JP4021964B2 - Pyridazinone derivative, process for producing the same and adenosine A1 antagonist containing the same - Google Patents

Description

［式中、Ｒ¹ は水素原子を示し、Ｒ² はベンジル基または水酸基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたベンジル基、−（ＣＨＲ⁴ ）−（ＣＨ₂ ）_m Ｃ≡ＣＲ⁵ （Ｒ⁴ は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、ヒドロキシアルキル基、低級アルキル基、芳香環または水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基もしくはシアノ基で置換された芳香環を示し、ｍは０または１の整数を示す）で表される基、または２−プロペニル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、４−クロロブチル基、４−ヒドロキシブチル基からなる群より選択される基を示し、Ｄはメチンを示す］で表されるピリダジノン誘導体またはその塩である。本発明のピリダジノン誘導体およびその塩は、アデノシン受容体拮抗物質で、特に選択的にアデノシンＡ₁ 受容体拮抗作用を有し、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤等の医薬として有用である。
【０００５】
本発明は、さらに一般式（１ａ）
【化６】

（式中、Ｒ¹ は水素原子を示し、Ｄはメチンを示す）で表される上記一般式（１）の合成中間体である。
【０００６】
一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体のＲ² が置換されたベンジル基である場合において、置換基としては、水酸基、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基を挙げることができる。
一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体の置換基Ｒ⁴ およびＲ⁵ の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級アルキル基を挙げることができる。Ｒ⁵ のヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチル等の炭素数１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級ヒドロキシアルキル基を挙げることができる。また、Ｒ⁵ の芳香環としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、これらの置換基としては水酸基、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ等の低級アルコキシ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル、シアノ基が挙げられる。
【０００７】
一般式（１）で示される化合物の塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸の酸付加塩、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属の塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等、生理学的に許容される酸または塩基の塩に導くことができる。
【０００８】
一般式（１）で示される化合物の製造法を以下に説明する。
〔製造法１〕
化合物（１）は、化合物（１ａ）と一般式
【化７】
Ｒ² −Ｘ （２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ²は前記と同義）で表される化合物（２）を溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物（２）において、Ｘのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムイソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることができる。該塩基の使用量は、化合物（１ａ）に対して１ないし１５当量、好ましくは１ないし５当量である。反応温度は、−３０℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは−１０ないし１５０℃で行われる。反応時間は、通常３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２０時間である。なお、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが好ましく、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属を加えることができる。
【０００９】
一般式（１ａ）で表される合成中間体は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することができる。
〔製造法２〕
【化８】

（式中、Ｙはハロゲン原子またはベンゼンスルホニル基を示し、Ｒ¹およびＤは前記と同義）
化合物（１ａ）は、化合物（３）と化合物（４）［化合物（４）において、Ｙのハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる］を溶媒中で塩基の存在下に反応させた後、加水分解反応に付すことにより製造することができる。
化合物（３）と化合物（４）を縮合させるために用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることができる。反応温度は、通常０℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは室温ないし１００℃で行われる。反応時間は、通常１ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。なお、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが好ましい。
【００１０】
次に、上記反応によって得られる縮合成績体を加水分解反応に付し、化合物（１ａ）を製造する。加水分解反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に用いる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることができる。反応温度は、通常室温ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは５０ないし１２０℃で行われる。反応時間は、通常１５分ないし１０時間、好ましくは１５分ないし３時間である。
出発原料として用いられる化合物は、それ自体文献既知の化合物か、あるいは文献記載の方法に準じ得ることができる。
【００１１】
本発明化合物（１）のうち、下記に示す代表的な化合物のアデノシンＡ₁受容体拮抗作用について以下に詳述する。
〔試験化合物〕
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−エトキシカルボニルプロピル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ａ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−メトキシベンジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｂ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−フェニル−２−プロピニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｃ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−カルボキシプロピル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｄ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｅ）
６−オキソ−３−｛２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−１（６Ｈ）−ピリダジン酪酸（ＦＫ−８３８：対照薬）
【００１２】
〔アデノシンＡ₁受容体結合試験〕
Brunsらの方法［Mol.Pharmacol., 29, 331 (1986)］に若干の改良を加えて行った。ラット前脳に25倍量の氷冷した50mMトリスヒドロキシメチルアミノメタン・塩酸（Tris・HCl）緩衝液（２５℃でpH7.4）を加え、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社製）を用いて懸濁した。懸濁液を遠心分離（30,000×g,４℃，２０分間)し、得られた沈澱に、再び同量の50mM Tris・HCl緩衝液を加えて再懸濁後、同様の遠心分離を行った。沈澱物に40mg（湿重量）/mlの組織濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデアミネース２ユニット/ml（Sigma社製）の存在下、３７℃で３０分間インキュベートした。次いでこの組織懸濁液を同様に遠心分離し、得られた沈澱に12.5mg/mlの濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。上記調製した組織懸濁液0.8mlに、トリチウムで標識した10nMシクロヘキシルアデノシン（³H-CHA：1106.3ギガベクエル/ml：New England Nuclear社製）100μlおよび試験化合物100μlを加えた（最終³H-CHA濃度 1nM，組織量 10mg（湿重量）/ml）。２５℃で２時間インキュベートした後、ガラス繊維濾紙（GF/B:Whatman社製）上で急速吸引濾過し、ただちに氷冷した3mlの50mM Tris・HCl緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアル瓶に移し、シンチレーター（クリアゾルII：ナカライテスク社製）を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター（Beckman社製）で測定した。試験化合物のアデノシンＡ₁受容体結合（³H-CHA結合）に対する阻害率は次式により求めた。
【数１】

（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CHA結合放射能量である。非特異的結合量とは、100μMシクロペンチルアデノシン（Sigma社製）存在下での³H-CHA結合放射能量である。被験薬存在下での結合量とは各種濃度の試験化合物存在下での³H-CHA結合放射能量である。
各試験化合物について５０％阻害濃度を求め、阻害定数（Ki値）をCheng and Prusoffの式より求めた。これら試験化合物のアデノシンＡ₁受容体に対する結合阻害作用は、Ki値で表１に示した。表示はKi値が1.0×10^-7Ｍ以上の場合は＋、9.9×10^-8ないし1.0×10^-8Ｍの場合は＋＋、9.9×10^-9Ｍ以下の場合は＋＋＋とした。
【００１３】
【表１】

【００１４】
一般式（１）に示される新規なピリダジノン誘導体およびその塩は、アデノシンＡ₁受容体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明化合物は、例えば精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤として有用である。化合物（１）およびその塩はそれ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、スプレー剤、経皮吸収剤、注射剤等の形で経口または非経口的に投与することができる。投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば成人に投与する場合、経口投与で１日量１ｍｇないし１０００ｍｇ、静注では１日量０．１ｍｇないし１００ｍｇで、これを１ないし３回に分けて投与することが好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下に、本発明に用いられる原料化合物および本発明の化合物(１)の製造方法を、それぞれ参考例および実施例により具体的かつ詳細に説明する。
参考例１ 3-(2- エトキシカルボニルフェニル )-2- プロピン -1- オール
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ安息香酸エチル(2.4ml, 15mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(105mg, 0.2mmol)およびトリエチルアミン(2.4ml, 18mmol)を加え均一溶液とした後に、プロパルギルアルコール(1.0ml, 18mmol)およびヨウ化第一銅(3mg, 0.01mol)を加え、遮光し80℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、赤色油状物質として表題化合物(2.4g, 78%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H, t, 7.0Hz), 4.40(2H, q, 7.0Hz), 4.54(2H, s), 7.33-7.58(3H, m), 7.89-7.98(1H, m).
IRν_max(neat)：3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299, 1254, 1083cm^-1.
【００１６】
以下、参考例１と同様の操作により表２〜５に示される化合物を合成した。
【化９】
ＨＯ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵
【表２】

【００１７】
【表３】

【００１８】
【表４】

【表５】

【００１９】
参考例１４ 4- フェニル -3- ブチン -2- オール
参考例１と同様の操作により合成した。
赤色油状物質、収率 64%
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.55(3H, d, 6.2Hz), 1.85(1H, d, 5.1Hz), 4.75(1H, dd, 5.1, 6.2Hz), 7.36(5H, m).
IRν_max(neat)：3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371, 1104, 1074, 930, 753, 690cm^-1.
参考例１５ 3- ブロモ -1- フェニル -1- プロピン
3-フェニル-2-プロピン-1-オール(320mg, 2.3mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(1.8g, 7.0mmol)を加えて5分間攪拌し、次いで四臭化炭素(1.54g, 4.6mmol)を加え室温で２時間撹拌した。氷冷下、水 20mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、黒色油状物質として表題化合物(270mg, 60%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.37(2H, s), 7.25-7.52(5H, m).
IRν_max(neat)：3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,756, 690, 672cm^-1.
【００２０】
以下、参考例１５と同様の操作により表６に示される化合物を合成した。
【化１０】
Ｂｒ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵
【表６】

【００２１】
参考例１８ 3- クロロ -1-(3- ピリジル )-1- プロピン
3-(3-ピリジル)-2-プロピン-1-オール(102mg, 0.77mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液にジメチルホルムアミドを1滴加え、さらに氷冷下、塩化チオニル(100mg, 0.84mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、水10mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、茶色油状物質として表題化合物(87mg, 75%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ：4.38(2H, s), 7.25(1H, dd, 4.2, 8.1Hz), 7.73(1H, d, 8.1Hz), 8.55(1H, d, 4.2Hz), 8.68(1H, s).
IRν_max(neat)：3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408, 1280, 1252, 804, 700, 624cm^-1.
【００２２】
以下、参考例１８と同様の操作により表７〜１１に示される化合物を合成した。
【化１１】
Ｃｌ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵
【表７】

【００２３】
【表８】

【表９】

【００２４】
【化１２】
Ｃl −( ＣＨＲ⁴)−( ＣＨ₂)_m Ｃ≡ＣＲ⁵
【表１０】

【００２５】
【表１１】

【００２６】
参考例３３ 1- クロロ -4-( テトラヒドロピラニルオキシ ) ブタン
硝酸第二セリウムアンモニウム(96mg, 0.5mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、4-クロロブタノール(5.2g, 47.6mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を加えた。氷冷下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.4g, 52.4mmol)をゆっくりと加え、室温にて2時間撹拌後、水(50ml)を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、無色油状物質として表題化合物(4.4g, 48%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H, m), 4.57(1H, s).
IRν_max(neat)：2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,1035,1023cm ^-1.
【００２７】
参考例３４ N-(6- クロロピリダジン -3- イル )-1,2- フェニレンジアミン
アルゴン雰囲気下、2-(ホルミルアミノ)アニリン(4.70g, 35mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(1.65g, 41mmol)を加え室温にて30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41mmol)を加え室温にて15時間攪拌した。水(5ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、緑白色結晶(mp.146-148℃)として表題化合物(1.52g, 20%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.88(2H, br), 6.59-6.86(3H, m), 7.07-7.24(3H, m).
IRν_max(KBr)：3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446, 1404, 744cm^-1.
【００２８】
参考例３５ 1-(6- ベンゼンスルホニルピリダジン -3- イル )-2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール
2-フェニルベンズイミダゾール(112mg, 0.58mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、炭酸カリウム(120mg,0.87mmol)および3-クロロ-6-ベンゼンスルホニルピリダジン(220mg, 0.87mmol)を加え80℃で6時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することにより、無色粉末(mp.196-197℃)として表題化合物(205mg, 86%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.26-7.83(12H, m), 8.11-8.21(4H, m).
IRν_max(KBr)：2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 687, 603cm^-1.
【００２９】
参考例３６ 1-(6- ベンゼンスルホニルピリダジン -3- イル )-2-(2- ピリジル )-1H- ベンズイミダゾール
参考例３７と同様の操作により合成した。
無色粉末(mp.182-183℃)、収率 33%
¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ：7.17(1H, s), 7.28(1H, s), 7.60-7.68(6H, m), 8.04-8.24(5H, m), 8.47(1H, s), 8.57(1H, s).
IRν_max(KBr)：3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164, 1116, 1074, 762, 723, 606, 597cm^-1.
参考例３７ 1-(6- クロロピリダジン -3- イル )-2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール
アルゴン雰囲気下、2-フェニルベンズイミダゾール(3.88g, 20mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(880mmol, 22mmol)を加え室温で30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41mmol)を加え80℃で15時間攪拌した。氷冷下、反応液に水(50ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製することにより、黄色粉末(mp.137-138℃)として表題化合物(393mg, 6%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.03(1H, d, 9.0Hz), 7.33-8.07(10H, m).
IRν_max(KBr)：3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149, 738, 702cm^-1.
【００３０】
参考例３８ 4- アセトキシ -2- ブチン -1- オール
2-ブチン-1,4-ジオール(15.6g, 181mmol)を塩化メチレン(200ml)に懸濁し、トリエチルアミン(18.3ml, 181mmol)を加えた後、氷冷下、無水酢酸(17.1ml,181mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し0℃で14.5時間攪拌した。水(100ml)を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合物(8.58g, 37%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.10(3H, s), 4.31(2H, br), 4.7 (s, 2H).
IRν_max(neat)：3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362, 1230, 1140, 1020, 969cm^-1.
【００３１】
参考例３９ 4- アセトキシ -1-(4- トルエンスルホニルオキシ )-2- ブチン
4-アセトキシ-2-ブチン-1-オール(1.28g, 10mmol)の塩化メチレン(7ml)溶液に、トリエチルアミン(1.67ml, 12mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、0℃で塩化4-トルエンスルホニル (2.29g, 12mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(10ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合物(2.08g, 74%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.07(2H, d, 8.1Hz), 2.45(3H, s), 4.57(2H, s), 4.74(2H, s), 7.35(2H, d, 8.1Hz), 7.82(2H, d).
IRν_max(neat)：2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176, 951, 666, 576, 555cm^-1.
【００３２】
参考例４０ 3-(2- チアゾリル )-2- プロピニル -1- メタンスルホン酸エステル
アルゴン雰囲気下、3-(2-チアゾリル)-2-プロピン-1-オール(563mg, 4.0mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.67ml, 4.8mmol)および塩化メタンスルホニル(0.37ml, 4.8mmol)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(1ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合物(755mg, 87%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.16(3H, s), 5.11(2H, s), 7.43(1H, d, 3.0Hz), 7.88(1H, d, 3.0Hz).
IRν_max(neat)：3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359, 1221, 1173, 1134, 969, 933cm^-1.
【００３３】
実施例１ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-3(2H)- ピリダジノン
参考例３６で製造した1-(6-ベンゼンスルホニルピリダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(67.2mg, 0.16mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化合物(35.0mg, 74%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.96(2H, s), 7.31-7.77(8H, m), 7.84-7.93(1H, m), 8.13(1H, br).
IRν_max (KBr) ：2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 1446,1365,996,738cm ^-1.
参考例３７で製造した 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(368mg, 1.2mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化合物(296mg, 86%)を得た。
【００３４】
実施例２ 6-[2-(2- ピリジル )-1H- ベンズイミダゾール -1- イル ]-3(2H)- ピリダジノン
実施例１と同様の操作により合成した。
無色粉末(mp.205℃(dec.))、収率 57%
¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.98(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.41(4H, m), 7.82-7.92(2H, m), 8.32-8.41(2H, m).
IRν_max(KBr)：3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449, 738cm^-1.
実施例３ 6-[2-(3- メトキシ ) フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル ]-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2-フェニレンジアミン(300mg, 1.36mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.23ml, 1.63mmol)、m-アニソイルクロリド(0.21ml, 1.50mmol)を順次滴下し、室温にて3時間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸(30ml)に溶解し、12時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を濃縮(1/10)し、塩化メチレンで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物(188mg, 43%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.81(3H, s), 6.97-7.94(10H, m), 7.94(1H, br).
IRν_max (KBr) ：3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 1434, 1362, 1230, 741cm^-1.
【００３５】
実施例４ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(3- エトキシカルボニルプロピル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(115mg, 0.40mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(19mg, 0.48mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。この際、等量の臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウムを加えて反応を行っても良い。その後、4-ブロモ酪酸エチルエステル(86μl, 0.60mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、80℃にて更に攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、淡橙色飴状物質として表題化合物(120mg, 75%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H, t, 7.0Hz), 2.11(2H, t, 6.6Hz), 2.34(2H, t, 6.6Hz), 4.13(2H, q, 7.0Hz), 4.24(2H, t, 6.6Hz), 6.95(2H, s), 7.31-7.70(8H, m), 7.83-7.93(1H, m).
IRν_max(neat)：2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368, 1332, 1299, 1263, 1176, 741cm^-1.
【００３６】
以下、実施例４と同様の操作により表１２〜１９に示される化合物（Ｒ¹ ＝Ｈ，Ｄ＝炭素原子である式１の化合物）を合成した。
【表１２】

【００３７】
【表１３】

【００３８】
【表１４】

【００３９】
【表１５】

【００４０】
【表１６】

【００４１】
【表１７】

【００４２】
【表１８】

【００４３】
【表１９】

【００４４】
実施例３３ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- アセトキシ -2- ブチニル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(1.30g, 4.50mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、水素下ナトリウム(216mg, 5.40mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。その後、4-アセトキシ-1-(4-トルエンスルホニルオキシ)-2-ブチン(1.91g, 6.75mmol)を加え80℃にて30分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.166-169℃)として表題化合物(1.17g, 65%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.09(3H, s), 4.74(2H, s), 5.05(2H, s), 6.91(2H, s), 7.33-7.90(9H, m).
IRν_max(KBr)：3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461, 1443, 1365, 1242, 753cm^-1.
【００４５】
実施例３４ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-[3-(2- チアゾリル )-2- プロピニル ]-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(577mg, 2.00mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、水素下ナトリウム(88mg, 2.20mmol)を加え室温にて10分間攪拌した。その後、3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル-1-メタンスルホン酸エステル(755mg, 4.00mmol)を加え80℃にて30分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.82-86℃)として表題化合物(53mg, 7%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.29(2H, s), 6.91(2H, s), 7.29-7.89(11H, m).
IRν_max(KBr)：3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461, 1365, 1179, 738, 696, 504cm^-1.
【００４６】
実施例３５ 6-[2-(2- ピリジル )-1H- ベンズイミダゾール -1- イル ]-2-[3-(2- ピリジル )-2- プロピニル )-3(2H)- ピリダジノン
実施例４と同様の操作により合成した
無色粉末(mp.132℃)、収率 50%
¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.21(2H, s), 7.08(1H, s), 7.17(1H, s), 7.23-7.46(4H, m), 7.73-7.92(4H, m), 8.38-8.64(4H, m).
IRν_max(KBr)：3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm^-1.
実施例３６ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(E-3- フェニル -2- プロペニル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジノン(87mg, 0.27mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、トリエチルアミン(70ml, 0.53mmol)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(2mg, 0.003mmol)および硝酸銀(45mg, 0.265mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチル(20ml)で希釈し,水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、白色アモルファスとして表題化合物(80mg, 75%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.91(2H, d, 6.6Hz), 6.42-6.68(2H, m), 6.97(2H, s), 7.35-7.59(14H, m).
IRν_max(KBr)：3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443, 1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm^-1.
【００４７】
実施例３７ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(3- カルボキシプロピル )-3(2H)- ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(83mg, 0.2mmol)のメタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え室温にて30分間攪拌した。水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、無色アモルファスとして表題化合物(77mg)を定量的に得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.10(2H, t, 6.6Hz), 2.35(2H, t, 6.6Hz), 4.26(2H, t, 6.6Hz), 6.98(2H, s), 7.29-7.67(8H, m), 7.84-7.94(1H, m).
IRν_max(KBr)：2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443, 1368, 744cm^-1.
実施例３８ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-[3-(1H- テトラゾール -5- イル ) プロピル ]-3(2H)- ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-シアノプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(70mg, 0.20mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(61mg, 0.30mmol)を加え16時間還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温で1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、橙色粉末(mp.175℃)として表題化合物(43mg, 54%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.90-2.58(4H,m), 3.89-3.94(2H,m), 6.73-7.73(12H,m).
IRν_max(KBr)：3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 615, 561cm^-1.
【００４８】
実施例３９ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- テトラヒドロピラニルオキシブチル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(267mg, 0.93mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(41mg, 1.02mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。その後、1-クロロ-4-(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン(214mg, 1.13mmol)を加え80℃で2時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、茶色油状物質として表題化合物(260mg, 63%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H, m), 4.23(2H, t, 6.8Hz),4.57(1H, s)，6.99-7.65(11H, m).
IRν_max(neat)：2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,744,698cm ^-1.
実施例４０ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- ヒドロキシブチル )-3(2H)- ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラニルオキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン(260mg, 0.59mmol)のメタノール(5ml)溶液に、2N塩酸(5ml)を加え10分間攪拌し、水(50ml)を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することにより、無色アモルファスとして表題化合物(141mg, 66%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.63-1.88(4H, m), 3.67(2H, t, 6.2Hz), 4.23(2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65(11H, m).
IRν_max(KBr)：3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476, 1460, 744, 698cm^-1.
【００４９】
実施例４１ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(3- ヒドロキシベンジル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-メトキシベンジル)-3(2H)-ピリダジノン(40mg, 0.1mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に、-78℃で三臭化ホウ素(52μl, 0.65mmol)を加え、-78℃ないし室温で15時間撹拌した。氷冷下、水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、無色粉末(mp.132℃)として表題化合物(30mg, 76%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.27(2H, s), 6.82-7.07(4H, m), 7.16-7.61(11H, m), 7.85(1H, d, 5.0Hz).
IRν_max(KBr)：3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260, 741cm^-1.
実施例４２ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- ヒドロキシペンチル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ペンタノイル)-3(2H)-ピリダジノン(23mg, 0.06mml)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(5mg, 0.13mmol)を加え室温で2時間撹拌した。氷冷下、2N塩酸(1ml)と水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、無色油状物質として表題化合物(9mg, 33%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17-1.64(4H, m), 2.56(3H, s), 3.85(3H, m), 4.26(2H, t, 7.0Hz), 6.97(2H, s), 7.26-7.83(9H, m).
IRν_max(neat)：3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476, 1446, 1401, 1368, 747, 696cm^-1.
【００５０】
実施例４３ 6-[2-(3- メトキシ ) フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル ]-2-(3- エトキシカルボニルプロピル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン(188mg, 0.59mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(35mg, 0.89mmol)を加え室温で15分間攪拌した。次いで4-ブロモ酪酸エチルエステル(0.13ml, 0.89mmol)を加え室温で2時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、茶色飴状物質として表題化合物(140mg, 64%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H, t, 7.3Hz), 2.06-2.36(4H, m), 3.83(3H, s), 4.01-4.33(4H, m), 6.95-7.88(10H, m).
IRν_max(neat)：3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461, 1326, 1236, 1185cm^-1.実施例４４ 6-[2-(3- メトキシ ) フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル ]-2-(3- カルボキシプロピル )-3(2H)- ピリダジノン
6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(65mg, 0.15mmol)のエタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム(5ml)を加え室温で30分間攪拌した。水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製す
ることにより、黄色飴状物質として表題化合物(9mg, 15%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.13-2.40(4H, m), 3.81(3H, s), 4.28(2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85(10H, m), 11.44(1H, bs).
IRν_max(neat)：2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461, 1233, 741cm^-1.
【００５１】
実施例４５ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-[3-[2-(1H- テトラゾール -5- イル ) フェニル ]-2- プロピニル ]-3(2H)- ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-(2-シアノフェニル)-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン(59mg, 0.13mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(39mg, 0.19mmol)を加え24時間還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温にて1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物(21mg, 34%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.23(2H, s), 7.14-7.90(15H, m)
IRν_max(KBr)：3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1368,747cm^-1
実施例４６ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- アセトキシ -2- ブチニル )-3(2H)- ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン(2.19g, 5.50mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、氷冷下、ジコバルトオクタカルボニル(2.26g, 6.60mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、赤色アモルファスとして表題化合物(3.44g, 91%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.11(3H, s), 5.28(2H, s), 5.44(2H, s), 6.96(2H, s), 7.32-7.93(9H, m).
IRν_max(KBr)：3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674, 1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm^-1.
【００５２】
実施例４７ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- ヒドロキシ -2- ブチニル )-3(2H)- ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体(3.42g, 5.00mmol)のメタノール(20ml)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム (1.04g, 7.50mmol)を加え1時間攪拌した。水(20ml)を加え、クロロホルムで抽出した。析出沈殿を濾去した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)で分離精製することにより、赤色アモルファスとして表題化合物(2.19g, 68%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.82(1H, t, 6.8Hz), 4.77(2H, d, 6.8Hz), 5.52(2H, s), 6.98(2H, s), 7.34-7.95(9H, m).
IRν_max(KBr)：3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026, 1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513cm^-1.
実施例４８ 6-(2- フェニル -1H- ベンズイミダゾール -1- イル )-2-(4- ヒドロキシ -2- ブチニル )-3(2H)- ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体(2.19g, 3.40mmol)のアセトン(20ml)溶液に、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(18.64g, 34.0mmol)を少しずつ加え室温で1時間攪拌した。水(30ml)、クロロホルム(40ml)を順次加え10分間激しく撹拌し、セライト濾過した後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝50：1)で分離精製することにより、黄白色粉末(mp.178-181℃)として表題化合物(737mg, 61%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：2.17(1H, s), 4.32(2H, s), 5.02(2H, s), 6.91(2H, s), 7.31-7.93(9H, m).
IRν_max(KBr)：3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506, 1677, 1461, 1440, 1302,750cm^-1.
【００５３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、アデノシンＡ₁受容体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物は、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤として有用である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel pyridazinone derivative or a salt thereof and a synthetic intermediate and a production method thereof, and further to a medicament containing the pyridazinone derivative or a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
Adenosine expresses various physiological actions via receptors on a wide range of cell surfaces. Adenosine A₁The receptor has the property of inhibiting adenylate cyclase through guanosine 5'-triphosphate (GTP) -binding protein and is distributed throughout the body. Adenosine A₁Receptor-mediated physiological actions are known to suppress neurotransmitter release, inhibit lipolysis, decrease myocardial contractility, decrease the renal blood vessels, especially imported arterioles, decrease glomerular filtration, and renin secretion. ing.
Adenosine A₁As derivatives exhibiting receptor antagonism, pyrazolopyridine derivatives are disclosed in JP-A-2-24389 and JP-A-1-45385, propenoic acid derivatives are disclosed in JP-A-7-118237, and xanthine derivatives are disclosed in European Patent 451456. In the publication, xanthine derivatives are disclosed in West German Patent No. 3843117.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide a potent and selective adenosine A₁The object is to find a novel pyridazinone derivative or a salt thereof exhibiting receptor antagonistic action.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
  As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that a novel pyridazinone derivative has excellent adenosine A.₁It was found to have receptor antagonistic action. That is, the present invention relates to the general formula (1)
[Chemical formula 5]

[Wherein R¹Is a hydrogen atomTheR²IsA benzyl group or a benzyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,-(CHR^Four)-(CH₂)_mC≡CR^Five(R^FourRepresents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R^FiveIs a hydrogen atom,Hydroxyalkyl group, lower alkyl group, Aromatic ring or aromatic ring substituted with a hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, tetrazolyl group or cyano groupAnd m represents an integer of 0 or 1)Or 2-propenyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3-ethoxycarbonylpropyl group, 4-ethoxycarbonylbutyl group, 3-ethoxycarbonyl-2-propenyl group, 3-phenyl-2-propenyl group, 4-chlorobutyl A group selected from the group consisting of a group, 4-hydroxybutyl groupD represents methineTheA pyridazinone derivative represented by the formula: The pyridazinone derivatives and salts thereof of the present invention are adenosine receptor antagonists, particularly selectively adenosine A.₁Receptor antagonistic action, psychostimulant, antidepressant, heart failure treatment, cardiotonic, arrhythmia treatment associated with ischemic heart disease, antihypertensive, renal failure, nephrotoxicity prevention / treatment, renal function protection It is useful as a pharmaceutical agent such as an agent, a renal function improving agent, a nephritis prevention / treatment agent, a nephrotic syndrome prevention / treatment agent, a diuretic, an edema treatment agent, an anti-obesity agent, a gout treatment agent, a hyperuricemia treatment agent.
[0005]
  The present invention further relates to the general formula (1a)
[Chemical 6]

(Wherein R¹Is a hydrogen atomTheD, methineTheRepresented)Of the above general formula (1)Synthetic intermediate.
[0006]
  R of the pyridazinone derivative represented by the general formula (1)²In the case where is a substituted benzyl group, examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, and propyl, and a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, and propoxy.
  Substituent R of pyridazinone derivative represented by general formula (1)^FourAnd R^FiveExamples of the lower alkyl group include linear or branched lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Can do. R^FiveAs the hydroxyalkyl group, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl And linear or branched lower hydroxyalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as 1-hydroxybutyl. R^FiveExamples of the aromatic ring include phenyl, biphenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrazolyl and the like, and examples of these substituents include lower alkyl such as hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, and n-butyl. Group, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, tetrazolyl, and cyano groups.
[0007]
  Examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and acids of organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid. Addition salts, acid addition salts of organic carboxylic acids such as acetic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, or alkaline earth salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, calcium salts It can lead to physiologically acceptable acid or base salts, such as salts with metals.
[0008]
A method for producing the compound represented by the general formula (1) will be described below.
[Production Method 1]
Compound (1) is compound (1a) and general formula
[Chemical 7]
R²-X (2)
(Wherein X represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, R²Can be produced by reacting the compound (2) represented by the above in the presence of a base in a solvent.
In the compound (2), examples of the halogen atom for X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Examples of the base used for the reaction include organic bases such as triethylamine and pyridine, alkalis such as sodium hydride, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium methoxide and sodium ethoxide. Metal salts, amide bases such as sodium amide, lithium amide and lithium isopropylamide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate Can be used. Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran (THF), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), methylene chloride, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, and the like. Alternatively, it can be used as a mixed solvent thereof. The amount of the base to be used is 1 to 15 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (1a). The reaction temperature is −30 ° C. to around the boiling point of the solvent used, preferably −10 to 150 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 20 hours. In addition, it is preferable to perform this reaction in inert gas, for example, argon gas or nitrogen gas atmosphere, and alkali halides, such as sodium iodide, potassium iodide, lithium bromide, can be added as needed.
[0009]
The synthetic intermediate represented by the general formula (1a) can be produced by a production method described by the reaction formula shown below.
[Production method 2]
[Chemical 8]

Wherein Y represents a halogen atom or a benzenesulfonyl group, R¹And D are as defined above)
Compound (1a) is compound (3) and compound (4) [in the compound (4), the halogen atom of Y includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom], and the presence of a base in a solvent After making it react below, it can manufacture by attaching | subjecting to a hydrolysis reaction.
Examples of the base used for condensing the compound (3) and the compound (4) include organic bases such as triethylamine and pyridine, sodium hydride, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, sodium methoxide. , Alkali metal salts such as sodium ethoxide, amide bases such as sodium amide, lithium amide, lithium diisopropylamide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Alkali metal carbonates such as can be used. As a solvent used in the reaction, for example, methanol, ethanol, propanol, THF, DMF, DMA, DMSO, methylene chloride, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, or a mixed solvent thereof can be used. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to around the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 100 ° C. The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. In addition, it is preferable to perform this reaction in inert gas, for example, argon gas or nitrogen gas atmosphere.
[0010]
Next, the condensation product obtained by the above reaction is subjected to a hydrolysis reaction to produce the compound (1a). Examples of the base used for the hydrolysis reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. As the solvent used in the reaction, for example, water, methanol, ethanol, THF, dioxane, DMF, DMSO, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, or a mixed solvent thereof can be used. The reaction temperature is usually from room temperature to around the boiling point of the solvent used, preferably 50 to 120 ° C. The reaction time is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes to 3 hours.
The compound used as the starting material is a compound known per se in the literature or can be obtained according to the method described in the literature.
[0011]
Of the present compound (1), adenosine A, a representative compound shown below₁The receptor antagonism is described in detail below.
[Test compound]
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-ethoxycarbonylpropyl) -3 (2H) -pyridazinone (Compound A)
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-methoxybenzyl) -3 (2H) -pyridazinone (Compound B)
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-phenyl-2-propynyl) -3 (2H) -pyridazinone (Compound C)
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-carboxypropyl) -3 (2H) -pyridazinone (Compound D)
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-hydroxybutyl) -3 (2H) -pyridazinone (Compound E)
6-oxo-3- {2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl} -1 (6H) -pyridazinebutyric acid (FK-838: control drug)
[0012]
[Adenosine A₁(Receptor binding test)
The method of Bruns et al. [Mol. Pharmacol., 29, 331 (1986)] was made with some modifications. 25 times ice-cooled 50 mM Tris-hydroxymethylaminomethane / hydrochloric acid (Tris / HCl) buffer (pH 7.4 at 25 ° C.) was added to the rat forebrain and suspended using a Polytron homogenizer (manufactured by Kinematica). . The suspension was centrifuged (30,000 × g, 4 ° C., 20 minutes), the same amount of 50 mM Tris · HCl buffer was added again to the resulting precipitate, and the suspension was resuspended, followed by the same centrifugation. . To the precipitate, 50 mM Tris · HCl buffer was added and suspended to a tissue concentration of 40 mg (wet weight) / ml. This tissue suspension was incubated at 37 ° C. for 30 minutes in the presence of 2 units / ml adenosine deaminase (Sigma). Subsequently, this tissue suspension was centrifuged in the same manner, and 50 mM Tris · HCl buffer was added to the obtained precipitate to suspend it to a concentration of 12.5 mg / ml. To 0.8 ml of the tissue suspension prepared above, 10 nM cyclohexyladenosine labeled with tritium (^ThreeH-CHA: 1106.3 Gigabeque / ml: New England Nuclear) 100 μl and test compound 100 μl (final)^ThreeH-CHA concentration 1nM, tissue mass 10mg (wet weight) / ml). After incubating at 25 ° C. for 2 hours, the solution was subjected to rapid suction filtration on glass fiber filter paper (GF / B: manufactured by Whatman) and immediately washed three times with 3 ml of ice-cooled 50 mM Tris · HCl buffer. The glass fiber filter paper was transferred to a vial, a scintillator (Clearsol II: manufactured by Nacalai Tesque) was added, and the amount of radioactivity was measured with a liquid scintillation counter (Beckman). Test compound adenosine A₁Receptor binding (^ThreeThe inhibition rate for (H-CHA binding) was determined by the following equation.
[Expression 1]

(Note) Total binding amount is in the absence of test compound.^ThreeH-CHA binding radioactivity. Nonspecific binding amount is the presence of 100 μM cyclopentyl adenosine (Sigma).^ThreeH-CHA binding radioactivity. The amount of binding in the presence of the test drug is the concentration in the presence of various concentrations of test compound.^ThreeH-CHA binding radioactivity.
The 50% inhibitory concentration was determined for each test compound, and the inhibition constant (Ki value) was determined from the formula of Cheng and Prusoff. Adenosine A of these test compounds₁The inhibitory effect on binding to the receptor is shown in Table 1 as the Ki value. The display is Ki value 1.0 × 10^-7If M or more, +, 9.9 × 10^-8Or 1.0 × 10^-8For M, ++, 9.9 × 10^-9When M or less, it was set as +++.
[0013]
[Table 1]

[0014]
The novel pyridazinone derivative represented by the general formula (1) and a salt thereof are adenosine A₁It shows a strong antagonism to the receptor. Accordingly, the compounds of the present invention are, for example, psychostimulants, antidepressants, therapeutic agents for heart failure, cardiotonic agents, therapeutic agents for arrhythmias associated with ischemic heart disease, antihypertensive agents, agents for renal failure, preventive / therapeutic agents for nephrotoxicity, protection of renal function It is useful as an agent, a renal function improving agent, a nephritis prevention / treatment agent, a nephrotic syndrome prevention / treatment agent, a diuretic, an edema treatment agent, an anti-obesity agent, a gout treatment agent, and a hyperuricemia treatment agent. Compound (1) and a salt thereof per se or mixed with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, powder, granule, tablet, capsule, spray, transdermal absorption agent, It can be administered orally or parenterally in the form of injections. The dose varies depending on the target disease, symptom, administration subject, administration method, etc. For example, when administered to an adult, the daily dose is 1 mg to 1000 mg for oral administration, and the daily dose is 0.1 mg to 100 mg for intravenous injection. Is preferably administered in 1 to 3 divided doses.
[0015]
【Example】
Hereinafter, the raw material compound used in the present invention and the production method of the compound (1) of the present invention will be described specifically and in detail with reference examples and examples, respectively.
Reference example 13- (2- Ethoxycarbonylphenyl ) -2- Propin -1- Oar
Under an argon atmosphere, bistriphenylphosphine palladium dichloride (105 mg, 0.2 mmol) and triethylamine (2.4 ml, 18 mmol) were added to a solution of ethyl 2-bromobenzoate (2.4 ml, 15 mmol) in dimethylformamide (25 ml) to obtain a homogeneous solution. After that, propargyl alcohol (1.0 ml, 18 mmol) and cuprous iodide (3 mg, 0.01 mol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour in the dark. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5), The title compound (2.4 g, 78%) was obtained as a red oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.40 (3H, t, 7.0Hz), 4.40 (2H, q, 7.0Hz), 4.54 (2H, s), 7.33-7.58 (3H, m), 7.89-7.98 (1H, m).
IRν_max(neat): 3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299, 1254, 1083cm^-1.
[0016]
Hereinafter, the compounds shown in Tables 2 to 5 were synthesized by the same operation as in Reference Example 1.
[Chemical 9]
HO-CH₂-C≡C-R^Five
[Table 2]

[0017]
[Table 3]

[0018]
[Table 4]

[Table 5]

[0019]
Reference Example 14Four- Phenyl -3- Butin -2- Oar
The compound was synthesized by the same operation as in Reference Example 1.
Red oily substance, 64% yield
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.55 (3H, d, 6.2Hz), 1.85 (1H, d, 5.1Hz), 4.75 (1H, dd, 5.1, 6.2Hz), 7.36 (5H, m).
IRν_max(neat): 3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371, 1104, 1074, 930, 753, 690cm^-1.
Reference Example 153- Bromo -1- Phenyl -1- Propin
To a solution of 3-phenyl-2-propyn-1-ol (320 mg, 2.3 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added triphenylphosphine (1.8 g, 7.0 mmol) under ice-cooling and stirred for 5 minutes. Carbonized carbon (1.54 g, 4.6 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 20 ml of water was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10). The title compound (270 mg, 60%) was obtained as a black oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.37 (2H, s), 7.25-7.52 (5H, m).
IRν_max(neat): 3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,756, 690, 672cm^-1.
[0020]
Thereafter, the compounds shown in Table 6 were synthesized by the same operation as in Reference Example 15.
[Chemical Formula 10]
Br-CH₂-C≡C-R^Five
[Table 6]

[0021]
Reference Example 183- Chloro -1- (3- Pyridyl ) -1- Propin
A drop of dimethylformamide was added to a solution of 3- (3-pyridyl) -2-propyn-1-ol (102 mg, 0.77 mmol) in methylene chloride (1 ml), and thionyl chloride (100 mg, 0.84 mmol) was added under ice cooling. added. After stirring at room temperature for 1 hour, 10 ml of water was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10). The title compound (87 mg, 75%) was obtained as a brown oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.38 (2H, s), 7.25 (1H, dd, 4.2, 8.1Hz), 7.73 (1H, d, 8.1Hz), 8.55 (1H, d, 4.2Hz), 8.68 (1H, s).
IRν_max(neat): 3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408, 1280, 1252, 804, 700, 624cm^-1.
[0022]
Hereinafter, the compounds shown in Tables 7 to 11 were synthesized by the same operation as in Reference Example 18.
Embedded image
Cl-CH₂-C≡C-R^Five
[Table 7]

[0023]
[Table 8]

[Table 9]

[0024]
Embedded image
Cl-(CHR^Four)-(CH₂)_mC≡CR^Five
[Table 10]

[0025]
[Table 11]

[0026]
Reference Example 331- Chloro -Four-( Tetrahydropyranyloxy ) butane
To a solution of ceric ammonium nitrate (96 mg, 0.5 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added a solution of 4-chlorobutanol (5.2 g, 47.6 mmol) in acetonitrile (10 ml). Under ice-cooling, 3,4-dihydro-2H-pyran (4.4 g, 52.4 mmol) was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5). The title compound (4.4 g, 48%) was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.38-2.06 (8H, m), 3.31-3.83 (6H, m), 4.57 (1H, s).
IRν_max(neat): 2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,1035,1023cm^-1.
[0027]
Reference Example 34N- (6- Chloropyridazine -3- Il ) -1,2- Phenylenediamine
Under an argon atmosphere, sodium hydride (1.65 g, 41 mmol) was added to a dimethylformamide (30 ml) solution of 2- (formylamino) aniline (4.70 g, 35 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 3,6-Dichloropyridazine (6.17 g, 41 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 hours. Water (5 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2). The title compound (1.52 g, 20%) was obtained as white crystals (mp.146-148 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.88 (2H, br), 6.59-6.86 (3H, m), 7.07-7.24 (3H, m).
IRν_max(KBr): 3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446, 1404, 744cm^-1.
[0028]
Reference Example 351- (6- Benzenesulfonylpyridazine -3- Il ) -2- Phenyl -1H- Benzimidazole
To a solution of 2-phenylbenzimidazole (112 mg, 0.58 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added potassium carbonate (120 mg, 0.87 mmol) and 3-chloro-6-benzenesulfonylpyridazine (220 mg, 0.87 mmol). Stir for hours. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4). The title compound (205 mg, 86%) was obtained as a colorless powder (mp.196-197 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.26-7.83 (12H, m), 8.11-8.21 (4H, m).
IRν_max(KBr): 2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 687, 603cm^-1.
[0029]
Reference Example 361- (6- Benzenesulfonylpyridazine -3- Il ) -2- (2- Pyridyl ) -1H- Benzimidazole
Synthesis was performed in the same manner as in Reference Example 37.
Colorless powder (mp.182-183 ° C), Yield 33%
¹H-NMR (CDCl_Three+ DMSO-d₆) δ: 7.17 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.60-7.68 (6H, m), 8.04-8.24 (5H, m), 8.47 (1H, s), 8.57 (1H, s).
IRν_max(KBr): 3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164, 1116, 1074, 762, 723, 606, 597cm^-1.
Reference Example 371- (6- Chloropyridazine -3- Il ) -2- Phenyl -1H- Benzimidazole
Under an argon atmosphere, sodium hydride (880 mmol, 22 mmol) was added to a solution of 2-phenylbenzimidazole (3.88 g, 20 mmol) in dimethylformamide (20 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Dichloropyridazine (6.17 g, 41 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 15 hours. Under ice-cooling, water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to give yellow. The title compound (393 mg, 6%) was obtained as a powder (mp.137-138 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.03 (1H, d, 9.0Hz), 7.33-8.07 (10H, m).
IRν_max(KBr): 3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149, 738, 702cm^-1.
[0030]
Reference Example 38Four- Acetoxy -2- Butin -1- Oar
2-Butyne-1,4-diol (15.6 g, 181 mmol) was suspended in methylene chloride (200 ml), triethylamine (18.3 ml, 181 mmol) was added, and then ice-cooled acetic anhydride (17.1 ml, 181 mmol) was added. A methylene chloride (20 ml) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 14.5 hours. Water (100 ml) was added and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3). The title compound (8.58 g, 37%) was obtained as a yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.10 (3H, s), 4.31 (2H, br), 4.7 (s, 2H).
IRν_max(neat): 3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362, 1230, 1140, 1020, 969cm^-1.
[0031]
Reference Example 39Four- Acetoxy -1- (4- Toluenesulfonyloxy ) -2- Butin
To a solution of 4-acetoxy-2-butyn-1-ol (1.28 g, 10 mmol) in methylene chloride (7 ml) was added triethylamine (1.67 ml, 12 mmol), and then 4-toluenesulfonyl chloride at 0 ° C. under an argon atmosphere. A solution of (2.29 g, 12 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. After diluting with methylene chloride, adding water (10 ml) and stirring for 10 minutes, the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. Separation and purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) gave the title compound (2.08 g, 74%) as a yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.07 (2H, d, 8.1Hz), 2.45 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.35 (2H, d, 8.1Hz), 7.82 (2H, d) .
IRν_max(neat): 2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176, 951, 666, 576, 555cm^-1.
[0032]
Reference Example 403- (2- Thiazolyl ) -2- Propynyl -1- Methanesulfonic acid ester
Under argon atmosphere, a solution of 3- (2-thiazolyl) -2-propyn-1-ol (563 mg, 4.0 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added with triethylamine (0.67 ml, 4.8 mmol) and methanesulfonyl chloride under ice-cooling. (0.37 ml, 4.8 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. After diluting with methylene chloride, adding water (1 ml) and stirring for 10 minutes, the organic layer was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. Separation and purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) gave the title compound (755 mg, 87%) as a yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.16 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.43 (1H, d, 3.0Hz), 7.88 (1H, d, 3.0Hz).
IRν_max(neat): 3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359, 1221, 1173, 1134, 969, 933cm^-1.
[0033]
Example 16- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -3 (2H)- Pyridazinone
1- (6-Benzenesulfonylpyridazin-3-yl) -2-phenyl-1H-benzimidazole (67.2 mg, 0.16 mmol) prepared in Reference Example 36 was suspended in a 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml). Heated to reflux for 30 minutes. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2). The title compound (35.0 mg, 74%) was obtained as a colorless powder (mp.220-222 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 6.96 (2H, s), 7.31-7.77 (8H, m), 7.84-7.93 (1H, m), 8.13 (1H, br).
IRν_max(KBr): 2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 1446, 1365,996, 738cm^-1.
1- (6-Chloropyridazin-3-yl) -2-phenyl-1H-benzimidazole (368 mg, 1.2 mmol) prepared in Reference Example 37 was suspended in 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) for 30 minutes. Heated to reflux. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2). The title compound (296 mg, 86%) was obtained as a colorless powder (mp.220-222 ° C.).
[0034]
Example 26- [2- (2- Pyridyl ) -1H- Benzimidazole -1- Il ] -3 (2H)- Pyridazinone
The compound was synthesized by the same operation as in Example 1.
Colorless powder (mp.205 ° C (dec.)), Yield 57%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.31-7.41 (4H, m), 7.82-7.92 (2H, m), 8.32-8.41 (2H, m).
IRν_max(KBr): 3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449, 738cm^-1.
Example 36- [2- (3- Methoxy ) Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ] -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, tri-ethylamine (0.23 ml, 1.63 mmol) was added to a solution of N- (6-chloropyridazin-3-yl) -1,2-phenylenediamine (300 mg, 1.36 mmol) in methylene chloride (30 ml) under ice-cooling. M-Anisoyl chloride (0.21 ml, 1.50 mmol) was successively added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in acetic acid (30 ml) and heated to reflux for 12 hours. After allowing to cool, the solvent was concentrated (1/10) under reduced pressure, diluted with methylene chloride, the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give the title compound (188 mg, 43%) as a yellow amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (3H, s), 6.97-7.94 (10H, m), 7.94 (1H, br).
IRν_max(KBr): 3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 1434, 1362, 1230, 741cm^-1.
[0035]
Example 46- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (3- Ethoxycarbonylpropyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (115 mg, 0.40 mmol) in dimethylformamide (4 ml) was added with sodium hydride (4 ml) under ice cooling. 19 mg, 0.48 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. At this time, the reaction may be carried out by adding an equal amount of lithium bromide or sodium iodide. Thereafter, 4-bromobutyric acid ethyl ester (86 μl, 0.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further stirred at 80 ° C. After allowing to cool, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give a light The title compound (120 mg, 75%) was obtained as an orange bowl.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, 7.0Hz), 2.11 (2H, t, 6.6Hz), 2.34 (2H, t, 6.6Hz), 4.13 (2H, q, 7.0Hz), 4.24 (2H, t, 6.6 Hz), 6.95 (2H, s), 7.31-7.70 (8H, m), 7.83-7.93 (1H, m).
IRν_max(neat): 2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368, 1332, 1299, 1263, 1176, 741cm^-1.
[0036]
Thereafter, the compounds (R) shown in Tables 12 to 19 were prepared in the same manner as in Example 4.¹= H, D = compound of formula 1 where carbon atoms).
[Table 12]

[0037]
[Table 13]

[0038]
[Table 14]

[0039]
[Table 15]

[0040]
[Table 16]

[0041]
[Table 17]

[0042]
[Table 18]

[0043]
[Table 19]

[0044]
Example 336- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Acetoxy -2- Butynyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (1.30 g, 4.50 mmol) in dimethylformamide (10 ml) was added to sodium hydride under ice-cooling. (216 mg, 5.40 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 4-acetoxy-1- (4-toluenesulfonyloxy) -2-butyne (1.91 g, 6.75 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give yellow. The title compound (1.17 g, 65%) was obtained as crystals (mp. 166-169 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.09 (3H, s), 4.74 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.33-7.90 (9H, m).
IRν_max(KBr): 3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461, 1443, 1365, 1242, 753cm^-1.
[0045]
Example 346- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- [3- (2- Thiazolyl ) -2- Propynyl ] -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (577 mg, 2.00 mmol) in dimethylformamide (5 ml) was added with sodium ( 88 mg, 2.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, 3- (2-thiazolyl) -2-propynyl-1-methanesulfonic acid ester (755 mg, 4.00 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give yellow. The title compound (53 mg, 7%) was obtained as crystals (mp. 82-86 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.29 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.29-7.89 (11H, m).
IRν_max(KBr): 3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461, 1365, 1179, 738, 696, 504cm^-1.
[0046]
Example 356- [2- (2- Pyridyl ) -1H- Benzimidazole -1- Il ] -2- [3- (2- Pyridyl ) -2- Propynyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Synthesized by the same operation as in Example 4.
Colorless powder (mp.132 ° C), yield 50%
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.23-7.46 (4H, m), 7.73-7.92 (4H, m), 8.38-8.64 (4H, m) .
IRν_max(KBr): 3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm^-1.
Example 366- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (E-3- Phenyl -2- Propenyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (2-propenyl) -3 (2H) -pyridazinone (87 mg, 0.27 mmol) was suspended in acetonitrile (5 ml), Triethylamine (70 ml, 0.53 mmol), bistriphenylphosphine palladium dichloride (2 mg, 0.003 mmol) and silver nitrate (45 mg, 0.265 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was allowed to cool, diluted with ethyl acetate (20 ml), and washed successively with water and saturated brine. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give white. The title compound (80 mg, 75%) was obtained as amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.91 (2H, d, 6.6Hz), 6.42-6.68 (2H, m), 6.97 (2H, s), 7.35-7.59 (14H, m).
IRν_max(KBr): 3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443, 1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm^-1.
[0047]
Example 376- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (3- Carboxypropyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
To a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-ethoxycarbonylpropyl) -3 (2H) -pyridazinone (83 mg, 0.2 mmol) in methanol (2 ml) was added 1N hydroxide. Sodium (1.5 ml) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (10 ml) was added, the pH was adjusted to 1 with 6N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give colorless. The title compound (77 mg) was obtained quantitatively as amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.10 (2H, t, 6.6Hz), 2.35 (2H, t, 6.6Hz), 4.26 (2H, t, 6.6Hz), 6.98 (2H, s), 7.29-7.67 (8H, m), 7.84 -7.94 (1H, m).
IRν_max(KBr): 2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443, 1368, 744cm^-1.
Example 386- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- [3- (1H- Tetrazole -Five- Il ) Propyl ] -3 (2H)- Pyridazinone
To a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-cyanopropyl) -3 (2H) -pyridazinone (70 mg, 0.20 mmol) in toluene (5 ml) was added trimethyltin azide ( 61 mg, 0.30 mmol) was added and refluxed for 16 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (5 ml), 2N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water (10 ml) was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give an orange color. The title compound (43 mg, 54%) was obtained as a powder (mp. 175 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.90-2.58 (4H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 6.73-7.73 (12H, m).
IRν_max(KBr): 3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 615, 561cm^-1.
[0048]
Example 396- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Tetrahydropyranyloxybutyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (267 mg, 0.93 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added to sodium hydride (2 ml) under ice cooling. (41 mg, 1.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 1-chloro-4- (tetrahydropyranyloxy) butane (214 mg, 1.13 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water (10 ml) was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5) to give a brown color. The title compound (260 mg, 63%) was obtained as an oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.38-2.06 (8H, m), 3.31-3.83 (6H, m), 4.23 (2H, t, 6.8Hz), 4.57 (1H, s), 6.99-7.65 (11H, m).
IRν_max(neat): 2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,744,698cm^-1.
Example 406- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Hydroxybutyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
To a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-tetrahydropyranyloxybutyl) -3 (2H) -pyridazinone (260 mg, 0.59 mmol) in methanol (5 ml) was added 2N Hydrochloric acid (5 ml) was added and stirred for 10 minutes, water (50 ml) was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give colorless. The title compound (141 mg, 66%) was obtained as amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.63-1.88 (4H, m), 3.67 (2H, t, 6.2Hz), 4.23 (2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65 (11H, m).
IRν_max(KBr): 3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476, 1460, 744, 698cm^-1.
[0049]
Example 416- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (3- Hydroxybenzyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under argon atmosphere, a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-methoxybenzyl) -3 (2H) -pyridazinone (40 mg, 0.1 mmol) in methylene chloride (1 ml) was added. Boron tribromide (52 μl, 0.65 mmol) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. to room temperature for 15 hours. Under ice-cooling, water (10 ml) was added, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give colorless. The title compound (30 mg, 76%) was obtained as a powder (mp. 132 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.27 (2H, s), 6.82-7.07 (4H, m), 7.16-7.61 (11H, m), 7.85 (1H, d, 5.0Hz).
IRν_max(KBr): 3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260, 741cm^-1.
Example 426- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Hydroxypentyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, add 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-pentanoyl) -3 (2H) -pyridazinone (23 mg, 0.06 mml) in methanol (1 ml) to ice. Under cooling, sodium borohydride (5 mg, 0.13 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid (1 ml) and water (10 ml) were added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give a colorless oil. The title compound (9 mg, 33%) was obtained as material.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.17-1.64 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.85 (3H, m), 4.26 (2H, t, 7.0Hz), 6.97 (2H, s), 7.26-7.83 (9H, m ).
IRν_max(neat): 3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476, 1446, 1401, 1368, 747, 696cm^-1.
[0050]
Example 436- [2- (3- Methoxy ) Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ] -2- (3- Ethoxycarbonylpropyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
Under an argon atmosphere, a solution of 6- [2- (3-methoxy) phenyl-1H-benzimidazol-1-yl] -3 (2H) -pyridazinone (188 mg, 0.59 mmol) in dimethylformamide (4 ml) was cooled with ice. Sodium hydride (35 mg, 0.89 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Subsequently, 4-bromobutyric acid ethyl ester (0.13 ml, 0.89 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water (10 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give a brown residue. The title compound (140 mg, 64%) was obtained as a substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, 7.3Hz), 2.06-2.36 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.01-4.33 (4H, m), 6.95-7.88 (10H, m).
IRν_max(neat): 3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461, 1326, 1236, 1185cm^-1Example 446- [2- (3- Methoxy ) Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ] -2- (3- Carboxypropyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
6- [2- (3-methoxy) phenyl-1H-benzimidazol-1-yl] -2- (3-ethoxycarbonylpropyl) -3 (2H) -pyridazinone (65 mg, 0.15 mmol) in ethanol (2 ml) 1N sodium hydroxide (5 ml) was added thereto and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (10 ml) was added, the pH was adjusted to 1 with 6N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1).
This gave the title compound (9 mg, 15%) as a yellow candy-like substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.13-2.40 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85 (10H, m), 11.44 (1H, bs).
IRν_max(neat): 2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461, 1233, 741cm^-1.
[0051]
Example 456- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- [3- [2- (1H- Tetrazole -Five- Il ) Phenyl ] -2- Propynyl ] -3 (2H)- Pyridazinone
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- [3- (2-cyanophenyl) -2-propynyl] -3 (2H) -pyridazinone (59 mg, 0.13 mmol) in toluene (5 ml ) To the solution was added trimethyltin azide (39 mg, 0.19 mmol) and refluxed for 24 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (5 ml), 2N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (10 ml) was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give a yellow amorphous To give the title compound (21 mg, 34%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.23 (2H, s), 7.14-7.90 (15H, m)
IRν_max(KBr): 3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1368,747cm^-1
Example 466- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Acetoxy -2- Butynyl ) -3 (2H)- Pyridazinone dicobalt hexacarbonyl complex
Under argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-acetoxy-2-butynyl) -3 (2H) -pyridazinone (2.19 g, 5.50 mmol) in methylene chloride (2. 10 ml), a solution of dicobalt octacarbonyl (2.26 g, 6.60 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After diluting with methylene chloride, the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1). ) To obtain the title compound (3.44 g, 91%) as a red amorphous substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.11 (3H, s), 5.28 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.96 (2H, s), 7.32-7.93 (9H, m).
IRν_max(KBr): 3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674, 1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm^-1.
[0052]
Example 476- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Hydroxy -2- Butynyl ) -3 (2H)- Pyridazinone dicobalt hexacarbonyl complex
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-acetoxy-2-butynyl) -3 (2H) -pyridazinone Dicobalt hexacarbonyl complex (3.42 g, 5.00 mmol) in methanol ( 20 ml) To the solution was added potassium carbonate (1.04 g, 7.50 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Water (20 ml) was added and extracted with chloroform. The deposited precipitate was filtered off, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 2). The title compound (2.19 g, 68%) was obtained as a red amorphous substance by separating and purifying with
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (1H, t, 6.8Hz), 4.77 (2H, d, 6.8Hz), 5.52 (2H, s), 6.98 (2H, s), 7.34-7.95 (9H, m).
IRν_max(KBr): 3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026, 1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513cm^-1.
Example 486- (2- Phenyl -1H- Benzimidazole -1- Il ) -2- (4- Hydroxy -2- Butynyl ) -3 (2H)- Pyridazinone
6- (2-Phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-hydroxy-2-butynyl) -3 (2H) -pyridazinone dicobalt hexacarbonyl complex (2.19g, 3.40mmol) under argon atmosphere ) In acetone (20 ml), diammonium cerium nitrate (IV) (18.64 g, 34.0 mmol) was added little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (30 ml) and chloroform (40 ml) were sequentially added, and the mixture was vigorously stirred for 10 minutes, filtered through celite, and then subjected to a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give yellowish white The title compound (737 mg, 61%) was obtained as a powder (mp.178-181 ° C.).
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 2.17 (1H, s), 4.32 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.31-7.93 (9H, m).
IRν_max(KBr): 3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506, 1677, 1461, 1440, 1302,750cm^-1.
[0053]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is adenosine A₁It shows a strong antagonism to the receptor. Therefore, the compound of the present invention is a psychostimulant, antidepressant, heart failure treatment agent, cardiotonic agent, treatment for arrhythmia associated with ischemic heart disease, antihypertensive agent, agent for renal failure, nephrotoxicity prevention / treatment agent, renal function protection It is useful as an agent, a renal function improving agent, a nephritis prevention / treatment agent, a nephrotic syndrome prevention / treatment agent, a diuretic, an edema treatment agent, an anti-obesity agent, a gout treatment agent, and a hyperuricemia treatment agent.

Claims (4)

General formula (1)

[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, R ² is a benzyl group or a hydroxyl group, a lower alkyl group or benzyl group substituted with a lower alkoxy ^{group, - (CHR 4) - (} CH 2) m C≡CR 5 ( R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ⁵ represents a hydrogen atom , a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group, an aromatic ring or a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a cyano group. A substituted aromatic ring , m represents an integer of 0 or 1, or a 2-propenyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3-ethoxycarbonylpropyl group, 4-ethoxycarbonylbutyl group 3-ethoxycarbonyl-2-propenyl group, 3-phenyl-2-propenyl group, 4-chlorobutyl group, 4-hydroxy It represents a group selected from the group consisting of methyl group, pyridazinone derivative or a salt thereof represented by D represents a methine. General formula (1a)

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, D is showing a methine) pyridazinone derivative or a salt thereof as a synthetic intermediate of a pyridazinone derivative according to claim 1 which is represented by. General formula (1a)

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, D is showing a methine) and compound represented by the general formula (2)
R ² -X (2)
[Wherein R ² is a benzyl group or a benzyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group , — (CHR ⁴ ) — (CH ₂ ) _m C≡CR ⁵ (R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group R ⁵ represents a hydrogen atom , a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group , an aromatic ring or a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group or a cyano group , m represents an integer of 0 or 1 , or a 2-propenyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3-ethoxycarbonylpropyl group, 4-ethoxycarbonylbutyl group, 3-ethoxycarbonyl-2- From the group consisting of propenyl group, 3-phenyl-2-propenyl group, 4-chlorobutyl group, 4-hydroxybutyl group Indicates-option is the group, X is a halogen atom, pyridazinone derivative or according to the compound represented by showing a methanesulfonyloxy group or a p- toluenesulfonyloxy group] in claim 1, characterized in that subjecting the reaction Salt manufacturing method. Adenosine A ₁ antagonist as an active ingredient pyridazinone derivative or salt thereof according to claim 1.