JP4020331B2 - ガラス形成性担体に溶解した活性物質からなる組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は生物学的活性組成物、そして特に生物学的活性成分好ましくは治療的活性物質からなるような組成物の分野に関する。しかしながら、医療分野以外への適用も本発明の範囲内において可能である。より特定すると本発明は一般にとぼしい水溶性及び脂溶性の生物学的活性物質の処方に特によく適合する新規な相又は処方に関する。この新規な処方はその組成を変えることにより生物学的活性物質の溶解及び／又は放出を調節することができるため大きな有用性をもつ可能性がある。
本発明は前記組成物の医薬としての使用並びにその製造方法そして生物学的活性組成物中の生物学的活性物質のためのある種のガラス形成性担体の使用にも関する。
発明の背景
最近における新規医薬品の開発においては、活性成分の可及的高い取り込みを実現することに重点が置かれている。注射によって投与されないすべての薬物に共通することはそれらが生物学的膜例えば皮膚又は腸管壁を透過しなければならないことである。
医療分野において局所又は皮膚適用のための処方物の開発は長い間より速い透過が達成されるように皮膚の性質を変えることを主な目的としている。TDDS分野、すなわち経皮送達系における研究の結果、数種のいわゆる促進剤の発見があった。そのような物質は薬物がその部分を透過しやすいように皮膚の性質を変えることに利用される。しかしながら、皮膚の性質は体が局所的に投与された薬物をいかに速く吸収するかを支配する唯一のパラメータではない。いくつかのその他の要因が極めて重要であり、例えば皮膚と処方物との間の接触、局所循環が処方物によって影響を受ける程度そして処方物中の薬物の溶解性である。この問題は製剤が局所的又は全身的のいずれにより投与されても同じである。
慣用の水性及び脂肪性担体中での溶解性にとぼしい薬物の場合特別な問題が生じる。すなわち、この種類の薬物の生物利用性はその溶解速度によって支配され、これは換言すると物質の粒子サイズ及び比表面積、又は多形条件に依存することになる。従ってそのような薬物についてはその粒子サイズを出来るだけ小さくすることにより付随する問題を解決することが提唱されている。これに関連する多かれ少なかれ複雑な他の方法は凍結乾燥、溶媒析出、溶媒和物形成及びいわゆる固体分散体の使用である。
固体分散体を使用する方法は例えばWO93／11749に開示されている。しかしながら、これに開示された方法は水溶性及び脂溶性にとぼしい薬物に関連する問題に対して満足な解決を与えておらず、そしてそれは活性物質の溶解又は放出速度の実質的な変化をなんら可能にしてはいない。この欠点の主要な理由は活性物質がなお実質的に溶解した状態にないということである。その上、可塑剤についてその明細書中で言及されてはいるが、この可塑剤は分散体を形成し易くするため使用するもので、製造物は固体粉末状であることが明らかに述べられている。
本発明に関連する先行技術としてUS−A−4,151,273及びUS−A−14,938,964を参照することもできる。US−A−4,151,273は薬物用担体としてガラス状マトリックスの使用を開示しているが、この担体は多少変化しにくい固体でありそして経口投与のための粉末使用製剤例えば錠剤として使用されている。その上、そこには可塑剤の使用はなんら示唆されていない。US-A−4,938,964は特定のアクリル又はメタクリルコポリマーからなるケトプロフェン用接着性担体を開示している。この担体もその製造後は実質的な組成調節が不可能な大体固定された組成を有しそして固体フィルム支持体上でラミネートされている。その上、US−A−4,938,964も可塑剤への言及についてはなにもなされていない。
発明の説明
本発明は完全に新規な生物学的活性物質の製剤又は処方、そして特に上に述べた型のそれに関し、このものは一見上述の固体分散体に類似するが、しかしそれと比較した場合完全に異なる構造と従って完全に異なる特性とを有する。二つの場合において使用する成分は独立して同様であるが、本発明の組成物は従来の既知の組成物とは全く異なる方法で作られており、従って完全に新規な構造でありそして異なる特性を有する。より詳しく説明すると、本発明の組成物はいわゆる固溶体に類似しており、すなわち生物学的活性物質は溶解しており、先行技術におけるように分散しているのではない。この新規な方法により、生物学的活性物質が水及び脂肪に僅かしか溶解しないという事実にかかわらず、活性成分の溶解度又は溶解速度を劇的に増大させ又は促進させることの可能なことが見出された。
これに加えて、本発明の新規組成物はガラス状担体の使用を開示した上述の先行技術とはその物理的特性並びに活性物質に関連するその放出プロフィールを単にその組成を変えるという極めて簡単且つ効率的なやり方で調節することができる点で本質的に異なる。容易に理解されるように、これにより先行技術の固定された担体に比べて極めて用途の広い製品が与えられる。
従って、本発明の第一の目的は活性物質の化合物が水及び脂肪にしか又は僅かしか溶解しないという事実にかかわらずこの活性物質を溶解することができる組成物を提供することである。
本発明の別の目的はこの活性物質について向上した溶解及び／又は放出速度を有する組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は薬物又は医薬として使用するための組成物を提供することである。
本発明の一つの他の目的は、特に組成物の経皮的投与を達成するためその稠度及び放出プロフィールをその組成すなわちその中に存在する成分の間の比率により容易に調節することができる組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は上に述べた種類の組成物の製造方法を提供することである。
本発明のなおその他の目的はこの技術分野の熟練者であれば本発明の以下の記述を研究した後に明らかになるはずである。
かくして、ガラス形成性物質及びそのための可塑剤からなるガラス形成性担体が傑出した特性を示す生物学的活性組成物の形成において生物学的活性物質の担体として優れた作用を果たすことを今回見出した。
より詳しく説明すると、本発明の生物学的活性組成物はガラス形成性担体に溶解した生物学的活性物質の溶液からなり、この担体は可塑剤（Ｂ）を含有するガラス形成性物質（Ａ）からなる。
すなわち本発明により、ガラス形成性担体及び生物学的活性組成物の製造について特別な考慮がなされることを条件として、新しいガラス形成性担体は極めて大幅に生物学的活性物質を溶解して極めて用途の広い製造物を形成することができることが見出された。
かくして、可塑剤の量により組成物の活性特性のみならず稠度を先行技術の大体固定された組成物に比べて極めて簡単なやり方で調節することができる。本発明の好ましい実施態様においては、これは例えば組成物がガラス形成性物質単独のガラス転移温度（Tg）より低い温度において非固体であるために十分な量の可塑剤を含有することを意味する。
好ましくはこの組成物はその指定使用温度において、そして場合により50℃より低い、好ましくは40℃より低い、より好ましくは−10℃〜50℃又は−10℃〜40℃の範囲内、そして最も好ましくは０℃〜40℃の範囲内の温度で非固体稠度を有する。
非固体の用語は広義に解釈すべきであり、そして一般に液体又はゼリー状を意味し、ここで液体とは典型的には粘稠な、特に高度に粘稠な稠度を意味する。
本発明の別の実施態様においては担体のガラス転移温度（Tg）は生物学的活性物質の著しい分解が回避される温度で前記物質の溶解を可能にするように選ばれる。
本発明のさらに別の実施態様においては溶液のガラス転移温度（Tg）は使用時及び／又は貯蔵時安定な溶液を可能にするように選ばれる。
本発明のさらに別の実施態様においては溶液のガラス転移温度（Tg）は生物学的活性物質の著しい分解なしに安定な溶液の製造を可能にするように選ばれる。
本発明のさらに別の実施態様においては生物学的活性物質の著しい熱誘発分解は溶液及び／又は担体のガラス転移温度（Tg）を越える温度までの温度範囲において回避される。
本発明の大きな利点の一つは担体又は組成物中の可塑剤及びその百分率を適当に選択することにより、組成物の稠度を多くの異なる適用及び多くの異なる投与方法による組成物の利用を可能にするように、特に多少粘稠な液体、特に高度に粘稠な液体からゼリー状製造物に至るまで調節できるのみならず、生物学的活性物質の放出プロフィールを組成物を特定の用途に合わせるように調節できることである。その上これは極めて簡単なやり方で達成することができ、これは担体マトリックスの製造方法によって支配される厳密な又は固定された組成物を使用する既存の方法に対する大きな寄与を意味する。
本発明の種々の製造方法については下記において一層詳しく説明するが、本発明は生物学的活性成分のための担体としてガラス形成性物質及び可塑剤の組合わせを使用する思想に基づくことをこの段階において強調することができる。この文脈において、ガラスの用語は相互に溶解した１つ又はそれより多くの成分からなる非晶質単一相物を意味することで使用される。
室温においては、そのような物質はそれらのいわゆるガラス転移温度（Tg）より低温にあることができるが、しかし生物学的活性物質を純粋なガラス形成性物質中に溶解するにはしばしば活性物質が分解し始めるような高温まで物質を加熱することが必要である。その上ガラスは安定でなく、すなわち結局は結晶化する。しかしながら、この物質に可塑剤を添加するとそのTgは下がり、低温すなわち実際に分解が起こらない温度で活性成分の添加及び溶解を可能にする粘度の低下が起こる。本発明においてはさらに可塑剤により組成物の溶解速度／放出速度、及び稠度を変更し又は調節できることが分かった。
好ましく使用される温度において、本発明の組成物は一般に２つ又はそれより多くの成分が相互に溶解した非晶質固体相物と定義される固溶体に類似するが、しかしながらそれらはそのガラス転移温度より上にあるので、典型的には固体というより多少粘稠な、しばしば高度に粘稠な液体又はゼリー状物質である点でそれとは異なる。そのような溶液はそのTgより低温ではガラス、しかしそのTgより高温では非ガラスの形態の固溶体であることができる。しかしながら、この組成物の成分は通常の使用ではガラス転移温度より低温で経過することがほとんどないように選ばれる。換言すると本発明は一般に使用される固溶体であり、そして好ましくはそのガラス転移温度Ｔｇより高い温度で貯蔵され、この場合実際には結晶化の危険はすべて回避されるように多少粘稠な液体であると考えることができる。
上に述べたように、これが非晶質物中の１つ又はそれより多くの物質の粒子懸濁液からなる固体分散体と本発明とを識別する。このような場合活性成分は溶解した状態にはなく、定義によれば成分は粒子状態で存在する。
生物学的活性物質は好ましくは生物学的活性化合物であり、そして一般には本発明により溶液中に溶解することができるような任意の化合物である。しかしながら、本発明の組成物は水及び脂肪（又は非極性溶媒）中の溶解が不十分であり、溶液にそのような物質の送達に関する特別な問題がある活性化合物を包含するのが一層適切である。活性化合物はその分子構造が多数の親水性基を含む意味でいくらかの親水性を有するのが好ましい。「生物学的活性化合物」の用語は有効量で存在する場合さらされた生存生物に対して治療効果を示す化合物を意味する広義の慣用的な意味に解釈すべきである。
もちろん上述の定義の範囲内にありそして本発明による有用性もある多数の化合物が存在する。しかしながら、関心のある化合物のいくつかの特定の例を挙げれば、抗ウイルス性化合物、特にグアノシド化合物、例えばアシクロビル、ビダラビン及びイドキスウリジン、及び抗ウイルス物質のエステル、好ましくは抗ウイルス性グアノシド誘導体の脂肪酸エステル；抗菌性物質、例えばエリスロマイシン及びメトロニダゾール；抗カビ性物質、例えばグリセオフルビン及びイミダゾール；コルチコステロイド；ビタミン；プロビタミン；ホルモン例えばエストラジオール；抗炎症性化合物、例えばピロキシカム、インドメタシン、クロトリマゾール又はサリチル酸又はその誘導体、例えばアセチルサリチル酸及び4,5−アミノサリチル酸；フラボノイド例えばカテキンなど；抗癌剤、特に葉酸拮抗薬、例えばメトトレキセート；及び向精神薬、例えばブスルファンである。
一般にこれらの化合物は低い水溶性を有しそしてある場合、例えばグアノシド化合物はその低い水溶性にかかわらず極性を有することがある。この点について、用語の低い水溶性又は類似の言葉は発明の性質により特定の形に限定することはできず又その必要もないことに注意すべきである。しかしながら、ケトプルフェンのような化合物又は類似物質は本発明の一つの実施態様による保護の範囲から除外し得ることを付言できよう。
ガラス形成性物質は一般にガラス又はより特定すると上に定義したような種類の固溶体を形成する能力のある慣用的物質から選ばれる。溶融温度、ガラス転移温度（Tg）及び粘度が選択された生物学的活性化合物及び可塑剤添加後に組成物の予定する用途に適合すべきことについて特別な考慮が払われなければならない。換言するといくつかのガラス形成性物質は一般に０℃より高いTgを意味するTg必要条件が満たされることを条件として本発明における作用を果たすであろう。いくつかの一般的な種類のガラス形成性物質は上述の条件を満たす単糖及びオリゴ糖並びにポリマー、例えばポリビニルピロリドンである。ポリアルキレングリコール、例えばポエチレングリコールは有用な物質の他の例であり、そして特に好ましいガラス形成性物質はそれが非錯体性であることからクエン酸である。
ガラス形成性物質及び可塑剤並びにその他の任意の追加成分は、組成物の指定する用途の中で薬学的に許容されそして無毒であるべきことは言うまでもないことである。
可塑剤も既知の原理に従って選択され、すなわち選択されたガラス形成性物質の可塑剤として作用する能力、それとともに配合されて固体溶液を形成する能力、そして必要なガラス転移温度を有する組成物を形成する能力を有する物質が選ばれる。適当な可塑剤のいくつかの例はアルコール、すなわち一価、二価、三価及び四価アルコール、特に少なくとも２つのOH基を含むアルコール、並びにその他の極性溶媒、例えばカーボネート、及び低分子量ポリマーを包含する。有機酸も使用することができる。アルコールの特定の例はグリセロール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコールである。最後に述べた２つのアルコールを指して前記ポリマーの例とすることもできる。好ましいカーボネートはプロピレンカーボネートであり、一方有機酸の好ましい例は乳酸である。
添加されたいわゆる外部可塑剤の使用は本発明の好ましい実施態様を表すが、本発明はこれのみにに限定されないことを付言しなければならない。すなわち、本発明の原理はガラス形成性物質と化学的に反応してそのものを可塑化する内部可塑剤との関連においても適用可能でなければならない。
既に述べたように、好ましい実施態様における本発明の組成物は医療用又は薬学的組成物である。そのような場合組成物はもちろん薬学的組成物に慣用的に使用されるような種類の添加物を含有することができる。特定すると、本組成物を医薬として使用する場合経皮投与が主として意図されるから、皮膚透過促進性物質をそれに含有させることができる。そのような物質を使用する主な目的は皮膚の性質を変えること又は皮膚との接触を改善することである。この種類の適当な物質の例はオレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン及び／又はサリチル酸である。モノ、ジ又はトリグリセリドも腸管からの薬物の取り込みを増加させるため体自身の脂肪吸収機構を利用する目的で経口使用される製造物に添加することができる。次に本組成物は皮膚投与以外の他の投与経路、例えば経口、頬、膣、直腸、鼻内又は膣内投与についても液体又はゲルの稠度をそのような投与に適応させる用意ができることを条件として使用することができる。その他の添加物を生物学的流体と接触する組成物のｐＨ、浸透圧及びその他の一般的性質を変える目的で又は溶解目的のため組成物に組み入れてよい。微生物学的安定性を向上させるため防腐剤を組成物に添加してもよい。
ガラス形成性物質及びそれのための可塑剤の配合は適当なガラス転移温度、稠度、放出プロフィールなどが得られるように上述の原理に従って選択しなければならない。通常これはガラス形成性物質に可塑剤を足した合計重量に基づいてガラス形成性物質の百分率を10〜90重量％、好ましくは20〜80重量％の範囲、そして可塑剤のそれを90〜10重量％、好ましくは80〜20重量％の範囲とすることを意味する。より好ましい百分率は同じ基準でガラス形成性物質は30〜70重量％の範囲、そして可塑剤は70〜30重量％の範囲である。
好ましい実施態様においては、ガラス形成性担体又は溶液のガラス転移温度Tgは０℃より低く、好ましくは−10℃より低い。さらに、多くの場合Tgを20℃より低くそしてより好ましくは30℃より低くして、それによりガラスの結晶化速度を遅くしそして実質的に安定な製造物が得られるように組成を選択するのが好ましい。従って、可塑剤の量は組成物に必要なガラス転移温度を与えるように選ばれる。
生物学的活性物質の量はもちろん達成される効果に左右され、これはそのような量を簡単に特定の数字で表すことができないことを意味する。しかしながら、一般には上限は本発明溶液の溶解度上限であり、これは10重量％に達するか又はある場合ただの５重量％までのこともあり、いずれの場合もガラス形成性担体の重量に対する計算値である。好ましくは、その範囲は同じ基準で0.01〜10、特に１〜10、又は0.01〜５、特に１〜５重量％である。特別の場合、その重量はガラス形成性担体の重量に基づいて活性物質の５重量％未満、しばしば２重量％未満が好ましい。しかしながら、正確な量は望まれる最適又は最大の効果に関連してこの技術分野の熟練者により容易に決定される。
上で説明した添加物の中では皮膚透過促進性物質の組み入れが特に好ましい。この場合もそのような物質の性質及び量は最大又は最適の効果を得るようにこの技術分野の熟練者によって容易に選択される。通常前記物質又はいずれかの他の添加物はガラス形成性担体の全重量に対して０〜10重量％の範囲で使用される。
本発明組成物の特に好ましい用途は上で述べたように薬学的組成物としてである。この場合生物学的活性物質は任意の種類の治療用又は予防用化合物である。組成物のその他の成分は薬学的組成物の一般的原理に従って選択される。しかしながら、この組成物はもちろん、物質特にそれ自体では水又は脂肪への溶解が不十分な物質を可溶化することが望まれるすべての適用に利用することができる。
特に好ましい実施態様においては本発明組成物は皮膚への投与、又は皮膚投与のための医薬を包含する。そのような場合この技術分野の熟練者はその粘度がその方式での投与に適しており、従って活性化合物の放出が望ましいプロフィールを示すように組成物を処方する。組成物をこのように変更することにより放出を時間プロフィール及び量的プロフィールの両面に亘って容易にそして有効に調節して制御された又は持続する放出を達成することができ、これはもちろん皮膚投与以外の他の投与方法にも適用される。
本発明の別の実施態様においては特許請求した組成物を経口又は頬内投与に適合させる。次いでこの組成物は製剤の粘度が硬又は軟ゼラチンカプセルに充填できるように製造するのが好ましい。このようにして製剤からの活性成分の放出を向上させることができそしてより高い生物学的利用性の前提条件が創出される。
本発明のさらに別の実施態様においては特許請求した組成物を膣又は直腸投与に適合させる。そのような場合組成物はその粘度の点でそのままそのような投与をする用意ができた製造物が得られるように製造するのが好ましい。しかしながら、別法として最終製造物をワックス、脂肪又はポリマー母材中に分散させた組成物の液滴を含有するように構成することもでき、この場合母材はこの特定の投与方法に適する、一般には35℃付近の溶融点をもつ（いわゆる坐剤基材）。
本発明の別の実施態様はその鼻内又は膣内投与に適合させた組成物によって代表される。この場合製造物はフォームとして、製剤の液滴が適用された表面に均一に分散されるように製造するのが好ましい。
本発明の別の実施態様においては上に定義したような生物学的活性組成物の製造方法が提供される。この方法はガラス形成性担体を溶融して好ましくは非晶質単一相物を形成させ、そして生物学的活性物質を溶融担体中で生物学的活性物質の著しい分解を防ぐため十分低い温度で溶解することからなる。
上で述べたようにガラス形成性担体はガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）からなり、そしてガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の混合物は単一相物を形成するように溶融する。場合により、皮膚透過促進性物質（Ｃ）又はいずれかの他の添加物を単一相物に溶解することができる。
好ましい実施態様においてはガラス形成性物質を溶融点より高温に加熱しそして可塑剤を溶融物に添加するか、又はガラス形成性物質を可塑剤と一緒に加熱して非晶質単一相物を溶融状態で形成させる。通常はガラス形成性物質と可塑剤との混合物を溶解前に加熱する温度は高すぎるので生物学的活性物質を分解を起こさずに直接添加することはできない。それ故に好ましくは溶融物を最初に活性物質を添加し得る温度まで冷却しそして溶解する。可塑剤の存在は粘度を低下させ、それによって純粋なガラス形成性物質を使用する場合より活性物質の速やかな溶解を低温において実現することができる。
かくして得られる非晶質物に溶解した生物学的活性物質を含む溶液は、好ましくはその後望ましい貯蔵又は使用温度まで冷却して下げる。この貯蔵又は使用温度は上述のように組成物のガラス転移温度よりなお高く、そして好ましくは十分に高温であり、従ってそれにより結晶化が起こる危険は回避されるか又はほとんどなくなる。従って本発明の方法により製造した組成物は高い安定性を有する。
上の記述から明らかなことであるが、本発明の利点の一つは製造工程において水及び／又はなんら揮発性有機溶媒の使用がないことである。その結果本組成物は水及び／又は揮発性有機溶媒を実質的に含有しない。
一般に組成物の使用のために安定な温度は−10℃〜50℃、好ましくは10℃より高く、そしてより好ましくは人間又は動物受容体の体温である。この温度は一般に組成物の「指定使用温度」として表されるが、そのような温度は本発明の組成物の一般的適用性による正確な形で特定して示すことはできない。しかしながら、この技術分野の熟練者にとって「使用温度」は各々の特定の場合において既知であるか又は容易に評価することができ、限定された用語である。
組成物の貯蔵のために安定な温度はしばしば−10℃〜30℃であり、好ましくは５℃〜20℃である。
本発明の方法の一つの実施態様においては生物学的活性物質を直接そのまま溶融物に溶解する。好ましくはこれは生物学的活性物質が粉末形態である場合である。
別の実施態様においては、生物学的活性物質を最初に可塑剤の一部に溶解するか又は懸濁し、そして得られる溶液又は懸濁物を溶融した非晶質物に添加する。
特許請求した組成物の一つの興味ある型の処方物は液滴の形態である。そのような処方物の製造の例は下記の実施例４で説明する均質化操作であり、これは連続的ペトロラタム（petrolatum）相中の乳化された「固体」溶液を与える。
ガラス形成性担体の最初の溶融に使用する、又は溶融した製造物中の生物学的活性物質の溶解の際の特定の温度はもちろんそれぞれの特定の場合においてこの技術分野の熟練者により容易に決定されるが、これに関する一般的な教示を与えるのは困難である。しかしながら、通常は最初の溶融操作は90〜170℃、好ましくは105〜160℃の範囲の温度で実行し、そして溶融した担体は次いで生物学的活性物質をその中に溶解する前に60〜120℃、好ましくは80〜110℃の範囲の温度に冷却して下げる。
最後にさらに別の本発明の実施態様は上に定義したガラス形成性物質の生物学的活性組成物の形成において生物学的活性物質を溶解するための使用である。
この使用の好ましい実施態様は組成物又は方法に関連して上で説明した好ましい実施態様と同じであり、従ってもう一度繰り返す必要はない。
実施例
本発明はさらに次の限定しない製造実施例で例証するが、ここで例示した市販製品はZoviraxクリーム（５％のアシクロビルを含有するクリーム）である。
実施例 １
４ｇのクエン酸及び４ｇのグリセロールを160℃に加熱しそして混合して均質な混合物にした。その間に0.5ｇのアシクロビルを80℃に加熱したグリセロール中に撹拌しながら添加してグリセロール中のアシクロビルの懸濁液を形成させた。前記懸濁液を次に最初のクエン酸及びグリセロールの溶融物中に撹拌しながら添加し、温度をなお80℃に保った。撹拌操作を懸濁液が透明になるまで継続し、そして得られた溶液を冷却して室温まで下げた。かくして、最初にこの実験は本発明により５重量％のアシクロビルを粘稠な液体の「固体」溶液に溶解可能であることを示している。
得られた製剤は、アシクロビルの市販の製剤より50倍高いフランツセル（Franz-cell）中の溶解速度を示した。
フランツセルはFranz, T.J. の論文、Percutaneous absorbance. On the relevance of..., J. Invest., Dermatol 67, 190, 1975の中に開示されている。フランツセルによる透過試験はポリマー膜又は皮膚切片を通過する薬物の透過速度のインビトロ測定方法である。
実施例 ２
４ｇのクエン酸を5.5ｇのプロピレングリコールと一緒に110℃で撹拌しながら溶融した。クエン酸が溶解したら温度を＋80℃に下げ、そして0.5ｇのアシクロビルを添加した。数分後アシクロビルが溶解したら温度を室温に下げた。
人間で行った試験において、前記製造物の皮膚投与後24時間における尿中のアシクロビルの量は市販製品の投与後より約10倍高かった。
実施例 ３
5.1ｇのクエン酸を4.1ｇのプロピレングリコールと105℃で混合した。同じ温度で0.5ｇのアシクロビル、0.19ｇのオレイルアルコール及び0.14ｇのBrij 98を混合した。次いで二つの製造物を一緒に混合し、温度をなお105℃に保った。得られた処方物をその後室温まで放冷して下げた。
健康人ボランティアによる透過試験において、前記処方物は対応する市販のアシクロビル製剤を使用した場合より実質的に高い、すなわち５〜10倍高い尿中のアシクロビルの量を示した。
実施例 ４
４ｇのクエン酸を４ｇのプロピレングリコールと80℃で混合した。その間に同じ温度で0.5ｇのアシクロビルを1.5ｇのプロピレングリコールと混合した。次いで二つの製造物を一緒に混合し、温度をなお80℃に保った。
20ｇの白色ペトロラタムを60℃に加熱し、次いでクエン酸及びプロピレングリコール中のアシクロビルの溶液をペトロラタムに添加した。クエン酸及びプロピレングリコール中のアシクロビルの溶液を含む内相を適当な液滴サイズに均一化し、そして得られた処方物の温度を絶えず撹拌しながら25℃に下げた。
実施例 ５
5.9ｇのクエン酸と3.7ｇのプロピレングリコールとを110℃に加熱しそして均質物となるまで混合した。この混合物が透明になったら0.2ｇのオレイルアルコール及びBrij 98を添加し、そして透明な溶液が得られたらこれを100℃に冷却した。
次いで0.12ｇのグリセオフルビンを添加しそして透明な溶液が得られた後室温まで冷却して1.2％のグリセオフルビンを含有する粘稠な液体溶液を得た。
実施例 ６
アシクロビル ０．７５ｇ
クエン酸 ４．０ｇ
ポリエチレングリコール ５．５ｇ
実施例２に従って製造し、そして室温に冷却後粘稠な製造物を硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例 ７
メトロニダゾール １ｇ
クエン酸 ８ｇ
ポリエチレングリコール ２ｇ
実施例２の製造を繰り返し、そしてなお40〜50℃の温度が残っている間に製造物を坐剤用成型物に充填する。室温に冷却後坐剤を適当な容器、例えばアルミニウム／プラスチックフォリオ中に二層にして包装する。
実施例 ８
メトロニダゾール ７％（重量で）
クエン酸 ４０％
プロピレングリコール ２６％
グリセロール ２６％
発泡剤 ０．２５％
泡安定剤 ０．７５％
二つの可塑剤を添加前混合することを除いて、実施例７に従って製造する。発泡剤及び泡安定剤は室温に冷却する前添加する。
実施例 ９
クエン酸４ｇ及びグリセロール４ｇを混合し、160℃に加熱した。混合物を80℃まで放冷しそしてトリエタノールアミン２ｇを混合物中に混合した。混合物が透明に、すなわちすべてが溶液になったら0.5ｇのアシクロビルを添加しそして完全に溶解させた後室温に冷却した。

Claims (34)

1. ガラス形成性物質（Ａ）がクエン酸でありそしてガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の合計重量に基づいて20〜80重量％の範囲内にあり、並びに可塑剤（Ｂ）はガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の合計重量に基づいて80〜20重量％の範囲内にある、ガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）を含有するガラス形成性担体中に溶解した生物学的活性物質の溶液からなる生物学的活性組成物。
2. 生物学的活性物質が抗ウイルス性化合物、抗菌性化合物、抗カビ性化合物、コルチコステロイド、ビタミン、プロビタミン、ホルモン、抗炎症性化合物、抗癌剤及び向精神薬化合物から選ばれる請求項１に記載の組成物。
3. 前記活性物質がグアノシド化合物又はその脂肪酸エステルである請求項２に記載の組成物。
4. 前記活性物質がエリスロマイシン、メトロニダゾール、グリセオフルビン及びイミダゾールから選ばれる請求項２に記載の組成物。
5. 前記活性物質がエストラジオールである請求項２に記載の組成物。
6. 前記活性物質がピロキシカム、インドメタシン及びクロトリマゾールから選ばれる請求項２に記載の組成物。
7. 前記活性物質がサリチル酸又はその誘導体を包含する請求項２に記載の組成物。
8. 前記活性物質がフラボノイドである請求項２に記載の組成物。
9. 前記活性物質が葉酸拮抗薬である請求項２に記載の組成物。
10. 前記活性物質がブスルファンである請求項２に記載の組成物。
11. 可塑剤（Ｂ）がアルコール、カーボネート、低分子量ポリマー及び有機酸から選ばれる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 可塑剤（Ｂ）がグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレンカーボネート及び乳酸から選ばれる請求項１１に記載の組成物。
13. さらに皮膚透過促進性物質（Ｃ）を含有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 皮膚透過促進性物質（Ｃ）がオレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン及びサリチル酸から選ばれる請求項１３に記載の組成物。
15. 腸管からの生物学的活性物質の取り込みを増加させるため脂肪吸収促進性物質として作用するモノ、ジ又はトリグリセリドをさらに含有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. ガラス転移温度（Tg）が０℃より低い請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 生物学的活性物質の量がその溶解性限界までである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. ガラス形成性担体の重量に基づいて10重量％までの生物学的活性物質を含有する請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 皮膚透過促進性物質（Ｃ）の量が担体の重量に基づいて０〜10重量％である請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
20. 水及び／又は可塑剤以外の揮発性有機溶媒を含有しない請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
21. 生物学的活性物質が治療的又は予防的活性物質である医薬として使用するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の生物学的活性組成物。
22. 皮膚投与に適合する粘度が付与されている哺乳動物（人間を含む）への皮膚適用のための請求項２１に記載の組成物。
23. 可塑剤（Ｂ）を含有するガラス形成性物質（Ａ）からなるガラス形成性担体中の生物学的活性物質の溶液からなる生物学的活性組成物の製造方法であって、ガラス形成性担体を溶融し、そして生物学的活性物質を溶融担体中に溶解する段階からなり、ガラス形成性担体中の可塑剤（Ｂ）の量は前記溶融担体中への溶解が前記活性物質の著しい分解を防ぐため十分低い温度で達成することができ、そして前記組成物が50℃より低い温度で非固体稠度を与えられることにより液体又はゼリー状であるように調節され、ここで、ガラス形成性物質（Ａ）がクエン酸でありそしてガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の合計重量に基づいて20〜80重量％の範囲内にあり、並びに可塑剤（Ｂ）はガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の合計重量に基づいて80〜20重量％の範囲内にある、前記方法。
24. 溶融担体を、活性物質をその中に溶解する前、前記活性物質の分解温度より低い温度に冷却する請求項２３に記載の方法。
25. 生物学的活性組成物が請求項２〜２２のいずれか１項に記載の前記組成物である請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 溶融担体が非晶質単一相物である請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. ガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の混合物を溶融して非晶質物を形成させる請求項２６に記載の方法。
28. 粉末形態の生物学的活性物質を溶融担体に直接添加することにより前記生物学的活性物質を前記溶融担体に溶解する請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 最初に生物学的活性物質を可塑剤（Ｂ）の一部に溶解するか又は懸濁し、そしてそれによって得られた溶液又は懸濁液を次に非晶質物に添加することにより前記生物学的活性物質を前記非晶質物に溶解する請求項２６又は２７に記載の方法。
30. 最初の溶融操作を90〜170℃の範囲の温度で実行し、そして次に溶融担体を、生物学的活性物質をその中に溶解する前60〜120℃の範囲の温度に冷却して下げる請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
31. さらに組成物を貯蔵及び／又は使用温度まで冷却して下げる段階を含む請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 貯蔵及び／又は使用温度が組成物のガラス転移温度（Tg）より高い請求項３１に記載の方法。
33. 生物学的活性組成物の形成における生物学的活性物質を溶解するためのガラス形成性担体の使用であって、ここで前記担体がガラス形成性物質（Ａ）及び前記組成物に非固体稠度を与えることにより液体又はゼリー状にするため十分な量の可塑剤（Ｂ）からなり、ここで、ガラス形成性物質（Ａ）がクエン酸でありそしてガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の合計重量に基づいて20〜80重量％の範囲内にあり、並びに可塑剤（Ｂ）はガラス形成性物質（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）の合計重量に基づいて80〜20重量％の範囲内にある、前記使用。
34. 生物学的活性組成物が請求項２〜２２のいずれか１項に記載の組成物である請求項３３に記載の使用。