JP3992764B2

JP3992764B2 - Ibudilast-containing sustained-release preparation and its preparation

Info

Publication number: JP3992764B2
Application number: JP33164495A
Authority: JP
Inventors: 貞一柴原; 太助坂田; 清増田; 充啓余野; 幸男広岡; 秀子重藤; 哲也高橋
Original assignee: 大正薬品工業株式会社
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 2007-10-17
Anticipated expiration: 2015-12-20
Also published as: JPH09169645A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イブジラスト含有持続性製剤及びその製法に関し、更に詳しくは、特に、胃液と腸液における溶出、吸収性が適切に調節されており、イブジラストの初期効果と持続効果が常に安定して円滑に発揮されるようにしたイブジラスト含有持続性製剤およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イブジラスト：［化学名、３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン］は、わが国で創製されたピラゾロピリジン系医薬化合物で、気管支喘息及び脳血管障害に優れた治療効果が認められている。
イブジラストは、ほとんどｐＨに関係なく常温で約１００p.p.m.程度の溶解度を示すので、服用後比較的速やかに吸収および薬効の発現が起こる。このため、血中濃度の急激な上昇による、悪心、嘔吐などの副作用を伴うことがあり、これを軽減し、また、有効血中濃度を持続させて患者の服用コンプライアンスを向上させるために、吸収速度を調節して持続性としたイブジラスト製剤が研究、開発されている。
【０００３】
例えば、イブジラストを被覆したコア顆粒に、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリエチレンアンモニウムエチルコポリマー被覆を施したような、ｐＨ非依存性の徐放性顆粒と、この顆粒に更にメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー等溶解ｐＨが６以上の腸溶性ポリマーを被覆した腸溶性徐放顆粒を、適当な比率に混合して複合顆粒とする方法（特公平６−２１０６６）が提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の複合顆粒は配合成分の均一性に問題があり、持続効果の適正化などにも、なお満足し得ないものがあった。
【０００５】
本発明の目的は、実用化が容易であることを前提とし、胃液と腸液における溶解性が適宜に調節されて、十分な初期効果と持続効果が安定して得られ、しかも品質が均一で安定したコンパクトで服用し易い単一製剤（顆粒）として、イブジラスト含有持続性製剤を提供することにある。
また、この目的を達成するため、（イ）適度の初期効果と適切な持続効果が得られるよう、胃液と腸液におけるイブジラストの溶出が自由にコントロールでき、（ロ）溶出速度が経時変化しないように適切な製剤原料を選択し、かつ（ハ）イブジラストを高単位に含有でき、しかも（ニ）通常汎用されている製剤機器を使用して製造できるように製剤を構成しなければならない。
【０００６】
しかるに、イブジラストは、その水溶解度が常温で約０.１g／１０００ml（１００p.p.m.）を示し、生理的には充分過ぎるほどの水溶性であること、しかも水溶解度がｐＨにほとんど影響されないため、その持続性放出を達成するには、胃液における溶解速度は抑制し、腸液における溶解速度は高め、それらをバランスよくコントロールする工夫が重要となる。さらに、この二つの機能を単一製剤に具備させるよう製剤設計が図られなければならないが、従来のワックスマトリックス法の応用では解決困難と考えられていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イブジラストを特定の結合剤と担体微粉末からなる固溶体マトリックス中に含有する内核粒状体とし、この表面に薬物放出制御物質の被覆層を形成させてなる持続性製剤、ならびにその製法であり、前記課題を解決したものである。即ち、本発明のイブジラストを含有する持続性単一製剤は、(ａ)イブジラストを、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合剤、および二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末と、常法により、混合、練合、調粒して、固溶体マトリックス中にイブジラストを含有する内核粒状体を得、
(ｂ)この内核粒状体の表面に、薬物放出制御物質として、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上よりなる被覆層を常法により形成させて被覆粒状体を得ることにより、調製できるものである。
【０００８】
本発明の上記製造工程は、特殊な手段、設備を使用することなく実施でき、常に安定した品質のイブジラスト持続性製剤が単一顆粒として得られる。
まず、工程(ａ)では、例えば、有効成分イブジラストと前記結合剤１種もしくは２種以上とを親水性溶媒に溶かして粘稠な糊液として、これに前記担体微粉末１種もしくは２種以上を混合し、練合、調粒して内核粒状体を得る。この場合、親水性溶媒は適宜選択使用できるが、結合剤の溶解能力、顆粒硬度、安全性、乾燥効率などを勘案すると、特に水約２０％（v／v）を含むエタノールの使用が適している。
【０００９】
結合剤としては、特にｐＨ非依存性のエチルセルロースと、溶解ｐＨが６以上であるｐＨ依存溶解性ポリマーであるカルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上とを組み合わせて使用するのが好ましく、この場合、内核粒状体からのイブジラストの低ｐＨ領域(ｐＨ１.２〜１.５)と高ｐＨ領域(ｐＨ６〜７)における溶出速度バランスのコントロールが特に容易となる。
即ち、低ｐＨ領域と高ｐＨ領域における溶出速度の比を大きくするためには、エチルセルロースに対してｐＨ依存溶解性ポリマーの配合比を増加させ、また反対に溶出速度比を小さくするためには、エチルセルロースの配合比を高めればよい。本発明の持続性製剤の場合、実用上、低ｐＨ領域と高ｐＨ領域における溶出速度の比は１：２〜４とするのが適している。イブジラストと結合剤との配合比（重量）は通常１：約０.５〜５の範囲が好適に実施できるが、顆粒硬度、薬物放出制御能力の観点から１：２〜５の範囲とするのが特に好ましい。
【００１０】
担体微粉末としては、特に二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末が好ましく、それらは、極めて比表面積が大きく吸油能が高いので、使用量が比較的少なくても持続性製剤化の目的を達することができ、従って、高含量のイブジラスト製剤の調製を可能にする。イブジラストと担体との配合比（重量）は通常１：約０.５〜５の範囲が適当ではあるが、薬剤含量の高単位化、結合剤配合量及び薬剤溶出性の観点からは、約１：２〜５の範囲とするのが好ましい。
【００１１】
上記のようにして調製された内核粒状体は、高ｐＨ領域における溶出性はほぼ満足できるものではあるが、低ｐＨ領域における溶出制御が不充分なので、工程(ｂ)において、上記内核粒状体の表面を酸で不溶［高ｐＨ領域では可溶］の薬物放出制御物質で被覆して、低ｐＨ領域における溶出をバランスよく抑制する。
このような薬物放出制御物質としては、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上が適当であり、これらを、常法により被覆して被覆粒状体を調製する。被覆量は、内核粒状体に対して約１〜１０％、実用的には約２〜５％（重量）が、本発明の持続性製剤では、適当である。
【００１２】
一般に、マトリックス法による徐放化は、再現性の点で溶出速度の変動を伴う傾向が大きいといわれているが、本発明の持続性製剤では、上記(ｂ)の放出制御物質による表面被覆を併用したことにより、溶出速度の微調整が容易となり、再現性の問題も改善されている。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施例、参考例（本発明の工程(ａ)による内核粒状体の製造例）、及び試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。なお、特記しない限り、％は重量％である。
【００１４】
［実施例］
（実施例１）
（１）エチルセルロース(信越化学：EC N-7-G、以下同）１２０gとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(信越化学：HPMCP HP-55S、以下同）１５０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末（フロイント産業：軽質無水ケイ酸アドソリダー101、以下同）２５０gを加え、万能混合撹拌機（ダルトン：3XDMV-01-Qr、以下同）で練合する。混和スラリーを５５℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gをフローコーターFLO−１型（フロイント産業、以下同）に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート４.５％を含む含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して５％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１５】
（実施例２）
（１）エチルセルロース１５０gとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学：AQOAT AS-MF）１５０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して、粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業：ノイシリンUS₂）２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gを、フローコーターに入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学：AQOAT AS-MF）４.５％を含む含水エタノール（水１０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して６％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により、４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１６】
（実施例３）
（１）エチルセルロース８５g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１９０g及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（樋口商会：オイドラギットL100、以下同）２５gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gをフローコーターに入れ、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（樋口商会：オイドラギットL 100）３％を含むエタノール・塩化メチレン溶液（塩化メチレン２０v/v％）をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対し４％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１７】
（実施例４）
（１）エチルセルロース１３０gとカルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業：CMEC OS）１７０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gを、フローコーターに入れ、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業：CMEC OS）４％を含む含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して８％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１８】
（実施例５）
（１）エチルセルロース１２０g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１５０g及びヒドロキシプロピルセルロース（信越化学：信越HPC EFG）８０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと結晶セルロース（旭化成：アビセル PH-101）７５０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gをフローコーターに入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート４.５％を含む含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して８％形成させ、４０℃で送風乾燥してイブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１９】
（参考例１）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース１８０gを、含水エタノール（水２０％）５００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト５０gと二酸化ケイ素微粉末１７０gを加え、万能混合撹拌機で練合し、得られた混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２０】
（参考例２）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、エチルセルロースを使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２１】
（参考例３）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２２】
（参考例４）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーを使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２３】
（参考例５）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、エチルセルロース８０gとヒドロキシプロピルセルロースフタレート１００gの混合物を使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２４】
上記各実施例で得られた本発明のイブジラスト持続性製剤（カプセル）、参考例で得られた対照製剤（内核粒状体）及び市販のイブジラスト持続性製剤（カプセル）について、イブジラストの溶出性ならびにヒトに投与した場合の血中濃度を比較した結果を以下に説明する。
【００２５】
（試験例１）溶出試験その１：試験液交換法
ヒトが製剤を服用した場合の消化器内における溶出を想定し、試験液を連続的に交換（ｐＨ１.２，２時間後→ｐＨ６.８）させた場合の、各時点での溶出率を測定した。試験液は局方第１液（ｐＨ１.２）及び局方第２液（ｐＨ６.８）を用い、液量はイブジラスト１０mg相当量の試料について９００mlを使用。設定温度は３７℃、パドル法（シンカー使用）の回転数は１００rpmとし、試験液に溶出したイブジラストの定量は吸光度法（測定波長３１９nm）により、各時刻に採取した試料溶液をミリポアフィルター（０.４５μ）にて濾過した後、測定した。
試験結果は第１表に示すとおりで、数値は６回測定値の平均である。
【表１】

【００２６】
（試験例２）溶出試験その２：単一試験液法
日本薬局方溶出試験器を用い、バスケット法でイブジラストの溶出速度を比較した。なお、試験条件は試験例１と同様である。
試験結果は第２表に示すとおりで、数値は６回測定値の平均である。
【表２】

【００２７】
（試験例３）ヒト投与試験
健康な成人男子１４名にイブジラスト持続性製剤１０mg相当量（実施例１のカプセル剤）を食後に投与し、投与後経時的に採血して血中イブジラスト濃度を高速液体クロマトグラフィーにより求めた。
試験結果は、第１図に示すとおりであり、数値は被験者１４名の平均値を示す。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の製剤（実施例１乃至５で得たイブジラスト１０mg含有カプセル剤）について、イブジラスト溶出制御の効果を測定した結果は、第１表に示すとおりで、本発明製剤の溶出速度は、市販の徐放性イブジラスト製剤と同等であり、優れた持続効果が示されている。また、本発明によるイブジラスト持続性製剤（実施例１のカプセル剤）をヒトに投与した場合の血中濃度を測定した結果は第１図に示すとおりで、血中濃度は急激な上昇をみることなく徐々に高まって、４〜５時間でピークに達し、最高血中濃度は２６ng／ml（１４例平均）であった。投与後３０時間迄の血中の平均滞留時間は１０時間で、市販製剤と同等の評価が得られている。したがって、過度吸収に伴う副作用発現の頻度も少なく、また急速な排出により有効時間の短命さも改善されていることから、本発明の製剤は服用コンプライアンスの向上が図られるとともに、安全性の高いイブジラスト持続性固形製剤ということができる。
【００２９】
このような本発明の持続性製剤の効果は、本発明の製造工程(ａ)により固溶体マトリックス内へイブジラストを含有させることと、得られた内核粒状体の表面に本発明の製造工程(ｂ)により放出制御被膜を施すこととの組み合わせにより、はじめて達成されたものである。このことは、例えば、同工程(ａ)で得られた内核粒状体について、イブジラストの溶出試験を行ったところ、ある程度の溶出遅延効果は得られるものの、その効果は微妙なコントロールを必要とし、常に安定した溶出制御効果を得るには不十分であることが示されている。即ち、第２表に示すように、ｐＨ１.２液で試験した場合、結合剤として水可溶性のヒドロキシプロピルセルロースを用いた参考例１の溶出速度に比して、ｐＨ非依存性の被膜剤であるエチルセルロース（参考例２）や、溶解ｐＨが６以上の腸溶性被膜剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（参考例３）又はメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（参考例４）を結合剤として用いた場合、明らかに溶出遅延効果が現れている。
【００３０】
一方、ｐＨ６.８液で試験した場合、腸溶性被膜剤を結合剤として用いた参考例３及び参考例４では、イブジラストの溶出制御の効果はほとんど認められないし、またｐＨ非依存性被膜剤使用の参考例２ではｐＨ１.２液と同程度の制御効果が認められ、高ｐＨ領域においては溶出制御能力過度といえる。
従って、本工程(ａ)により固溶体マトリックス中にイブジラストを含有させるだけでは、ｐＨ１.２液とｐＨ６.８液における溶出速度を、バランスよく制御し、要求される溶出パターンを得るためには、ｐＨ非依存性と腸溶性の被膜剤をブレンドして結合剤として用い（参考例５）、放出制御機能を微妙にコントロールする必要がある。
これらに対して工程(ａ)で得た内核粒状体の表面に、低ｐＨ領域におけるイブジラストの溶出をさらに制御するために、工程(ｂ)で腸溶性の被膜を形成させてｐＨ１.２液とｐＨ６.８液における溶出速度のバランスを微調整したものは、前記第１表に示すように、最終的な溶出性の適正化が図られている。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒトにイブジラストを含有する市販製剤（ケタスカプセル１０mg）または本発明の持続性製剤（実施例１）を投与した時のイブジラスト血中濃度の経時変化を示すグラフ。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an ibudilast-containing sustained-release preparation and a method for producing the same, and more particularly, elution and absorption in gastric juice and intestinal fluid are appropriately adjusted, and the initial and sustained effects of ibudilast are always stable and smooth. The present invention relates to an ibudilast-containing sustained-release preparation and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Ibudilast: [Chemical name, 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo [1,5-a] pyridine] is a pyrazolopyridine-based pharmaceutical compound created in Japan, and has excellent therapeutic effects on bronchial asthma and cerebrovascular disorders Is allowed.
Since ibudilast has a solubility of about 100 ppm at room temperature regardless of pH, absorption and development of medicinal effects occur relatively quickly after taking. For this reason, there may be side effects such as nausea and vomiting due to a rapid rise in blood concentration, which is absorbed to reduce this and to maintain effective blood concentration and improve patient compliance. Researched and developed ibudilast preparations that are sustained by adjusting the speed.
[0003]
For example, a pH-independent sustained release granule, such as a core granule coated with ibudilast, coated with ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylate- coated triethylene ammonium ethyl copolymer, and Proposed is a method of mixing enteric sustained-release granules coated with an enteric polymer having a dissolution pH of 6 or more, such as methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, into a composite granule by mixing them in an appropriate ratio (Japanese Patent Publication No. 6-21066). Has been.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the above-mentioned composite granule has a problem in the uniformity of the compounding components, and some of the composite granules are still unsatisfactory in optimizing the sustained effect.
[0005]
The object of the present invention is based on the premise that it is easy to put into practical use, and the solubility in gastric juice and intestinal fluid is adjusted appropriately, so that sufficient initial and sustained effects can be obtained stably, and the quality is uniform and stable. It is to provide an ibudilast-containing sustained-release preparation as a single preparation (granule) that is compact and easy to take.
In order to achieve this goal, (i) the elution of ibudilast in gastric juice and intestinal fluid can be freely controlled so that a moderate initial effect and an appropriate sustained effect can be obtained, and (b) the dissolution rate does not change over time. Appropriate raw materials for the preparation must be selected, and (c) the preparation must be constructed so that (iv) it can contain ibudilast in a high unit, and (d) it can be produced using commonly used preparation equipment.
[0006]
However, ibudilast has a water solubility of about 0.1 g / 1000 ml (100 p.pm) at room temperature, is so water-soluble that it is physiologically sufficient, and the water solubility is hardly affected by pH. In order to achieve the sustained release, it is important to suppress the dissolution rate in gastric juice, increase the dissolution rate in intestinal fluid, and control them in a balanced manner. Furthermore, the formulation must be designed so that these two functions are provided in a single formulation, but it has been considered difficult to solve by applying the conventional wax matrix method.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a sustained-release preparation comprising an inner core granule containing ibudilast in a solid solution matrix composed of a specific binder and a carrier fine powder, and a coating layer of a drug release controlling substance formed on the surface, and a production method thereof. Yes, the problem is solved. That is, the long-lasting single preparation containing ibudilast of the present invention comprises (a) ibudilast containing ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and methacrylic acid-methacrylic. One or two or more binders selected from acid methyl copolymers, and one or two or more fine carrier powders selected from silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and crystalline cellulose are mixed and kneaded in a conventional manner. Combined to obtain an inner core granule containing ibudilast in a solid solution matrix,
(b) One type selected from carboxymethyl ethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer as a drug release controlling substance on the surface of the inner core granule Or it can prepare by forming the coating layer which consists of 2 or more types by a conventional method, and obtaining a coated granule.
[0008]
The above production process of the present invention can be carried out without using special means and equipment, and a stable quality ibudilast sustained-release preparation can always be obtained as a single granule.
First, in the step (a), for example, the active ingredient ibudilast and one or more of the binders are dissolved in a hydrophilic solvent to form a viscous paste solution, and the carrier fine powder is used in one or more of them. Are mixed, kneaded and sized to obtain an inner core granule. In this case, a hydrophilic solvent can be selected and used as appropriate. However, in consideration of the dissolving ability of the binder, granule hardness, safety, drying efficiency, etc., it is particularly suitable to use ethanol containing about 20% (v / v) water. Yes.
[0009]
Examples of the binder include pH-independent ethylcellulose and carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and methacrylic acid which are pH-dependent soluble polymers having a dissolution pH of 6 or more. It is preferable to use one or more selected from acid-methyl methacrylate copolymers in combination, and in this case, the low pH range (pH 1.2 to 1.5) of ibudilast from the inner core granule is high. It becomes particularly easy to control the elution rate balance in the pH range (pH 6 to 7).
That is, in order to increase the ratio of the dissolution rate in the low pH region and the high pH region, to increase the blending ratio of the pH-dependent soluble polymer with respect to ethyl cellulose, and on the contrary, to decrease the dissolution rate ratio, What is necessary is just to raise the compounding ratio of ethylcellulose. In the case of the sustained-release preparation of the present invention, it is practically suitable that the ratio of the elution rate in the low pH region and the high pH region is 1: 2-4. The compounding ratio (weight) of ibudilast and binder can usually be suitably in the range of about 1: 0.5-5, but in the range of 1: 2-5 from the viewpoint of granule hardness and drug release control ability. Is particularly preferred.
[0010]
As the carrier fine powder, fine powders of silicon dioxide and magnesium aluminate metasilicate are particularly preferable, and since they have a very large specific surface area and high oil-absorbing ability, the purpose of making a sustained-release preparation even if the amount used is relatively small. Can thus be achieved, thus allowing the preparation of high content ibudilast formulations. The mixing ratio (by weight) of ibudilast and carrier is usually in the range of about 1: 5 to 5, but it is about 1 from the viewpoint of increasing the unit of drug content, the amount of binder added and the drug elution. : It is preferable to be in the range of 2-5.
[0011]
The inner core granule prepared as described above is almost satisfactory in the elution property in the high pH region, but since the elution control in the low pH region is insufficient, in the step (b), The surface is coated with an acid-insoluble [soluble in high pH region] drug release controlling substance to suppress the elution in the low pH region in a balanced manner.
As such a drug release controlling substance, one or more selected from carboxymethyl ethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer are suitable. Yes, these are coated by a conventional method to prepare coated granules. The coating amount is about 1 to 10%, practically about 2 to 5% (weight) with respect to the inner core granule, and is suitable for the sustained-release preparation of the present invention.
[0012]
In general, sustained release by the matrix method is said to tend to be accompanied by fluctuations in dissolution rate in terms of reproducibility. However, in the sustained-release preparation of the present invention, the surface coating with the release-controlling substance (b) above is performed. The combined use facilitates fine adjustment of the elution rate and improves the reproducibility problem.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the present invention, reference examples (production examples of inner core granule according to the step (a) of the present invention), and test examples are shown below to explain the present invention in more detail, but these limit the present invention in any way. It is not a thing. Unless otherwise specified,% is% by weight.
[0014]
[Example]
Example 1
(1) 120 g of ethyl cellulose (Shin-Etsu Chemical: EC N-7-G, hereinafter the same) and 150 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (Shin-Etsu Chemical: HPMCP HP-55S, the same below) are mixed to 700 ml of water-containing ethanol (20% water). Dissolve to obtain a viscous paste. Add 100 g of ibudilast and 250 g of silicon dioxide fine powder (Freund Industries: Light Silicic Acid Adsorber 101, hereinafter the same) to this paste, and knead with a universal mixing stirrer (Dalton: 3XDMV-01-Qr, the same below). The blended slurry is dried at 55 ° C. and then sized to obtain an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
(2) 500 g of inner core granules obtained in the above-mentioned granulation step (1) are put into a flow coater FLO-1 type (Freund Sangyo Co., Ltd., hereinafter) and hydrous ethanol containing 4.5% hydroxypropylmethylcellulose phthalate (water 20 %) Solution is sprayed to form a 5% drug release control coating on the granule surface, and air dried at 40 ° C. to obtain an ibudilast continuous granule formulation. This product is divided and filled into No. 4 capsules by a conventional method to obtain a capsule containing 10 mg of ibudilast.
[0015]
(Example 2)
(1) 150 g of ethyl cellulose and 150 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (Shin-Etsu Chemical: AQOAT AS-MF) are mixed and dissolved in 700 ml of water-containing ethanol (20% water) to obtain a viscous paste solution. 100 g of ibudilast and 280 g of magnesium aluminate metasilicate (Fuji Chemical Industry: Neusilin US ₂ ) are added to the paste and kneaded with a universal mixing stirrer. The mixed slurry is dried at 50 ° C. and then sized to obtain an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
(2) 500 g of the inner core granule obtained in the granulation step of (1) above is put into a flow coater, and hydrous ethanol (water) containing 4.5% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (Shin-Etsu Chemical: AQOAT AS-MF) 10%) solution is sprayed to form a drug release control film on the surface of the granule, 6% based on the weight of the granule, and air-dried at 40 ° C. to obtain an ibudilast continuous granule preparation. This product is divided and filled into No. 4 capsules by a conventional method to obtain a capsule containing 10 mg of ibudilast.
[0016]
(Example 3)
(1) 85 g of ethyl cellulose, 190 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 25 g of methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (Higuchi Shokai: Eudragit L100, hereinafter the same) are mixed and dissolved in 700 ml of water-containing ethanol (20% water) to make it viscous. A simple paste. 100 g of ibudilast and 280 g of silicon dioxide fine powder are added to the paste and kneaded with a universal mixing stirrer. The mixed slurry is dried at 50 ° C. and then sized to obtain an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
(2) Ethanol / methylene chloride solution containing 3% of methacrylic acid-methacrylic acid methyl copolymer (Higuchi Shokai: Eudragit L 100) in a flow coater with 500 g of the inner core granule obtained in the granulating step of (1) above. (Methylene chloride 20 v / v%) is sprayed to form a 4% drug release control film on the granule surface with respect to the granule weight and blown and dried at 40 ° C. to obtain an ibudilast continuous granule formulation. This product is divided and filled into No. 4 capsules by a conventional method to obtain a capsule containing 10 mg of ibudilast.
[0017]
(Example 4)
(1) 130 g of ethyl cellulose and 170 g of carboxymethyl ethyl cellulose (Freund Sangyo: CMEC OS) are mixed and dissolved in 700 ml of water-containing ethanol (20% water) to obtain a viscous paste. 100 g of ibudilast and 280 g of silicon dioxide fine powder are added to the paste and kneaded with a universal mixing stirrer. The mixed slurry is dried at 50 ° C. and then sized to obtain an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
(2) Put 500 g of the inner core granule obtained in the granulation process of (1) above into a flow coater, and spray a hydrous ethanol (water 20%) solution containing 4% of carboxymethyl ethyl cellulose (Freund Sangyo: CMEC OS). Then, 8% of the drug release control film is formed on the granule surface with respect to the weight of the granule and air-dried at 40 ° C. to obtain an ibudilast continuous granule preparation. This product is divided and filled into No. 4 capsules by a conventional method to obtain a capsule containing 10 mg of ibudilast.
[0018]
(Example 5)
(1) 120 g of ethyl cellulose, 150 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate and 80 g of hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical: Shin-Etsu HPC EFG) are mixed and dissolved in 700 ml of water-containing ethanol (20% water) to obtain a viscous paste. 100 g of ibudilast and 750 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: Avicel PH-101) are added to the paste and kneaded with a universal mixing stirrer. The mixed slurry is dried at 50 ° C. and then sized to obtain an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
(2) Put 500 g of the inner core granule obtained in the granulation step of (1) above into a flow coater, spray a hydrous ethanol (water 20%) solution containing 4.5% of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and apply it to the granule surface. A drug release control coating is formed at 8% based on the weight of the granule, and air-dried at 40 ° C. to obtain an ibudilast continuous granule preparation. This product is divided and filled into No. 4 capsules by a conventional method to obtain a capsule containing 10 mg of ibudilast.
[0019]
(Reference Example 1)
As a binder, 180 g of hydroxypropylcellulose is dissolved in 500 ml of water-containing ethanol (20% water) to obtain a viscous paste solution. Ibudilast 50g and silicon dioxide fine powder 170g were added to this paste liquid, kneaded with a universal mixing stirrer, and the resulting mixed slurry was dried at 50 ° C and then granulated to give a particle size of 0.5 to 1.0 mm. An inner core granule is obtained.
[0020]
(Reference Example 2)
In place of hydroxypropylcellulose as a binder, ethylcellulose is used, and others are obtained in the same formulation and the same procedure as in the previous example, thereby obtaining an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
[0021]
(Reference Example 3)
In place of hydroxypropylcellulose as a binder, hydroxypropylmethylcellulose phthalate is used, and the others are obtained in the same formulation and operation as in the previous example, thereby obtaining an inner core granule having a particle size of 0.5 to 1.0 mm.
[0022]
(Reference Example 4)
A methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer is used in place of hydroxypropylcellulose as a binder, and the other core particles having a particle diameter of 0.5 to 1.0 mm are obtained by the same formulation and the same operation as the previous examples.
[0023]
(Reference Example 5)
Instead of hydroxypropylcellulose, a mixture of 80 g of ethylcellulose and 100 g of hydroxypropylcellulose phthalate is used as a binder, and the other components are the same in the same manner as in the previous example, and the inner core granules having a particle diameter of 0.5 to 1.0 mm are obtained.
[0024]
Regarding the ibudilast sustained preparation (capsule) of the present invention obtained in each of the above examples, the control preparation (core granule) obtained in the reference example and the commercially available ibudilast sustained preparation (capsule), the dissolution property of ibudilast and human The results of comparing the blood concentrations when administered to the following are described below.
[0025]
(Test Example 1) Dissolution test 1: Test solution exchange method Assuming dissolution in the digestive tract when a human takes a preparation, the test solution is continuously exchanged (pH 1.2, after 2 hours → pH 6.8). ), The elution rate at each time point was measured. The test solution used was a pharmacopoeia first solution (pH 1.2) and a pharmacopoeia second solution (pH 6.8), and 900 ml was used for a sample corresponding to 10 mg of ibudilast. The set temperature was 37 ° C., the rotational speed of the paddle method (using a sinker) was 100 rpm, and the ibudilast eluted in the test solution was quantified by the absorbance method (measurement wavelength 319 nm). 45 μ) and then measured.
The test results are as shown in Table 1, and the numerical values are the average of the six measurements.
[Table 1]

[0026]
(Test Example 2) Dissolution test 2: Single test solution method The dissolution rate of ibudilast was compared by the basket method using a Japanese Pharmacopoeia dissolution tester. The test conditions are the same as in Test Example 1.
The test results are as shown in Table 2, and the numerical values are the average of six measurements.
[Table 2]

[0027]
(Test Example 3) Human Administration Test 14 ibudilast sustained preparation equivalent to 10 mg of healthy adult males (capsule of Example 1) was administered after meals, and blood was collected over time after administration to increase blood ibudilast concentration at high speed. Determined by liquid chromatography.
The test results are as shown in FIG. 1, and the numerical values show the average values of 14 subjects.
[0028]
【The invention's effect】
The results of measuring the effect of ibudilast elution control on the preparations of the present invention (capsules containing 10 mg of ibudilast obtained in Examples 1 to 5) are as shown in Table 1. The dissolution rate of the preparations of the present invention is commercially available. Equivalent to sustained-release ibudilast preparations, showing excellent sustained effect. In addition, the results of measuring the blood concentration when the ibudilast sustained-release preparation (capsule of Example 1) according to the present invention was administered to humans are as shown in FIG. 1, and the blood concentration rapidly increases. It gradually increased and reached a peak in 4 to 5 hours, and the maximum blood concentration was 26 ng / ml (average of 14 cases). The average residence time in blood up to 30 hours after administration is 10 hours, and the evaluation equivalent to that of a commercially available preparation is obtained. Therefore, the incidence of side effects associated with excessive absorption is low, and the shortevity of effective time is improved by rapid elimination, so that the preparation of the present invention can improve compliance and maintain ibudilast with high safety. It can be referred to as an adhesive solid preparation.
[0029]
The effect of the sustained-release preparation of the present invention is that the ibudilast is contained in the solid solution matrix by the production process (a) of the present invention, and the production process (b) of the present invention is applied to the surface of the obtained inner core granule. Is achieved for the first time in combination with the application of a controlled release coating. This is, for example, about the inner core granular material obtained in the same step (a), when elution test of ibudilast was carried out, although some elution delay effect was obtained, the effect requires delicate control, always It has been shown to be insufficient for obtaining a stable elution control effect. That is, as shown in Table 2, when tested with a pH 1.2 solution, a pH-independent coating agent was used as compared with the dissolution rate of Reference Example 1 using water-soluble hydroxypropylcellulose as a binder. A certain ethyl cellulose (Reference Example 2), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (Reference Example 3) or enteric coating agent having a dissolution pH of 6 or more or a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (Reference Example 4) is used as a binder. If so, the elution delay effect is apparent.
[0030]
On the other hand, when tested with a pH 6.8 solution, in Reference Examples 3 and 4 using an enteric coating agent as a binder, the effect of controlling the dissolution of ibudilast was hardly observed, and the use of a pH-independent coating agent was used. In Reference Example 2, the same control effect as that of pH 1.2 solution is observed, and it can be said that the elution control ability is excessive in the high pH region.
Therefore, in order to obtain a required elution pattern by controlling the elution rate in pH 1.2 solution and pH 6.8 solution in a well-balanced manner simply by including ibudilast in the solid solution matrix by this step (a). It is necessary to blend a non-independent and enteric coating agent and use it as a binder (Reference Example 5) to finely control the release control function.
On the other hand, in order to further control the elution of ibudilast in the low pH region on the surface of the inner core granule obtained in the step (a), an enteric coating is formed in the step (b) to obtain a pH 1.2 solution. As shown in Table 1 above, the final elution property is optimized in the finely adjusted elution rate balance in the pH 6.8 solution.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing changes over time in blood concentration of ibudilast when a commercially available formulation containing 10 mg of ibudilast (Ketas capsule 10 mg) or the sustained-release preparation of the present invention (Example 1) is administered to humans.

Claims

(a) Soluble at pH 6 or more selected from ethyl cellulose and carboxymethyl ethyl cellulose , hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer A binder comprising a combination of
One or more fine carrier powders selected from silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and crystalline cellulose;
An inner core granule containing ibudilast in a solid solution matrix, and
(b) On the surface of the inner core granule, 1 to 10% of the weight of the inner core granule is selected from carboxymethyl ethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer A coating layer composed of one or more of the above,
An ibudilast-containing sustained-release preparation characterized by comprising:

The sustained-release preparation according to claim 1, wherein the binder constituting the inner core granule of (a) comprises a combination of ethyl cellulose and a polymer soluble at pH 6 or more in a weight ratio of 1 to 2-4.

The sustained-release preparation according to claim 1, wherein the weight ratio of ibudilast and binder in (a) is 1 to 0.5-5.

(a) Ibudilast
Ethyl cellulose and one or more polymers selected from carboxymethyl ethyl cellulose , hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer , soluble at pH 6 or higher A binder comprising a combination of the following, and one or more carrier fine powders selected from silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and crystalline cellulose,
And the Tomo, mixed-, kneading, and adjusting the grain, to obtain a inner core granulate containing ibudilast in solid solution matrix,
(b) On the surface of the inner core granule, 1 to 10% of the weight of the inner core granule is selected from carboxymethyl ethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer one or a coating layer composed of two or more, to obtain a coated granular material by made form is,
A method for producing an ibudilast-containing sustained-release preparation characterized by

The method for producing a sustained-release preparation according to claim 4, wherein the binder constituting the inner core granule of (a) comprises a combination of ethyl cellulose and a polymer soluble at a pH of 6 or more in a weight ratio of 1 to 2-4.

The method for producing a sustained-release preparation according to claim 4, wherein the weight ratio of ibudilast to binder in (a) is 1 to 0.5-5.