofuran and 13.3 g of tert-butyl nitrite (content: 90% by weight) and adjusted to an internal temperature of 15 ° C. After 20 g of a tetrahydrofuran solution containing 10 g of 3-ethoxypropylamine was dropped, 30 g of 35% by weight hydrochloric acid was dropped over 2 hours. After stirring and holding at the same temperature for 1 hour, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C., and stirring and holding were further continued for 2 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 54.2%.
[0033]
Example 11
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device and a gas blowing tube was charged with 40 g of tetrahydrofuran and 10 g of 3-ethoxypropylamine, and then at an internal temperature of 15 ° C., a hydrogen chloride / NO _x mixed gas was added over 2 hours. Infused. The hydrogen chloride / NO _x mixed gas was generated by simultaneously dropping 39 g of 98 wt% sulfuric acid and 34 g of 30 wt% aqueous sodium nitrite solution into a slurry solution of sodium chloride (34 g) / 36 wt% hydrochloric acid (17 g). A thing was used.
After stirring and holding at an internal temperature of 15 ° C. for 1 hour, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C., and further stirred and held for 2 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 59.8%.
[0034]
Example 12
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device and a gas blowing tube was charged with 26.7 g of tert-butyl nitrite (content: 90% by weight) and adjusted to an internal temperature of 15 ° C. After dropwise addition of 20 g of 3-ethoxypropylamine, hydrogen chloride gas was blown. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 58 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (68 g) / 36 wt% hydrochloric acid (34 g).
After stirring and holding at an internal temperature of 15 ° C. for 1 hour, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C., and further stirred and held for 2 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 44.0%.
[0035]
Example 13
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device and a gas blowing tube was charged with 316 g of methyl tert-butyl ether and 133 g of tert-butyl nitrite (content: 90% by weight) and adjusted to an internal temperature of 15 ° C. After 100 g of 3-ethoxypropylamine was added dropwise, hydrogen chloride gas was blown. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 194 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (227 g) / 36 wt% hydrochloric acid (113 g).
After stirring and holding at an internal temperature of 15 ° C. for 1 hour, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C., and further stirred and held for 4 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 69.2%.
[0036]
After adding 200 g of water to the reaction solution, the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with 200 g of dilute aqueous sodium hydroxide followed by 200 g of water. The solvent was distilled off from the washed organic layer under normal pressure, and further subjected to simple distillation at an internal pressure of 120 Torr (equivalent to 16 kPa) to obtain 67.1 g (purity: 99.7% by weight) of 3-chloropropyl ethyl ether. Isolated yield: 56.4%.
[0037]
Example 14
A flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping device and gas blowing tube was charged with 60 g of tetrahydrofuran and 13.3 g of tert-butyl nitrite (content: 90 wt%), adjusted to an internal temperature of 15 ° C., and hydrogen chloride gas Was blown in for 1 hour. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 24.4 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (28 g) / 36 wt% hydrochloric acid (14 g).
Furthermore, at the same temperature, 10.0 g of 3-ethoxypropylamine was added dropwise over 1.5 hours, and the mixture was stirred and held for 1 hour, then heated to an internal temperature of 40 ° C., and stirred and held for 2 hours. When the obtained reaction liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 80.4%.
[0038]
Example 15
A flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping device and gas blowing tube was charged with 120 g of tetrahydrofuran and 20 g of 3-ethoxypropylamine, adjusted to an internal temperature of 15 ° C., and then bubbled with hydrogen chloride gas. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 77 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (68 g) / 36 wt% hydrochloric acid (68 g).
After raising the internal temperature to 40 ° C., 50.4 g of 40 wt% sodium nitrite water was slowly added dropwise over 3 hours, and the mixture was further stirred and maintained at the same temperature for 3 hours, and then cooled to room temperature. 21 g of water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was dissolved, and then the organic layer was separated. When the organic layer was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 68.9%.
[0039]
Example 16
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device and a gas blowing tube was charged with 60 g of tetrahydrofuran and 10 g of 3-ethoxypropylamine, adjusted to an internal temperature of 15 ° C., and then hydrogen chloride gas was blown into the flask. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 39 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (34 g) / 36 wt% hydrochloric acid (17 g).
The internal temperature was raised to 40 ° C., 17.7 g of 70 wt% potassium nitrite was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred and maintained at the same temperature for 4 hours, and then cooled to room temperature. After charging 32 g of water into the reaction solution and dissolving the precipitated solid, the organic layer was separated. When the organic layer was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 60.9%.
[0040]
Example 17
A flask equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping device and a gas blowing tube was charged with 60 g of tetrahydrofuran and 10 g of 3-ethoxypropylamine, adjusted to an internal temperature of 15 ° C., and then 25.2 g of 40 wt% sodium nitrite water was added. It was dripped.
After raising the internal temperature to 40 ° C., hydrogen chloride gas was blown in over 2 hours. The hydrogen chloride gas used was generated by adding 39 g of 98 wt% sulfuric acid to a slurry solution of sodium chloride (34 g) / 36 wt% hydrochloric acid (17 g).
The mixture was further stirred for 4 hours at an internal temperature of 40 ° C. and then cooled to room temperature. After adding 14 g of water to the reaction solution and dissolving the precipitated solid, the organic layer was separated. When the organic layer was analyzed by gas chromatography, the yield of 3-chloropropyl ethyl ether was 28.9%.

Claims (3)

General formula (1)

(In the formula, R represents an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group.)
And a diazotizing agent represented by the general formula (2)

(In the formula, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)
The hydrogen halides represented by general formula (3) are reacted in the presence of an ether solvent.

(In the formula, R and X have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of halogenopropyl ether shown by these. The production method according to claim 1, wherein the diazotizing agent is a nitrite or a nitrosyl halide. The production method according to claim 1, wherein hydrogen chloride gas is used as the hydrogen halide.