JP4013320B2 - ２−フェノキシアニリン誘導体 - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有するフェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を選択的に阻害し、虚血・再潅流後の細胞障害の機序として重要視されている細胞内のＣａ2+の過剰蓄積を抑制する化合物としては、特開平７−４１４６５号公報記載のキナゾリン骨格を有する化合物等が知られている。しかし、本発明で示すフェノキシアニリン骨格を有する化合物にＮａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有することの報告は一切ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を阻害する化合物を提供し、ひいては心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療及び予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術及び臓器移植施行時の細胞保護に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のフェノキシアニリン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】
［式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、又はＮＨＣＯＲ3基を示し、Ｒ2はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-3のパーフルオロアルキル基、ＮＨＣＯＲ3基、ＣＨ2ＯＲ4基、ＯＣＨ2Ｒ5基、又はＣＯＲ6基を示す。ここでＲ3はＣ1-6のアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又はＣ1-6のアルキル基を示し、Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-5のアミノアルキル基、Ｃ2-7のアルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ6はＣ1-6のアルキル基、又は無置換若しくは（ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、又はＣ1-6のアルキル基）で置換されたＣ3-8のシクロアルキル基を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患の治療又は予防のために用いる医薬組成物に関する。
【００１０】
更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護のために用いる医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
【００１２】
Ｃ1-6のアルキル基とは、Ｃ1-6の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｃ1-3のパーフルオロアルキル基とは、具体的には、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
【００１４】
Ｃ1-5のアミノアルキル基とは、Ｃ1-5の直鎖又は分枝状のアミノアルキル基を意味し、具体的には、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基等を挙げることができる。
【００１５】
Ｃ2-7のアルコキシカルボニル基とは、Ｃ2-7の直鎖又は分枝状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチロキシカルボニル基、イソペンチロキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｃ3-8のシクロアルキル基とは、具体的には、例えばシクロプルピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１７】
本発明において好ましいフェノキシアニリン誘導体は、式（１）においてＲ1が水素原子である化合物である。
【００１８】
また、本発明において特に好ましいＲ2としてはＯＣＨ2Ｒ5基（式中、Ｒ5が水素原子またはＣ1-6のアルキル基である。）が挙げられる。更に好ましくはＲ2がＯＣＨ2Ｒ5基（式中、Ｒ5が水素原子またはＣ1-2のアルキル基である。）である。
【００１９】
本発明のフェノキシアニリン誘導体は、例えば以下に示す製造スキームにより製造することができる。（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である。Ｒ7は、Ｒ1がアミノ基を示す場合はニトロ基を示し、Ｒ1がアミノ基以外の置換基を示す場合はＲ1と同一の置換基を示す。Ｒ8は、Ｒ2がアミノ基を示す場合はニトロ基を示し、Ｒ2がアミノ基以外の置換基を示す場合はＲ2と同一の置換基を示す。Ｘはフッ素原子又は塩素原子を示す。）
【００２０】
【化３】
【００２１】
すなわち、塩基存在下、４−（ベンジルオキシ）フェノールと式（２）で表わされる化合物を塩基存在下、反応させることにより、式（３）で表わされる化合物を得る。ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００２２】
次いで、式（３）で表わされる化合物を還元することにより、式（１）で表わされる本発明化合物を得る。ここで、還元剤としては鉄−塩化アンモニウム、鉄−酢酸、パラジウム炭素−水素、水素化リチウムアルミニウム、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒を単独又は混合して用いることができる。また、反応温度としては０℃から還流温度が好ましい。
【００２３】
本発明のフェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、通常ヒトに対して経口又は非経口的に投与される。
【００２４】
経口投与する場合は、フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤等と混合して、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤及び坐剤で投与されうる。
【００２５】
上記製剤化するに際しては、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法等通常の製剤化の方法が使用できる。
【００２６】
賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース等が挙げられる。
【００２７】
崩壊剤としては、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
結合剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース等が挙げられる。
【００２９】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
【００３０】
その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。
【００３１】
本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し０．１〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する。従って、細胞内のＣａ2+の過剰蓄積を抑制し、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患の治療又は予防に有用である。また、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護に有用である。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。また、実施例１〜２４により製造した化合物の構造式を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
実施例１
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メトキシアニリン塩酸塩
（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール(2.00g,10mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にカリウムtert-ブトキシド(1.12g,10mmol)を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液に４−クロロ−３−ニトロアニソール(1.88g,10mmol)を加え、１５０℃で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロアニソール(2.13g)を得た。
ｍｐ.88-89.5℃。
【００３６】
（２）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロアニソール(1.23g,3.5mmol)のエタノール(20ml)に、鉄粉(0.90g,16.1mg-atom)と塩化アンモニウム(0.11g,2.1mmol)の水(2ml)溶液を加え、３時間還流した。不溶物を濾過した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を少量の酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ−塩化水素／酢酸溶液(2ml)を加え、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥して表題化合物(0.65g)を得た。
【００３７】
ｍｐ.170-170.5℃。
【００３８】
以下の実施例２〜１６の化合物は実施例１と同様にして合成した。機器測定値を以下に示した。
【００３９】
実施例２
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メチルアニリン
ｍｐ.105.5-106.5℃。
【００４０】
実施例３
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ｍｐ.100-101.5℃。
【００４１】
実施例４
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−クロロアニリン塩酸塩
ｍｐ.176-177℃。
【００４２】
実施例５
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−メチルアニリン
ｍｐ.116.5-117.5℃。
【００４３】
実施例６
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−クロロアニリン
ｍｐ.107-108℃。
【００４４】
実施例７
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−メチルアニリン塩酸塩
ｍｐ.193.5-194℃。
【００４５】
実施例８
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（トリフルオロメチル）−１ , ３−フェニレンジアミン二塩酸塩
ｍｐ.186.5-187℃。
【００４６】
実施例９
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（シクロプロピルカルボニ ル）アニリン
ｍｐ.138-140℃。
【００４７】
実施例１０
４−アセタミド−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−クロロアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.99(s,3H),5.08(s,2H),7.05(s,4H),7.11(s,1H),7.30-7.50(m,6H),8.18(bs,3H),9.41(s,1H)。
【００４８】
実施例１１
５−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン
ｍｐ.135.5-136.5℃。
【００４９】
実施例１２
４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−６−メチル−１ , ３−フェニレンジアミン
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);2.03(s,3H),3.50(bs,4H),5.00(s,2H),6.18(s,1H),6.60(s,1H),6.86(s,4H),7.25-7.48(m,5H)。
【００５０】
実施例１３
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−フルオロアニリン塩酸塩
ｍｐ.176.5-177℃。
【００５１】
実施例１４
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１ , ３−フェニレンジアミン二塩酸塩
ｍｐ.173-173.5℃。
【００５２】
実施例１５
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−シアノアニリン塩酸塩
ｍｐ.170-171℃。
【００５３】
実施例１６
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−シアノ−１ , ３−フェニレンジアミン二塩酸塩
ｍｐ.160-161.5℃。
【００５４】
実施例１７
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
（１）４−クロロ−３−ニトロフェノール(5.00g,29mmol)のアセトン(50ml)溶液に、ヨードエタン(4.95g,32mmol)と炭酸カリウム(4.37g,32mmol)を加え、室温で２０時間撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製して４−エトキシ−１−クロロ−２−ニトロベンゼン(5.71g)を得た。
【００５５】
（２）実施例１と同様にして４−（ベンジルオキシ）フェノールと４−エトキシ−１−クロロ−２−ニトロベンゼンとから表題化合物を得た。
【００５６】
ｍｐ.164-164.5℃。
【００５７】
以下の実施例１８〜２０の化合物は実施例１と同様にして合成した。機器測定値を以下に示した。
【００５８】
実施例１８
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−プロポキシアニリン
ｍｐ.103-103.5℃。
【００５９】
実施例１９
３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェノキシアセタミド塩酸塩
ｍｐ.198.5-199.5℃。
【００６０】
実施例２０
メチル ３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェノキシアセテート塩酸塩
ｍｐ.179-180℃。
【００６１】
実施例２１
３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンジルアルコール（１）実施例１（１）と同様にして４−（ベンジルオキシ）フェノールと４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドとから４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンズアルデヒドを得た。
ｍｐ.111-112.5℃。
【００６２】
（２）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンズアルデヒド(2.48g,7.1mmol)のエタノール(100ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.27g,7.3mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥、減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（４：１）］にて精製して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルアルコール(2.48g)を得た。
【００６３】
ｍｐ.72-73℃。
【００６４】
（３）実施例１（２）と同様にして４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルアルコールから表題化合物を得た。
ｍｐ.128-130℃。
【００６５】
実施例２２
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（メトキシメチル）アニリン
（１）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルアルコール(9.43g,26.9mmol)のクロロホルム(60ml)溶液に塩化チオニル(2ml)を加え、室温で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水洗、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−クロロホルム（１：１）］にて精製して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルクロライド(7.63g)を得た。
ｍｐ.106-107℃。
【００６６】
（２）氷冷下、メタノール(50ml)に６０％油性水素化ナトリウム(0.22g,5.5mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した後、４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルクロライド(1.00g,2.7mmol)を加えて３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−クロロホルム（１：１）］にて精製して１−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン(0.92g)を得た。
【００６７】
（３）実施例１（２）と同様の方法により、１−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼンより表題化合物を得た。
ｍｐ.79.5-81℃。
【００６８】
実施例２３
Ｎ−［３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル］酪酸アミド
（１）４−クロロ−３−ニトロアニリン(3.45g,30mmol)のクロロホルム(100ml)溶液に無水酪酸(5ml)を加え、室温で２時間撹拌した。一晩放置後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した後、有機層を分液した。乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−クロロホルム（１：１）］にて精製してＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）酪酸アミド(4.66g)を得た。
【００６９】
（２）実施例１と同様の方法により、４−（ベンジルオキシ）フェノールとＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）酪酸アミドとから表題化合物を得た。
ｍｐ.122.5-123.5℃。
【００７０】
実施例２４
３−［３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩
（１）４−クロロ−３−ニトロフェノール(5.00g,29mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド(9.27g,35mmol)と炭酸カリウム(4.93g,36mmol)を加え、６０℃で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥してＮ−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］フタルイミド(7.78g)を得た。
【００７１】
（２）実施例１（１）と同様の方法により、４−（ベンジルオキシ）フェノールとＮ−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］フタルイミドとから、Ｎ−［３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピル］フタルイミドを得た。
ｍｐ.140-141℃。
【００７２】
（３）Ｎ−［３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピル］フタルイミド(2.06g,3.9mmol)のメタノール(60ml)溶液にヒドラジン一水和物(2ml)を加え、３時間撹拌した。一晩放置後、水にあけ、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を少量の酢酸エチルに溶解した。４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液(2ml)を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピルアミン塩酸塩(1.42g)を得た。
ｍｐ.179-181℃。
【００７３】
（４）実施例１（２）と同様の方法により、３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピルアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);2.02(quint,J=6Hz,2H),2.94(sext,J=6Hz,2H),4.00(t,J=6Hz,2H),5.06(s,2H),6.60(dd,J=2,9Hz,1H),6.76(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=2Hz,1H),6.92-7.08(m,4H),7.28-7.50(m,5H),8.09(bs,3H)。
【００７４】
試験例
心筋膜小胞体を用いたＮａ + ／Ｃａ 2+ 交換系阻害作用
文献記載の方法（L.R.Jones,Methods Enzymol.,1988,157,pp85.）に準じて摘出イヌ心室筋より調製した膜小胞を用いた。
膜小胞を用いたＮａ+／Ｃａ2+交換活性の測定は文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Biol.Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜小胞をナトリウム含有溶液［160mM塩化ナトリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］にタンパク質濃度が1.5mg/mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより膜小胞内にＮａ+を負荷した。次に、この膜小胞2.5μlに［45Ｃａ］−塩化カルシウム溶液［20μM［45Ｃａ］−塩化カルシウム、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］１２５μlを添加し、１０秒後、氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］900μlを加え、吸引濾過法にてニトロセルロースフィルター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900μlで３回洗浄した。膜小胞内に取り込まれたＣａ2+濃度は、液体シンチレーターにて45Ｃａ放射活性を測定することにより求めた。また、Ｎａ+／Ｃａ2+交換活性非依存性の膜小胞内へのＣａ2+の取り込みはナトリウム含有溶液の代わりにカリウム含有溶液［160mM塩化カリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の操作を行うことで求めた。
【００７５】
被験化合物はジメチルスルホキシド溶液とし、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。ＩＣ50 値は各被験化合物の用量阻害曲線より最小自乗法を用いて算出した。結果を表２に示した。
【００７６】
【表２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有するフェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を選択的に阻害し、虚血・再潅流後の細胞障害の機序として重要視されている細胞内のＣａ2+の過剰蓄積を抑制する化合物としては、特開平７−４１４６５号公報記載のキナゾリン骨格を有する化合物等が知られている。しかし、本発明で示すフェノキシアニリン骨格を有する化合物にＮａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有することの報告は一切ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を阻害する化合物を提供し、ひいては心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療及び予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術及び臓器移植施行時の細胞保護に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のフェノキシアニリン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
【０００６】
【化２】
［式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、又はＮＨＣＯＲ3基を示し、Ｒ2はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-3のパーフルオロアルキル基、ＮＨＣＯＲ3基、ＣＨ2ＯＲ4基、ＯＣＨ2Ｒ5基、又はＣＯＲ6基を示す。ここでＲ3はＣ1-6のアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又はＣ1-6のアルキル基を示し、Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-5のアミノアルキル基、Ｃ2-7のアルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ6はＣ1-6のアルキル基、又は無置換若しくは（ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、又はＣ1-6のアルキル基）で置換されたＣ3-8のシクロアルキル基を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患の治療又は予防のために用いる医薬組成物に関する。
【００１０】
更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護のために用いる医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
【００１２】
Ｃ1-6のアルキル基とは、Ｃ1-6の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｃ1-3のパーフルオロアルキル基とは、具体的には、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
【００１４】
Ｃ1-5のアミノアルキル基とは、Ｃ1-5の直鎖又は分枝状のアミノアルキル基を意味し、具体的には、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基等を挙げることができる。
【００１５】
Ｃ2-7のアルコキシカルボニル基とは、Ｃ2-7の直鎖又は分枝状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチロキシカルボニル基、イソペンチロキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｃ3-8のシクロアルキル基とは、具体的には、例えばシクロプルピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１７】
本発明において好ましいフェノキシアニリン誘導体は、式（１）においてＲ1が水素原子である化合物である。
【００１８】
また、本発明において特に好ましいＲ2としてはＯＣＨ2Ｒ5基（式中、Ｒ5が水素原子またはＣ1-6のアルキル基である。）が挙げられる。更に好ましくはＲ2がＯＣＨ2Ｒ5基（式中、Ｒ5が水素原子またはＣ1-2のアルキル基である。）である。
【００１９】
本発明のフェノキシアニリン誘導体は、例えば以下に示す製造スキームにより製造することができる。（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である。Ｒ7は、Ｒ1がアミノ基を示す場合はニトロ基を示し、Ｒ1がアミノ基以外の置換基を示す場合はＲ1と同一の置換基を示す。Ｒ8は、Ｒ2がアミノ基を示す場合はニトロ基を示し、Ｒ2がアミノ基以外の置換基を示す場合はＲ2と同一の置換基を示す。Ｘはフッ素原子又は塩素原子を示す。）
【００２０】
【化３】
すなわち、塩基存在下、４−（ベンジルオキシ）フェノールと式（２）で表わされる化合物を塩基存在下、反応させることにより、式（３）で表わされる化合物を得る。ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００２２】
次いで、式（３）で表わされる化合物を還元することにより、式（１）で表わされる本発明化合物を得る。ここで、還元剤としては鉄−塩化アンモニウム、鉄−酢酸、パラジウム炭素−水素、水素化リチウムアルミニウム、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒を単独又は混合して用いることができる。また、反応温度としては０℃から還流温度が好ましい。
【００２３】
本発明のフェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、通常ヒトに対して経口又は非経口的に投与される。
【００２４】
経口投与する場合は、フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤等と混合して、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤及び坐剤で投与されうる。
【００２５】
上記製剤化するに際しては、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法等通常の製剤化の方法が使用できる。
【００２６】
賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース等が挙げられる。
【００２７】
崩壊剤としては、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
結合剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース等が挙げられる。
【００２９】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
【００３０】
その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。
【００３１】
本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し０．１〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する。従って、細胞内のＣａ2+の過剰蓄積を抑制し、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患の治療又は予防に有用である。また、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護に有用である。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。また、実施例１〜２４により製造した化合物の構造式を表１に示す。
【００３４】
【表１】
実施例１
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メトキシアニリン塩酸塩
（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール(2.00g,10mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にカリウムtert-ブトキシド(1.12g,10mmol)を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液に４−クロロ−３−ニトロアニソール(1.88g,10mmol)を加え、１５０℃で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロアニソール(2.13g)を得た。
ｍｐ.88-89.5℃。
【００３６】
（２）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロアニソール(1.23g,3.5mmol)のエタノール(20ml)に、鉄粉(0.90g,16.1mg-atom)と塩化アンモニウム(0.11g,2.1mmol)の水(2ml)溶液を加え、３時間還流した。不溶物を濾過した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を少量の酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ−塩化水素／酢酸溶液(2ml)を加え、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥して表題化合物(0.65g)を得た。
【００３７】
ｍｐ.170-170.5℃。
【００３８】
以下の実施例２〜１６の化合物は実施例１と同様にして合成した。機器測定値を以下に示した。
【００３９】
実施例２
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メチルアニリン
ｍｐ.105.5-106.5℃。
【００４０】
実施例３
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ｍｐ.100-101.5℃。
【００４１】
実施例４
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−クロロアニリン塩酸塩
ｍｐ.176-177℃。
【００４２】
実施例５
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−メチルアニリン
ｍｐ.116.5-117.5℃。
【００４３】
実施例６
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−クロロアニリン
ｍｐ.107-108℃。
【００４４】
実施例７
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−メチルアニリン塩酸塩
ｍｐ.193.5-194℃。
【００４５】
実施例８
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（トリフルオロメチル）−１ , ３−フェニレンジアミン二塩酸塩
ｍｐ.186.5-187℃。
【００４６】
実施例９
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（シクロプロピルカルボニ ル）アニリン
ｍｐ.138-140℃。
【００４７】
実施例１０
４−アセタミド−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−クロロアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.99(s,3H),5.08(s,2H),7.05(s,4H),7.11(s,1H),7.30-7.50(m,6H),8.18(bs,3H),9.41(s,1H)。
【００４８】
実施例１１
５−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン
ｍｐ.135.5-136.5℃。
【００４９】
実施例１２
４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−６−メチル−１ , ３−フェニレンジアミン
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);2.03(s,3H),3.50(bs,4H),5.00(s,2H),6.18(s,1H),6.60(s,1H),6.86(s,4H),7.25-7.48(m,5H)。
【００５０】
実施例１３
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−フルオロアニリン塩酸塩
ｍｐ.176.5-177℃。
【００５１】
実施例１４
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１ , ３−フェニレンジアミン二塩酸塩
ｍｐ.173-173.5℃。
【００５２】
実施例１５
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−シアノアニリン塩酸塩
ｍｐ.170-171℃。
【００５３】
実施例１６
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−シアノ−１ , ３−フェニレンジアミン二塩酸塩
ｍｐ.160-161.5℃。
【００５４】
実施例１７
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
（１）４−クロロ−３−ニトロフェノール(5.00g,29mmol)のアセトン(50ml)溶液に、ヨードエタン(4.95g,32mmol)と炭酸カリウム(4.37g,32mmol)を加え、室温で２０時間撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製して４−エトキシ−１−クロロ−２−ニトロベンゼン(5.71g)を得た。
【００５５】
（２）実施例１と同様にして４−（ベンジルオキシ）フェノールと４−エトキシ−１−クロロ−２−ニトロベンゼンとから表題化合物を得た。
【００５６】
ｍｐ.164-164.5℃。
【００５７】
以下の実施例１８〜２０の化合物は実施例１と同様にして合成した。機器測定値を以下に示した。
【００５８】
実施例１８
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−プロポキシアニリン
ｍｐ.103-103.5℃。
【００５９】
実施例１９
３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェノキシアセタミド塩酸塩
ｍｐ.198.5-199.5℃。
【００６０】
実施例２０
メチル ３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェノキシアセテート塩酸塩
ｍｐ.179-180℃。
【００６１】
実施例２１
３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンジルアルコール（１）実施例１（１）と同様にして４−（ベンジルオキシ）フェノールと４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドとから４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンズアルデヒドを得た。
ｍｐ.111-112.5℃。
【００６２】
（２）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンズアルデヒド(2.48g,7.1mmol)のエタノール(100ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.27g,7.3mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥、減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（４：１）］にて精製して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルアルコール(2.48g)を得た。
【００６３】
ｍｐ.72-73℃。
【００６４】
（３）実施例１（２）と同様にして４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルアルコールから表題化合物を得た。
ｍｐ.128-130℃。
【００６５】
実施例２２
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（メトキシメチル）アニリン
（１）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルアルコール(9.43g,26.9mmol)のクロロホルム(60ml)溶液に塩化チオニル(2ml)を加え、室温で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水洗、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−クロロホルム（１：１）］にて精製して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルクロライド(7.63g)を得た。
ｍｐ.106-107℃。
【００６６】
（２）氷冷下、メタノール(50ml)に６０％油性水素化ナトリウム(0.22g,5.5mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した後、４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロベンジルクロライド(1.00g,2.7mmol)を加えて３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−クロロホルム（１：１）］にて精製して１−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン(0.92g)を得た。
【００６７】
（３）実施例１（２）と同様の方法により、１−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼンより表題化合物を得た。
ｍｐ.79.5-81℃。
【００６８】
実施例２３
Ｎ−［３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル］酪酸アミド
（１）４−クロロ−３−ニトロアニリン(3.45g,30mmol)のクロロホルム(100ml)溶液に無水酪酸(5ml)を加え、室温で２時間撹拌した。一晩放置後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した後、有機層を分液した。乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−クロロホルム（１：１）］にて精製してＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）酪酸アミド(4.66g)を得た。
【００６９】
（２）実施例１と同様の方法により、４−（ベンジルオキシ）フェノールとＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）酪酸アミドとから表題化合物を得た。
ｍｐ.122.5-123.5℃。
【００７０】
実施例２４
３−［３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩
（１）４−クロロ−３−ニトロフェノール(5.00g,29mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド(9.27g,35mmol)と炭酸カリウム(4.93g,36mmol)を加え、６０℃で６時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥してＮ−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］フタルイミド(7.78g)を得た。
【００７１】
（２）実施例１（１）と同様の方法により、４−（ベンジルオキシ）フェノールとＮ−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］フタルイミドとから、Ｎ−［３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピル］フタルイミドを得た。
ｍｐ.140-141℃。
【００７２】
（３）Ｎ−［３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピル］フタルイミド(2.06g,3.9mmol)のメタノール(60ml)溶液にヒドラジン一水和物(2ml)を加え、３時間撹拌した。一晩放置後、水にあけ、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を少量の酢酸エチルに溶解した。４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液(2ml)を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピルアミン塩酸塩(1.42g)を得た。
ｍｐ.179-181℃。
【００７３】
（４）実施例１（２）と同様の方法により、３−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェノキシ］プロピルアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);2.02(quint,J=6Hz,2H),2.94(sext,J=6Hz,2H),4.00(t,J=6Hz,2H),5.06(s,2H),6.60(dd,J=2,9Hz,1H),6.76(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=2Hz,1H),6.92-7.08(m,4H),7.28-7.50(m,5H),8.09(bs,3H)。
【００７４】
試験例
心筋膜小胞体を用いたＮａ + ／Ｃａ 2+ 交換系阻害作用
文献記載の方法（L.R.Jones,Methods Enzymol.,1988,157,pp85.）に準じて摘出イヌ心室筋より調製した膜小胞を用いた。
膜小胞を用いたＮａ+／Ｃａ2+交換活性の測定は文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Biol.Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜小胞をナトリウム含有溶液［160mM塩化ナトリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］にタンパク質濃度が1.5mg/mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより膜小胞内にＮａ+を負荷した。次に、この膜小胞2.5μlに［45Ｃａ］−塩化カルシウム溶液［20μM［45Ｃａ］−塩化カルシウム、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］１２５μlを添加し、１０秒後、氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］900μlを加え、吸引濾過法にてニトロセルロースフィルター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900μlで３回洗浄した。膜小胞内に取り込まれたＣａ2+濃度は、液体シンチレーターにて45Ｃａ放射活性を測定することにより求めた。また、Ｎａ+／Ｃａ2+交換活性非依存性の膜小胞内へのＣａ2+の取り込みはナトリウム含有溶液の代わりにカリウム含有溶液［160mM塩化カリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の操作を行うことで求めた。
【００７５】
被験化合物はジメチルスルホキシド溶液とし、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。ＩＣ50 値は各被験化合物の用量阻害曲線より最小自乗法を用いて算出した。結果を表２に示した。
【００７６】
【表２】
Claims (6)
- 式（１）
- 式（１）においてＲ1が水素原子である請求項１に記載の２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 式（１）においてＲ1が水素原子であり、かつＲ2がＯＣＨ2Ｒ5基（式中、Ｒ5が水素原子又はＣ1-6のアルキル基である。）である請求項１に記載の２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とした医薬組成物。
- Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害剤である請求項４に記載の医薬組成物。
- 虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患に対する治療剤又は予防剤である請求項４に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP08228298A JP4013320B2 (ja) | 1997-03-27 | 1998-03-27 | ２−フェノキシアニリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7428897 | 1997-03-27 | ||
| JP9-74288 | 1997-03-27 | ||
| JP08228298A JP4013320B2 (ja) | 1997-03-27 | 1998-03-27 | ２−フェノキシアニリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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