JP4024059B2

JP4024059B2 - Binaphthol derivative, chiral zirconium catalyst and asymmetric heterodales alder reaction method

Info

Publication number: JP4024059B2
Application number: JP2002066187A
Authority: JP
Inventors: 修小林; 暖郎石谷
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2001-03-15
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2007-12-19
Anticipated expiration: 2022-03-11
Also published as: JP2002356454A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ビナフトール誘導体とキラルジルコニウム触媒並びに不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
不斉合成反応法は、医薬品、香料、化粧料、農薬、あるいは機能性ポリマー合成等の分野において重要な手段となってきているが、この不斉合成反応を触媒的に実現することは必ずしも容易ではない。
【０００３】
この出願の発明者らは、このような背景を踏まえて、ジルコニウム（Ｚｒ）化合物と各種のビナフトール化合物とから調製されるキラルジルコニウム触媒を用いての不斉合成反応の検討を進め、すでに、アルデヒド化合物とシリルエノールエーテル化合物との不斉アルドール反応が高収率かつ高ａｎｔｉ、高エナンチオ選択的に進行することを見出している。
【０００４】
このような実績から、発明者らは不斉ヘテロデイールズ・アルダー(Diels-Alder)反応についても検討したが、必ずしも期待したとおりの満足できる結果は得られないでいた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解消し、高い収率と高い立体選択性、優れた不斉選択性で不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行うことのできる、新しい技術手段を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式
【０００７】
【化２】

【０００８】
（式中のＲ¹は、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｒ²は、ヨウ素原子、臭素原子またはパーフルオロアルキル基を示す）で表わされる化合物またはその鏡像体もしくはそのラセミ化合物であることを特徴とするビナフトール誘導体を提供する。
【０００９】
また、この出願の発明は、第２には、上記のビナフトール化合物の光学活性体とジルコニウム化合物を構成成分としていることを特徴とするキラルジルコニウム触媒を提供し、第３には、ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であるキラルジルコニウム触媒を、第４には、一級アルコール化合物が併用されるキラルジルコニウム触媒を、第５には、水が併用されるキラルジルコニウム触媒を提供する。さらには、第６には、次式
【化２Ａ】

（式中のＲ ¹ は、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｒ ³ は、水素原子、ヨウ素原子、臭素原子またはパーフルオロアルキル基を示す）で表わされる化合物の光学活性体とジルコニウム化合物を構成成分とし、一級アルコール化合物と水が併用されることを特徴とするキラルジルコニウム触媒を、第７には、ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であるキラルジルコニウム触媒をも提供する。
【００１０】
そして、この出願の発明は、上記のキラルジルコニウム触媒の存在下に、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン化合物とを反応させて、含酸素複素環の環化体化合物を合成することを特徴とする不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法をも提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１２】
この出願の発明の提供する前記式で表わされるビナフトール化合物は、光学活性なキラル触媒を構成する配位子等として機能するものである。なかでも、前記式においては、符号Ｒ¹およびＲ²が、ヨウ素原子あるいはパーフルオロアルキル基であるものが特徴的なものとして例示される。パーフルオロアルキル基としては、一般式としては、たとえば−Ｃ_nＦ_2n+1（ｎは１以上の数）として表わされるが、ここで、ｎの数としては、より好適には、１〜８程度のものとして考慮される。さらに具体的には、たとえば−ＣＦ₃，−Ｃ₂Ｆ₅，−Ｃ₃Ｆ₇等である。また、弗素原子を結合するアルキル基炭素鎖は、直鎖状だけでなく、分枝鎖状であってもよい。このような場合としては、たとえば−ＣＦ（ＣＦ₃）₂，−ＣＦ（ＣＦ₃）（ＣＦ₂ＣＦ₃）等が例示される。
【００１３】
以上のとおりのこの出願の発明のビナフトール化合物は、たとえば後述の実施例に例示したように、公知の化合物からの置換反応や付加反応等によって合成することができる。
【００１４】
この出願の発明においては、以上のとおりのビナフトール化合物は、光学活性化合物として、あるいはセラミ化合物として提供される。光学活性なビナフトール化合物は、キラル触媒を、様々な遷移金属化合物とともに形成することができる。たとえば、Ｚｒ，Ｈｆ，Ｔｉ，Ｓｃ，Ｙｂ，Ｙ，Ｌａ，Ｐｂ，Ｆｅ、等々の遷移金属の化合物との組合わせによってキラル触媒が構成される。
【００１５】
なかでも、この出願の発明の不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応のためのキラル触媒として有用なものが、前記のビナフトール化合物とジルコニウム化合物により構成されているものである。
【００１６】
この際の光学活性なビナフトール化合物としては、たとえば次式のものが例示される。
【００１７】
【化３】

【００１８】
そして、ジルコニウム化合物としては、ジルコニウムアルコキシド化合物がより好適なものとして例示される。
【００１９】
以上のキラル触媒を用いてのこの出願の発明の不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応は、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン）(Danishefsky's diene) との反応によって含酸素複素環の環化体化合物を得ることを目的としている。
【００２０】
より詳しくは、たとえば次式
【００２１】
【化４】

【００２２】
（Ｒ³は、置換基を有していてもよい炭化水素もしくは複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【００２３】
【化５】

【００２４】
（Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、同一または別異に、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々、同一または別異に、炭化水素基を示す）
で表わされるジエン化合物と反応させて、次式
【００２５】
【化６】

【００２６】
で表わされる含酸素複素環の環化体化合物を合成することである。
【００２７】
上記において炭化水素基は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族等の各種のものであってよい。そして、不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応においては、前記のキラル触媒に加えて、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール等の一級アルコール化合物、さらには水を併用することが有効でもある。一級アルコール化合物と水を共に併用する場合には、水の割合は、モル比として、０．０５以上０．４以下とすることが好ましい。反応に際しての光学活性ビナフトール化合物の使用量は、３〜３０モル％、より好ましくは５〜２０モル％とすることが、また、ジルコニウム化合物については、１〜３０モル％、より好ましくは３〜１５モル％とすることが一般的に考慮される。一級アルコール化合物を添加する場合には、通常は、２０〜１２０モル％、より好ましくは３０〜９０モル％が考慮される。
【００２８】
反応原料としてのジエン化合物に対しては、アルデヒド化合物を、０．２〜２倍モル、より好適には０．５〜１．５倍モル程度の割合とすることが考慮される。
【００２９】
反応は、溶媒中において、より好適には、炭化水素溶媒や、ハロゲン化炭化水素溶媒等を用いて、−２０℃〜３０℃、より好ましくは、−１０℃〜１０℃程度の範囲で行われる。雰囲気は、大気中でもよいし、不活性雰囲気としてもよい。
【００３０】
以上のとおりのこの出願の発明の方法によって、たとえば、Ｚｒ（ＯＢｕ）₄と３，３′−Ｉ₂ＢＩＮＯＬまたはその誘導体、及び一級アルコールから調製されるキラルジルコニウム触媒存在下、アルデヒドにDanishefsky's dieneを反応させて、目的とする環化体を高立体選択的に得ることができる。また、６，６′位にパーフルオロアルキル基を導入したビナフトール化合物を不斉配位子として用いて反応を行うことにより、対応する環化体を高収率、高trans 選択的に得ることができる。
【００３１】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん、以下の例によって発明が限定されることはない。
【００３２】
【実施例】
＜実施例１＞
不斉配位子の合成
＜Ａ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ₂ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００３３】
【化７】

【００３４】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（純度６０％，１２．６ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を無水石油エーテルにて洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，８０ｍＬ）に懸濁させ、０℃攪拌下（Ｒ）−ビナフトール（（Ｒ）−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol，１５．０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を３０分間で滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分間、および室温で２時間攪拌した。再度０℃に冷却した後、メトキシメチルクロリド（１１．８ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）を加えた後室温に昇温し１時間攪拌した。０℃下メタノールをゆっくり反応系に加えて反応を停止し、ジエチルエーテルとＨ₂Ｏを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせＨ₂Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（１７．０ｇ，収率９３％）を無色プリズム晶で得た。
【００３５】
【表１】

【００３６】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ₂ＢＩＮＯＬ）
【００３７】
【化８】

【００３８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２．０１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに溶解させ、０℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｎ，８．７２ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えてそのままの温度で３０分間攪拌し、さらに室温に昇温して４時間攪拌した。再度０℃に冷却してヨウ素（Ｉ₂，４．７７ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ，２５ｍＬ）を１時間かけて滴下し、室温に昇温して終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ₂Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルにて一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ₂Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた組生成物を塩化メチン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（６ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液にＨ₂Ｏを加え、析出した固体を酢酸エチルを加えて溶解させて分液した。酢酸エチルを用いて水層から一度抽出した後、有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルとヘキサンより再結晶して目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（１．０６ｇ，収率３７％）を淡黄色プリズム晶で得た。
【００３９】
【表２】

【００４０】
＜Ｂ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ₂−６，６′−（Ｃ₂Ｆ₅）₁ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol
【００４１】
【化９】

【００４２】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ビナフトール（（Ｒ）−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol，２０．０ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、−４５℃攪拌下臭素（Ｂｒ₂，７．９２ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を１時間かけてゆっくり滴下し、そのまま室温まで自然昇温し終夜攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて室温で３時間激しく攪拌した。反応液を分液し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で一度、Ｈ₂Ｏで三度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後得られた固体を塩化メチレンから再結晶することにより、目的物（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthyl−２，２′−diol（２５．０ｇ，収率８１％）を淡黄色プリズム晶で得た。
【００４３】
【表３】

【００４４】
（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００４５】
【化１０】

【００４６】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（純度６０％，１７．３ｇ，４３３ｍｍｏｌ）を無水石油エーテルにて洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃攪拌下（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthyl−２，２′−diol（３２．０ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を３０分間で滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分間、および室温で２時間攪拌した。再度０℃に冷却した後、メトキシメチルクロリド（１６．３ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を加えた後室温に昇温し１時間攪拌した。０℃下メタノールをゆっくり反応系に加えて反応を止めた後、ジエチルエーテルとＨ₂Ｏを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせＨ₂Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより目的物（（Ｒ）−６，６′−bibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl，３６．５ｇ，収率９５％）を無色板状晶で得た。
【００４７】
【表４】

【００４８】
（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００４９】
【化１１】

【００５０】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２０．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｎ，１１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応溶液にヨウ素（Ｉ₂，２８．６ｇ，１１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を滴下した後、室温に昇温し終夜攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌した後、ジエチルエーテルを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ₂Ｏで二度、飽和食塩水で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（９．７ｇ，収率４１％）を得た（褐色板状晶）。
【００５１】
【表５】

【００５２】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl
【００５３】
【化１２】

【００５４】
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬのシールドチューブに（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（４．００ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）、trimethylpentafluoroethylsilane （ＴＭＳＣ₂Ｆ₅，純度９０％、５．４６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，合成法後述）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．４８ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１６ｍＬ）を加えて密封し、１００℃で２４時間攪拌した¹⁶⁾。室温にて放冷後、酢酸エチルとＨ₂Ｏを加えて室温で攪拌した後、セライトを用いて不溶物を濾別した。分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水とＨ₂Ｏの１：１混合液で三度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）にて精製し目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．２１ｇ，収率８２％）を得た。
【００５５】
【表６】

【００５６】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bisu(methoxymethyloxy)−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl
【００５７】
【化１３】

【００５８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン−ｎ−ヘキサン溶液（１．０２Ｎ，３０．８ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。そのままの温度で１時間攪拌した後、ヨウ素（Ｉ₂，７．９２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下しさらに３時間攪拌した。メタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ₂Ｏを加えて室温へ昇温して分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ₂Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．１９ｇ，収率７１％）を得た。
【００５９】
【表７】

【００６０】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ₂−６，６′−（Ｃ₂Ｆ₅）₂ＢＩＮＯＬ）
【００６１】
【化１４】

【００６２】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．５４ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₃，２０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液を加え、１時間攪拌した。Ｈ₂Ｏを加えて分液し、有機層をＨ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（２．８１ｇ，収率８８％）を得た。不斉反応にはさらに塩化メチレンとヘキサンにより再結晶したものを用いた（無色針状晶）。
【００６３】
【表８】

【００６４】
＜Ｃ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ₂−６，６′−Ｂｒ₂ＢＩＮＯＬ、（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ₄ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl
【００６５】
【化１５】

【００６６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（５．００ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｎ，１４．７ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。同じ温度でトリメチルクロリド（３．０６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えさらに３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルとＨ₂Ｏを加え室温に昇温し、分液、水層よりジエチルエーテルで一度抽出した。有機層を合わせＨ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３．８４ｇ，収率７９％）を得た（無色プリズム晶）。
【００６７】
【表９】

【００６８】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl
【００６９】
【化１６】

【００７０】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３．０７ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン−ｎ−ヘキサン溶液（１．０２Ｎ，２３．２ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間攪拌した。同じ温度でヨウ素（９．０１ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間攪拌した。メタノール加えた後、酢酸エチルとＨ₂Ｏを加えて室温へ昇温して分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ₂Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（４．３０ｇ，収率９３％）で得た。
【００７１】
【表１０】

【００７２】
（Ｒ）−６，６′−dibromo −３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ₂−６，６′−Ｂｒ₂ＢＩＮＯＬ）
【００７３】
【化１７】

【００７４】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（２．５０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下臭素（１．５３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液を加えて同じ温度で終夜攪拌した¹⁷⁾。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で激しく攪拌した。酢酸エチルを加え分液し、有機層をＨ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して得られた粗生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液を加え１時間攪拌した。酢酸エチルとＨ₂Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（Ｒ）−６，６′−dibromo −３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（２．０８ｇ，収率９４％）を得た。不斉反応にはさらに酢酸エチルとヘキサンから再結晶したものを用いた（淡黄色プリズム晶）。
【００７５】
【表１１】

【００７６】
（Ｒ）−３，３′，６，６′−tetraiodo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ₄ＢＩＮＯＬ）
【００７７】
【化１８】

【００７８】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３００ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、−１５℃攪拌下一塩化ヨウ素（ＩＣｌ，２５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍＬ）溶液を加えて５分間攪拌した¹⁷⁾。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で激しく攪拌した後、酢酸エチルを加えて分液し有機層をＨ₂Ｏで二度、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物を塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（４ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。Ｈ₂Ｏ、酢酸エチルを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせＨ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、塩化メチレンより再結晶することにより目的物（Ｒ）−３，３′，６，６′−tetraiodo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（１８５ｍｇ，収率６１％）を黄色針状晶で得た。
【００７９】
【表１２】

【００８０】
＜Ｄ＞（Ｒ）−３，３′−（ＣＦ₃）₂ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００８１】
【化１９】

【００８２】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（１０．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（５００ｍＬ）に０℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｎ，６３ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌し、さらに室温に昇温して４時間攪拌した。再度０℃に冷却しヨウ素（２９．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、室温に昇温後終夜攪拌した。メタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ₂Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ₂Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（７．１６ｇ，収率４７％）を褐色プリズム晶で得た。
【００８３】
【表１３】

【００８４】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl
【００８５】
【化２０】

【００８６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２．８５ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（５．２６ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．０６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，４ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１２時間攪拌した¹⁸⁾。室温まで放冷後、反応液にジエチルエーテルとＨ₂Ｏを加え室温で攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を分液し水層よりジエチルエーテルで二度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）で精製し、目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl（１．０６ｇ，収率４６％）を得た。
【００８７】
【表１４】

【００８８】
（Ｒ）−３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−（ＣＦ₃）₂ＢＩＮＯＬ）
【００８９】
【化２１】

【００９０】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl（１．０６ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（３ｍＬ）を加えそのまま１時間攪拌した。Ｈ₂Ｏを加え分液し、水層より塩化メチレンで一度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶して目的物（（Ｒ）−３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（０．６１ｇ，収率６９％）を得た。
【００９１】
【表１５】

【００９２】
＜実施例２＞
次の反応式に従って、不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行い、目的とする環化体を合成した。
【００９３】
【化２２】

【００９４】
その結果を表１６に示した。また、表１７には、生成物としての環化体の同定値を示した。環化体が高立体選択的に得られることが確認された。
【００９５】
【表１６】

【００９６】
【表１７】

【００９７】
＜実施例３＞
次の反応式に従って、実施例１と同様にして不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行い、対応する環化体を、高収率、高trans選択的に得た。
【００９８】
【化２３】

【００９９】
＜実施例４＞
実施例３と同様にして反応を行った。ただし、反応温度は−２０℃とした。その結果を表１８に示した。また、生成物としての環化体の同定値を表１９に示した。
【０１００】
【表１８】

【０１０１】
【表１９】

＜実施例５＞
この出願の発明の不斉ヘテロディールス・アルダー反応の応用として天然物Prelactone Cの合成を行った。
反応は次式に沿って行い、９６％の収率で天然物のPrelactonr Cの効率的不斉合成を実現した。
【化２４】

中間生成物およびPrelacton Cの同定値は次の表２０のとおりである。
【表２０】

【０１０２】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、高い収率と高い立体選択性、優れた不斉選択性で不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行うことのできる、新しい技術手段としての配位子化合物と、これを用いたキラル触媒、並びに反応方法が提供される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The invention of this application relates to a binaphthol derivative, a chiral zirconium catalyst and an asymmetric heterodales alder reaction method.
[0002]
[Prior art and its problems]
The asymmetric synthesis reaction method has become an important means in the fields of pharmaceuticals, fragrances, cosmetics, agricultural chemicals, or functional polymer synthesis, but it is not always easy to realize this asymmetric synthesis reaction as a catalyst. is not.
[0003]
In light of such a background, the inventors of this application proceeded with a study of an asymmetric synthesis reaction using a chiral zirconium catalyst prepared from a zirconium (Zr) compound and various binaphthol compounds. It has been found that the asymmetric aldol reaction between a compound and a silyl enol ether compound proceeds with high yield, high anti, and high enantioselectivity.
[0004]
From these achievements, the inventors also examined the asymmetric heterodales-Alder reaction, but did not always provide satisfactory results as expected.
[0005]
Therefore, the invention of this application is a new technology that solves the problems as described above and can perform an asymmetric heterodales-alder reaction with high yield, high stereoselectivity, and excellent asymmetric selectivity. The problem is to provide means.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The invention of this application is to solve the above-mentioned problem.
[0007]
[Chemical 2]

[0008]
(R in the formula¹Represents an iodine atom or a perfluoroalkyl group, R²Is,A binaphthol derivative is provided which is a compound represented by an iodine atom, a bromine atom or a perfluoroalkyl group, or an enantiomer thereof or a racemic compound thereof.
[0009]
In addition, the invention of this application provides, secondly, a chiral zirconium catalyst characterized in that it comprises the optically active form of the above-mentioned binaphthol compound and a zirconium compound, and thirdly, the zirconium compound is zirconium. A chiral zirconium catalyst that is an alkoxide compound, a chiral zirconium catalyst that is used in combination with a primary alcohol compound, and a chiral zirconium catalyst that is used in combination with water are provided fifth.Furthermore, in the sixth, the following formula
[Chemical 2A]

(R in the formula ¹ Represents an iodine atom or a perfluoroalkyl group, R ^Three Represents a hydrogen atom, an iodine atom, a bromine atom or a perfluoroalkyl group) and a zirconium compound comprising an optically active compound of a compound represented by the formula (II) and a zirconium compound, and a primary alcohol compound and water are used in combination. A catalyst, and seventhly, a chiral zirconium catalyst in which the zirconium compound is a zirconium alkoxide compound is also provided.
[0010]
The invention of this application is characterized in that an aldehyde compound and a Danishevsky diene compound are reacted in the presence of the chiral zirconium catalyst to synthesize an oxygen-containing heterocyclic cyclized compound. A homogeneous heterodales alder reaction method is also provided.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The invention of this application has the features as described above, and an embodiment thereof will be described below.
[0012]
The binaphthol compound represented by the above formula provided by the invention of this application functions as a ligand or the like constituting an optically active chiral catalyst. In particular, in the above equation, the symbol R¹And R²Is an iodine atom or a perfluoroalkyl group. As a perfluoroalkyl group, as a general formula, for example, —C_nF_{2n + 1}(Where n is a number equal to or greater than 1). Here, the number of n is more preferably considered as about 1 to 8. More specifically, for example, -CF_Three, -C₂F_Five, -C_ThreeF₇Etc. Further, the alkyl group carbon chain to which the fluorine atom is bonded may be not only linear but also branched. As such a case, for example, -CF (CF_Three)₂, -CF (CF_Three) (CF₂CF_ThreeAnd the like.
[0013]
The binaphthol compound of the invention of this application as described above can be synthesized by a substitution reaction or addition reaction from a known compound, as exemplified in the examples described later.
[0014]
In the invention of this application, the binaphthol compound as described above is provided as an optically active compound or as a ceramic compound. Optically active binaphthol compounds can form chiral catalysts with various transition metal compounds. For example, a chiral catalyst is constituted by a combination with a transition metal compound such as Zr, Hf, Ti, Sc, Yb, Y, La, Pb, Fe, and the like.
[0015]
Among them, those useful as chiral catalysts for the asymmetric heterodales-alder reaction of the invention of this application are composed of the binaphthol compounds and zirconium compounds.
[0016]
Examples of the optically active binaphthol compound at this time include the following formulas.
[0017]
[Chemical 3]

[0018]
And as a zirconium compound, a zirconium alkoxide compound is illustrated as a more suitable thing.
[0019]
The asymmetric heterodales-alder reaction of the present invention using the above chiral catalyst yields a cyclized compound of an oxygen-containing heterocycle by the reaction of an aldehyde compound and Danishefsky's diene. The purpose is that.
[0020]
For more details, for example:
[0021]
[Formula 4]

[0022]
(R^ThreeRepresents an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group)
An aldehyde compound represented by the following formula:
[0023]
[Chemical formula 5]

[0024]
(R^FourAnd R^FiveEach independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group or a heterocyclic group which may have a hydrogen atom or a substituent;⁶And R⁷Each represent the same or different hydrocarbon group)
Is reacted with a diene compound represented by the following formula:
[0025]
[Chemical 6]

[0026]
A cyclized compound of an oxygen-containing heterocycle represented by the formula:
[0027]
In the above, the hydrocarbon group may be various groups such as aliphatic, alicyclic, aromatic, and araliphatic. In the asymmetric heterodales-alder reaction, it is also effective to use primary alcohol compounds such as ethanol, propyl alcohol, butyl alcohol, and water in addition to the chiral catalyst. When both the primary alcohol compound and water are used in combination, the water ratio is preferably 0.05 or more and 0.4 or less as a molar ratio. The amount of the optically active binaphthol compound used in the reaction is 3 to 30 mol%, more preferably 5 to 20 mol%, and the zirconium compound is 1 to 30 mol%, more preferably 3 to 15 mol%. It is generally considered to be mol%. When a primary alcohol compound is added, usually 20 to 120 mol%, more preferably 30 to 90 mol% is considered.
[0028]
With respect to the diene compound as the reaction raw material, it is considered that the aldehyde compound has a ratio of about 0.2 to 2 times mol, more preferably about 0.5 to 1.5 times mol.
[0029]
The reaction is carried out in a solvent, more preferably in the range of −20 ° C. to 30 ° C., more preferably about −10 ° C. to 10 ° C. using a hydrocarbon solvent, a halogenated hydrocarbon solvent or the like. . The atmosphere may be air or an inert atmosphere.
[0030]
By the method of the present invention as described above, for example, Zr (OBu)_FourAnd 3,3'-I₂In the presence of a chiral zirconium catalyst prepared from BINOL or a derivative thereof and a primary alcohol, Danishefsky's diene can be reacted with an aldehyde to obtain a desired cyclized compound with high stereoselectivity. Also, by carrying out the reaction using a binaphthol compound having a perfluoroalkyl group introduced at the 6,6′-position as an asymmetric ligand, the corresponding cyclized product can be obtained in high yield and high trans selectivity. it can.
[0031]
Therefore, an example will be shown below and will be described in more detail. Of course, the invention is not limited by the following examples.
[0032]
【Example】
<Example 1>
Synthesis of asymmetric ligands
<A> (R) -3,3'-I₂Synthesis of BINOL
(R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1'-binaphthyl
[0033]
[Chemical 7]

[0034]
Under an argon atmosphere, sodium hydride (purity 60%, 12.6 g, 315 mmol) was washed with anhydrous petroleum ether, suspended in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 80 mL), and stirred at 0 ° C. (R) -binaphthol (( R) -1,1′-binaphthalene-2,2′-diol, 15.0 g, 52.4 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise over 30 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. After cooling again to 0 ° C., methoxymethyl chloride (11.8 mL, 157 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction was stopped by slowly adding methanol to the reaction system at 0 ° C., and diethyl ether and H₂O was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with diethyl ether. Combine organic layers H₂The extract was washed successively with O and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration under reduced pressure, and recrystallization of the resulting solid from methylene chloride and hexane gave the desired product (R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1'-binaphthyl (17.0 g, yield). 93%) was obtained as colorless prism crystals.
[0035]
[Table 1]

[0036]
(R) -3,3'-diiodo-1,1'-binaphthalene-2,2'-diol ((R) -3,3'-I₂BINOL)
[0037]
[Chemical 8]

[0038]
Under an argon atmosphere, (R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (2.01 g, 5.37 mmol) was dissolved in anhydrous diethyl ether, and n-butyllithium was stirred at 0 ° C. A hexane solution (1.54N, 8.72 mL, 13.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, further warmed to room temperature and stirred for 4 hours. Once again cooled to 0 ° C., iodine (I₂, 4.77 g, 18.8 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 25 mL) was added dropwise over 1 hour, warmed to room temperature and stirred overnight. After adding methanol to the reaction solution, ethyl acetate and H₂O was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. Combine the organic layers, twice with 10% aqueous sodium bisulfite,₂The extract was washed twice with O, twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained assembled product was dissolved in methine chloride (30 mL), 40% hydrochloric acid methanol solution (6 mL) was added with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 2 hr. H in the reaction solution₂O was added, and the precipitated solid was dissolved by adding ethyl acetate, followed by liquid separation. Once extracted from the aqueous layer with ethyl acetate, the organic layers were combined and H₂The organic layer was washed successively with O, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration under reduced pressure, purification by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), recrystallization from ethyl acetate and hexane, and the desired product (R) -3,3'-diiodo-1,1'-binaphthalene-2 , 2'-diol (1.06 g, 37% yield) was obtained as pale yellow prisms.
[0039]
[Table 2]

[0040]
<B> (R) -3,3'-I₂-6,6 '-(C₂F_Five)₁Synthesis of BINOL
(R) -6,6'-dibromo-1,1'-binaphthalene-2,2'-diol
[0041]
[Chemical 9]

[0042]
Under an argon atmosphere, (R) -binaphthol ((R) -1,1′-binaphthalene-2,2′-diol, 20.0 g, 69.9 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (400 mL), and −45 ° C. Bromine under stirring (Br₂, 7.92 mL, 155 mmol) in anhydrous methylene chloride (100 mL) was slowly added dropwise over 1 hour, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. A 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (300 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was separated, and once with 10% aqueous sodium bisulfite solution, H₂The extract was washed three times with O, twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid obtained after filtration and concentration under reduced pressure was recrystallized from methylene chloride to give the desired product (R) -6,6'-dibromo-1,1'-binaphthyl-2,2'-diol (25.0 g, Yield 81%) was obtained as pale yellow prism crystals.
[0043]
[Table 3]

[0044]
(R) -6,6'-dibromo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1'-binaphthyl
[0045]
[Chemical Formula 10]

[0046]
Under an argon atmosphere, sodium hydride (purity 60%, 17.3 g, 433 mmol) was washed with anhydrous petroleum ether, suspended in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 160 mL), and stirred at 0 ° C. (R) -6,6. A THF solution (70 mL) of '-dibromo-1,1'-binaphthyl-2,2'-diol (32.0 g, 72.1 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. After cooling again to 0 ° C., methoxymethyl chloride (16.3 mL, 217 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. After the methanol was slowly added to the reaction system at 0 ° C. to stop the reaction, diethyl ether and H₂O was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with diethyl ether. Combine organic layers H₂The extract was washed successively with O and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration under reduced pressure, and recrystallization of the resulting solid from methylene chloride and hexane gave the desired product ((R) -6,6'-bibromo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1'- Binaphthyl, 36.5 g, yield 95%) was obtained as colorless plate crystals.
[0047]
[Table 4]

[0048]
(R) -6,6'-diiodo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1'-binaphthyl
[0049]
Embedded image

[0050]
Under an argon atmosphere, (R) -6,6′-dibromo-2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (20.0 g, 37.6 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (180 mL), While stirring at −78 ° C., a hexane solution of n-butyllithium (1.56N, 113 mmol) was slowly added dropwise and stirred as it was for 2 hours. Iodine (I₂, 28.6 g, 113 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (60 mL) was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. A 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added to the reaction mixture and stirred, and then diethyl ether was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with diethyl ether. Combine the organic layers and wash twice with saturated aqueous sodium bicarbonate.₂The extract was washed twice with O and twice with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography, and the desired product (R) -6,6′-diiodo-2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (9.7 g, yield) was obtained. 41%) was obtained (brown plate crystals).
[0051]
[Table 5]

[0052]
(R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bis (pentafluoroethyl) -1,1,1'-binaphthyl
[0053]
Embedded image

[0054]
(R) -6,6′-diiodo-2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (4.00 g, 6.39 mmol), trimethylpentafluoroethylsilane (TMSC) in a 50 mL shield tube under an argon atmosphere.₂F_Five, Purity 90%, 5.46 g, 25.6 mmol, synthesis method described later), copper (I) iodide (3.65 g, 19.2 mmol), potassium fluoride (1.48 g, 25.5 mmol), dimethylformamide ( DMF, 16 mL) was added and sealed, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours.¹⁶⁾. After cooling at room temperature, ethyl acetate and H₂After adding O and stirring at room temperature, the insoluble material was filtered off using Celite. The solution was separated and extracted once from the aqueous layer with ethyl acetate. Combine organic layers, saturated brine and H₂The extract was washed three times with a 1: 1 mixture of O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-methylene chloride), and the desired product (R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bis (pentafluoroethyl) -1,1,1'- Binaphthyl (3.21 g, yield 82%) was obtained.
[0055]
[Table 6]

[0056]
(R) -3,3'-diiodo-2,2'-bisu (methoxymethyloxy) -6,6'-bis (pentafluoroethyl) -1,1,1'-binaphthyl
[0057]
Embedded image

[0058]
Under an argon atmosphere, (R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -6,6′-bis (pentafluoroethyl) -1,1′-binaphthyl (3.17 g, 5.19 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran (THF, 60 mL). ), And a cyclohexane-n-hexane solution of s-butyllithium (1.02N, 30.8 mL, 21.1 mmol) was added dropwise with stirring at -78 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, iodine (I₂, 7.92 g, 31.2 mmol) in THF (25 mL) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 3 hours. After adding methanol, ethyl acetate and H₂O was added, the temperature was raised to room temperature, liquid separation was performed, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. Combine the organic layers, twice with 10% aqueous sodium bisulfite,₂The extract was washed twice with O, twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the desired product (R) -3,3'-diiodo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bis ( pentafluoroethyl) -1,1'-binaphthyl (3.19 g, 71% yield) was obtained.
[0059]
[Table 7]

[0060]
(R) -3,3'-diiodo-6,6'-bis (pentafluoroethyl) -1,1'-binaphthalene-2,2'-diol ((R) -3,3'-I₂-6,6 '-(C₂F_Five)₂BINOL)
[0061]
Embedded image

[0062]
(R) -3,3'-diiodo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bis (pentafluoroethyl) -1,1'-binaphthyl (3.54 g, 4.11 mmol) was added to methylene chloride ( CH₂Cl_Three, 20 mL), 40% hydrochloric acid methanol solution was added with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. H₂O is added to separate the solution, and the organic layer is separated into H.₂The extract was washed twice with O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the desired product (R) -3,3'-diiodo-6,6'-bis (pentafluoroethyl) -1,1,1'-binaphthalene- 2,2'-diol (2.81 g, 88% yield) was obtained. The asymmetric reaction was further recrystallized from methylene chloride and hexane (colorless needles).
[0063]
[Table 8]

[0064]
<C> (R) -3,3'-I₂-6,6'-Br₂BINOL, (R) -3,3 ', 6,6'-I_FourSynthesis of BINOL
(R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bistrimethylsilyl-1,1,1'-binaphthyl
[0065]
Embedded image

[0066]
Under an argon atmosphere, (R) -6,6′-dibromo-2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (5.00 g, 9.39 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (THF), While stirring at −78 ° C., a hexane solution of n-butyllithium (1.60 N, 14.7 mL, 23.5 mmol) was added and stirred for 1 hour. A solution of trimethyl chloride (3.06 g, 28.2 mmol) in THF (20 mL) was added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 3 hours. Diethyl ether and H were added to the reaction solution.₂O was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was separated and extracted once from the aqueous layer with diethyl ether. Combine organic layers H₂The extract was washed twice with O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the desired product (R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bistrimethylsilyl-1,1,1'-binaphthyl (3 .84 g, yield 79%) was obtained (colorless prism crystals).
[0067]
[Table 9]

[0068]
(R) -3,3'-diiodo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bistrimethylsilyl-1,1,1'-binaphthyl
[0069]
Embedded image

[0070]
(R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -6,6′-bistrimethylsilyl-1,1′-binaphthyl (3.07 g, 5.92 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 30 mL) under an argon atmosphere. Under stirring at −78 ° C., a cyclohexane-n-hexane solution of s-butyllithium (1.02N, 23.2 mL, 23.7 mmol) was added and stirred for 1.5 hours. A solution of iodine (9.01 g, 35.4 mmol) in THF (15 mL) was added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 2 hr. After adding methanol, ethyl acetate and H₂O was added, the temperature was raised to room temperature, liquid separation was performed, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. Combine the organic layers, twice with 10% aqueous sodium bisulfite,₂The extract was washed twice with O, twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the desired product (R) -3,3'-diiodo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -6,6'-bistrimethylsilyl- Obtained in 1,1′-binaphthyl (4.30 g, 93% yield).
[0071]
[Table 10]

[0072]
(R) -6,6'-dibromo-3,3'-diiodo-1,1'-binaphthalene-2,2'-diol ((R) -3,3'-I₂-6,6'-Br₂BINOL)
[0073]
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[0074]
(R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -6,6′-bistrimethylsilyl-1,1′-binaphthyl (2.50 g, 3.19 mmol) was dissolved in carbon tetrachloride (25 mL) and stirred at 0 ° C. A solution of lower bromine (1.53 g, 9.57 mmol) in carbon tetrachloride (5 mL) was added and stirred at the same temperature overnight.¹⁷⁾. A 10% aqueous sodium bisulfite solution was added to the reaction mixture, and the mixture was vigorously stirred at room temperature. Ethyl acetate was added and the layers were separated.₂Washed twice with O, once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (10 mL), 40% hydrochloric acid methanol solution was added with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Ethyl acetate and H₂O was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. Combine the organic layers and add H₂The extract was washed twice with O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (R) -6,6'-dibromo-3,3'-diiodo-1,1'-binaphthalene- 2,2'-diol (2.08 g, 94% yield) was obtained. The asymmetric reaction was further recrystallized from ethyl acetate and hexane (pale yellow prisms).
[0075]
[Table 11]

[0076]
(R) -3,3 ', 6,6'-tetraiodo-1,1'-binaphthalene-2,2'-diol ((R) -3,3', 6,6'-I)_FourBINOL)
[0077]
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[0078]
(R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -6,6′-bistrimethylsilyl-1,1′-binaphthyl (300 mg, 0.382 mmol) was dissolved in carbon tetrachloride (5 mL) and stirred at −15 ° C. A solution of iodine monochloride (ICl, 250 mg, 1.54 mmol) in carbon tetrachloride (1 mL) was added and stirred for 5 minutes.¹⁷⁾. A 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added and the mixture was vigorously stirred at room temperature, and then ethyl acetate was added to separate the organic layer.₂The extract was washed twice with O and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was dissolved in 8 mL of methylene chloride, 40% hydrochloric acid methanol solution (4 mL) was added with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. H₂O and ethyl acetate were added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. Combine organic layers H₂The extract was washed twice with O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallized from methylene chloride to obtain the desired product (R) -3,3 ′, 6,6′-tetraiodo-1,1 ′. -Binaphthalene-2,2'-diol (185 mg, 61% yield) was obtained as yellow needles.
[0079]
[Table 12]

[0080]
<D> (R) -3,3 '-(CF_Three)₂Synthesis of BINOL
(R) -3,3'-diiodo-2,2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1,1'-binaphthyl
[0081]
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[0082]
(R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (10.0 g, 28.5 mmol) in anhydrous diethyl ether solution (500 mL) with stirring at 0 ° C. in hexane solution of n-butyllithium ( 1.59N, 63 mL, 100 mmol) was added, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes, further warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The solution was cooled again to 0 ° C., a tetrahydrofuran solution (80 mL) of iodine (29.0 g, 114 mmol) was added dropwise over 1 hour, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After adding methanol, ethyl acetate and H₂O was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. Combine organic layers, saturated aqueous sodium bicarbonate, H₂The extract was washed successively with O and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the obtained solid was recrystallized from methylene chloride and hexane to give the desired product (R) -3,3′-diiodo-2. , 2'-bis (methoxymethyloxy) -1,1'-binaphthyl (7.16 g, 47% yield) was obtained as brown prism crystals.
[0083]
[Table 13]

[0084]
(R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -3,3'-bis (trifluoromethyl) -1,1'-binaphthyl
[0085]
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[0086]
Under an argon atmosphere, (R) -3,3′-diiodo-2,2′-bis (methoxymethyloxy) -1,1′-binaphthyl (2.85 g, 4.55 mmol), methyl chlorodifluoroacetate (5.26 g, 36.4 mmol), copper (I) iodide (3.46 g, 18.2 mmol), potassium fluoride (1.06 g, 18.2 mmol) were suspended in dimethylformamide (DMF, 4 mL), Stir for hours¹⁸⁾. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with diethyl ether and H₂O was added and stirred at room temperature. The reaction solution was filtered using celite, and the filtrate was separated and extracted twice from the aqueous layer with diethyl ether. Combine the organic layers and add H₂The extract was washed twice with O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-methylene chloride), and the desired product (R) -2,2'-bis (methoxymethyloxy) -3,3'-bis (trifluoromethyl) -1,1 ' -Binaphthyl (1.06 g, yield 46%) was obtained.
[0087]
[Table 14]

[0088]
(R) -3,3'-bis (trifluoromethyl) -1,1'-binaphthalene-2,2'-diol ((R) -3,3 '-(CF_Three)₂BINOL)
[0089]
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[0090]
(R) -2,2′-bis (methoxymethyloxy) -3,3′-bis (trifluoromethyl) -1,1′-binaphthyl (1.06 g, 2.08 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL), and 0 A 40% hydrochloric acid methanol solution (3 mL) was added with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. H₂O was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with methylene chloride. Combine the organic layers and add H₂Washed twice with O and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), recrystallized from diethyl ether and hexane, and the desired product ((R) -3,3'-bis (trifluoromethyl) -1,1 ' -Binaphthalene-2,2'-diol (0.61 g, 69% yield) was obtained.
[0091]
[Table 15]

[0092]
<Example 2>
According to the following reaction formula, an asymmetric heterodales-Alder reaction was performed to synthesize the desired cyclized product.
[0093]
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[0094]
The results are shown in Table 16. Table 17 shows the identification value of the cyclized product as a product. It was confirmed that the cyclized product was obtained with high stereoselectivity.
[0095]
[Table 16]

[0096]
[Table 17]

[0097]
<Example 3>
According to the following reaction formula, an asymmetric heterodales-alder reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and the corresponding cyclized product was obtained with high yield and high trans selectivity.
[0098]
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[0099]
<Example 4>
The reaction was carried out in the same manner as in Example 3. However, the reaction temperature was −20 ° C. The results are shown in Table 18. In addition, Table 19 shows identification values of the cyclized product as a product.
[0100]
[Table 18]

[0101]
[Table 19]

<Example 5>
The natural product Prelactone C was synthesized as an application of the asymmetric heterodiels-Alder reaction of the invention of this application.
The reaction was carried out according to the following formula, and an efficient asymmetric synthesis of the natural product Prelactonr C was realized with a yield of 96%.
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The identification values of the intermediate product and Prelacton C are as shown in Table 20 below.
[Table 20]

[0102]
【The invention's effect】
As described above in detail, according to the invention of this application, a ligand as a new technical means capable of performing an asymmetric heterodales-alder reaction with high yield, high stereoselectivity, and excellent asymmetric selectivity. A compound, a chiral catalyst using the compound, and a reaction method are provided.

Claims

Next formula

(Wherein R ¹ represents an iodine atom or a perfluoroalkyl group, and R ² represents an iodine atom, a bromine atom or a perfluoroalkyl group), an enantiomer thereof or a racemic compound thereof A binaphthol derivative characterized by

A chiral zirconium catalyst comprising the optically active form of the binaphthol compound of claim 1 and a zirconium compound as constituent components.

The chiral zirconium catalyst according to claim 2, wherein the zirconium compound is a zirconium alkoxide compound.

The chiral zirconium catalyst according to claim 2 or 3, wherein a primary alcohol compound is used in combination.

The chiral zirconium catalyst according to any one of claims 2 to 4, wherein water is used in combination.

Next formula

(R in the formula ¹¹ Represents an iodine atom or a perfluoroalkyl group, R ^3Three Represents a hydrogen atom, an iodine atom, a bromine atom or a perfluoroalkyl group) and a zirconium compound comprising an optically active compound of a compound represented by the formula (II) and a zirconium compound, and a primary alcohol compound and water are used in combination. catalyst.

The chiral zirconium catalyst according to claim 6, wherein the zirconium compound is a zirconium alkoxide compound.

A chiral cyclized compound obtained by reacting an aldehyde compound and a Danishevskidiene compound in the presence of the chiral zirconium catalyst according to any one of claims 2 to 7. Heterodales-Alder reaction method.