JP4010585B2 - 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 - Google Patents
陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4010585B2 JP4010585B2 JP29332896A JP29332896A JP4010585B2 JP 4010585 B2 JP4010585 B2 JP 4010585B2 JP 29332896 A JP29332896 A JP 29332896A JP 29332896 A JP29332896 A JP 29332896A JP 4010585 B2 JP4010585 B2 JP 4010585B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tablet
- coating
- anion exchange
- coated
- exchange resin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(**)(C(C)=N)I Chemical compound C*(**)(C(C)=N)I 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、コレステロール低下剤として有用な陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有する錠剤及びそれを素錠としたコーティング錠に関するものであり、更に詳しくは服用しやすいよう、少ない服用錠剤数となるよう主成分が高含有量となり、かつ、安定性の優れたコーティング錠剤に関するものである。
また、本発明は当該錠剤及びそのコーティング錠の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来のコレステロール低下剤として利用される架橋型コレスチラミンは患者の服用負担（１日８ｇ〜１６ｇ）が大きく、更に、使用時に懸濁して服用する不便さから、陰イオン交換樹脂の錠剤化、コーティングに関して鋭意研究されている。例えば、含水率８〜１４％のコレスチラミン樹脂の凝集物を圧縮して錠剤化した場合に口の中での膨張などを防止するために当該コレスチラミン錠剤を無溶媒でポリエチレングリコールとステアリン酸の加熱融解物でコーティングする方法（特開平３−２３６３２６号公報）が報告されている。
また、イミダゾール系の陰イオン交換樹脂（特開昭６０−２０９５２３号公報）についても、一定量の水分を含有させて打錠する方法（特開平２−２８６６２１号公報）、一定量の水分を含有させて打錠した素錠をヒドロキシプロピルセルロースなどでコーティングする方法（特願平４−３２０１５５号公報（特開平６−１５７３２５号公報））、一定量の水分および二酸化ケイ素を含有させて打錠する方法（特開平７−９７３３０号公報）などが報告されている。
また、水分を添加して陰イオン交換樹脂の吸湿性を抑え、素錠の相対湿度に対する直径の変化率を小さくしたものを、さらにセルロース類でコーティングすることにより、加湿下での安定性に優れた陰イオン交換樹脂錠剤を製造方法が知られている（特開平７−９７３３０号、特開平６−１５７３２５号）。これらの方法はコアとなる素錠が一定量の水分を含有し、素錠の湿度に対する直径の変化率が小さくされているものをコーティングするためのものであった。
しかし、これらの従来の方法では、錠剤化のために吸湿性の陰イオン交換樹脂に予め一定量の水を加える必要があった。
【０００３】
一方、本発明者らは、一般式（II）で示される、
【０００４】
【化２】
（式中、Ｒ1は炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立して同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは平均重合度１０〜１０，０００の重合度を示す。）
非架橋型の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下剤として、極めて有用であることを既に報告してきた（ＷＯ９３／１３７８１）。この陰イオン交換樹脂は非架橋型で線状のポリマーであるため、コレスチラミン等の架橋型ポリマーでみられるような膨潤して体積膨張することもなく、それに伴う腹部膨満感や便秘などの副作用もない。また、単位重量あたりの胆汁酸有効吸着量が大きく、著しく高い有用性を示す陰イオン交換樹脂である。
【０００５】
しかし、本剤は水溶性で、強い渋みを有し、非常に吸湿性が高く潮解性がある。このために、一般式（II）で示される化合物からなる新規非架橋型コレステロール低下剤は、打錠の際の混合過程において水を必要とする従来のイオン交換樹脂の錠剤化方法では粉体の流動性、打錠性が極めて悪くなり、錠剤として充分な強度、安定性を得ることができないという問題点があった。更に、水分を添加することなく調製された錠剤においても、一般式（II）で示される化合物で示される薬物本来の強い渋みのために、錠剤化しただけでは服用時に強い渋みを感じるという難点があった。一般式（II）で示される化合物の投与量は、患者やその病態によっても異なるが、通常は１日当たり０．１〜９ｇ、好ましくは０．１〜５ｇと比較的投与量が多く、渋みを感じさせないために錠剤中に賦形剤などを多量に含有させると、１回当たりの投与錠剤数が多くなり過ぎるという問題点もあった。
一般式（II）で示される化合物からなる薬剤の有する著しく高い有用性を生かした製品化を行うために、できるだけ少ない賦形剤で、かつ、強い渋みを感じさせず安定性の優れた製剤化が求められていた。
【０００６】
本発明者らは上記問題に鑑み、一般式（II）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下剤に、水分を加えることなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠することにより、工業的な錠剤化ができることを見出し、更に、この錠剤を素錠としてこれにセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、前記の問題点を克服できることを見出してきた（特願平８−２３５７１８号）。
【０００７】
一般式（II）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂は平均重合度が１０，０００以下のものであったが、本発明者らはさらに研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で示される平均重合度が１０，０００を超える非架橋型の陰イオン交換樹脂が、コレステロール低下剤として優れた薬理作用を有することを見い出した。
しかし、このものを製剤化に当たっては、前記一般式（II）で示される平均重合度が１０〜１０，０００のものと同様な問題があることが判明した。特に、下記の一般式（Ｉ）で示される平均重合度が１０，０００を超える非架橋型の陰イオン交換樹脂も、強い吸湿性を有しており、公知の一定量の水分を添加する素錠の製錠方法をそのまま適用することは困難であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題に鑑み、鋭意検討をした結果、次式一般式（Ｉ）、
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｐは平均重合度を示し、１０，０００を超える値である。）
で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、水分を加えることなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠することにより、工業的な錠剤化ができること、更に、このようにして得られた錠剤を素錠としてこれにセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、前記の問題点を克服できることを見出した。また、本発明者らは、吸湿性の強い素錠をセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物の渋みを防止できるだけでなく、水分が添加されていない素錠の吸湿性をも防止することができ、長期間の貯蔵においても安定な錠剤となることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は一般式（I）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤に関する。また、本発明は、一般式（I）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤の製造方法に関する。
また、本発明は、前記の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、水分を添加することなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠してなる錠剤に、更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、及び、それらの製造方法に関する。
【００１２】
本発明の製剤は、賦形剤の含有量が極微量、即ち高薬物含有量の製剤化を可能としたことを特徴とするものでもある。また、本発明の製剤は、連続生産にも十分対応するものであり、工業生産にも対応できるものでもある。
本発明の錠剤において、二酸化ケイ素又は結晶セルロースのいずれかの成分を欠くと、打錠性が悪くなるばかりでなく、錠剤重量のばらつきが大きくなったり、錠剤表面のひび割れやエッジが欠けるなど、錠剤化の歩留まりが著しく悪化することになり好ましくない（比較例４及び５参照）。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を詳細に説明する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂の、対イオンＸとしては、生理学的に許容される対イオンであれば特に制限はないが、ハロゲン、硫酸塩、リン酸塩が好ましく、より好ましくは塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン、ヨードイオンなどのハロゲンが挙げられる。
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂の平均重合度ｐは、１０，０００を超える値であり、好ましくは、１０，０００を超えて５０，０００までの値であり、より好ましくは１０，０００を超えて３０，０００までの値であり、さらに好ましくは１０，０００を超えて１５，０００までの値である。より具体的には、平均重合度ｐは、１０，００１〜５０，０００であり、好ましくは１０，００１〜３０，０００であり、さらに好ましくは１０，００１〜１５，０００である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂のうち、好ましい化合物の例としては、平均重合度ｐが１０，００１〜３０，０００、より好ましくは１０，００１〜１５，０００である、ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）が挙げられる。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂は、通常の方法で対応するモノマーを製造し、次いでこれを通常の方法で重合させて製造することができる。より具体的には、対応するモノマーの四級アンモニウム塩を調製し、これをラジカル重合剤などの重合開始剤の存在下に十分に重合させて製造することができる。重合反応の際に、重合条件を穏やかにすると平均重合度ｐが小さくなるので、重合反応を十分行うとよい。
【００１５】
次に、本発明の製剤について説明する。
本発明の素錠における一般式（Ｉ）で示される化合物の含有量は、素錠の全重量に対して５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜９０重量％である。
【００１６】
本発明で使用される二酸化ケイ素、結晶セルロースは経口的に摂取を認められているものであれば特に制限はないが、経口投与の医薬品として使用前例があるものが工業的には好ましい。
二酸化ケイ素としては、流動性の付与を目的とするものであり、例えば、含水二酸化ケイ素（別名：ホワイトカーボン）、二酸化ケイ素（別名：シリカゲルあるいは無水ケイ酸）などが使用され、その中でも含水系でない微粒子二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸が好ましい。尚、使用される二酸化ケイ素は、見掛け比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌであり、見掛け比重が小さい軽質無水ケイ酸が好ましい。その添加量は素錠の全重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。
結晶セルロースとしては、微結晶セルロースが好ましく、平均粒径が５〜５０ミクロン、好ましくは１０〜５０ミクロン、より好ましくは１０〜３０ミクロンの結晶セルロースが好ましい。その添加量は、素錠の全重量の０．１〜３０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
【００１７】
本発明で使用する二酸化ケイ素、とりわけ軽質無水ケイ酸に関しては、その含有量が増えるに従って、また、二酸化ケイ素の見掛け比重（カサ密度）が小さくなるに従って粉体流動性の向上がみられるが、他方打錠性（圧縮性）は低下してくるようである。したがって、二酸化ケイ素を一般式（Ｉ）で示される化合物に対して、５部以上添加すると打錠性が低下して出来上がりの錠剤にはひび割れが多く見られるようになる。
本発明で使用する結晶セルロースに関しては、その含有量が増えるに従って、また、結晶セルロースの平均粒度が小さくなるに従って打錠性（圧縮性）は向上してくるが、他方粉体流動性の低下がみられる。微結晶セルロースでは、その含有量が３０部を超えると著しく錠剤重量のばらつきが大きくなってくる。結晶セルロースを一般式（Ｉ）で示される化合物に対し３０部を超えて使用する格別の有用性はみられないので、さらに多量の賦形剤を必要とする場合には、ラクトースのような安価な賦形剤を加える方が望ましい。
【００１８】
したがって、本発明をさらに詳細に述べれば、本発明は一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂と、見掛け比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌで見掛け比重が小さい軽質無水ケイ酸、及び、平均粒径が５０ミクロン〜１０ミクロン、好ましくは３０ミクロン〜１０ミクロンの結晶セルロースを少なくとも含有し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤、及び、その製造方法に関する。
さらに詳細には本発明は、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂と、見掛け比重が５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは４０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌで見掛け比重が小さい二酸化ケイ素、及び、平均粒径が５０ミクロン〜１０ミクロン、好ましくは３０ミクロン〜１０ミクロンの結晶セルロースを少なくとも含有し、水分を添加していない混合物を打錠してなる、当該陰イオン交換樹脂が錠剤の全重量に対して５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、さらに好ましくは７５〜９０重量％を含有する錠剤、及び、その製造方法に関する。
さらに本発明は、前記錠剤に更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる、非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、及び、その製造方法に関する。
【００１９】
本発明の素錠となるコーティング前の錠剤には、前記の二酸化ケイ素及び結晶セルロースのほかに従来から錠剤化において慣用されている成分を本発明の目的を阻害しない範囲において添加することもできる。例えば、ラクトース（乳糖）、ショ糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の二糖類又は単糖類や馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、コーンスターチ、米でんぷん等のでんぷん類などの賦形剤、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機物質、高級脂肪酸及びその金属塩（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、高級アルコール、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩又はカルシウム塩、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリメチルピロリドン等の結合剤などを必要に応じて添加することもできる。
【００２０】
本発明の素錠となるコーティング前の錠剤は、各成分を混合し、この混合物を打錠することにより製造することができる。各成分の添加順序は特に制限はないが、最初に結晶セルロースと二酸化ケイ素とを混合し、次いで一般式（Ｉ）で示される化合物を、好ましくは徐々に添加混合し、これらの混合物に必要に応じてその他の成分を添加混合するのが好ましい。
打錠の際の杵圧は、特に制限はないが、２トン以下で行うのが好ましい。
【００２１】
本発明のコーティング工程で使用するコーティング剤に含有されるセルロース類としては、ｐＨ非依存性であり、かつ、水溶性であるセルロース類であれば、特に制限はない。具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
本発明においては、これらのセルロース類を単独で使用してもよいが、必要に応じて少量のワックス、酸化チタン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどを加えて使用することもできる。得られるコーティング膜の強度、経済性などの点から、ポリエチレングリコール（マクロゴール）を添加するのが好ましい。
コーティング液中のセルロース類の濃度は、濃度が高いとコーティングされるセルロース類の量が多くなり過ぎるので、高濃度での使用は好ましくなく、２０重量％未満であることが好ましく、より好ましくは６〜１５重量％程度である。ポリエチレングリコール（マクロゴール）を添加する場合には、その濃度はセルロース類に対し、１〜５０重量％程度が好ましく、より好ましくは５ないし４０重量％程度である。
【００２２】
また、他にコーティング剤として、酸溶解性皮膜剤を用いることができる。例えば、ジエチルアミノメタクリレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＥ（メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体））、セルロースアセテートＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢＰ）等の胃酸中において溶解するコーティング剤を用いることができる。
【００２３】
コーティングの方法としては、特に制限はないが、スプレーコーティングが好ましい。
コーティングの量は、コーティング膜自体が錠剤（素錠）に対し１〜１０重量％の量をコーティングするのが好ましい。渋みのマスキングを目的としたコーティングにおいては、１重量％以上でその効果を示すが１０重量％以上のコーティングをしても格別の有用性はなく、３重量％前後のコーティングがもっとも好ましい。また、コーティングの際には素錠の水分含有量を計測し、水分増加が認められなくなるまでコーティングを継続することが好ましい。
【００２４】
【実施例】
次に本発明を実施例において更に詳細に説明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されないことは明らかである。
【００２５】
実施例１
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方に示す結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
平均重合度が１２，０００のポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｘが塩素イオンである化合物。以下、「化合物１」という。）の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
【００２６】
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルPH-F20（平均粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
【００２７】
（２） 打錠工程
打錠工程には次の打錠装置を使用した。
打錠装置 畑鉄工所 ロータリー式打錠機 ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ
（２−１） 打錠条件
回転数 毎分３５回転
厚み ５ｍｍ
硬度 ７ 以上
上下杵圧 ２ トン以下
強制フィーダー 使用
【００２８】
（３） コーティング工程
コーティング工程には、次のコーティング機を使用した。
コーティング機 パウレック ドリアコーター650
（３−１） コーティング方法
前記（２）で得られた錠剤７ｋｇをパンに投入し、コーティングパン回転数を０ｒｐｍ、吸気温度を８０度に設定し、排気温度が一定になるまで待つ。この時、排気温度が５０度以上であることを確認する。２０錠取り錠剤重量を測定後、粉砕し水分量を測定する。回転数を７ｒｐｍにして、１２ｇ／ｍｉｎで以下に示す処方のコーティング液のスプレーを開始する。３０分後から回転数を１５ｒｐｍにして、約１８ｇ／ｍｉｎでスプレーする。適時、２０錠をサンプリングし、錠剤重量、水分量を測定する。水分増加がなく錠剤重量が素錠に対して３％になったらスプレーを止め回転数を５ｒｐｍにし、約６０分間乾燥する。
【００２９】
（３−２） コーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００ｇ
マクロゴール６０００ １２０ｇ
イオン交換水 ４６００ｇ
【００３０】
実施例２
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方に示す結晶セルロース２０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ７９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０１（平均粒径４０ミクロン）） ２０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）５０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３１】
実施例３
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、乳糖５５０ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割し、それぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
【００３２】
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８３５０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−Ｆ２０（平均粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
乳糖 ５５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）５０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３３】
実施例４
（１） 混合工程、打錠工程
混合工程及び打錠工程は実施例１と同様に行った。
（２） コーティング工程
（２−１） コーティング方法
コーティング方法は乾燥まで実施例１と同様に行い、さらにカルナウバロウを５ｇ添加し、回転数を５ｒｐｍにして５分間運転する。
（２−２） コーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００ｇ
マクロゴール６０００ １２０ｇ
酸化チタン ２８ｇ
イオン交換水 ４０００ｇ
（２−３） 光沢化剤
粉末カルナウバロウ ５ｇ
【００３４】
実施例５
平均重合度が１３，０００のポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｘが塩素イオンである化合物。）を用いて実施例１（１）及び（２）と同様にして素錠を得る。次いで、これを実施例１（３）と同様にしてコーティングすることによりコーティング錠を得る。
【００３５】
実施例６
平均重合度が１５，０００のポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｘが塩素イオンである化合物。）を用いて実施例１（１）及び（２）と同様にして素錠を得る。次いで、これを実施例１（３）と同様にしてコーティングすることによりコーティング錠を得る。
【００３６】
比較例１
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下に示す混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
化合物１を水と混合することは困難であったため、水８９０ｇをスプレーしながら添加した。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８０１０ｇ
水 ８９０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルPH-F20（平均粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
【００３７】
比較例２
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０１（平均粒径４０ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３８】
比較例３
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０２（平均粒径１２０ミクロン））１０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３９】
比較例４
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れる。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて混合機に入れ混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ９９００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００４０】
比較例５
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇを秤取し、混合機に入れる。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９５０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルPH-F20（粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００４１】
比較例６
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下に示す混合処方の化合物１の９９５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ９９５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００４２】
比較例７
実施例１の打錠工程のみで得られるコーティングを施さない錠剤。
【００４３】
試験例１
粉体流動性は素錠重量のばらつきで、圧縮性は２トン以下の打錠圧で得られる錠剤がコーティングに際し欠けやひび割れの生じる頻度で示した。本品は吸湿性が高く摩損性試験中に重量増加が観られるためこの外観試験で圧縮性を示した。
試験結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
水を加えた比較例１は水分による潮解、糸引きのため十分な混合ができず打錠さえも不可能であった。
水を用いない処方では、打錠及びコーティングはどの実施例、比較例でも可能であったが、粉体流動性及び圧縮性の点で実施例１、実施例２及び実施例３で問題のない錠剤が得られた。
一方、比較例４に結晶セルロースを添加しない処方、比較例５に軽質無水ケイ酸を添加しない処方、比較例６にはこれらの両者を添加しない処方を示した。結晶セルロースを添加しない場合、著しく打錠性（圧縮性）は低下し、錠剤表面にはひびが観られるようになる。軽質無水ケイ酸を添加しない処方では粉体流動性が低下し錠剤重量のばらつきが非常に大きくなる。両者を添加しない場合には、錠剤重量のばらつきも非常に大きいし、ひび割れ、欠けも多く、打錠性の悪いものとなる。
【００４６】
また、比較例２には平均粒径４０ミクロンの結晶セルロースを添加した処方、比較例３には平均粒径１２０ミクロンの結晶セルロースを添加した処方を示し、両者共、軽質無水ケイ酸としては見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌのものを処方した例を示した。添加する結晶セルロースの平均粒径が大きくなっても、軽質無水ケイ酸の見掛け比重（カサ密度）の大きなものを添加することにより錠剤化はできるが（実施例２）、軽質無水ケイ酸の見掛け比重（カサ密度）の小さなものを添加した場合にはひび割れや欠けが多くなると同時に打錠性も好ましくなくなることがこの比較例により示されている。さらに、実施例１で示されるように見掛け比重（カサ密度）の小さい軽質無水ケイ酸と平均粒径の小さい結晶セルロースを使用することで高薬物含有量の錠剤を製造することができ、製剤としての服用量を低く設定することに貢献した。本発明の錠剤処方は造粒工程なしで混合工程のみで安定した直接打錠が可能で連続生産にも十分対応するものである。
【００４７】
試験例２
本錠剤は水分量７％を超えると形状変化を招き、更に吸湿すると潮解する。そこでコーティングによる安定性の増加を６０℃、９０％の相対湿度で２０分保存した後の形状の変化で比較した。また、口腔内に３０秒間含んだ時の渋みを比較した。
試験の結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】
コーティングにより安定性の増加、また渋みのマスキングが達成され服用しやすい製剤が得られたことがわかる。
【００５０】
実施例５及び６で得られた錠剤を用いて前記の試験例１及び２を行うと、同様な結果が得られる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂は経口コレステロール低下剤として優れた薬理効果を有するものであり、本発明の製剤化方法により優れた薬理効果を有する一般式（Ｉ）で示される経口コレステロール低下剤を、服用のし易い医薬品として提供することができることが判明した。
【００５１】
【発明の効果】
本発明はこれまでの陰イオン交換樹脂の経口コレステロール低下剤よりも服用量、服用方法の点で優れた錠剤を提供するもので、更には製造時においても造粒工程を必要としないなど大きな利点を有するものである。また、得られた錠剤をさらにセルロース類を用いてコーティングすることにより、薬剤の渋みを感じることのない服用のしやすい錠剤を得ることができる。
また、本発明は工業的に優れた製造方法を提供するものでもある。
【産業上の利用分野】
本発明は、コレステロール低下剤として有用な陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有する錠剤及びそれを素錠としたコーティング錠に関するものであり、更に詳しくは服用しやすいよう、少ない服用錠剤数となるよう主成分が高含有量となり、かつ、安定性の優れたコーティング錠剤に関するものである。
また、本発明は当該錠剤及びそのコーティング錠の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来のコレステロール低下剤として利用される架橋型コレスチラミンは患者の服用負担（１日８ｇ〜１６ｇ）が大きく、更に、使用時に懸濁して服用する不便さから、陰イオン交換樹脂の錠剤化、コーティングに関して鋭意研究されている。例えば、含水率８〜１４％のコレスチラミン樹脂の凝集物を圧縮して錠剤化した場合に口の中での膨張などを防止するために当該コレスチラミン錠剤を無溶媒でポリエチレングリコールとステアリン酸の加熱融解物でコーティングする方法（特開平３−２３６３２６号公報）が報告されている。
また、イミダゾール系の陰イオン交換樹脂（特開昭６０−２０９５２３号公報）についても、一定量の水分を含有させて打錠する方法（特開平２−２８６６２１号公報）、一定量の水分を含有させて打錠した素錠をヒドロキシプロピルセルロースなどでコーティングする方法（特願平４−３２０１５５号公報（特開平６−１５７３２５号公報））、一定量の水分および二酸化ケイ素を含有させて打錠する方法（特開平７−９７３３０号公報）などが報告されている。
また、水分を添加して陰イオン交換樹脂の吸湿性を抑え、素錠の相対湿度に対する直径の変化率を小さくしたものを、さらにセルロース類でコーティングすることにより、加湿下での安定性に優れた陰イオン交換樹脂錠剤を製造方法が知られている（特開平７−９７３３０号、特開平６−１５７３２５号）。これらの方法はコアとなる素錠が一定量の水分を含有し、素錠の湿度に対する直径の変化率が小さくされているものをコーティングするためのものであった。
しかし、これらの従来の方法では、錠剤化のために吸湿性の陰イオン交換樹脂に予め一定量の水を加える必要があった。
【０００３】
一方、本発明者らは、一般式（II）で示される、
【０００４】
【化２】
非架橋型の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下剤として、極めて有用であることを既に報告してきた（ＷＯ９３／１３７８１）。この陰イオン交換樹脂は非架橋型で線状のポリマーであるため、コレスチラミン等の架橋型ポリマーでみられるような膨潤して体積膨張することもなく、それに伴う腹部膨満感や便秘などの副作用もない。また、単位重量あたりの胆汁酸有効吸着量が大きく、著しく高い有用性を示す陰イオン交換樹脂である。
【０００５】
しかし、本剤は水溶性で、強い渋みを有し、非常に吸湿性が高く潮解性がある。このために、一般式（II）で示される化合物からなる新規非架橋型コレステロール低下剤は、打錠の際の混合過程において水を必要とする従来のイオン交換樹脂の錠剤化方法では粉体の流動性、打錠性が極めて悪くなり、錠剤として充分な強度、安定性を得ることができないという問題点があった。更に、水分を添加することなく調製された錠剤においても、一般式（II）で示される化合物で示される薬物本来の強い渋みのために、錠剤化しただけでは服用時に強い渋みを感じるという難点があった。一般式（II）で示される化合物の投与量は、患者やその病態によっても異なるが、通常は１日当たり０．１〜９ｇ、好ましくは０．１〜５ｇと比較的投与量が多く、渋みを感じさせないために錠剤中に賦形剤などを多量に含有させると、１回当たりの投与錠剤数が多くなり過ぎるという問題点もあった。
一般式（II）で示される化合物からなる薬剤の有する著しく高い有用性を生かした製品化を行うために、できるだけ少ない賦形剤で、かつ、強い渋みを感じさせず安定性の優れた製剤化が求められていた。
【０００６】
本発明者らは上記問題に鑑み、一般式（II）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下剤に、水分を加えることなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠することにより、工業的な錠剤化ができることを見出し、更に、この錠剤を素錠としてこれにセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、前記の問題点を克服できることを見出してきた（特願平８−２３５７１８号）。
【０００７】
一般式（II）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂は平均重合度が１０，０００以下のものであったが、本発明者らはさらに研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で示される平均重合度が１０，０００を超える非架橋型の陰イオン交換樹脂が、コレステロール低下剤として優れた薬理作用を有することを見い出した。
しかし、このものを製剤化に当たっては、前記一般式（II）で示される平均重合度が１０〜１０，０００のものと同様な問題があることが判明した。特に、下記の一般式（Ｉ）で示される平均重合度が１０，０００を超える非架橋型の陰イオン交換樹脂も、強い吸湿性を有しており、公知の一定量の水分を添加する素錠の製錠方法をそのまま適用することは困難であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題に鑑み、鋭意検討をした結果、次式一般式（Ｉ）、
【０００９】
【化１】
（式中、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｐは平均重合度を示し、１０，０００を超える値である。）
で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、水分を加えることなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠することにより、工業的な錠剤化ができること、更に、このようにして得られた錠剤を素錠としてこれにセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、前記の問題点を克服できることを見出した。また、本発明者らは、吸湿性の強い素錠をセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物の渋みを防止できるだけでなく、水分が添加されていない素錠の吸湿性をも防止することができ、長期間の貯蔵においても安定な錠剤となることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は一般式（I）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤に関する。また、本発明は、一般式（I）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤の製造方法に関する。
また、本発明は、前記の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂に、水分を添加することなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠してなる錠剤に、更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、及び、それらの製造方法に関する。
【００１２】
本発明の製剤は、賦形剤の含有量が極微量、即ち高薬物含有量の製剤化を可能としたことを特徴とするものでもある。また、本発明の製剤は、連続生産にも十分対応するものであり、工業生産にも対応できるものでもある。
本発明の錠剤において、二酸化ケイ素又は結晶セルロースのいずれかの成分を欠くと、打錠性が悪くなるばかりでなく、錠剤重量のばらつきが大きくなったり、錠剤表面のひび割れやエッジが欠けるなど、錠剤化の歩留まりが著しく悪化することになり好ましくない（比較例４及び５参照）。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を詳細に説明する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂の、対イオンＸとしては、生理学的に許容される対イオンであれば特に制限はないが、ハロゲン、硫酸塩、リン酸塩が好ましく、より好ましくは塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン、ヨードイオンなどのハロゲンが挙げられる。
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂の平均重合度ｐは、１０，０００を超える値であり、好ましくは、１０，０００を超えて５０，０００までの値であり、より好ましくは１０，０００を超えて３０，０００までの値であり、さらに好ましくは１０，０００を超えて１５，０００までの値である。より具体的には、平均重合度ｐは、１０，００１〜５０，０００であり、好ましくは１０，００１〜３０，０００であり、さらに好ましくは１０，００１〜１５，０００である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂のうち、好ましい化合物の例としては、平均重合度ｐが１０，００１〜３０，０００、より好ましくは１０，００１〜１５，０００である、ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）が挙げられる。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂は、通常の方法で対応するモノマーを製造し、次いでこれを通常の方法で重合させて製造することができる。より具体的には、対応するモノマーの四級アンモニウム塩を調製し、これをラジカル重合剤などの重合開始剤の存在下に十分に重合させて製造することができる。重合反応の際に、重合条件を穏やかにすると平均重合度ｐが小さくなるので、重合反応を十分行うとよい。
【００１５】
次に、本発明の製剤について説明する。
本発明の素錠における一般式（Ｉ）で示される化合物の含有量は、素錠の全重量に対して５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜９０重量％である。
【００１６】
本発明で使用される二酸化ケイ素、結晶セルロースは経口的に摂取を認められているものであれば特に制限はないが、経口投与の医薬品として使用前例があるものが工業的には好ましい。
二酸化ケイ素としては、流動性の付与を目的とするものであり、例えば、含水二酸化ケイ素（別名：ホワイトカーボン）、二酸化ケイ素（別名：シリカゲルあるいは無水ケイ酸）などが使用され、その中でも含水系でない微粒子二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸が好ましい。尚、使用される二酸化ケイ素は、見掛け比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌであり、見掛け比重が小さい軽質無水ケイ酸が好ましい。その添加量は素錠の全重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。
結晶セルロースとしては、微結晶セルロースが好ましく、平均粒径が５〜５０ミクロン、好ましくは１０〜５０ミクロン、より好ましくは１０〜３０ミクロンの結晶セルロースが好ましい。その添加量は、素錠の全重量の０．１〜３０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
【００１７】
本発明で使用する二酸化ケイ素、とりわけ軽質無水ケイ酸に関しては、その含有量が増えるに従って、また、二酸化ケイ素の見掛け比重（カサ密度）が小さくなるに従って粉体流動性の向上がみられるが、他方打錠性（圧縮性）は低下してくるようである。したがって、二酸化ケイ素を一般式（Ｉ）で示される化合物に対して、５部以上添加すると打錠性が低下して出来上がりの錠剤にはひび割れが多く見られるようになる。
本発明で使用する結晶セルロースに関しては、その含有量が増えるに従って、また、結晶セルロースの平均粒度が小さくなるに従って打錠性（圧縮性）は向上してくるが、他方粉体流動性の低下がみられる。微結晶セルロースでは、その含有量が３０部を超えると著しく錠剤重量のばらつきが大きくなってくる。結晶セルロースを一般式（Ｉ）で示される化合物に対し３０部を超えて使用する格別の有用性はみられないので、さらに多量の賦形剤を必要とする場合には、ラクトースのような安価な賦形剤を加える方が望ましい。
【００１８】
したがって、本発明をさらに詳細に述べれば、本発明は一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂と、見掛け比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌで見掛け比重が小さい軽質無水ケイ酸、及び、平均粒径が５０ミクロン〜１０ミクロン、好ましくは３０ミクロン〜１０ミクロンの結晶セルロースを少なくとも含有し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤、及び、その製造方法に関する。
さらに詳細には本発明は、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂と、見掛け比重が５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは４０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌで見掛け比重が小さい二酸化ケイ素、及び、平均粒径が５０ミクロン〜１０ミクロン、好ましくは３０ミクロン〜１０ミクロンの結晶セルロースを少なくとも含有し、水分を添加していない混合物を打錠してなる、当該陰イオン交換樹脂が錠剤の全重量に対して５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、さらに好ましくは７５〜９０重量％を含有する錠剤、及び、その製造方法に関する。
さらに本発明は、前記錠剤に更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる、非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、及び、その製造方法に関する。
【００１９】
本発明の素錠となるコーティング前の錠剤には、前記の二酸化ケイ素及び結晶セルロースのほかに従来から錠剤化において慣用されている成分を本発明の目的を阻害しない範囲において添加することもできる。例えば、ラクトース（乳糖）、ショ糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の二糖類又は単糖類や馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、コーンスターチ、米でんぷん等のでんぷん類などの賦形剤、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機物質、高級脂肪酸及びその金属塩（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、高級アルコール、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩又はカルシウム塩、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリメチルピロリドン等の結合剤などを必要に応じて添加することもできる。
【００２０】
本発明の素錠となるコーティング前の錠剤は、各成分を混合し、この混合物を打錠することにより製造することができる。各成分の添加順序は特に制限はないが、最初に結晶セルロースと二酸化ケイ素とを混合し、次いで一般式（Ｉ）で示される化合物を、好ましくは徐々に添加混合し、これらの混合物に必要に応じてその他の成分を添加混合するのが好ましい。
打錠の際の杵圧は、特に制限はないが、２トン以下で行うのが好ましい。
【００２１】
本発明のコーティング工程で使用するコーティング剤に含有されるセルロース類としては、ｐＨ非依存性であり、かつ、水溶性であるセルロース類であれば、特に制限はない。具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
本発明においては、これらのセルロース類を単独で使用してもよいが、必要に応じて少量のワックス、酸化チタン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどを加えて使用することもできる。得られるコーティング膜の強度、経済性などの点から、ポリエチレングリコール（マクロゴール）を添加するのが好ましい。
コーティング液中のセルロース類の濃度は、濃度が高いとコーティングされるセルロース類の量が多くなり過ぎるので、高濃度での使用は好ましくなく、２０重量％未満であることが好ましく、より好ましくは６〜１５重量％程度である。ポリエチレングリコール（マクロゴール）を添加する場合には、その濃度はセルロース類に対し、１〜５０重量％程度が好ましく、より好ましくは５ないし４０重量％程度である。
【００２２】
また、他にコーティング剤として、酸溶解性皮膜剤を用いることができる。例えば、ジエチルアミノメタクリレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＥ（メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体））、セルロースアセテートＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢＰ）等の胃酸中において溶解するコーティング剤を用いることができる。
【００２３】
コーティングの方法としては、特に制限はないが、スプレーコーティングが好ましい。
コーティングの量は、コーティング膜自体が錠剤（素錠）に対し１〜１０重量％の量をコーティングするのが好ましい。渋みのマスキングを目的としたコーティングにおいては、１重量％以上でその効果を示すが１０重量％以上のコーティングをしても格別の有用性はなく、３重量％前後のコーティングがもっとも好ましい。また、コーティングの際には素錠の水分含有量を計測し、水分増加が認められなくなるまでコーティングを継続することが好ましい。
【００２４】
【実施例】
次に本発明を実施例において更に詳細に説明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されないことは明らかである。
【００２５】
実施例１
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方に示す結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
平均重合度が１２，０００のポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｘが塩素イオンである化合物。以下、「化合物１」という。）の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
【００２６】
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルPH-F20（平均粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
【００２７】
（２） 打錠工程
打錠工程には次の打錠装置を使用した。
打錠装置 畑鉄工所 ロータリー式打錠機 ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ
（２−１） 打錠条件
回転数 毎分３５回転
厚み ５ｍｍ
硬度 ７ 以上
上下杵圧 ２ トン以下
強制フィーダー 使用
【００２８】
（３） コーティング工程
コーティング工程には、次のコーティング機を使用した。
コーティング機 パウレック ドリアコーター650
（３−１） コーティング方法
前記（２）で得られた錠剤７ｋｇをパンに投入し、コーティングパン回転数を０ｒｐｍ、吸気温度を８０度に設定し、排気温度が一定になるまで待つ。この時、排気温度が５０度以上であることを確認する。２０錠取り錠剤重量を測定後、粉砕し水分量を測定する。回転数を７ｒｐｍにして、１２ｇ／ｍｉｎで以下に示す処方のコーティング液のスプレーを開始する。３０分後から回転数を１５ｒｐｍにして、約１８ｇ／ｍｉｎでスプレーする。適時、２０錠をサンプリングし、錠剤重量、水分量を測定する。水分増加がなく錠剤重量が素錠に対して３％になったらスプレーを止め回転数を５ｒｐｍにし、約６０分間乾燥する。
【００２９】
（３−２） コーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００ｇ
マクロゴール６０００ １２０ｇ
イオン交換水 ４６００ｇ
【００３０】
実施例２
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方に示す結晶セルロース２０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ７９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０１（平均粒径４０ミクロン）） ２０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）５０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３１】
実施例３
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、乳糖５５０ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割し、それぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
【００３２】
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８３５０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−Ｆ２０（平均粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
乳糖 ５５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）５０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３３】
実施例４
（１） 混合工程、打錠工程
混合工程及び打錠工程は実施例１と同様に行った。
（２） コーティング工程
（２−１） コーティング方法
コーティング方法は乾燥まで実施例１と同様に行い、さらにカルナウバロウを５ｇ添加し、回転数を５ｒｐｍにして５分間運転する。
（２−２） コーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００ｇ
マクロゴール６０００ １２０ｇ
酸化チタン ２８ｇ
イオン交換水 ４０００ｇ
（２−３） 光沢化剤
粉末カルナウバロウ ５ｇ
【００３４】
実施例５
平均重合度が１３，０００のポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｘが塩素イオンである化合物。）を用いて実施例１（１）及び（２）と同様にして素錠を得る。次いで、これを実施例１（３）と同様にしてコーティングすることによりコーティング錠を得る。
【００３５】
実施例６
平均重合度が１５，０００のポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｘが塩素イオンである化合物。）を用いて実施例１（１）及び（２）と同様にして素錠を得る。次いで、これを実施例１（３）と同様にしてコーティングすることによりコーティング錠を得る。
【００３６】
比較例１
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下に示す混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
化合物１を水と混合することは困難であったため、水８９０ｇをスプレーしながら添加した。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８０１０ｇ
水 ８９０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルPH-F20（平均粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
【００３７】
比較例２
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０１（平均粒径４０ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３８】
比較例３
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０２（平均粒径１２０ミクロン））１０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３９】
比較例４
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れる。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて混合機に入れ混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ９９００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ） ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００４０】
比較例５
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇを秤取し、混合機に入れる。
化合物１の総量を４分割しそれぞれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ８９５０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルPH-F20（粒径１７ミクロン）） １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００４１】
比較例６
（１） 混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置 パウレック V型混合機 FMV100
（１−１） 混合方法
以下に示す混合処方の化合物１の９９５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２） 混合処方（１０ｋｇ）
化合物１ ９９５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
（２） 打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００４２】
比較例７
実施例１の打錠工程のみで得られるコーティングを施さない錠剤。
【００４３】
試験例１
粉体流動性は素錠重量のばらつきで、圧縮性は２トン以下の打錠圧で得られる錠剤がコーティングに際し欠けやひび割れの生じる頻度で示した。本品は吸湿性が高く摩損性試験中に重量増加が観られるためこの外観試験で圧縮性を示した。
試験結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
水を加えた比較例１は水分による潮解、糸引きのため十分な混合ができず打錠さえも不可能であった。
水を用いない処方では、打錠及びコーティングはどの実施例、比較例でも可能であったが、粉体流動性及び圧縮性の点で実施例１、実施例２及び実施例３で問題のない錠剤が得られた。
一方、比較例４に結晶セルロースを添加しない処方、比較例５に軽質無水ケイ酸を添加しない処方、比較例６にはこれらの両者を添加しない処方を示した。結晶セルロースを添加しない場合、著しく打錠性（圧縮性）は低下し、錠剤表面にはひびが観られるようになる。軽質無水ケイ酸を添加しない処方では粉体流動性が低下し錠剤重量のばらつきが非常に大きくなる。両者を添加しない場合には、錠剤重量のばらつきも非常に大きいし、ひび割れ、欠けも多く、打錠性の悪いものとなる。
【００４６】
また、比較例２には平均粒径４０ミクロンの結晶セルロースを添加した処方、比較例３には平均粒径１２０ミクロンの結晶セルロースを添加した処方を示し、両者共、軽質無水ケイ酸としては見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌのものを処方した例を示した。添加する結晶セルロースの平均粒径が大きくなっても、軽質無水ケイ酸の見掛け比重（カサ密度）の大きなものを添加することにより錠剤化はできるが（実施例２）、軽質無水ケイ酸の見掛け比重（カサ密度）の小さなものを添加した場合にはひび割れや欠けが多くなると同時に打錠性も好ましくなくなることがこの比較例により示されている。さらに、実施例１で示されるように見掛け比重（カサ密度）の小さい軽質無水ケイ酸と平均粒径の小さい結晶セルロースを使用することで高薬物含有量の錠剤を製造することができ、製剤としての服用量を低く設定することに貢献した。本発明の錠剤処方は造粒工程なしで混合工程のみで安定した直接打錠が可能で連続生産にも十分対応するものである。
【００４７】
試験例２
本錠剤は水分量７％を超えると形状変化を招き、更に吸湿すると潮解する。そこでコーティングによる安定性の増加を６０℃、９０％の相対湿度で２０分保存した後の形状の変化で比較した。また、口腔内に３０秒間含んだ時の渋みを比較した。
試験の結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
コーティングにより安定性の増加、また渋みのマスキングが達成され服用しやすい製剤が得られたことがわかる。
【００５０】
実施例５及び６で得られた錠剤を用いて前記の試験例１及び２を行うと、同様な結果が得られる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂は経口コレステロール低下剤として優れた薬理効果を有するものであり、本発明の製剤化方法により優れた薬理効果を有する一般式（Ｉ）で示される経口コレステロール低下剤を、服用のし易い医薬品として提供することができることが判明した。
【００５１】
【発明の効果】
本発明はこれまでの陰イオン交換樹脂の経口コレステロール低下剤よりも服用量、服用方法の点で優れた錠剤を提供するもので、更には製造時においても造粒工程を必要としないなど大きな利点を有するものである。また、得られた錠剤をさらにセルロース類を用いてコーティングすることにより、薬剤の渋みを感じることのない服用のしやすい錠剤を得ることができる。
また、本発明は工業的に優れた製造方法を提供するものでもある。
Claims (7)
- 次式一般式（Ｉ）、
- 添加される二酸化ケイ素の割合が０．１〜５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
- 添加される結晶セルロースの割合が１〜３０重量％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の錠剤。
- コーティングがセルロース類を含有するコーティング剤によることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のコーティング錠剤。
- セルロース類がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４に記載のコーティング錠剤。
- 素錠に対し１〜１０重量％のコーティング剤でコーティングを施したことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のコーティング錠剤。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載されたコーティング錠剤の製造方法。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29332896A JP4010585B2 (ja) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 |
| CN97191436A CN1111413C (zh) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | 含阴离子交换树脂的片剂 |
| ES97944125T ES2176792T3 (es) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Tabletas que contienen una resina de intercambio ionico. |
| CA002240402A CA2240402A1 (en) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anion exchange resin-containing tablets |
| AU45726/97A AU723340C (en) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anion exchange resin-containing tablets |
| DE69712033T DE69712033T2 (de) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anionenaustauscherharze enthaltende tabletten |
| UA98073742A UA51686C2 (uk) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Таблетка, що містить аніоніт |
| PT97944125T PT873129E (pt) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Comprimidos contendo resinas de permuta anionica |
| TW086115101A TW528605B (en) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anion exchange resin-containing tablets |
| PCT/JP1997/003720 WO1998016237A1 (en) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anion exchange resin-containing tablets |
| KR1019980704313A KR19990072020A (ko) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | 음이온교환수지-함유정제 |
| AT97944125T ATE216248T1 (de) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anionenaustauscherharze enthaltende tabletten |
| DK97944125T DK0873129T3 (da) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anionbytningsharpiksholdige tabletter |
| EP97944125A EP0873129B1 (en) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anion exchange resin-containing tablets |
| RU98113319/14A RU2180219C2 (ru) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Фармацевтическая композиция в виде таблетки и способ ее получения |
| IDW980023A ID21038A (id) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Tablet yang mengandung resin penukar anion |
| US09/091,069 US6197290B1 (en) | 1996-10-15 | 1997-10-15 | Anion exchange resin-containing tablets |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29332896A JP4010585B2 (ja) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10114661A JPH10114661A (ja) | 1998-05-06 |
| JP4010585B2 true JP4010585B2 (ja) | 2007-11-21 |
Family
ID=17793408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29332896A Expired - Fee Related JP4010585B2 (ja) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197290B1 (ja) |
| EP (1) | EP0873129B1 (ja) |
| JP (1) | JP4010585B2 (ja) |
| KR (1) | KR19990072020A (ja) |
| CN (1) | CN1111413C (ja) |
| AT (1) | ATE216248T1 (ja) |
| CA (1) | CA2240402A1 (ja) |
| DE (1) | DE69712033T2 (ja) |
| DK (1) | DK0873129T3 (ja) |
| ES (1) | ES2176792T3 (ja) |
| ID (1) | ID21038A (ja) |
| PT (1) | PT873129E (ja) |
| RU (1) | RU2180219C2 (ja) |
| TW (1) | TW528605B (ja) |
| UA (1) | UA51686C2 (ja) |
| WO (1) | WO1998016237A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000008063A1 (fr) * | 1998-08-05 | 2000-02-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Procede de production d'un polymere cationique |
| US6413394B1 (en) * | 1999-07-08 | 2002-07-02 | Thomas Y. Shen | Disposable plate electrode with biological active film |
| ATE476968T1 (de) | 2000-09-06 | 2010-08-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Granulat-zubereitungen zur oralen verabreichung |
| KR100771322B1 (ko) * | 2000-11-28 | 2007-10-29 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 항비만제 및 건강식품 |
| CA2560927C (en) | 2004-03-26 | 2013-05-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Insulin resistance-improving agent |
| US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
| WO2007145308A1 (ja) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
| EP2050456A4 (en) * | 2006-08-09 | 2013-01-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | COMPRESSED |
| RU2668499C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения |
| CN107233933A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-10-10 | 安徽皖东化工有限公司 | 一种水体净化用苯乙烯阴离子交换树脂的制备方法 |
| CA3203975A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Battelle Memorial Institute | Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery |
| CA3216359A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Battelle Memorial Institute | Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers |
| AU2024353375A1 (en) | 2023-09-29 | 2026-04-09 | Battelle Memorial Institute | Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides |
| WO2025122954A1 (en) | 2023-12-08 | 2025-06-12 | Battelle Memorial Institute | Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67483C (fi) * | 1977-02-17 | 1985-04-10 | Merck & Co Inc | Foerfarande foer framstaellning av ett icke adhesivt friflytande farmakologiskt godtagbart gallsyrakomplexbildande adsorbatpreparat |
| SE445013B (sv) * | 1979-06-21 | 1986-05-26 | Landstingens Inkopscentral | Medel for att forebygga eller behandla infektioner hos menniskor och djur |
| ZA87279B (en) * | 1986-01-17 | 1987-09-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for production of stable nicorandil preparation |
| US4836756A (en) * | 1986-08-28 | 1989-06-06 | Nippon Pillar Packing Co., Ltd. | Pneumatic pumping device |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| JPH01172324A (ja) | 1987-12-15 | 1989-07-07 | Armour Internatl Co | コレスチラミン組成物及びその製造法 |
| US5178854A (en) * | 1988-03-24 | 1993-01-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cholesterol-lowering agents |
| EP0334673B1 (en) * | 1988-03-24 | 1993-10-20 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Cholesterol-lowering agents |
| US4956182A (en) * | 1989-03-16 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
| JPH02286621A (ja) * | 1989-04-26 | 1990-11-26 | Mitsubishi Kasei Corp | 経口コレステロール低下剤 |
| DE4121127A1 (de) * | 1991-06-26 | 1993-01-14 | Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co | Hilfsstoff zur trockenen direkttablettierung und verfahren zur herstellung desselben |
| JP2712056B2 (ja) * | 1992-01-14 | 1998-02-10 | 久光製薬株式会社 | コレステロール低下剤 |
| RU2036642C1 (ru) * | 1992-05-29 | 1995-06-09 | Малое предприятие "Фармапэк" | Способ получения бронхолитической лекарственной композиции пролонгированного действия на основе теофиллина |
| JP3552285B2 (ja) | 1993-08-03 | 2004-08-11 | 三菱化学株式会社 | 経口コレステロール低下剤 |
| RU2093525C1 (ru) * | 1993-12-14 | 1997-10-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Сшитый поливиниловый спирт с иммобилизованной м-аминофенилбороновой кислотой в качестве сорбента для аффинного определения гликозилированного гемоглобина |
| TW438608B (en) * | 1995-08-02 | 2001-06-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | A tablet containing anion exchange resin |
-
1996
- 1996-10-15 JP JP29332896A patent/JP4010585B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-15 PT PT97944125T patent/PT873129E/pt unknown
- 1997-10-15 ID IDW980023A patent/ID21038A/id unknown
- 1997-10-15 CN CN97191436A patent/CN1111413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 RU RU98113319/14A patent/RU2180219C2/ru active
- 1997-10-15 EP EP97944125A patent/EP0873129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 TW TW086115101A patent/TW528605B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 DK DK97944125T patent/DK0873129T3/da active
- 1997-10-15 UA UA98073742A patent/UA51686C2/uk unknown
- 1997-10-15 CA CA002240402A patent/CA2240402A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-15 DE DE69712033T patent/DE69712033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 KR KR1019980704313A patent/KR19990072020A/ko not_active Ceased
- 1997-10-15 AT AT97944125T patent/ATE216248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 US US09/091,069 patent/US6197290B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 ES ES97944125T patent/ES2176792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 WO PCT/JP1997/003720 patent/WO1998016237A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2240402A1 (en) | 1998-04-23 |
| CN1204965A (zh) | 1999-01-13 |
| US6197290B1 (en) | 2001-03-06 |
| RU2180219C2 (ru) | 2002-03-10 |
| AU4572697A (en) | 1998-05-11 |
| DE69712033D1 (de) | 2002-05-23 |
| WO1998016237A1 (en) | 1998-04-23 |
| AU723340B2 (en) | 2000-08-24 |
| DK0873129T3 (da) | 2002-07-01 |
| ATE216248T1 (de) | 2002-05-15 |
| PT873129E (pt) | 2002-09-30 |
| CN1111413C (zh) | 2003-06-18 |
| EP0873129A1 (en) | 1998-10-28 |
| JPH10114661A (ja) | 1998-05-06 |
| UA51686C2 (uk) | 2002-12-16 |
| EP0873129B1 (en) | 2002-04-17 |
| TW528605B (en) | 2003-04-21 |
| ID21038A (id) | 1999-04-08 |
| ES2176792T3 (es) | 2002-12-01 |
| KR19990072020A (ko) | 1999-09-27 |
| DE69712033T2 (de) | 2002-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0878198B1 (en) | Tablets containing an anion exchange resin | |
| JP4010585B2 (ja) | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 | |
| JP3302682B2 (ja) | リン酸結合性ポリマーを使用した錠剤 | |
| JPH0415208B2 (ja) | ||
| WO1998044933A1 (en) | Phosphate-binding polymer preparations | |
| JPH11503763A (ja) | 安定な医薬組成物 | |
| CZ120698A3 (cs) | Matrice směsi polymerů na plynulé uvolňování léků pro farmaceutické aplikace | |
| JP2003531165A (ja) | 組成物 | |
| HUP0203334A2 (hu) | Közvetlen kompresszióval előállított polimer tabletta magok | |
| JP2009526840A (ja) | 脂肪族アミンポリマーの医薬製剤及びそれらの製造方法 | |
| JP2020128429A (ja) | レボカルニチンを含有する医薬錠剤 | |
| HU224192B1 (hu) | Tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító, szájon át beadható mátrix tabletta és eljárás előállítására | |
| JP3963982B2 (ja) | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 | |
| JPH0513132B2 (ja) | ||
| CN120392682A (zh) | 速释组合物 | |
| JP2022112698A (ja) | アピキサバン含有医薬組成物 | |
| CN120022270A (zh) | 一种吲哚布芬缓释制剂及其制备方法和应用 | |
| JP4696210B2 (ja) | イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法 | |
| JP2002173428A (ja) | クラリスロマイシン錠剤およびその製造法 | |
| CN103040798A (zh) | 一种苯扎贝特缓释药物组合物 | |
| CN109700778B (zh) | 一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法 | |
| AU723340C (en) | Anion exchange resin-containing tablets | |
| JP2004505920A5 (ja) | ||
| JP2002308762A (ja) | ビソプロロール含有製剤 | |
| CN119606906A (zh) | 一种盐酸贝那普利氢氯噻嗪片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070612 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070725 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070821 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070904 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |