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JP4031814B2 - ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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JP4031814B2 - ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、メラノコルチンＭＣＲ４アゴニスト化合物の新規クラス、および特に選択的ＭＣＲ４アゴニスト化合物、医薬におけるそれらの使用、それらを含む組成物、それらの製造方法、ならびに上記方法に使用される中間体に関する。特に、本発明は性機能不全および／または肥満の治療に有用なＭＣＲ４アゴニスト化合物のクラスに関する。
本発明の化合物は、性的欲求低下障害、性的興奮障害、女性におけるオルガスム障害および／または性交疼痛障害、男性勃起障害を含む男性および女性性機能不全、ならびに肥満 (食欲の減少、代謝速度の増加、脂肪摂取量の減少または炭水化物渇望の減少による) ならびに真性糖尿病(耐糖性の増強および／またはインスリン耐性の減少による)を治療するのに有用である。本発明の化合物は、さらに、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、鬱病、不安症、強迫行為、神経症、不眠症／睡眠障害、物質濫用、疼痛、熱、炎症、免疫性変調、慢性関節リウマチ、皮膚の日焼け、座瘡および他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護および認識および記憶の増強を含むがこれらに限定されない疾患、障害または状態を治療するのに有用である。
本発明の化合物は、女性性機能不全、男性の勃起障害、肥満およびおよび糖尿病を治療するために特に適当である。
本発明のＭＣＲ４アゴニスト化合物の所望の特性としては、以下に詳述される所望のＭＣＲ４効力；以下に詳述されるＭＣＲ１、および／またはＭＣＲ５、および／またはＭＣＲ３と対比したＭＣＲ４の選択性；所望のＭＣ４Ｒ効力ならびに、ＭＣＲ１、および／またはＭＣＲ５、および／またはＭＣＲ３と対比したＭＣＲ４の選択性の両方；優れた生物薬剤学的特性、例えば物理的安定性；溶解性；適当な代謝的安定性が挙げられる。
一般式
本発明は式(Ｉ)
Figure 0004031814
 の化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグを提供し、
式中、R1は-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々は、場合により、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)mOR6、CN、-C(O)OR6、-(CH2)mNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3また
はOCH2CF3から選択される１またはそれ以上の基で置換され：ここでm＝0、1または2であり；
R2はH、OHまたはOCH3であり；
R3はH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され：
ここで後の10個のR3基の各々は場合により、OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、-(CH2)NOR6または-(CH2)nNR7R8から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでn＝0、1または2であり；
R4はH、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、-(CH2)p(C5)シクロ-アルケニル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp＝0、1または2であり；
R5は-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、-(CH2)p(C5)シクロ-アルケニル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp＝0、1または2であり；
またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5-〜7-員の飽和または不飽和の環を形成してもよく；
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され；
そしてここでR1およびR3の複素環式基は、O、NまたはSから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む4-〜10-員環系から独立して選択される。
ここでの使用に適当な複素環式基は、上記リストN、SおよびOからの１〜３個のヘテロ原子を含む4-〜10-員の一または二環式ヘテロアリール環およびその組み合わせであり、そしてここで上記二環式ヘテロアリール環は9-または10-員環系であり、一緒に縮合した２個のヘテロアリール環またはアリール環に縮合したヘテロアリール環のいずれかであり得る。
ここでの使用に適当な二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニルおよびピリドピリミジニル基が挙げられる。
上記リストNおよびOからの１または３個のヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環は、ここでの使用のために好ましい。
ここでの使用に適当な5-員環単環式ヘテロアリール基としては、トリアジニル、オキサジアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルおよびピロリルおよびイミダゾリル基が挙げられる。
ここでの使用に適当な6-員環単環式ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル基が挙げられる。
好ましいR1複素環式環は、上記リストNおよびOからの１または２個のヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環である。
より好ましいR1複素環式環は、１または２個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環である。ここでの非常に好ましいR1複素環式環は、１または２個のNヘテロ原子を含む単環式6-員のヘテロアリール環、例えばピリジニルおよびピリミジニルである。
ここで特に好ましいR1ヘテロアリール基はピリジニル基である。
好ましいR3複素環式環は、上記リストNおよびOからの１または２個のヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環、例えばテトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニル基である。より好ましいR3複素環式環は、１または２個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環である。なおより好ましいR3複素環式環は、１または２個のNヘテロ原子を含む単環式6-員のヘテロアリール環、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニル基である。
特に好ましいここでの使用のためのR3の6-員環単環式ヘテロアリール基は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イルおよびピリミジン-2-イル基である。特に好ましいここでの使用のためのR3の6-員環単環式ヘテロアリール基としては、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリダジン-3-イル基が挙げられる。これらの基のうち、ピリダジン-3-イルがもっとも好ましい。
R4およびR5が一緒になって形成される適当な縮合環系は、O、NまたはSから選択される２個までのヘテロ原子を含む炭素環系または複素環系であってよい。それらが結合するフェニル環を含む、R4およびR5が形成し得る好ましい環系は、インダン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソラン、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンおよび1,3-ジヒドロイソベンゾフランである。
上記定義において、特に明記しない限り、３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに４個またはそれ以上の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。例えば、C4アルキル置換基はノーマル−ブチル(n-ブチル)、イソ−ブチル(i-ブチル)、第１級−ブチル(sec-ブチル)または第２級−ブチル(t-ブチル)の形態であってよい。誤解を避けるために、R1および／またはR3が場合により置換されたアルキル基である場合、上記アルキル基は、さらなる(非置換)アルキル基によりさらに置換されていなくてよい。さらに、R3がアルケニルまたはアルキニル基で置換される場合、N原子に直接結合された炭素原子(上記不飽和基の)はそれ自体が不飽和でなくてよい。
用語ハロゲンとしてはCl、Br、F、およびIが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「アリール」としては、6-〜10-員の炭素環式芳香族基、例えばフェニルおよびナフチルが挙げられる。
本発明は、さらに、以下に詳述される一般式(IA)〜(IF)の化合物およびその混合物を提供する。誤解を避けるために、以下の一般式(Ｉ)の化合物に対する全ての言及、例えば、その塩、多形、プロドラッグまたは光学、幾何および互変異性異性体は、別段具体的に与えられていない限り、一般式(IA)〜(IF)で表される化合物を包含することが意図される。
式(Ｉ)の化合物の製薬上許容される塩としては、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。
式(Ｉ)の化合物の製薬上許容される塩は、必要に応じて、式(Ｉ)の化合物の溶液および所望の酸または塩基と一緒に混合することにより、容易に製造し得る。この塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収してもよいし、または溶媒の蒸発により回収することができる。
適当な酸付加塩は非毒性塩を生成する酸から製造される。例としては酢酸塩、アジピン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩(besylate)、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、d-カンフルスルホン酸塩(camsylate)、クエン酸塩、サイクラミン酸塩(cyclamate)、エジシル酸塩、エシラート(esylate)、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩(hibenzate)、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、沃化水素酸塩／沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸、サッカラート(saccharate)、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンナート(tannate)、酒石酸塩、トシル酸、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホエート(xinohoate)が挙げられる。
適当な塩基塩は非毒性塩を生成する塩基から製造される。例としてはアルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた製造することができる。
適当な塩に関しては、StahlおよびWermuthのHandbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH, 2002)を参照のこと。
式Ｉの化合物の製薬上許容される塩は次の３つの方法の１つまたはそれ以上により製造することができる：
(ｉ) 式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させる；
(ii) 式Ｉの化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して適当な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する；または
(iii) 式Ｉの化合物のある塩を適当な酸または塩基と反応させることにより、または適当なイオン交換カラムにより別の塩に変換する。
３つの反応はすべて、一般に溶液中で行なわれる。得られる塩を沈殿させ、ろ過により集めることができ、または溶媒を蒸発させて回収することができる。得られる塩のイオン化度は、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで様々であってよい。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質の範囲の固体状態の連続帯で存在し得る。用語「非晶質」は、物質が、分子レベルで長距離秩序を欠き、そして温度に依存して固体または液体の物理特性を示し得る状態を意味する。典型的には、このような物質は独特なＸ線回折パターンを与えず、そして、固体の特性を示す一方、液体として、より形式的に表れる。加熱の際、固体から液体への特性の変化が生じ、これは状態の変化、典型的には二次(「ガラス転移」)により特徴づけられる。用語「結晶質」は固相を意味し、ここでこの物質は分子レベルで順序正しい内部構造を有し、そして規定されたピークを有する独特なＸ線回折パターンを与える。このような物質はまた、十分に加熱した場合、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次相変化(「融点」)により特徴付けられる
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。本明細書で、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１またはそれ以上の製薬上許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を表すために使用される。上記溶媒が水である場合、用語「水和物」が使用される。
有機水和物の現在認められている分類系は、単離された部位(site)、チャネル(channel)、または金属イオン配位(metal-ion coordinated)水和物を定義したものである−K.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed.H.G.Brittain, Marcel Dekker,
1995)を参照のこと。単離された部位水和物は、水分子が有機分子に介在することにより互いとの直接の接触から分離されたものである。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子の隣にある格子チャネル(lattice channel)で存在する。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンに結合する。
溶媒または水が強固に結合する場合、複合体は湿度に依存して十分に定義された化学量論を有する。しかし、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合している場合、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件に依存する。このような場合、非化学量論が基準となる。
多成分複合体 (塩および溶媒和物以外)もまた本発明の範囲内に含まれ、ここで薬物および少なくとも１つの他の成分は、化学量論的または非化学量論的量で存在する。このタイプの複合体としては、クラスレート（薬剤−ホスト包接複合体）および共結晶が挙げられる。後者は、非共有結合性相互作用により一緒に結合するが、中性分子の塩との複合体でもある中性分子成分の結晶質複合体として典型的に定義される。共結晶は溶解結晶(melt crystallisation)によるか、溶媒からの再結晶化によるか、または物理的に成分を一緒に摩砕することにより、製造することができる−O.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChem Commun, 17, 1889-1896(2004)を参照のこと。多成分複合体の概説については、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288(August 1975)を参照のこと。
本発明の化合物はまた、適当な条件に供した場合、中間相の状態(中間相または液体結晶)で存在し得る。この中間相状態は、真の結晶質状態と真の液体状態(融解物または溶液のいずれか)との間の中間体である。温度変化の結果として生じるメソモルフィズム(Mesomorphism)は、「サーモトロピック」と表され、そして第２成分、例えば水または別の溶媒から生じるものは、「リオトロピック」と表される。リオトロピック中間相を形成するポテンシャルを有する化合物は「両親媒性」と表され、そしてイオン性(例えば-COO-Na+、-COO-K+、または-SO3 -Na+)または非−イオン性(例えば-N-N+(CH3)3)p極性頭部基を有する分子からなる。詳細は、Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.HartshorneおよびA.Stuart, 第4版(Edward Arnold, 1970)を参照のこと。
式Ｉの化合物に対する以下の全てへの言及は、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及を含む。
本発明の化合物は、前記で定義された式(Ｉ)の化合物、その多形体および晶癖、後記で定義されるそのプロドラッグおよび異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む) ならびに式(Ｉ)の同位体標識化合物を包含する。
前述の通り、式(Ｉ)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。したがって、体の内部または外部に投与した時にそれ自体薬理活性を殆んどまたは全く示さない式(Ｉ)の化合物の特定の誘導体を、例えば加水分解により所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての詳しい情報はPro-drugs as Novel Delivery Systems,
第14巻, ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella）、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)に記載されている。
本発明のプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適当な官能基を、例えば
H BundgaardのDesign of Prodrugs(Elsevier, 1985)に記載のような「プロ−部分」として当業者に知られている特定の部分と置換することにより製造することができる。
本発明のプロドラッグのいくつかの例は：
(ｉ) 式Ｉの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)またはそのエステルを含む場合、例えば式(Ｉ)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルにより置換される化合物；
(ii) 式(Ｉ)の化合物がアルコール官能基(-OH)、そのエーテルを含む場合、例えば式(Ｉ)の化合物のアルコール官能基の水素が-(C1-C6)アルカノイルオキシメチルにより置換された化合物、例えばR2＝OHである場合、またはR3＝-OH基により置換される場合、好ましくはここでプロドラッグはエーテルである；および
(iii) 式(Ｉ)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここでRはHではない)を含む場合、例えばR3＝Hであり、その好ましいプロドラッグはそのアミドであり、例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一つまたは両方の水素が-(C1-C10)アルカノイル、好ましくは-(C1-C6)アルカノイル、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピルアルカノイルにより置換されている化合物である。
ここで特に好ましいプロドラッグは、一般式(Ｉ)の化合物の、エーテル、-(C1-C4)アルキルエーテルおよび-(C1-C4)アルキルエステルであり、エステルが特に好ましい。
エステルプロドラッグは、「Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: Challenges to the discovery scientist」、Current Drug Metabolism, (2003), 4 (6), 461-485に詳細に記載されている。
上記実施例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献に見出され得る。
最終的に、特定の式(Ｉ)の化合物は、それ自体、他の式(Ｉ)の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
式(Ｉ)の化合物の代謝物、すなわち薬剤の投与により生体内で生成される化合物もまた本発明の範囲内に包含される。本発明の代謝物のいくつかの例はが以下である：
(ｉ) 式(Ｉ)の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3→-CH2OH)；
(ii) 式(Ｉ)の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR→-OH)；
(iii) 式(Ｉ)の化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体(-NR7R8→-NHR7または-NHR8、ここでR7およびR8は異なる基である)；
(iv) 式(Ｉ)の化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級アミノ誘導体(-NHR7→-NH2)；
(ｖ) 式(Ｉ)の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph→-PhOH)；および
(vi) 式(Ｉ)の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2→-COOH)。
１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む式(Ｉ)の化合物は２個またはそれ以上の立体異性体として存在することができる。式(Ｉ)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス(またはZ／E)幾何異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーの境界により相互に交換可能である場合、互変異性が起こりうる。これは例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式(Ｉ)の化合物ではプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一の化合物でも複数のタイプの異性を示すことがある。
複数のタイプの異性を示す化合物を含む式(Ｉ)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびにこれらの１種またはそれ以上の混合物は本発明の範囲内に包含される。カウンターイオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば
d-乳酸塩もしくはl-リシン、またはラセミ体、例えばdl-酒石酸塩もしくはdl-アルギニンもまた包含される。
具体的に、式(Ｉ)で表される化合物の立体異性体混合物、または式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー富化またはジアステレオマーの純粋な異性体、または式(Ｉ)の化合物の鏡像異性的富化または鏡像異性的に純粋な異性体が、本発明の範囲内に含まれる。
シス／トランス異性体は当業者によく知られている慣用の方法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶法により分離することができる。
個々のエナンチオマーを製造／単離するための慣用の方法には適当な光学的に純粋な前駆体からのキラルな合成、または例えばキラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割がある。
別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適当な光学的に活性な化合物、例えばアルコール、または式(Ｉ)の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合は酒石酸または1-フェニルエチルアミンのような酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により分離でき、ジアステレオマーの一方または両方を当業者によく知られている方法により相当する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
本発明のキラルな化合物(およびそのキラルな前駆体)は、0〜50容量％、典型的には2〜20容量％のイソプロパノールを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を使用して不斉樹脂におけるクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いてエナンチオマー的に過剰の形態で得ることができ、そして0〜5容量％のアルキルアミンを含むことができる。溶出液を濃縮すると富化された混合物が得られる。移動相の無水組成物は、選択されたキラルな固定相(非対称樹脂(asymetric resin))に依存する。以下で詳述される製造例２は、上記分離技術の例を提供する。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶ができる。第１のタイプは上記で言及されるラセミ化合物（真のラセミ体）であり、ここで結晶の一つの均質形態が、等モル量のエナンチオマーの両方を含んで生じる。第２のタイプはラセミ混合物またはコングロメラートであり、ここで結晶の二つの形態が、等モル量で、各々単一のエナンチオマーを含んで生じる。
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する一方、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は当業者に公知の従来技術により分離することができ、E.L.ElielおよびS.H.Wilenによる、例えばStereochemistry of Organic Compounds(Wiley, 1994)参照のこと。
従って、本発明は、さらに、一般式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)および(IH)の化合物を提供する。
Figure 0004031814
 式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上記で定義される。また、一般式(IB)および(ID)で表される化合物が含まれ、ここでピロリジン環の第３および４位の基の立体化学は、互いに関してシスである。
好ましくは、本発明は一般式(IA)の化合物、より好ましくは一般式(IC)の化合物、さらにより好ましくは一般式(IE)の化合物および特に一般式(IF)の化合物を提供する。
本発明は全ての製薬上許容される同位体的に標識された式(Ｉ)の化合物を含み、ここで１またはそれ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、本来の通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例は、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位
体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
特定の式(Ｉ)の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14Cは組み込みの容易さおよび検出の簡単な手段という観点から本目的において特に有用である。
重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体で置換すると、大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば生体内半減期の増加または必要な投与量の減少が得られた、したがって、ある状況下では好ましい。
11C、18F、15Oおよび13Nのようなポジトロンを放出する同位体で置換することは、基質受容体の占有率を測定するためのポジトロン断層法(PET)において有用である。
式(Ｉ)の同位体標識化合物は一般に、当業者に知られている慣用の方法により、または下記の実施例および製造例に記載の方法と同様にして従来使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して製造することができる。
本発明の製薬上許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されたもの、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOがある。
好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(Ｉ)、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)で表される化合物の群を提供し、ここでR1は-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、そしてここでR1は場合により、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)mOR6、-(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでm＝１または２であり、
そしてここでR1が複素環式基、または-(C1-C2)アルキル複素環式基である場合、上記複素環式基は独立して、O、NまたはSから選択される３個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択される。
より好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(Ｉ)、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)で表される化合物の群を提供し、ここでR1は-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々は場合により、-(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-(CH2)mOR6、CN、CF3、OCF3から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでm＝１または２であり；
R2はOHであり;
R3はH、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで後の７個のR3基の各々は場合により、OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、-(CH2)NOR6または-(CH2)nNR7R8から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでn＝０、１または２であり;
R4はH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OC
F3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp＝０、１または２であり；
R5は-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp＝０、１または２であり；
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され；
ここでR3の複素環式基は、OまたはNから独立して選択される２個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択され；
そしてここでR1の複素環式基は１個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員環系から選択
される。
上記で定義された一般式(Ｉ)、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)で表される化合物の群が、本明細書中で好ましく、ここでR3はH、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキルアリールまたは複素環式基であり、そしてここで後の５個のR3基の各々は場合により、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-CNまたは-(CH2)NOR6から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでn＝０または１であり、そしてここでR6はH、CH3またはCH2CH3であり、
そしてここでR3が複素環式基である場合、上記複素環式基は、OまたはNから独立して選択される２個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択される。
さらに好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)の群を提供し、ここでR1は-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され、そしてここで上記R1基の各々は場合により、-(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-OR6または-CNから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
R2はOHであり；
R3はH、-(C2-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキルまたは複素環式基から選択され、そしてここで後の４個のR3基の各々は場合により、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-CN、-OR6または-(CH2)nNR7R8から選択される１またはそれ以上の基で置換され：ここでn＝０、１または２であり；
R4はH、FまたはClから選択され;
R5はFまたはClから選択され;
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
ここでR3の複素環式基は、OまたはNから独立して選択される２個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択され；
そしてここでR1の複素環式基は１個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員環系から選択される。
上記で定義された、一般式(Ｉ)、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)で表される化合物の群が、本明細書中で好ましく、ここで存在する場合、R1の複素環式基は１個までのNヘテロ原子を含む単環式6-員環系である。
上記で定義された、一般式(Ｉ)、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)で表される化合物の群が、本明細書中で好ましく、ここで存在する場合、R3の複素環式基は２個までのNヘテロ原子を含む単環式6-員環系である。
ここでの使用のための好ましいR1基は、-(C1-C4)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、
フェニル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され、ここでR1はCH3、CH2CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、CF3またはOCF3から選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
ここでの使用のためのより好ましいR1基は、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、ピリジン-2-イルま
たはピリジン-3-イル基から選択される。
ここでの使用のための非常に好ましいR1基は、ピリジン-2-イル、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニルまたは3,4-ジフルオロフェニル基から選択される。
ここでの使用のための好ましいR3基は、-H、-(C2-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキルまたは複素環式から選択される、そしてここで後の４個のR3基の各々は、場合により-OH、-(C1-C4)アルキルまたは-OR6から選択される１またはそれ以上の基で置換され、そしてここでR6は-H、CH3またはCH2CH3であり、そしてここでR3が複素環式基である場合、上記複素環式基は２個までのNヘテロ原子を含む単環式6-員環系である。
ここでの使用のためのより好ましいR3基は、水素、エチル、i-プロピル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、2-メトキシエチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチルメチル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される。
ここでの使用のための好ましいR4基はH、FまたはClから選択され、そしてここでの使用のための好ましいR5基はFまたはClから選択される。
ここでの使用のためのR4およびR5置換基を有する好ましいフェニル基は、2,4-置換フェニル基(ここでR4およびR5基は各々独立して、FまたはClから選択される)；または、4-一置換フェニル基(ここでR4はHであり、そしてR5はFまたはClである)である。
R4およびR5基が結合するここでの使用のためのより好ましいフェニル基は、4-クロロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェニル基である。
R3がHである場合、一般式(IC)、より好ましくは(IE)および特に(IF)の、本明細書中の化合物の好ましい群において、R1はフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イル基であり；R2はOHであり；そしてR4はHまたはFから選択され、そしてR5はFまたはClから選択される。
R3がHである本明細書中の好ましい化合物は、実施例12、16、24および48の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
R3が以下に定義される複素環式基である場合、本明細書中の一般式(IC)、より好ましくは、(IE)および特に(IF)の好ましい群において、R1はフェニルまたはピリジン-2-イル基であり; R2は-OHであり；R3はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基であり;そしてR4およびR5は両方Fである。
R3がピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基である、本明細書中の好ましい化合物は、実施例番号31、34、35、42および47の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物である。
R3がEt、i-Prまたはt-Buである場合、一般式(IC)、より好ましくは(IE)および特に(IF)の本明細書中の化合物の好ましい群において、R1はフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、ピリジン-2-イルであり；R2はOHであり；そしてR4およびR5はFである。
R3がEt、i-Prまたはt-Buである本明細書中の好ましい化合物は、実施例1、5、6、8、9、10、13、15、22、40、50、51、52および53の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物である。
本発明による好ましい化合物としては以下が挙げられる：
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリドならびにその製薬上許容される酸塩、溶媒和物および水和物。
本発明による好ましい化合物は独立して、以下からなる群より選択される：
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
ならびにその製薬上許容される酸塩、溶媒和物および水和物。
以下が本明細書中で非常に好ましい：
[1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノンとしても公知の(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(実施例１の化合物)および／またはその製薬
上許容される酸性塩、例えば[1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノンHCI塩としても公知の(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(実施例５の化合物)。
なおさらなる実施形態によると、本発明は一般式(Ｉ)
Figure 0004031814
 の化合物またはその立体異性混合物、またはそのジアステレオマー的に富化されたかもしくはジアステレオマー的に純粋な異性体、またはそのエナンチオマー的に富化されたかもしくはエナンチオマー的に純粋な異性体、または上記化合物、その混合物もしくは異性体のプロドラッグ、または上記化合物、その混合物、異性体もしくはプロドラッグの製薬上許容される塩を提供し、
ここでR1は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々は場合により、(C1-C4)アルキル、(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)mOR6、(CH2)mNR7R8、CN、C(O)R6、C(O)OR6、CON(R7)2、(CH2)mNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMeまたはSEtから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでm＝０、１または２であり；
R2はH、OHまたはOMeであり;
R3はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで後の10個のR3基の各々は場合により、OH、(C1-C4)アルキル、(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、(CH2)OR6、(CH2)nN(R7)2、SMeまたはSEtから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでn＝０、１または２であり;
R4およびR5は各々独立して、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、(CH2)p(C5)シクロ−アルケニル、ハロゲン、(CH2)pOR6、(CH2)pNR7R8、CN、C(O)R6、C(O)OR6、CON(R7)2、(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMeまたはSEtから選択され、ここでp＝０、１または２であるか
またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5-〜7-員の飽和または不飽和の環を形成してもよく；
R6、R7およびR8は各々独立して、H、MeまたはEtから選択され；
ここで存在する場合、R1およびR3複素環式基は、O、NまたはSから選択される４個までのヘテロ原子を含む場合により縮合された4-〜10員環系である。
このなおさらに別の実施形態による化合物の好ましい群は、R1が(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、そしてここ
でR1は場合により、(C1-C4)アルキル、(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、OMe、OEt、CN、ハロゲン、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMeまたはSEtから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでm＝０、１または２であり、そしてここで上記複素環式基はピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキサジアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリルまたはイソキノリルから選択され；R2はHまたはOHであり；R3はH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキルアリール基であり、そしてここで後の４個のR3基の各々は場合により、OH、(C1-C4)アルキル、(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、(CH2)nOR6、SMeまたはSEtから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでn＝０または１であり；R4およびR5は独立して、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、OR6、CN、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMe、SEtから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5〜6員の飽和または不飽和環を形成し；そしてここでR6が上記で定義される、化合物である。
このなおさらに別の実施形態による化合物のなおより好ましい基において、R1は(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C2)アルキル(C3-C5)シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基であり、ここでR1は場合により、Me、Et、ハロゲン、OMe、OEt、CN、CF3、OCF3およびSMeから選択される１またはそれ以上の基で置換され；R2はOHであり；R3は以下の基OH、OR6、CF3の１つで場合により置換された(C1-C6)アルキル基であり；R4およびR5は各々独立して、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、OR6、CN、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3であり；R6はHまたはMeである。
このなおさらに別の実施形態による化合物の特に好ましい群において、R1はn-ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、または4-メチルフェニル基であり；R2はOHであり；R3はエチル基またはt-ブチル基であり；そしてR4およびR5は各々独立してFである。
このなおさらに別の実施形態による非常に好ましい化合物は、一般式IGの化合物であるが、一方、このなおさらに別の実施形態による特に好ましい化合物は、一般式IH
Figure 0004031814
 （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されたとおりである)
の化合物である。
このなおさらに別の実施形態によるより好ましい化合物は、式(IG)または(IH)、より好ましくは(IH)の化合物であり、ここでピロリジン環の第３および４位の基の立体化学は互いに対してトランスである。
以下の経路は式(Ｉ)の化合物を合成する方法を例示する。
スキーム１は、中間体(II)および(III)のペプチドカップリングを介した式(Ｉ)の化合
物の製造を例示し、必要な場合、適当な塩基および／または添加剤(例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または4-ジメチルアミノピリジン)を添加する。スキーム１ａは、中間体(II)および(IIIA)のペプチドカップリングを介した式(IA)の化合物の製造を例示する。同様に、スキーム１ｂ〜１ｅは、それぞれ、中間体(IIA)および(IIIA)、(IIB)および(III)、(IIB)および(IIIA)；ならびに(IIB)および(IIIB)のペプチドカップリングを介した式(IC)、(ID)、(IE)および(IF)の化合物の製造を例示する。式(IB)、(IG)および(IH)の化合物は、関連の中間体から同様の方法で製造し得る。
Figure 0004031814
スキーム１および１ａ〜１ｅにおける化合物(Ｉ)、(II)、(III)に関して、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されるとおりである。
使用される代替の条件は、室温で、一般式(II)のピペリジン(アミン)および一般式(III)のピロリジン(酸)の溶液を、ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)または酢酸エチル中の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)と一緒に攪拌することを含む。代替の適当な手順は、一般式(II)および一般式(III)の中間体化合物の溶液を、CH2Cl2またはEtOAc中のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)または1-プロピルホスホン酸環状無水物と一緒に攪拌することである。任意の適当な不活性溶媒を、上記のものの代わりに用いることができ、ここで不活性溶媒は、カルボン酸または第一級もしくは第二級アミンを含まない溶媒を意味する。少なくとも１つの同等のカップリング試薬の各々を用いるべきであり、そして所望の場合、過剰の1つまたは両方のいずれかを用いてよい。
したがって、さらに別の実施形態によると、本発明は、一般式(III)のピロリジン(酸)との一般式(II)のピペリジン(アミン)のペプチドカップリングを含む、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(IIIA)のピロリジン(酸)との一般式(II)のピペリジン(アミン)のペプチドカップリングを含む、一般式(IA)の化合物の製造方法を提供する。より好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(III)のピロリジン(酸)との一般式(IIB)のピペリジン(アミン)のペプチドカップリングを含む、一般式(ID)の化合物の製造方法を提供する。なおより好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(IIIA)のピロリジン(酸)との一般式(IIA)のピペリジン(アミン)のペプチドカップリングを含む、一般式(IC)の化合物の製造方法を提供する。なおさらに好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(IIIA)のピロリジン(酸)との一般式(IIB)のピペリジン(アミン)のペプチドカップリングを含む、一般式(IE)の化合物の製造方法を提供する。特に好ましい実施形態によると、本発明は、一般式(IIIB)のピロリジン(酸)との一般式(IIB)のピペリジン(アミン)のペプチドカップリングを含む、一般式(IF)の化合物の製造方法を提供する。
なおさらに別の実施形態によると、本発明は、一般式(II)、(IIA)および(IIB)
Figure 0004031814
 （式中、R1およびR2は上記で定義されたとおりである)
の中間体化合物を提供する。式(II)、より好ましくは式(IIA)および特に式(IIB)の中間体が本明細書中で好ましく、ここでR2＝OHであり、そしてR1＝一置換フェニル、または2,6-もしくは3,4-もしくは2,4-二置換フェニル、またはピリジニル基であり、ここでフェニル置換基はF、ClおよびOCH3から選択される。
本明細書中の中間体の非常に好ましい群は、式(II)、より好ましくは式(IIA)および特に式(IIB)の化合物であり、ここでR2＝-OHであり、そしてR1はフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-メチルフェ
ニル、4メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルである。
したがって、好ましい実施形態によると、本発明は一般式(IIB)の中間体を提供し、ここでR2＝-OHであり、そしてR1はフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルである。
なおさらに別の実施形態によると、本発明は一般式(III)、(IIIA)および(IIIB)
Figure 0004031814
 （式中、R3、R4およびR5は上記で定義される）
の中間体化合物を提供する。式(II)、より好ましくは式(IIA)、もっとも好ましくは式(IIB)の中間体が、本明細書中で好ましく、ここでR4はHまたはFまたはClであり、そしてここでR5はFまたはClであり、そしてここでR3はHまたは-(C2-C4)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキルまたは複素環式である。本明細書中の中間体の好ましい群は式(III)、より好ましくは式(IIIA)および特に式(IIIB)の化合物であり、R3は-H、i-Pr、Etまたはピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基である。
したがって、別の実施形態によると、本発明は、中間体(II)および(III)、好ましくは(IIA)および(IIIA)、より好ましくは(IIB)および(IIIA)、特に(IIB)および(IIIB)のペプチドカップリングを介した、一般式(Ｉ)、より好ましくは一般式(IC)、なおより好ましくは一般式(IE)および特に一般式(IF)の化合物の製造方法を提供し、ここでR2は-OHであり；R1はフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルであり；R3は-H、t-Bu、i-Pr、Etまたはピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基であり；R4はH、ClまたはFであり、そしてR5はClまたはFである。
本明細書中の好ましい方法によると、一般式(IF)の化合物は、中間体(IIA)および(IIIA)のペプチドカップリングにより製造され、ここでR2は-OHであり; R1はフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルであり；R3は-H、t-Bu、i-Pr、Etまたはピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルもしくはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基であり；R4はH、ClまたはFであり、そしてR5はClまたはFである。
ここでのより好ましい方法によると、一般式(IF)の化合物は、中間体(IIA)および(IIIA
)のペプチドカップリングにより製造され、ここでR2は-OHであり; R1はフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニルまたは3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルであり; R3はt-Bu、i-PrまたはEtであり、そしてR4およびR5は両方Fである。
スキーム２は、保護基ストラテジーの有用性による、R3基の範囲を有する一般式(Ｉ)の化合物の製造のための代替経路を例示する。一般式(IA)〜(IF)の化合物はまた、適当な中間体(II)、(IIA)または(IIB)の有用性によるスキーム２において例示される経路にしたがって、必要に応じて、式(IV)、(IVA)または(IVB)の適当な保護されたアミンを用いて製造され得る。
Figure 0004031814
以下に例示される、スキーム２の(Ｉ)、(II)、(IV)および(Ｖ)または(IVA)もしくは(IVB)の化合物に関して、別段の定めをした場合を除き、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は式(Ｉ)の化合物について上記で定義されるとおりである。
Figure 0004031814
スキーム２において、一般式(II)のアミン中間体および一般式(IV)の保護されたピロリジン酸中間体を、スキーム１にすでに記載される標準的ペプチドカップリング方法を用いてカップリングし、カップリングされかつ保護された一般式(Ｖ)の中間体を提供し、それから窒素保護基を標準的脱保護ストラテジーを用いて除去し、R3＝Hである一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。任意の適当な窒素保護基を用いることができる(「Protecting group in Organic Synthesis」、第3版 T.W.GreeneおよびP.G.Wuts, Wiley-Interscience, 1999に記載される)。ここでの使用に適当な一般的な窒素保護基 (PG)はtert-ブトキシカルボニルであり、これは、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,4-ジオキサン中
の酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素を用いた処理により容易に除去される。
(Hの)代替の基を、従来のアルキル化技術を用いてR3に導入することができる。第２級アミンのアルキル化のための適当な方法としては以下が挙げられる：
(ｉ) 場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中の酢酸の存在下でのアルデヒドおよび水素化物還元剤、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いた反応
(ii) 不活性溶媒中の塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下でのハロゲン化アルキルまたは適当な活性化アルコール誘導体(例えばスルホナートエステル)を用いた反応。
アリールおよびヘテロアリール基を、複素環式芳香族化合物前駆体からの適当な脱離基の置換によりR3に導入することができる。適当な脱離基としてはハロゲンが挙げられる。ある場合において、遷移金属触媒(例えばパラジウム、銅)または場合によりホスフィンリガンド、例えば1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビスジフェニルホスフィンを組み合わせることが、必要とされるカップリング生成物を得るために必要とされ得る。
スキーム３ａは、一般式(VI)の不飽和エステル中間体からの一般式(III)の酸ピロリジン中間体の製造経路を例示する。
Figure 0004031814
スキーム３ａの化合物(III)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XIII)に関して、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。PG2は適当なカルボン酸保護基である。
一般式(VI)の化合物は、適当なイリド、例えばメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート、またはホスホナートアニオン、例えば、主にトランス-異性体としてトリメチルホスホノアセテートの脱プロトン化に由来するものを用いた、一般式(Ｘ)のアルデヒド中間体のWittigまたは類似のオレフィン化により製造し得る。
多くの代替の方法が、一般式(VI)の不飽和エステル中間体の製造のための文献に存在し
、これは、標準的エステル化方法を用いた前駆体ケイ皮酸誘導体(VII)のエステル化、またはパラジウム触媒および適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での適当なアクリレートエステル、例えばt-ブチルアクリレート(IX)を用いた芳香族ハライド(VIII)のHeck反応を含む。
得られた一般式(VI)のE-オレフィン中間体は、一般式(XI)の化合物との反応により［３＋２］アゾメチンイリド環化付加をへて、ほとんどもっぱらトランス−立体化学のピロリジンを提供する。この反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンまたはテトラヒドロフランおよび１またはそれ以上の：（１）酸触媒、例えばＴＦＡ；（２）脱シリル化剤、例えばフッ化銀；（３）加熱、による活性化を必要とする。
あるいは、ほぼ独占的にシス−立体化学のピロリジンは、不飽和エステルまたはZ-オレフィン立体配置の酸との一般式(XI)の化合物の反応により得られる。このようなZ-オレフィンは、アルキンのLindlar還元によるかまたはStill-Gennariオレフィン化により製造し得る
環化付加反応により得られた一般式(XII)の化合物はラセミ体であり、そしてその成分のエナンチオマーへの分割を必要とし得、これをキラル固定相を用いた分取HPLCにより得ることができる。あるいは、一般式(III)の酸中間体を、標準的方法 (例えばエナンチオマー的に純粋な試薬を用いた反応、物理的方法により得られたジアステレオマーの分離、および酸(III)への切断によるジアステレオマー誘導体の生成)により分割することができる。
一般式(XII)の中間体化合物を、エステルの加水分解により一般式(III)の化合物に変換することができる。多くの方法がこのトランス−形成を達成するために利用可能である(Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,およびStructure, 第4版. March, Jerry, 1992, pp 378-383 Wiley, New York, N.Y.USAにより出版を参照のこと)。特に、適当な有機溶媒中のアルカリ金属水酸化物水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる一般式(XII)の化合物の処理は、一般式(III)の対応する化合物を提供する。好ましくは、水混和性有機共存溶媒(例えば1,4-ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)もまた、上記反応において利用される。上記エステル加水分解についてのここでの好ましい方法は、室温で、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中のカリウムトリメチルシラノレートを用いてエステルを処理することを含む。必要な場合、この反応は加熱し、加水分解を促進してもよい。エステル加水分解はまた、酸条件を用いて、例えば酸性水溶液、例えば塩酸中のエステルを加熱することにより達成することもできる。あるエステルは、より都合よく、酸性条件、例えばtert-ブチルまたはベンズヒドリルエステルにおいて加水分解される。このようなエステルは不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中の酸無水物、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素を用いた処理により、切断され得る。
スキーム３ｂは、キラル助剤としてオキサゾリジノンを用いた、一般式(VI)の不飽和エステル中間体からの一般式(III)の酸ピロリジン中間体の単一エナンチオマーの製造のための代替経路を例示する。式(XVIII)の酸を、不飽和エステル(VI)の加水分解により得ることができ、そしてオキサゾリジノンをキラル助剤(ここでRは好ましくはフェニル、第3級ブチル、またはイソ−プロピルである)として使用し、式(XVIII)の中間体を得ることができる。あるいは、適当な溶媒(例えばTHF)中のオキサゾリジノンのリチウム塩を用いた、式(VI)の化合物(R＝COt-Buの場合)の反応はまた、式(XVIII)の化合物も提供し得る。
式(XVIII)の化合物は、一般式(XI)の化合物との反応により[３＋２]−アゾメチンイリド環化付加をへて、ジアステレオマー(XX)および(XVIX)を提供し、これをクロマトグラフ
ィーまたは結晶化により分離し、そして加水分解して、式(III)のピロリジンを得ることができる。
Figure 0004031814
スキーム４は、一般式(IV)の保護されたピロリジン酸中間体の合成が、一般式(XIIA)の中間体が合成スキームにおいてその後除去され得る窒素保護基を含むことを除き、一般式(III)の中間体について上記される方法と類似の方法を用いて達成されることを例示する。任意の適当な従来技術を用いて保護基を除去すると、代替のR3基がスキーム２に記載される方法によって導入され得る。
窒素保護基をもつ一般式IVのピロリジンもまた、スキーム３ｂに記載されるのと同様の方法において、オキサゾリジノンキラル助剤の使用によりエナンチオマー選択的に得ることができる。
Figure 0004031814
スキーム４の化合物(VI)、(XIA)、(XIIA)、(XII)および(IV)に関して、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。式(XIA)、(XIIA)および(IV)において、PGは適当な窒素保護基から選択される。式(VI)、(XIIA)、(VII)において、PG2は適当なカルボン酸保護基から選択される。
一般式(XI)のアゾメチンイリド前駆体の化合物の合成は、スキーム５に例示されるとおり達成され得る。したがって、一般式(XIII)の第一級アミンを、クロロメチルトリメチルシランを用い、場合によりニートまたは不活性溶媒中で処理することにより、必要な場合反応を加熱してアルキル化することができる。次いで、得られた中間体(XIV)を、メタノール中のホルムアルデヒドと、および適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたはtert-ブチ
ルアミンの存在下で反応させ、中間体(XI)を得ることができる。窒素保護基を含む同様の中間体(XIA)を製造するために、同様の反応順序に従うことができる。
Figure 0004031814
スキーム５の化合物(XIII)、(XIIIA)、(XIV)、(XIVA)、(XIA)、および(XI)に関して、R3の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。式(XIIIA)、(XIVA)、(XIA)において、PGは適当な窒素保護基から選択される。
スキーム６に例示されるように、R2＝OHである一般式(II)のピペリジン中間体は、適当な窒素保護基を含む一般式(XV)のケトンへの有機金属系求核試薬の付加により製造され、一般式(XVI)の中間体を得ることができる。一般的に、このような求核付加は、低温で、無水エーテルまたは非極性溶媒中、Grignard、有機リチウムまたは他の適当な有機金属系試薬を用いて実施される。これらの有機金属系試薬を、適当なハライド前駆体、Y-BrまたはY-lおよびn-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウムを用いたハロゲン-金属交換により製造することができる。適当な保護基としては、水素化により除去し得るBn、または酸、例えばTFAによる処理により除去し得るBoc、またはDDQ、CANまたはクロロエチルクロロホルメートによる処理により除去し得るPMBが挙げられ、所望の一般式(II)のピペリジン中間体を得ることができる。特定の保護基を用いて、そして特定の条件下、保護基は有機金属系試薬による処理に対して易動性である場合があり、そしてそのような両方のトランス形成は一工程において達成され得る。例えば、PG＝Bocである場合、保護基は、式VIIの中間体が有機金属系試薬により処理される場合、ときどき切断され得る。
Figure 0004031814
スキーム６の化合物(XV)、(XVI)、および(II)に関して、R1の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。式(XV)、(XVI)において、PGは適当な窒素保護基から選択される。
スキーム７により例示されるように、(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オンを用いる場合、生成物中のヒドロキシル基が２つのメチル基に対してシスであるように、付加の立体化学が好都合である。このようなカルボニル系への制御された付加は、文献(Journal of Medicinal Chemistry(1964), 7(6), pp726-8)に記載されている。
Figure 0004031814
スキーム７の化合物(XV)、(XXI)、および(II)に関して、R1の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。式(XV)、(XXI)において、PGは適当な窒素保護基から選択される。
さらに、スキーム８は、強制的還元条件、例えば高圧および／または高温での水素化、
またはトリエチルシランを加えた強酸のもと、R2＝OHである一般式(II)の中間体化合物を、R＝Hである一般式(II)のさらに別の中間体化合物に変換することができることを例示する。特定の場合、ピペリジン窒素原子の保護は、このトランス形成を促進するために必要とされ得る。したがって、一般式(XVI)の中間体を、R2＝Hである一般式(XXII)のさらに別の中間体化合物に変換することができ、次いで後に脱保護して、R2＝Hである一般式(II)の化合物を得ることができる。
Figure 0004031814
スキーム８の化合物(XVI)、および(II)に関して、R1の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。式(II)、および(XXIII)において、PGは適当な窒素保護基から選択される。
さらに、スキーム９は、R2＝OHである一般式(II)の中間体化合物を、R2＝OMeであるさらに別の一般式(II)の中間体化合物に変換し得ることを例示する。このトランス形成を標準的なWilliamsonエーテル合成により達成し得る。すなわち、R2＝OHである一般式(II)の化合物中のアルコール基は、強塩基、例えばナトリウム水素化物により、無水溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で脱保護することができ、そして得られたアニオンを、ヨードメタンと反応させ、必要な場合に反応を加熱する。ピペリジンの窒素原子の保護は、このトランス形成を促進するために必要とされる場合があり、したがって、R2＝OHである一般式(XVI)の中間体を、R2＝OMeである一般式(XXV)のさらに別の中間体化合物に変換することができ、次いで後に脱保護して、スキーム９に例示されるように、R2＝Omeである一般式(II)の化合物を得ることができる。
Figure 0004031814
スキーム９の化合物(XVI)、および(II)に関して、R1の定義は、別段の定めをした場合を除き、式(Ｉ)の化合物について上記で定義されたとおりである。式(II)および(XVI)において、PGは適当な窒素保護基から選択される。
当業者は、窒素基の保護に加え、上で議論されたとおり、式Ｉの化合物の合成の間のさまざまなとき、さらに別の基、例えばヒドロキシ基を適当な保護基により保護し、次いで保護基を除去することが必要であり得ることを理解する。任意の特定の基の脱保護のための方法は、保護基による。保護／脱保護の方法論の例に関しては、「Protective groups in Organic synthesis」, TW GreeneおよびPGM Wutzを参照のこと。例えば、ヒドロキシ基がメチルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、48％水性HBr中で、またはジクロロメタン中の三臭化ボランと攪拌することによる、還元を含む。あるいは、ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護する場合、脱保護条件は水素雰囲気下での、パラジウム触媒による水素化を含む。
好ましい実施形態によると、本発明は、製造例１〜５および１２〜１６による実施例１、ならびにより好ましくは、製造例１、２１、２２ｂ、４、５および１２〜１６による実施例５の、そこに定義される立体化学を有する化合物の製造のために提供される方法と類似の方法を用いて、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
さらに別の実施形態に従って、本発明は、独立して、製造例１の中間体化合物；および／または製造例２の中間体化合物；および／または製造例３の中間体化合物；および／または製造例４の中間体化合物；および／または製造例５の中間体化合物；および／または製造例２１の中間体化合物；および／または製造例２２ｂの中間体化合物；および／または製造例１２の中間体化合物；および／または製造例１３の中間体化合物；および／または製造例１４の中間体化合物；および／または製造例１５の中間体化合物；および／または製造例１６の中間体化合物を提供する。
上記方法に使用される新規出発物質の製造のための上記一般的な反応機構は、従来のおよび適当な試薬、ならびにそれらの性能または製造のための条件、ならびに所望の生成物を単離するための手順であって、先行文献ならびに本明細書中の実施例および製造例を参照して、当業者に周知である。
MCR4活性
本発明の化合物は、種々の疾患状態の治療においてMCR4アゴニストとして有用性を有する。
好ましくは、上記MCR4アゴニストは、EC50として表されるMC4受容体において機能的効力を示し、これは約1000nMより低く、より好ましくは約150nMより低く、さらにより好ましくは約100nMより低く、なおより好ましくは約50nMより低く、および特に約10nMより低く、ここでMCR4機能的効力の上記EC50測定は、以下に記載されるプロトコールCまたはEを用いて実施され得る。
実施例１２、２０、１６、４８、１、５、６、２２、１３、９、１０、５０、１４、１７、１９、５３、４０、１５、５２、５１、８、３３、３１、３４、３５、３６、４２、４４および４７の化合物を含む本発明による化合物を試験し、そしてこれらがMC4受容体において約150nM未満の機能的効力を示すことを見出した。したがって、さらに別の実施形態にしたがって、本発明は、約150nM未満のMC4R受容体における機能的効力を有する式Iの化合物を提供する。実施例１、５、６、２２、１３、９、１７、１９、５３、１５、５２、５１、８、３１、３４、３５、４２、４４および４７の化合物を含む本発明による化合物の好ましい群を試験し、そしてこれらがMC4受容体において約50nM未満の機能的効力を示すことを見出した。実施例１、５、９、１９、８、３１、３４、３５、４２、および４７の化合物を含む本発明による化合物のさらに好ましい群を試験し、そしてこれらがMC4受容体において約10nM未満の機能的効力を示すことを見出した。
本明細書中の好ましい化合物は、上記で定義されるMCR4受容体において機能的効力を示し、そしてMCR1よりMCR4に対して選択的である。好ましくは、上記MCR4アゴニストはMCR1よりMCR4に対して選択性を有し、ここで上記MCR4受容体アゴニストは、MCR1受容体と比較して、MCR4に対して、少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約20倍、より好ましくは少なくとも約30倍、さらにより好ましくは少なくとも約100倍、なおより好ましくは少なくとも約300倍、さらになおより好ましくは少なくとも約500倍および特に少なくとも約1000倍の機能的選択性を有し、ここで上記相対的な選択性評価は、以下に記載されるプロトコールAおよびC、またはEを用いて実施され得る、MCR1およびMCR4の機能的効力の測定に基づく。実施例１、５、６、１３、１０、５０、１４、１７、３３、３１および３５の化合物を含む本発明による化合物は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR1よりMCR4に対して約10倍大きい選択性を示すことを見出した。こうして、さらに別の実施形態に従って、本発明は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれらがMCR1よりMCR4に対して約10倍大きい選択性を示す式Ｉの化合物を提供する。実施例１、５、１３、１４、１７、３１および３５の化合物を含む本発明による化合物の好ましい群は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR1よりMCR4に対して約30倍大きい選択性を示すことを見出した。実施例１３、１４、３１および３５の化合物を含む本発明による化合物のさらに好ましい群は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR1よりMCR4に対して約100倍大きい選択性を示すことを見出した。
好ましくは、上記MCR4アゴニストはMCR3よりMCR4に対して選択性を有し、ここで上記MCR4受容体アゴニストは、MCR3受容体と比較して、MCR4受容体に対して、少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約30倍、より好ましくは少なくとも約100倍、なおより好ましくは少なくとも約300倍、さらになおより好ましくは少なくとも約500倍および特に少なくとも約1000倍の機能的選択性を有し、ここで上記相対的な選択性評価は、以下に記載されるプロトコールＡおよびＢ、またはＥを用いて実施され得る、MCR3およびMCR4の機能的効力の測定に基づく。実施例１、２および３の化合物は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR3よりMCR4に対して約30倍大きい選択性を示すことを見出した。
本明細書中の好ましい化合物は、上記で定義されるMCR4受容体において機能的効力を示し、そしてMCR5よりMCR4に対して選択的である。好ましくは、上記MCR4アゴニストはMCR5よりMCR4に対して選択的であり、ここで上記MCR4受容体アゴニストは、MCR5受容体と比較して、MCR4に対して、少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約30倍、より好ましくは少なくとも約100倍、なおより好ましくは少なくとも約300倍、さらになおより好ましくは少なくとも約500倍および特に約1000倍の機能的選択性を有し、ここで上記相対的な選択性評価は、以下に記載されるプロトコールＤおよびＥを用いて実施され得る、MCR5およびMCR4の機能的効力の測定に基づく。実施例１、５、６、２２、１３、９、１０、５０、１４、１７、１９、５３、１５、５２、５１、３３、３１、３５、４２および４４の化合物を含む本発明による化合物は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR5よりMCR4に対して約10倍大きい選択性を示すことを見出した。こうして、さらに別の実施形態に従って、本発明は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれらがMCR5よりMCR4に対して約10倍大きい選択性を示す式Ｉの化合物を提供する。実施例１、５、２２、１３、９、５０、１７、１９、５３、１５、５２、３１、３３、３５、４２および４４の化合物を含む本発明による化合物の好ましい群は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR5よりMCR4に対して約100倍大きい選択性を示すことを見出した。実施例２２、１３、１９、１５、３５、４２および４４の化合物を含む本発明による化合物のさらに好ましい群は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR5よりMCR4に対して約300倍大きい選択性を示すことを見出した。
好ましくは、上記MCR4アゴニストはMCR1およびMCR3よりMCR4に対して選択性を有し、ここで上記MCR4受容体アゴニストは、MCR1およびMCR3受容体と比較して、MCR4受容体に対して、少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約30倍、より好ましくは少なくとも約100倍、なおより好ましくは少なくとも約300倍、さらになおより好ましくは少なくとも約1000倍の機能的選択性を有する。
ここで好ましい化合物は、上記で定義されるMCR4受容体において機能的効力を示し、そしてMCR1およびMCR5よりMCR4に対して選択的である。好ましくは、上記MCR4アゴニストはMCR1およびMCR5よりMCR4に対して選択性を有し、ここで上記MCR4受容体アゴニストは、MCR1およびMCR5受容体と比較して、MCR4受容体に対して、少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約30倍、より好ましくは少なくとも約100倍、なおより好ましくは少なくとも約300倍、さらになおより好ましくは少なくとも約500倍および特に少なくとも約1000倍の機能的選択性を有する。
実施例１、５、６、１３、１０、５０、１４、１７、３３、３１および３５の化合物を含む本発明による化合物は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR1およびMCR5受容体と比較してMCR4受容体に対して約10倍大きい選択性を示すことを見出した。こうして、さらに別の実施形態に従って、本発明は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれらがMCR1およびMCR5受容体と比較してMCR4に対して約10倍大きい選択性を示す式Iの化合物を提供する。実施例１、５、１３、３１および３５の化合物を含む本発明による化合物の好ましい群は、MCR4受容体において機能的効力を示し、そしてこれを試験して、そしてこれらがMCR1およびMCR5受容体と比較してMCR4受容体に対して約100倍大きい選択性を示すことを見出した。
好ましくは、上記MCR4アゴニストはMCR3およびMCR5よりMCR4に対して選択性を有し、ここで上記MCR4受容体アゴニストは、MCR3およびMCR5受容体と比較して、MCR4に対して、少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約30倍、より好ましくは少なくとも約100倍、なおより好ましくは少なくとも約300倍、もっとも好ましくは少なくとも約1000倍の機能的
選択性を有する。
性機能不全を治療するそれらの役割に加え、本発明の化合物は、以下に記載される多数のさらに別の適応症に有効であり得る。本明細書中で使用される用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防およびコントロールの両方、すなわち示された状態の予防的および一時緩和療法を包含することを意図する。
本発明の化合物は、以下を治療することを含むがこれらに限定されない疾患、症状または状態の治療に有用である：男性および女性性機能不全、例えば性的欲求低下障害、性的興奮障害、女性におけるオルガスム障害および／または性交疼痛障害、男性勃起障害、肥満（食欲の減少、代謝速度の増加、脂肪摂取量の減少または炭水化物渇望の減少による）、真性糖尿病（耐糖性の増強、インスリン耐性の減少による）、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、鬱病、不安症、強迫行為、神経症、不眠症／睡眠障害、物質濫用、疼痛、熱、炎症、免疫性変調、慢性関節リウマチ、皮膚の日焼け、座瘡および他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護および認識および記憶の増強。
式Ｉのいくつかの化合物は、男性および女性性機能不全、ならびに肥満の治療に、それらを特に有用にさせるメラノコルチン−４受容体に対する高い特異的活性を示す。
本発明の化合物は、男性および女性性機能不全、特に男性勃起障害の治療に有用である。
女性性機能不全 (FSD)としては、女性の性的興奮障害(FSAD)、欲求障害、例えば性的欲求低下障害(性交への興味の欠如)、およびオルガスム障害、例えば無オルガスム症(オルガスムに達することができない)が挙げられる。
男性の性機能不全としては、男性勃起障害 (MED)および射精障害、例えば無オルガスム症(オルガズムに達することができない)または欲求障害、例えば性的欲求低下障害(性交への興味の欠如)が挙げられる。
本発明の化合物は、女性性機能不全、例えば性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交疼痛障害および男性勃起障害を治療するのに特に有用である。
本発明の化合物は、女性性機能不全、男性勃起障害、肥満および糖尿病を治療するのに特に適当である。
男性勃起障害(MED)
本発明の化合物は、男性性機能不全、特に男性勃起障害の治療に有用である。男性勃起不全としても別に公知の男性勃起障害(MED)は
「満足な性行為のための陰茎勃起を達成し、そして／または維持することの不能」(NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993)
として定義される。全ての程度(最小の、中程度の、および完全なインポテンス)の勃起障害 (ED)の有病率は、40〜70歳の男性で52％、70歳超でより高い割合であると推定された(Melman他 1999, J.Urology, 161, p5-11)。この状態は、個人およびそのパートナーの生活の質に重大なネガティブな影響力を持っており、しばしば、うつや自尊心の低下をもたらし得る不安や緊張の増加を生じさせる。20年前、MEDは主として心理的な障害であると考えられていたが(Benet等，1994年，Comp. Ther.，20：669〜673)、現在は、個体の大部分が内在する器質的原因を有することがわかっている。結果として、正常な陰茎勃起のメカニズムおよびMEDの病態生理を同定することにおいて大きく進歩した。
陰茎の勃起は海綿体の平滑筋および陰茎の血管系の収縮と弛緩との平衡に依存する血行動態現象である(Lerner等，1993年，J.Urology，149，1256〜1255)。海綿体の平滑筋はまた、本発明において、海綿体平滑筋(corporal smooth muscle)または複数形で海綿体(corpus cavernosa)とも称される。海綿体の平滑筋を弛緩させることにより、海綿体の小柱空間への血流を増加させ、周囲の外被に対してそれらを膨張させ、排出する静脈を圧縮する。それにより、血圧が高く上昇し、勃起が起こる(Naylor，1998年，J.Urology，81，424〜431)。
勃起プロセス中に起こる変化は複雑であり、末梢神経系および中枢神経系ならびに内分泌系に関する高度に協調した制御を必要とする(Naylor，1998年，J.Urology，81，424〜431)。海綿体平滑筋の収縮は、シナプス後のα1−アドレナリン受容体の活性化を介した交感神経のノルアドレナリン作用性の神経支配により調節される。MEDは、内在性の海綿体平滑筋の緊張の増加に関連する場合がある。しかしながら、海綿体平滑筋の弛緩プロセスは、部分的に非アドレナリン非コリン性(NANC)神経伝達が介在する。NO以外に、陰茎で見出される多数のその他のNANC神経伝達物質、例えばカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)および血管作用性小腸ペプチド(VIP)がある。この弛緩の仲介に関与する主要な弛緩因子は一酸化窒素(NO)であり、NOは一酸化窒素シンターゼ(NOS)によりＬ−アルギニンから合成される(Taub等，1993年，Urology，42，698〜704)。海綿体平滑筋の緊張の減少により、NOが海綿体の弛緩を誘導するのを助けると考えられている。男性の性的興奮の際、ニューロンと内皮からNOが放出され、NOは平滑筋細胞および内皮に存在する可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)に結合してこれを活性化し、細胞内の環状グアノシン3′,5′-一リン酸(cGMP)レベルを上昇させる。このcGMPの上昇は、プロテインキナーゼGの活性化が関与すると思われる未知のメカニズム(恐らくCa2+ポンプおよびCa2+活性化K+チャンネルの活性化によると考えられる)を介した、細胞内のカルシウム濃度([Ca2+]i)の減少により海綿体の弛緩をもたらす。
複数の潜在的部位が、性行動の調節のための中枢神経系内で同定された。重要な神経伝達物質はセロトニン、ノルエピネフリン、オキシトシン、一酸化窒素、ドーパミンおよびメラノコルチン、例えばα−メラノサイト刺激ホルモンであると考えられる。これらの重要な神経伝達物質の一つの作用を模倣することにより、性機能を調節することができる。
メラノコルチンは、プロ−オピオメラノコルチン(POMC)に由来するペプチドであり、これはメラノコルチン受容体ファミリーのＧタンパク質共役受容体(GPCR's)に結合し、そして活性化する。メラノコルチンは、多数の生理的プロセス、例えば性機能および性行動、食物摂取および代謝を調節する。
クローン化された５つのメラノコルチン受容体、MCR1、MCR2、MCR3、MCR4、MCR5が存在し、そして種々の組織で発現する。MCR1はメラノサイトおよびメラノーマ細胞で特に発現し、MCR2はACTH受容体であり、そして副腎組織で発現し、MCR3は主に脳および大脳辺縁系で発現し、MCR4は脳および脊髄で広く発現し、そしてMCR5は脳および多くの末梢組織、例えば皮膚、脂肪組織、骨格筋、およびリンパ組織で発現する。MCR3は性機能、食物摂取および熱産生の制御に関係し得る。MCR4活性化は、齧歯動物において陰茎勃起を誘導することを示し、そしてMCR4の不活性化は、肥満を引き起こすことを示した(Hadley, 1999, Ann
N Y Acad Sci., 885: 1-21, Wikberg他 2000, Pharmacol Res., 42(5), 393-420で検討される)。
合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性の勃起障害の男性において勃起を起こすこを見出した(Wessells他, Int JImpot Res.2000 Oct; 12 Suppl 4: S74-9.)。Wessels他は、勃起障害 (ED)のヒト被験体におけるMelanotan II (MT II)、非選択的メラノコルチン受容体アゴニストの効果を記載する。MT IIを、二重盲検式プラセボ対照クロスオーバー・デザインを用いて、心因性および器質的EDの20人の男性に投与した。陰茎の硬直を、RigiScanを用いて６時間モニターした。性的欲求および副作用のレベルを、質問表を用いて報告させた。性的刺激の不存在下で、Melanotan IIは、20人中17人の男性に、陰茎勃起をもたらした。被験体は平均41分のRigiscan先端部硬直＞80％を経験した。増大した性的欲求が、プラセボの4/21(19％)に対して、MT IIの投与の13/19 (68％)に関して報告された(P＜0.01)。吐き気および欠伸がしばしば、0.025 mg/kgの用量で、MT IIに起因した副作用として報告され、12.9％の被験体が重度の吐き気を伴った。MT-IIにより観察された有害な反応は、MC-1R、MC-2R、MC-3Rおよび／またはMC-5Rの活性化の結果であろう。
選択的MCR4アゴニストを経口投与することができ(例えば口腔内または舌下投与)、そしてこれは女性性機能不全または男性勃起障害の治療に有効であるが、Wessels他により観察されたような重大な有害な副作用がなく、すなわち選択的薬剤がよりよく許容されることが、本明細書中で提案される。
Palatin's PT-141はα-MSHの別の合成ペプチドアナログである。これは、メラノコルチン受容体におけるアゴニストであり、例えばMC3RおよびMC4Rである。Molinoff他(Ann N.Y.Acad. Sci.(2003), 994,96-102)は、ラットおよび非ヒト霊長類へのPT-141の投与が、いかにして陰茎勃起を生じるかを記載している。PT-141のラットへの全身投与は、c-Fos免疫反応性における増大により示される視床下部におけるニューロンを活性化する。中枢神経系の同じ領域のニューロンは、ラットの陰茎の海綿体に注射された仮性狂犬病ウイルスを受け入れる。正常なヒトへのおよび勃起障害の患者へのPT-141の投与(鼻腔内にまたは皮下に)は、勃起活性の迅速な用量依存的増大を生じる。
性機能不全のためのPT-141の使用は、U.S.5,576,290、U.S.6,579,968およびU.S.2002/0107,182A1に記載される。さらに、ペプチド、例えばMT-IIまたはPT-141は、腸で広範囲に代謝され、非経口的に、例えば皮下、静脈内、鼻腔内または筋肉内経路により、最も効果的に投与される。なぜなら、経口経路により投与された場合、体循環に吸収されないからである。
したがって、経口送達(口腔内または舌下投与を包含する)に適当な男性および女性性機能不全の治療のためのMCR4アゴニスト化合物を開発し、そして望まない副作用、例えば吐き気を低減するかまたは克服することが所望される。
本発明による選択的MCR4アゴニストは、経口バイオアベイラビリティーを示し、そしてさらに経口的(口腔内または舌下投与を包含する)に投与されることができることが、本明細書中に提案される。
選択的MCR4アゴニストがラットにおいて勃起活性を増大させることを例示する多数の報告がある(Martin他, 2002, Eur J Pharmacol., 454 (1), 71-79; Van Der Ploeg他, 2002, Proc.Natl. Acad. Sci. USA., 99(17), 11381-11386)。これらの研究において用いられるMCR4アゴニストの例は、N-[(3R)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニウム-3-イルカルボニル]-(1R)-1-(4-クロロベンジル)-2-[4-シクロヘキシル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルアミン(1)であり、これは強力で、選択的なメラノコルチンサブタイプ-4受容体アゴニストである(Sebhat他, 2002, J. Med. Chem., 45(21), 4589-4593)。
Cragnolini他(Neuropeptides, 34 (3-4), 211-5)は、α-MSHが、脳の腹内側核に注射後に、メスラットにおいてロードシス性行動を有意に増大させることを示した。さらに、彼らは、HS014 (推定MCR4アンタゴニスト、Vergoni 1998, Eur.J.Pharmacol.362 (2-3), 95-101)が、用量依存的に、メスラットにおいて、ロードシスに対するα-MSHのプロセクシャル(prosexual)効果をブロックすることを示した。種々のメラニン親和性ペプチド(MT IIに類似)を用いた、女性における性反応を刺激する方法が、U.S.6,051,555に開示されている。
本質的に、MCR4は、男性および女性の性行動のイニシエーターである。したがって、本発明は、男性および女性性機能不全および特に男性勃起障害の治療のための医薬の製造に
おける、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
中程度から重度のMEDの患者は、本発明による化合物を用いた治療が有益である。しかし、初期の研究は、軽度、中程度および重度のMEDの患者の応答速度が、選択的MCR4アゴニスト／PDE5阻害剤の組み合わせによりさらに大きくなることを示唆した。軽度、中程度および重度のMEDは、当業者に周知の用語であるが、ガイダンスがThe Journal of Urology, vol.151,54-61 (Jan 1994)で見られる。
初期の研究は、以下に記述されるMED患者群が、選択的MCR4アゴニストおよび／またはPDE5i (または以下に説明される他の組み合わせ)による治療が有益であることを示唆する。Clinical Andrology vol.23, No.4, p773-782ならびにl.EardleyおよびK.Sethiaによる本「Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management」の第3章(Mosby-Wolfeにより出版)により詳細に記載されているこれらの患者群は以下のとおりである：心因性の、器質的、血管性、内分泌性、神経性、動脈性(arteriogenic)、薬物誘導性の性機能不全(催乳性)および海綿体因子(cavernosal factor)、特に静脈性(venogenic)の原因に関連した性機能不全である。
したがって、本発明は、男性勃起障害の治療のためのPDE5阻害剤との組み合わせの医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
適当なPDE5阻害剤が以下に記載される
女性性機能不全 (FSD)
本発明の化合物は、女性性機能不全(FSD)、特にFSADの治療に有用である。
本発明にしたがって、FSDは、性的表現に満足を見出すことに対する女性の困難さまたは不能と定義することができる。FSDは、いくつかの多様な女性の性機能障害に対する総称である(Leiblum, S.R.(1998)-Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999)-Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluationsa and treatment options. Urology, 54, 385-391.)。そのような女性は、欲求の欠如、性的興奮またはオルガスムの困難さ、性交時に伴う疼痛またはこれらの問題の組合せを持ち得る。疾病、薬物、傷害または心理的な問題のいくつかの型がFSDの原因となり得る。発症の治療は、FSDの特異的なサブタイプ、主要な欲求および性的興奮障害を治療することを目標とする。
FSDのカテゴリーは、正常な女性の性反応：欲求、性的興奮およびオルガスムの様相と対照することによって、最もよく定義され(Leiblum, S.R.(1998)-Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106)。欲求または性欲は、性的表現への原動力である。その徴候は、しばしば、関心のあるパートナーと一緒の場合、または別の性愛刺激に曝された場合の性的な思考を包含する。性的興奮は、性欲の刺激に対する血管の反応であり、その重要な要素は、性器の充血であり、増加した膣液、膣の膨張、および増加した性器の感覚／感受性を包含する。オルガスムは、性的興奮中にクライマックスに達した性的緊張の放出である。
それ故、FSDは、女性がこれらの相、通常、欲求、性的興奮またはオルガスムのいずれかにおいて、不適切なまたは不満足な反応を有する場合に起こる。FSDのカテゴリーは、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害を包含する。本発明の化合物は、(女性の性的興奮障害におけるような)性的刺激に対する性器の反応を改善するであろうが、そのようにすることで、性交に付随する、関連した疼痛、苦痛および不快症状も改善することができ、そのようにして他の女性性機能障害を治療する。
性的欲求低下障害は、女性が性的な欲求が無いかまたは僅かであり、そして性的な思考または空想が無いかまたは僅かである場合、存在することになる。このタイプのFSDは、
自然の閉経または外科的手術による閉経のいずれかによる、低テストステロンレベルにより引き起こされ得る。その他の原因は、病気、薬物、疲労、鬱および不安を包含する。
女性の性的興奮障害(FSAD)は、性的刺激に対する不十分な性器反応により特徴付けられる。性器が正常な性的興奮を特徴付ける充血を示さない。膣壁は、十分には潤滑されず、その結果性交が苦痛となる。オルガスムは妨げられ得る。性的興奮障害は、閉経時または出産後および授乳中のエストロゲンの減少、ならびに糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような血管成分の疾病に起因し得る。その他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、または血圧降下剤での治療に起因する。
性的疼痛障害(性交疼痛症および膣痙を包含する)は、挿入に起因する疼痛により特徴付けられ、そして潤滑を減少するような薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸炎または尿路の問題に起因し得る。
上記のように、MCR4は、性行動のイニシエーターであると考えられる。陰核は陰茎の相同器官であると考えられる(Levin、R.J.(1991), Exp.Clin. Endocrinol., 98,61-69);男性において勃起反応を提供する同じ機構が、FSDに関連する作用により、女性において性器の血流の増加を生じさせる。さらに、誘惑行動(proceptivity)および受容行動(receptivity) (ロードシス)における変化がある。
したがって、本発明の好ましい形態によると、女性性機能不全、より特に性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害の治療または予防のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
好ましくは、式(Ｉ)の化合物は性的興奮障害、オルガスム障害、および性的欲求低下障害の治療または予防において、およびもっとも好ましくは性的興奮障害の治療または予防に有用である。
好ましい実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、女性性的興奮障害および付随する性的欲求低下障害を有する被験体の治療に有用である。
アメリカ精神医学会の診断と統計マニュアル(DSM)IVは、女性の性的興奮障害(FSAD)を以下のように定義している。
「性行為の完了まで、性的興奮の十分な潤滑−膨化反応を達成するまたは維持することの持続的または再発的な不能。その傷害は、顕著な苦痛または対人関係の困難さの原因となる。」
性的興奮反応は、骨盤の血管鬱血、膣内潤滑および外性器の膨張と膨潤からなる。その障害は、顕著な苦痛および／または人間関係の困難さの原因となる。
FSADは、閉経前、中および後(±ホルモン補充療法(ＨＲＴ))の女性に影響する非常に優勢な性機能障害である。それは、鬱、心臓血管病、糖尿病および尿生殖器(UG)障害のような付随する障害を伴う。
FSADの第一の帰結は、充血／膨潤の欠如、潤滑の欠如および快い性的興奮の欠如である。FSADの第二の帰結は、性欲の減少、性交中の疼痛およびオルガスムを達成する困難さである。
少なくともFSADの症状を有する患者の少なくともある割合について、血管基盤が存在することが最近、仮定され (Goldstein他, Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998)、動物データがこの見解を支持している(Park他, Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997)。
R.J.Levinは、「‥‥男性および女性の生殖器は共通の組織の原基から発生学上発生することから、男性および女性の生殖構造は、互いの相同器官であることが論ぜられる。したがって、陰核は陰茎の相同器官であり、そして陰唇は陰嚢の相同器官である。‥‥」こ
とを教示した(Levin, R.J.(1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69)。
FSADを治療する薬物候補は、効果について調査下にあり、主に男性生殖器に対する循環を促進する勃起障害治療薬である。
本発明の化合物は、正常な性的興奮応答を回復するための手段を提供することに有益であり、すなわち性器の血流を増加させ、膣、陰核および陰唇の充血をもたらす。これは血漿漏出による膣の潤滑の増大、膣の適応性の増大および性器感受性の増大を生じる。したがって、本発明は正常な性的興奮応答を回復する手段を提供する。
したがって、本発明の好ましい形態によると、女性の性的興奮障害の治療または予防のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本明細書中の女性器を、本発明者らは、以下の意味で用いる：「生殖器官は内部および外部グループからなる。内部器官は骨盤内に位置し、そして卵巣、卵管、子宮および膣からなる。外部器官は尿生殖隔膜の表面にあり、そして骨盤帯の下にある。それらは恥丘、大陰唇および小陰唇、陰核、前庭、前庭球、ならびに大前庭腺を含む」(Gray's Anatomy,
C.D. Clemente, 13th American Edition)。
本発明の化合物は、FSDを有する患者の以下の亜母集団：ホルモン代償療法を用いているかに関わらず、若い女性、初老の女性、月経閉止前の女性、閉経前後の女性、閉経後の女性における適用を見出した。
本発明の化合物は以下から生じたFSDの患者における適用を見出した：
ｉ) 血管性病因 例えば心血管またはアテローム動脈硬化性疾患、高コレステロール血症、タバコの喫煙、糖尿病、高血圧、放射線(radiation)および会陰部外傷、腸骨下腹外陰部血管系の外傷；
ii) 神経性病因、例えば脊髄外傷または多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン症候群、脳血管発作、末梢神経疾患、外傷または根治的骨盤手術を含む中枢神経系の疾患；
iii）ホルモン／内分泌の病因、例えば視床下部／下垂体／生殖せん軸の機能不全、または卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的または内科的去勢、アンドロゲン欠乏、プロラクチンの高い循環レベル、例えば高プロラクチン血症、自然な閉経、早発閉経、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症；
iv) 心因性病因、例えば鬱病、強迫神経症、不安障害、出産後鬱／「ベビーブルー」、情緒およびリレーショナル問題(relational issues)、パフォーマンス不安(performance anxiety)、結婚不和、非機能的態度、性的恐怖症、宗教的抑圧(religious inhibition)または外傷性の過去の経験(traumatic past experiences)；および／または
ｖ) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRis)および他の抗うつ治療薬(三環系抗鬱薬および強力精神安定薬)、降圧剤治療、交感神経遮断薬、慢性経口避妊薬治療による治療から生じる薬物で誘導される性機能不全。
本発明の化合物は、性機能不全、肥満または糖尿病の治療のために、補助活性剤と組み合わせて送達され得る。本発明の組み合わせにおける使用のための適当な補助活性剤としては以下が挙げられる：
１) ナトリウム利尿因子、特に心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても公知)、Ｂ型およびＣ型ナトリウム利尿因子、例えば阻害剤または中性エンドペプチダーゼの作用を調節する化合物ならびに特にWO 02/02513、WO 02/03995、WO 02/079143およびEP-A-1258474に記載されかつ特許請求される化合物、ならびに特にWO 02/079143の実施例22の化合物(2S)-2｛[1-｛3-4(-クロロフェニル)プロピル]アミノ｝カルボニル)-シクロペンチル]メチル｝-4-メトキシブタン酸；
２）アンギオテンシン−変換酵素を阻害する化合物、例えばエナラプリル(enapril)、およびアンギオテンシン−変換酵素および中性エンドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤、
例えばオマパトリラート；
３）NO-シンターゼの基質、例えばL-アルギニン；
４）高脂血症治療薬、例えばスタチン(例えばアトルバスタチン／リピトール-商標)およびフィブラート；
５）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールおよびその製薬上許容される塩(その製造がWO 96/21656に詳述されている)；
６）PDE阻害剤、より特にPDE2、3、4、5、7または8阻害剤、好ましくはPDE2またはPDE5阻害剤およびもっとも好ましくはPDE5阻害剤(以下を参照)、上記阻害剤は好ましくは、100nM未満のそれぞれの酵素に対するIC50を有する(但し、PDE3および4阻害剤は局所的にまたは陰茎への注射により投与するのみである)；
７）血管作用性腸管タンパク質(VIP)、VIP模倣物、VIPアナログ、より具体的には１またはそれ以上のVIP受容体サブタイプVPAC1、VPACまたはPACAP (下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)、１またはそれ以上のVIP受容体アゴニストまたはVIPアナログ(例えばRo-125-1553)またはVIPフラグメント、１またはそれ以上のα−アドレノ受容体アンタゴニストとVIPとの組み合わせ(例えばInvicorp、Aviptadil)により仲介される；
８）セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター、より具体的には5HT1Aのアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター(VML 670 [W002/074288]およびフリバンセリン[US2003/0104980]を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3および／または5HT6受容体、WO-09902159、WO-00002550および/またはWO-00028993に記載されるものを含む；
９）テストステロン代償剤(デヒドロアンドロステンジオンを含む)、テストステロン(例えばTostrelle、LibiGel)、ジヒドロテストステロンまたはテストステロン・インプラント；
１０）選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、例えばLGD-2226；
１１) エストロゲン, エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)(すなわち、組み合わせとして)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤(例えばHRT、特にPremarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、Tibolone)；
１２）ノルアドレナリン、ドパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター、例えばブプロピオン、GW-320659；
１３）オキシトシン／バソプレッシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター；および
１４）ドーパミン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくはD3またはD4選択的アゴニストまたはモジュレーター、例えばアポモルヒネ。
本発明の化合物および以下：PDE5阻害剤; NEP阻害剤；D3またはD4選択的アゴニストまたはモジュレーター；エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト；テストステロン代償剤、テストステロンまたはテストステロンインプラント；エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤から選択される１またはそれ以上のさらなる治療剤の組み合わせが、ここで好ましい。
MEDの治療のための好ましい組み合わせは、本発明の化合物および１またはそれ以上のP
DE5阻害剤および／またはNEP阻害剤の組み合わせである。
FSDの治療のための好ましい組み合わせは、本発明の化合物およびPDE5阻害剤、および／またはNEP阻害剤、および／またはD3もしくはD4選択的アゴニストまたはモジュレーター、および／またはエストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、および／またはテストステロン置換剤、テストステロン、テストステロンインプラント、および／またはエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)、エストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤の組み合わせである。
MEDまたはFSDの治療のための上記の組み合わされた製品のための特に好ましいPDE5阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよび5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル) ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンである。
MEDまたはFSDの治療のための上記の組み合わされた生成物のための特に好ましいNEP阻害剤は、WO 02/079143に例証される化合物である。
MEDまたはFSDの治療のための本明細書中の好ましい組み合わせ製品は以下である：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルまたは5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンと本明細書中の実施例１の化合物との組み合わせ；および／またはWO 02/079143に例示される化合物のいずれかと本明細書中の実施例１の化合物との組み合わせ。
本発明にしたがって使用され得る特許および特許出願に含まれる化合物に対する本明細書中の相互参照により、本発明者らは、特許請求の範囲に規定される治療的に活性な化合物(特に請求項１)および特定の実施例を意味する(この全てが参照により本明細書中に組み入れられる)。
活性薬剤の組み合わせを投与する場合、次いでそれらは同時に、別個に、または連続して投与してよい。
助剤−PDE5阻害剤
PDE5阻害剤が、補助活性剤として本明細書中で特に好ましい。
任意の特定のcGMP PDE5阻害剤の適合性は、文献の方法を用いるその効力および選択性の評価、引き続き標準的製薬プラクティスにしたがって、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等の評価により容易に決定され得る。
cGMP PDE5阻害剤についてのIC50値を、PDE5アッセイを用いて決定することができる (以下の本明細書中を参照のこと)。
好ましくは、本発明による医薬の組み合わせに用いられるcGMP PDE5阻害剤は、PDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、(経口的に使用される場合)、それらはPDE3より、より好ましくは、PDE3およびPDE4より選択的である。
好ましくは、(経口の場合)、本発明のcGMP PDE5阻害剤は、PDE3に対して、およびより好ましくはPDE3およびPDE4に対して、100倍大きい、より好ましくは300倍大きい選択的比率を有する。
選択的比率は、当業者により容易に決定され得る。PDE3およびPDE4酵素のIC50値は、確立された文献方法論を用いて決定することができ、S A Ballard他, Journal of Urology,
1998, vol.159, 第2164-2171頁を参照し、以下に詳述される。
本発明による使用のための適当なcGMP PDE5阻害剤としては以下が挙げられる：
(ｉ) 1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンとしても公知の5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-l-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル) (EP-A-0463756を参照)、
(ii) 5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7Hピラゾール[4,3-d]ピリミジン-7-オン(EP-A-0526004を参照)、
(iii) 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(W098/49166を参照);
(iv) 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ) ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(W099/54333を参照);
(ｖ) 3-エチル-5-｛5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-([(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]オキシ)ピリジン-3-イル｝-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンとしても公知の(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-1(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(W099/54333を参照);
(vi) 1-｛6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル｝-4-エチルピペラジンとしても公知の5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113, 実施例8を参照)、
(vii)5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(l-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113, 実施例15を参照)、
(viii) 5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113,
実施例66を参照)、
(ix) 5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27112, 実施例124を参照)；
(ｘ) 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27112, 実施例132を参照)、
(xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(タダラフィル, IC-351、Cialis(R))、すなわち公開された国際出願W095/19978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物；
(xii) 1-[[3-(3,4-ジヒドロ-5メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ [5,1-f]-as-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジンとしても公知の2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、すなわち公開された国際出願W099/24433の実施例20、19、337および336の化合物；
(xiii) WO00/27848に開示されるピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン、特にN-[[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-5-イル)-4-プロポキシフェニル]スルホニル]-1-メチル2-ピロリジンプロパンアミド[DA-8159 (WO00/27848の実施例68)]；
(xiv) 公開された国際出願WO93/07124の実施例11の化合物；
(xv) 4-(4-クロロベンジル)アミノ-6,7,8-トリメトキシキナゾリン；および
(xvi) 7,8-ジヒドロ-8-オキソ-6-[2-プロポキシフェニル]-1H-イミダゾ [4,5-g] キナゾリン；
(xvii) 1-[3-[1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-8-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-6-イル]-4-プロポキシフェニル] カルボキサミド;
(xviii) 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；および
(xix) 1-｛6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾール[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル｝-4-エチルピペラジン;およびその製薬上許容される塩および溶媒和物。
任意の特定のPDE5阻害剤の適合性は、文献の方法を用いるその効力および選択性の評価、引き続き標準的薬務にしたがって、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等の評価により容易に決定され得る。
好ましくは、PDE5阻害剤は、100ナノモル未満、より好ましくは少なくとも50ナノモル未満、なおより好ましくは10ナノモル未満のIC50を有する。
好ましくは、本発明による医薬組み合わせに用いられるPDE5阻害剤は、PDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、それらはPDE3より100倍、より好ましくは300倍大きいPDE5の選択性を有する。より好ましくは、PDE5阻害剤はPDE3およびPDE4の両方より100倍、より好ましくは300倍大きいPDE5の選択性を有する。選択的比率は、当業者により、関連するIC50値から容易に決定され得る。PDE3およびPDE4酵素についてのIC50値は、確立された文献方法論、例えばS A Ballard他, Journal of Urology, 1998, vol.159, 第2164-2171頁に記載される方法を用いて決定することができる。PDE5酵素のIC50値は、確立した文献方法論を用いて、およびWO 01/27113に記載されるように決定することができる。
プロセクシャル(prosexual)インビボデータ
実施例１の化合物についてのインビボデータは、意識があるラットの自発的陰茎勃起を評価する方法論を使用して、メラノコルチンMCR4受容体の選択的活性化によって評価した。
勃起反応は、外科的に移植された遠隔測定装置（TA11 PA-C40, 8mmカテーテル、改変された３mmチップ、Data Sciences International Inc.から入手可能）を用いて、海綿体内圧力を測定することにより記録した。海綿体内圧力の増大は陰茎勃起を示す。なぜなら、海綿体内圧力の増大は、陰茎勃起の開始および維持の本質的な血液動態現象であるからである。海綿体内圧力の増大を測定するためにここで使用される、外科的手技の具体的な詳細、データ収集および分析は、Bernabe J., Rampin O., Sachs B.D., Giuliano F., 「Intracavernous pressure during erection in rats: an integrative approach based
on telemetric recording」, Am. J. Physiol. 1999 Feb; 276 (2 Pt 2): R441-9において詳細に知ることができる。
試験動物（ラット）（暗サイクルの間）を、勃起機能のベースライン評価の前に18時間慣らした。試験薬剤の投与前に、ベースライン勃起活性（B）を、海綿体内圧力の遠隔測定記録を用いて、10分間ビークルについて評価した。実施例１の化合物の皮下投与後(同じビークルにおいて)、陰茎勃起を、10分の期間にわたり、投与後30、60および90分の間隔で(海綿体内圧力の遠隔測定記録を用いて)評価した。
実施例１の化合物は、皮下に1〜100μg/kg(s.c.)のレベルで投与した場合、陰茎勃起の数の増大を、用量依存的に生じる。（図１および２を参照のこと）。ベースライン／ビヒクル処理された動物は、最小の勃起活性を示した（図１を参照のこと）。
図１は、予備的研究の結果を例示し、そして実施例１の化合物1、10および100μg/kg s.c.を投与された動物の投与の60分後に開始する10分の期間にわたって観察された勃起数を、ベースラインの勃起活性(B)と比較する。図１のデータは、試験された全ての用量で、実施例１の化合物がベースラインの勃起活性(B)に対して、勃起活性を増大させることを例示する。さらに、図１は、実施例１の化合物が、意識があるラットの自発的勃起数を、用量依存的に増大させたことを例示する。この予備的研究において観察された最大有効用量は、1μg/kg s.c.であった。
図２は、追加のより詳細な研究からの結果を例示し、そして実施例１の化合物１、10および100μg/kg s.c.を投与された動物の投与の30分後に開始する10分の期間にわたって観察された勃起数を、ベースラインの勃起活性(処理ビヒクル(treatment vehicle))と比較する。図２のデータは、試験された全ての用量で、実施例１の化合物がベースラインの勃起活性(処理ビヒクル)に対して、勃起活性を増大させることを例示する。さらに、図２は、実施例１の化合物が、意識があるラットの自発的勃起数を、用量依存的に増大させたことを示す。この追加のより詳細な研究において観察された最大有効用量は、10μg/kg s.c.であった。
実施例１の化合物について、予備的研究において、この予備的研究において観察された最大有効用量は1μg/kg s.c.であり、そして追加のより詳細な研究において、観察された最大有効用量は10μg/kg s.c.であった。観察された勃起数は、これらの２つの研究間でおよびこれらの用量レベルでは有意な違いはなかった。実施例１の化合物が、意識のあるラットにおいて自発的勃起の数を増大させたという同じ結論は、これらの研究の両方ともから独立して引き出すことができる。最大の効果が観察された用量に関して、予備的およびより詳細な研究間で観察された差は、この種の動物のモデルと関連する予期された生物学的変動の反映であることが、本願明細書において提案される。
図１および２で例示されるデータは、MCR4受容体が陰茎勃起の誘導および維持に関与していることを強く示唆し、そして本発明の選択的MCR4アゴニストが、男性の勃起の機能不全を治療する機会を提供し得ることが本願明細書で提案される。
アッセイ
受容体活性化に続くアデニル酸シクラーゼの刺激は、広く使用される、多数の受容体系についての機能的活性の基準である。サイクリックAMP(cAMP)を測定する機能的アッセイは、安定してヒトメラノコルチンMCR1、MCR3またはMCR4受容体を発現するヒト胚腎臓(HEK)細胞を利用する。MCR1、MCR3またはMCR4受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼを刺激し、cAMPを生成して、これをAlphaScreen(R)(PerkinElmer)アッセイ・キットを使用して測定する。
AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットは、「ドナー・ビーズ」、「アクセプタ・ビーズ」、および異なるビーズを一緒に連結するビオチニル化cAMPからなる。Fusion(R)−αマイクロプレート・アナライザにおける680nMでの結合された複合体の励起は、520-620 nMの間の発光を生じる。
アッセイにおいて生成されるcAMPは、アクセプタ・ビーズ上の結合部位に対して、ビオチニル化cAMPと競合し、「ドナー」および「アクセプタ」ビーズの結合を妨げて、したがって発光を弱める。
(ｉ) MCR1、MCR3およびMCR4標準機能アッセイ方法論［それぞれアッセイプロトコールA、BおよびC］
アッセイコンセプト
ヒトMCR1、MCR3およびMCR4受容体サブタイプに対する活性の測定を、ヒトメラノコルチンMCR1、MCR3またはMCR4受容体サブタイプを発現するように生物学的に操作された３つの
不死化されたヒト胚腎臓(HEK)細胞系を用いて、本発明の化合物について実施した。これらの細胞系は、Gouarderesその他によって概説されるプロトコルと類似のプロトコルを使用して操作した(Gouarderes, C., (2002) Neuroscience, 115(2); 349-361)。
これらのMCR1、MCR3またはMCR4受容体のこのような化合物誘導活性は、細胞酵素アデニル酸シクラーゼの刺激をもたらし、これは次に、サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)の、細胞生成および細胞内蓄積をもたらす。細胞内cAMPのこれらの増加の量は、試験化合物が、これらの細胞系に存在するMCR1、MCR3またはMCR4受容体を活性化する程度と比例していることが見出された。cAMPの細胞内レベルは、PerkinElmerから市販のAlphaScreen(R)アッセイ・キットを使用して定量化した。詳細なアッセイプロトコルおよびこのキットの基礎をなしている概念の説明が、PerkinElmerウェブサイト(www.perkinelmer.com)を通して入手可能である。下記でリストされるプロトコルは、概略的なこの情報を提供する。
これらの３つの細胞系における、MCR1、MCR3およびMCR4受容体の化合物−誘導された活性化によって生成される細胞内cAMPの量は、680nmの波長で刺激し、そして520〜620nMの波長で放射されたエネルギーを測定するように設定されたFusion(R)−αマイクロプレート・アナライザーを用いて測定した。化合物−誘導されたMCR1、MCR3またはMCR4受容体の活性化の増加は、520-620nMの間の波長で放射された光の量の減少として、その後に定量化した。その後、データ分析を、曲線−フィッティングプログラムを用いて行い、そして試験化合物の明瞭な効力(EC50として表され、そして最大の化合物−誘導反応の50％を誘発するのに有効な化合物濃度として規定される)をフィットさせた曲線から推定する。
材料
PerkinElmerから：AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キット、Cat No 6760600M、Fusion(R)−αマイクロプレート・アナライザ(680nMの波長で刺激し、そして520〜620nM間の波長で発される光を記録する設定)。
Invitrogenから：リン酸塩緩衝食塩水(PBS)(w/o Ca2+およびMg2+)、Cat No 14190-094;ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)高グルコース、Cat No 21969-035；ハンクス平衡塩溶液(HBSS)、Cat No 14065-049；Geneticin、Cat No 10131-027。
Sigmaから：ウシ血清アルブミン(BSA)、Cat No A7030; L-グルタミン、Cat No G7513；(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、Cat No H0887；細胞分離溶液流体、Cat No 5914；ジメチルスルホキシド(DMSO)、Cat No D8418;サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)、Cat No A9501; 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、Cat No 15879；塩化マグネシウム(MgCl2)1M溶液、Cat No M1028;トリパンブルー、Cat No T-8154、細胞−計数チャンバ(Bright-line 35,962-9)。
PAA laboratories GmbHから：ウシ胎仔血清(FCS)、Cat No A15-043。
Gilsonから：10μl〜1000μlの範囲のピペット。
Hereausから; Hera Cell CO2セルインキュベーター。
Medical Air Technologyから; BioMat2クラスII微生物学的セーフティキャビネット。
Bachemから：ポジティブコントロールとして使用する α−メラノサイト刺激ホルモンα-MSH、Cat No H1075。
バッファー
刺激バッファー(AlphaScreen(R)プロトコルのように)：0.5mMのIBMX、5mMのHEPES、0.1％(w/v)のBSAおよび10mMのMgCl2を補足したHBSS。
Lysisバッファー(AlphaScreen(R)プロトコルのように)：0.1％の(w/v)BSAおよび0.3％(v/v)のTween-20を補足した5mMのHEPES溶液。
検出ミックス(AlphaScreen(R)プロトコルのように)：AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される、ビオチニル化されたcAMP(10nM)およびドナービーズ(10μg/ml)を補足したLysisバッファー。
消耗品
Fisherから：非結合表面384-ウェルアッセイプレート、Cat No DPS-172-020Q。
Costarから：2〜50ml容量の滅菌ピペット、P10〜P1000までの滅菌チップ；滅菌貯蔵器、Cat No. 4878; T225フラスコベントキャップ、Cat No. 3001。
化合物調製
MCR1、MCR3およびMCR4標準機能アッセイ方法論のために、化合物を、まず最初に4mMの化合物濃度を得るためにDMSOに溶解し、次いでさらに刺激バッファー中にアッセイのために希釈し、最終的なアッセイ濃度として要求されるより２倍高い実質濃度を得た。
日々の細胞培養
ヒトMCR1、MCR3またはMCR4受容体サブタイプを発現する、先に詳述した３つのHEK細胞系を、50mlの増殖培地(10％(v/v)FCS、2mMのL-グルタミン、25mMのHEPESおよび1.0mg/mlのGeneticinを補足したDMEM)を含んでいるT225ベントキャップ・フラスコの中で培養し、そして37℃の温度で、５％のCO2を含んでいる環境において、セルインキュベータ中に維持した。細胞を、それらが80-90％コンフルエンシーに達した場合、まず既存の増殖培地を除去し、そして予め37℃の温度に温めたPBSで洗浄することによって回収した。次いで、このPBSを除去し、そして5mlの細胞分離液をフラスコに添加した。細胞を分離するために、フラスコを37℃の温度で、および5％のCO2を含んでいる環境において、セルインキュベーターセット中、５分間インキュベートした。細胞を、フラスコに激しいタップを与えることによってフラスコの底から除去した。細胞が分離したら、37℃の温度に予め温めた増殖培地を添加し、細胞を再懸濁し、そして穏やかに混合して、ピペッティングにより単一の細胞懸濁液を得た。次いで、この細胞懸濁剤を、細胞計数チャンバを用いて計数し、そして実験に用いるか、または新しいT225フラスコに移して細胞培養物を永続化した。
アッセイ手順
使用されるアッセイ手順は、本質的にAlphaScreen(R)キット方法論(www.perkinelmer.com)に説明されるとおりであり、しかし、液体の取扱いを容易にするために、全てのアッセイ容量を２倍にした。
最初に、試験化合物溶液10μlを、非結合表面384-ウェルアッセイプレートに移した。
第２に、アッセイ細胞を、上記の通りに回収した。
(ｉ) MCR1標準機能的アッセイ方法論のため、刺激バッファー(AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される抗cAMPアクセプタ・ビーズ溶液10μL/mlを補足)中の3×105細胞/mlの細胞懸濁剤を調製し；
(ii) MCR3標準機能的アッセイ方法論のため、刺激バッファー(AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される抗cAMPアクセプタ・ビーズ溶液10μL/mlを補足)中の5×104細胞/mlの細胞懸濁剤を調製し；そして
(iii) MCR4標準機能的アッセイ方法論のため、刺激バッファー(AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される抗cAMPアクセプタ・ビーズ溶液10μL/mlを補足)中の1×105細胞/mlの細胞懸濁剤を調製した。
その後、10μlの細胞懸濁液を、非結合表面384-ウェルアッセイプレートの各ウェルに移した。次いで、アッセイプレートを、30分間、室温で、暗所においてインキュベートした。
第３に、アッセイ反応を、ウェルあたり検出ミックスを30μl添加することにより止め
た。プレートを終夜、暗所において、室温でインキュベートし、定量化のためにFusion(R)−αマイクロプレートアナライザーに移した。
(ii) MCR5標準機能的アッセイ方法論およびMCR4改良型機能的アッセイ方法論［それぞれ、アッセイプロトコルＤおよびＥ］
アッセイコンセプト
ヒトMCR5受容体サブタイプに対する化合物活性の測定を、安定して組換えヒトMCR5受容体およびβ−ラクタマーゼ遺伝子リポーター(CHO-K1-MC5R-CRE-β−ラクタマーゼ)両方を発現するように操作した、不死化チャイニーズハムスター卵巣細胞系(CHO-K1)を使用して実施した。同様に、改良型アッセイ方法論を使用して、化合物の活性もまた、安定して組換えヒトMCR4受容体およびβ−ラクタマーゼ遺伝子リポーター(CHO-K1-MC4R-CRE-β-ラクタマーゼ)両方を発現するように操作した、不死化CHO-K1細胞系を使用して、ヒトMCR4受容体サブタイプに対して測定した。これらの細胞系は、Zaccolo他によって概説されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して操作した(Zaccolo, M., (2000) Nature, 2(1); 25-29)。
これらの２つの細胞系のMCR5またはMCR4受容体の化合物−誘導された活性化は、酵素β−ラクタマーゼの生成および細胞内蓄積を刺激した。生成されたβ−ラクタマーゼ酵素の量は、試験化合物がこれらの細胞に存在するMCR5またはMCR4受容体を活性化した程度に直接比例し、そしてInvitrogen Life Technologiesから市販されているβ−ラクタマーゼ遺伝子リポータ分析キットを使用して定量化した。この技術およびアッセイプロトコルの詳細な記述は、Invitrogenウェブサイト(www.invitrogen.com)から入手可能である。下記でリストされるプロトコルは、そのアッセイ方法論の概要を提供する。
これらの細胞系において発現されるMCR5またはMCR4受容体の化合物−誘導された活性化によって生産されるβ-ラクタマーゼ酵素の量を、405nmの波長で励起し、そして450nmおよび530nmの波長で放射されるエネルギーを測定するように設定されたLjI Biosystems Analyst(R) HT 96.384プレートリーダーを使用して定量化した。細胞応答は、450nmの波長で放射される測定されたエネルギーを、530nmの波長で放射される測定されたエネルギーによって割ることにより定量化した。その後、データ分析を、曲線-フィッティングプログラムを用いて行い、そして試験化合物の明瞭な効力(EC50として表され、そして最大の化合物-誘導反応の50％を誘発するのに有効な化合物濃度として規定される)をフィットさせた曲線から推測した。
材料
Invitrogenから：Glutamax-1を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、Cat No 32430-027；可欠アミノ酸、Cat No 1140-0.35；Geneticin(G418)Cat No 10131-027；細胞分離バッファー(酵素フリーのPBSベース)、Cat No 13151-014；リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(w/o Ca2+およびMg2+)、Cat No 14190-094；CCF4-AM(Cat No K1028)；Pluronic F127s溶液(溶液B)、Cat No K1026N；24％のPEGおよび18％のTR40溶液(溶液C)、Cat No K1026N；Zeocin、Cat No R250-05。
Sigmaから：ウシ胎仔血清(FCS)、Cat No F7524;ピルビン酸ナトリウム、Cat No S8636;N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、Cat No H0887;ジメチルスルホキシド(DMSO)、Cat No D-8418;シクロヘキサミド、Cat No C-7698;トリパンブルー溶液、Cat No T-4424;プロベネシド、Cat No P8761;ウシ血清アルブミン(BSA)、Cat No A2153；Pluronic F-127、Cat No 9003-11-6。
Gilsonから：10μl〜1000μlの範囲のピペット。
Hereausから; Hera Cell CO2セルインキュベーター。
Medical Air Technologyから; BioMat2クラスII 微生物学的セーフティキャビネット。
Ljl Biosystemsから; 405nmの波長で励起し、そして450nmおよび530nmの波長で放射されるエネルギーを測定するように設定されたAnalystm(R) HT 96.384 プレートリーダー。
Bachemから：ポジティブコントロール化合物として使用されるα−メラノサイト刺激ホルモンα-MSH、Cat No H1075。
バッファー
CCF4-AMを100％のDMSOの中に溶解し、1mMの最終溶液濃度を得た。この溶液を溶液Aと呼ぶ。
プロベネシドを200mMのNaOH中に溶解し、200mMの最終溶液濃度を得た。この溶液を溶液Dと呼ぶ。
β−ラクタマーゼアッセイ色素溶液の組成：アッセイ色素溶液コンバイン1072μLについて：溶液A(12μL)、溶液B(60μL)、溶液C(925μL)および溶液D(75μL)。
消耗品
Greinerから：384-ウェルブラックμクリアボトムMicroplateアッセイプレート、Cat No. 781091。
Costarから：滅菌ピペット2〜50ml容量、滅菌チップP10〜P1000；滅菌貯蔵器、Cat No.
4878; T225フラスコベントキャップ, Cat No. 3001。
化合物調製
MCR5標準機能アッセイ方法論のために、全ての試験化合物を、まず最初に4mMの化合物濃度を得るためにDMSO中に溶解し、次いでさらに、1.25％ v/v DMSOおよび0.1％ w/v BSAを含むPBS中にアッセイのために希釈し、最終的なアッセイ濃度として要求されるより５倍高い実質濃度を得た。
MCR4改良型標準機能アッセイ方法論のために、全ての試験化合物を、まず最初に4mMの化合物濃度を得るためにDMSOに溶解し、次いでさらに、2.5％ v/v DMSOおよび0.05％ w/v
pluronic F-127を含むPBS中にアッセイのために希釈し、最終的なアッセイ濃度として要求されるより5倍高い実質濃度を得た。
日々の細胞培養
細胞を、50mlの増殖培地を含むT225ベントキャップフラスコ中で培養し、そして37℃の温度で、5％のCO2を含んでいる環境において、セルインキュベータ中に維持した。CHO-K1-MC5R-CRE-β-ラクタマーゼのための増殖培地の組成は、Glutamax-1、25mMのHEPES、10％ v/vウシ胎仔血清(FCS)、1mMのピルビン酸ナトリウム、0.1mMの非必須アミノ酸および800μg/mlのGeneticinを補足した90％ v/v DMEMであった。CHO-K1-MC4R-CRE-β-ラクタマーゼのために、この増殖培地にさらに200μg/ml Zeocinを補足した。細胞を、それらが80-90％コンフルエンシーに達した場合、まず既存の増殖培地を除去し、次いで予め37℃の温度に温めたPBSで洗浄することによって回収した。次いで、このPBSを除去し、そして５mlの細胞分離液をフラスコに添加した。細胞を分離するために、これらの細胞を、セルインキュベーターセット中、37℃の温度で、および５％のCO2を含んでいる環境において、５分間インキュベートした。細胞が分離したら、予め温めた増殖培地を添加し、細胞を再懸濁し、そして穏やかに混合して、ピペッティングにより単一の細胞懸濁液を得た。次いで、この細胞懸濁剤を実験に用いるか、または新しいT225フラスコに移して細胞培養物を永続化した。
アッセイ手順
アッセイの第１日目に、細胞を上記の通り回収した。MCR5標準機能的アッセイ方法論のために、10％のFCSの代わりに１％を含む改変増殖培地中の3.33×105細胞/mlの細胞懸濁液を調製し、そしてこの細胞懸濁液30μlを、Greiner: 384-ウェルブラック、μクリアボトムMicroplateアッセイプレートの各ウェルに加えた。
MCR4改良型の機能的アッセイ方法論のために、10％のFCSの代わりに５％を含む改変増殖培地中の2×105細胞／mlの細胞懸濁液を調製し、そしてこの細胞懸濁液40μlを、Greiner: 384-ウェルブラック, μクリアボトムMicroplateアッセイプレートの各ウェルに加えた。
次いで、各々のアッセイのために、アッセイの第２日目のアッセイを実施する前、細胞プレートを、37℃の温度でおよび５％のCO2を含む環境に維持された細胞インキュベーターに終夜戻した。
MCR5標準機能的アッセイ方法論のためのアッセイの２日目に、細胞プレートを細胞インキュベーターから除去し、そして５μMシクロヘキサミン溶液10μL(５％のv/v DMSOを含むPBSから構成される)をアッセイプレートの各ウェルに添加した。MCR4改良型機能的アッセイ方法論のためには、シクロヘキサミドの溶液を加えなかった。その後、試験化合物溶液10μLをアッセイプレートに移した。次いで、アッセイプレートを、37℃および５％のCO2を含んでいる環境に設定された細胞インキュベーターに移し、そしてMCR4改良型アッセイ方法論のために４時間、またはMCR5標準アッセイ方法論のために５時間放置した。このインキュベーション期間の後、プレートをインキュベーターから除去し、10μLのβ−ラクタマーゼアッセイ色素溶液を各ウェルに添加し、次いでプレートを細胞インキュベーターに戻した。MCR4改良型のアッセイ方法論のために60分またはMCR5標準アッセイ方法論のために90分のさらに別のインキュベーション期間の後、プレートをインキュベータから除去し、そして定量化のためにLjI Biosystems Analst(R) HT 96.384プレートリーダーに移した。
肥満
本発明の化合物はまた、肥満に関連した、疾患、状態および／または障害の治療のための医薬薬剤と共に使用することができる。したがって、抗肥満薬剤と組み合わせて本発明の化合物を含有する肥満を治療することにおける使用のための組成物(または医薬)もまた、提供される。適当な抗肥満薬剤としては、カンナビノイド1(CB-1)受容体アンタゴニスト(例えばリモナバント)、アポリポ蛋白−B分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク(アポ−B/MTP)阻害剤(特に、腸−選択的MTP阻害剤、例えばエジパタピド(edipatapide)またはジルロタピド(dirlotapide))、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１(11β-HSD型1)阻害剤、ペプチドYY3-36およびそのアナログ、コレシストキニン−A(CCK-A)アゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経興奮剤薬剤、β3アドレナリン作動受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アナログ、5HT2c受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲抑制薬剤(例えばボンベシンアゴニスト)、神経ペプチド−Y受容体アンタゴニスト(特に、NPY-5受容体アンタゴニスト)、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン−様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えばRegeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, N.Y. and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OHから入手可能なAxokine(R))、ヒトアグーチ−関連タンパク(AGRP)阻害剤、グレリン(ghrelin)受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンU受容体アゴニストなどが挙げられる。以下に示される好ましい薬剤を含む、他の抗肥満薬剤は周知であるか、または当業者にとって、現在の開示を考慮すると容易に明らかである。本発明の化合物はまた、血漿コレステロールレベルを下げるために作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与してもよい。上記の天然に存在する化合物は、一般に機能性食品と呼ばれ、そして例えばニンニクエキス、Hoodia植物エキスおよびナイアシンを含む。
CB-1アンタゴニスト、腸選択的MTP阻害剤、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、ペプチドYY3-36およびそのアナログ、ならびにプソイドエフェドリンからなる群より選択される抗肥満薬剤が、特に好ましい。好ましくは、肥満および関連した状態の治療のために、本発明の化合物ならびに併用療法剤が、運動および理にかなった食餌とともに与えられる。
好適なCB-1アンタゴニストは、米国特許第5,624,941号に記載されているRimonabant(またSanofi-Synthelaboから入手可能な商品名Acomplia(R)の下、公知のSR141716A)、ならびに米国特許第5,747,524号、同第6,432,984号および同第6,518,264号;米国特許公開番号U.S. 2004/0092520、U.S. 2004/0157839、U.S. 2004/0214855およびU.S. 2004/0214838; 2004年10月22日に出願の米国特許出願番号第10/971,599号;および特許協力条約特許公開番号WO 02/076949、WO 03/075660、WO04/048317、WO04/013120およびWO 04/012671に記載されている化合物を含む。
好適な腸選択的MTP阻害剤は、米国特許第6,720,351号に記載されているジルロタピド(dirlotapide);米国特許第5,521,186号および同第5,929,075号に記載されている4-(4-(4-(4-((2-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル)-2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-sec-ブチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3(4H)-オン(R103757);および米国特許第6,265,431号に記載されているインプリタピド(BAY 13-9952)を含む。
組合せ、医薬組成物および本発明の方法に用いられる他の代表的な抗肥満薬剤は、当業者に公知の方法を使用して製造することができ、例えば；シブトラミンは、米国特許第4,929,629号に説明されるように製造すことができ；ブロモクリプチンは、米国特許第3,752,814号および同第3,752,888号に説明されるように製造することができ；オルリスタットは、米国特許第5,274,143号；同第5,420,305号；同第5,540,917号;および同第5,643,874号に説明されるように製造することができ;そしてPYY3-36(アナログを含む)は、米国公開番号2002/0141985およびWO 03/027637に説明されるように製造することができる。
食物摂取
以下のスクリーニングは、一晩の断食後のSprague-Dawleyラットにおいて、食物摂取を抑制するための試験化合物の有効性を評価するために使用することができる。
雄のSprague-Dawleyラットは、Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)から得ることができる。ラットを個々に収容し、そして粉末状の固形飼料を給餌した。そのラットを12時間の明／暗サイクルに維持し、そして自由に食物および水を摂取させた。テストが行われる前の１週間の期間、この動物を飼育器に慣れさせた。テストはサイクルの明部分の間に終えた。
食物摂取有効性スクリーニングを実行するために、ラットは、テスト前の午後に食物のない個々の試験ケージへ移し、そしてラットを一晩絶食させた。一晩の断食後、次の朝に、ビヒクルまたは試験化合物をラットに投与した。公知のアンタゴニストを、ポジティブコントロールとして投与し(３mg/kg)、そしてコントロール群にはビヒクルだけを与えた(化合物なし)。試験化合物は、化合物によって、0.1〜100mg/kgの範囲で投与した。標準ビヒクルは水中の0.5％(w/v)メチルセルロースであり、そして投与の標準経路は経口である。しかし、必要な場合、異なるビヒクルおよび投与経路を用いて、種々の化合物に対応させることができる。食物は投与の30分後にラットに与え、そしてOxymax自動食物摂取システム(Columbus Instruments, Columbus, Ohio)をスタートさせた。個々のラットの食物摂取量は、２時間の期間、10分間隔で連続的に記録した。必要な場合、食物摂取を電子スケールを使用して手動で記録し；食物を与えた後４時間まで、食物を与えた後30分ごとに食物を計量する。化合物の有効性は、ビヒクルおよび標準ポジティブコントロールと、化合物処理されたラットの食物摂取パターンを比較することで測定した。
投与および投与量範囲
式(Ｉ)の化合物を、例えば溶解度、溶液安定性(pHの範囲にわたる)、適当な用量レベルおよび透過性について評価し、所望の適応症の治療に適当と考えられる、最も適当な剤形
および投与の経路を選択すべきである。予備的な生物薬剤学的評価は、本発明によるいくつかの化合物が、経口経路(口腔内および舌下を含む)または鼻腔内経路を介する投与に特に適し得ることを示した。例えば、経口舌下または鼻腔内経路は、実施例１および５の化合物に適当であり得、経口舌下経路が好ましい。他の化合物は、経口投与の任意の形態により適当であり得、例えば実施例９の化合物である。
したがって、更なる実施形態によれば、本発明は、舌下送達のために製剤化される、先に定義された一般式Ｉの化合物、好ましくは実施例１および５の化合物を含む医薬組成物を提供する。
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法によって、例えば固体のプラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこのために使用してもよい。
それらの化合物は、単独で、または一つまたはそれ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして)投与することができる。一般に、それらの化合物は、一つまたはそれ以上の製薬上許容される添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本願明細書において使用される。添加剤の選択は、大部分は、因子、例えば投与の特定のモード、溶解度および安定性に関する添加剤の効果、ならびに剤形の性質に依存する。
本発明の化合物の送達に適当な医薬組成物およびそれらの製造のための方法は、当業者に容易に明らかである。上記の組成物およびそれらの製造のための方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)で見ることができる。
投与の任意の適当な経路を、哺乳動物、特にヒトに、有効な投薬量の本発明の化合物を提供するために使用し得る。例えば、経口(口腔内および舌下投与を含む)、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などを含む。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、経口的にまたは鼻腔内に投与される。
使用される活性成分の有効な投薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重さに依存して変更できる。上記の投薬量は、当業者によって容易に確認され得る。
性機能不全の治療のために、本発明の化合物は、体重１キログラムあたり、約0.001ミリグラム(mg)〜約1000mg、好ましくは約0.001mg〜約500mg、より好ましくは約0.001mg〜約100mg、さらにより好ましくは約0.001mg〜約50mgおよび特に約0.002mg〜約25mgの投与範囲で、好ましくは経口的に一回量としてまたは鼻内噴霧として与えらる。例えば、経口投与は、約0.1mg〜約1000mgの全一日量を必要とし得、一方、静脈用量は約0.001mg〜約100mgだけ必要とし得る。全一日量は、一回量または分割した用量において投与してよく、そして医師の裁量で、本願明細書において与えられる典型的範囲から外れてもよい。
肥満を、糖尿病および／または高血糖症とともに、または単独で治療する場合、本発明の化合物が動物体重１キログラムあたり、約0.0001mg〜約1000mg、好ましくは約0.001mg〜約500mg、より好ましくは約0.005mg〜約100mgおよび特に約0.005mg〜約50mgの一日量で投与され、好ましくは、一回量でまたは１日に２〜６回に分割された用量で、または持効性形態で投与される場合、通常の満足な結果が得られる。70kgの成人のヒトの場合、全一日量は、一般的に約0.7mg〜約3500mgである。この薬剤投与計画は、最適の治療反応を提供するように調整することができる。
真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または症状を治療する場合、本発明の化合物が動物体重１キログラムあたり、約0.001mg〜約100mgの一日量で投与され、好ましくは、一回量でまたは１日に２〜６回に分割された用量で、または持効性形態で投与される場合、通常の満足な結果が得られる。70kgの成人のヒトの場合、全一日量は、一般的に約0.07mg〜約350mgである。この薬剤投与計画は、最適の治療反応を提供するように調整することができる。
これらの投薬量は約65kg〜70kgの体重である平均的なヒト被験体に基づく。医師は、容易に、この範囲を外れる体重の被験体、例えば乳児および年輩者に対する用量を決定することが可能である。
経口投与
本発明の化合物は経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または口腔もしくは舌下投与を含むことができ、これにより化合物は口から直接血流に入る。
経口投与に適する製剤は、固体、半固体および液体系、例えば錠剤；マルチ−またはナノ−粒子、液体または粉末を含むソフトまたはハードカプセル剤、トローチ(液体充填を包含する)；咀嚼剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；小卵形剤；スプレー剤；および舌下／粘膜付着性パッチを包含する。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。このような製剤は軟質または硬質カプセルの充填剤として用いることができ(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造)、そして典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および１種またはそれ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成により、例えばサッシェ剤から製造することもできる。
本発明の化合物はまた、急速溶解性、急速崩壊性剤形で用いることもでき、例えば、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001)に記載されたものである。
錠剤剤形のためには、用量に応じて、薬剤は、剤形の１wt％〜80wt％、より典型的には剤形の５wt％〜60 wt％を占めることができる。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、グリコールデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形のうち１wt％〜25wt％、好ましくは５wt％〜20wt％を占める。
錠剤製剤に凝集性を賦与するために、結合剤が一般的に用いられる。好適な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はまた、希釈剤、例えば乳糖(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含むこともできる。
錠剤はまた、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2wt％〜5wt％を占めることができ、そして滑剤は錠剤の0.2wt％〜１wt％を占めることができる。
錠剤はまた、一般的に滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。滑沢剤は一般的に錠剤の0.25wt％〜10wt％、好ましくは0.5wt％〜３wt％を占めることができる。他の可能な成分は抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤および味マスキング剤を包含する。
模範的な錠剤は約80％以下の薬剤、約10wt％〜約90wt％の結合剤、約０wt％〜約85wt％の希釈剤、約２wt％〜約10wt％の崩壊剤、および約0.25wt％〜約10wt％の滑沢剤を含む。
錠剤ブレンドは直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、製錠の前に、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を湿式、乾式もしくは溶融造粒するか、溶融凝固するか、または押し出すことができる。最終製剤は１種またはそれ以上の層を含むことができ、そしてコーティングが施されされていても施されていなくてもよく；それはさらにカプセル封入されていてもよい。
錠剤の製剤はH.LiebermanおよびL.LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1巻(Marcel Dekker, New York, 1980)で論じられている。
ヒトまたは獣医的使用のための消耗経口フィルムは、典型的には、柔軟な水溶性または水−膨潤性の薄いフィルム剤形であり、これは迅速に溶解するかまたは粘膜接着性であり、そして典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘性修飾剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を果たし得る。
式Ｉの化合物は水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１質量％〜80質量％、より典型的には20質量％〜50質量％を含んでよい。溶解度の低い化合物は、より大きい割合の組成物、典型的には、溶質の88質量％までを含んでよい。あるいは、式Ｉの化合物は多粒子ビーズ(multiparticulate bead)の形態であってよい。
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、蛋白質、または合成親水コロイドから選択されてよく、そして典型的には、0.01〜99質量％の範囲、より典型的には、30〜80質量％の範囲で存在する。
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味料および風味相乗剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共存溶媒(油を含む)、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに味マスキング剤が挙げられる。
本発明によるフィルムは、典型的には、剥離可能な補助支持体(peelable backing support)または紙上にコートされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥により製造される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーにおいて、または凍結乾燥または真空化により、行われ得る。
経口投与のための固体製剤は、即時および／または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
本発明の目的に好適な改変放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。他
の好適な放出技術、例えば高エネルギー分散液ならびに浸透性粒子および被覆粒子の詳細は、Verma 等のPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下を包含する。非経口投与に適する装置は、針(顕微針を包含する)注射器、針なし注射器および注入技術を包含する。
非経口製剤は、典型的には、添加剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくはｐＨ３〜９にするもの)を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途には、それらは滅菌非水溶液として、または好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と一緒に用いられる乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に行うことができる。
非経口溶液の製造に使用される式(Ｉ)の化合物の溶解性は、適当な製剤技術の使用、例えば可溶性増強剤の混合により増加ささせることができる。
非経口投与のための製剤は、即時および／または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。従って、本発明の化合物は、活性化合物の改変放出を与える埋め込みデポー剤として投与するため、懸濁液として、または固体、半固体またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬剤被覆ステントならびに薬物充填ポリ(dl−乳酸・グリコール酸共重合体)(PGLA) ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液を含む。
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、局所的に、皮膚(内)または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液、クリーム剤、軟膏剤、散布粉末剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚用パッチ、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、絆創膏およびマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透向上剤を混和することができ-例えば、Finnin および MorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照されたい。
局所投与の他の手段は、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレシス、超音波導入および顕微針または針なし(例えばPowderject(R)、Bioject(R)など)注射による送達を包含する。
局所投与のための製剤は、即時および／または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
吸入／鼻内投与
本発明の化合物はまた、鼻内にまたは吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えば乳糖とのドライブレンドとして、または混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して)、または適当な噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを用いるか用いないかにかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー)もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として、投与することもできる。鼻内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性化合物の分散、可溶化もしくは延長放出に適する代替物質、溶剤としての噴射剤、および場合により界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタ
ン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、薬剤生成物は、吸入による送出に適するサイズ(典型的には５ミクロン未満)まで微粉化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化処理、または噴霧乾燥により行うことができる。
吸入器またはインサフレーター(insufflator)に使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースでできている)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、好適な粉末基剤、例えば乳糖またはデンプン、および性能改変剤、例えばl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含むように製剤化することができる。乳糖は無水物または一水和物の形態であってよく、後者が好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザーに使用するために適する溶液製剤は、作動当たり１μg〜20mgの本発明の化合物を含むことができ、そして作動容量は１μg〜100μgで変動することができる。典型的な製剤は、式(Ｉ)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶剤は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
好適な矯味矯臭剤、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与を意図した本発明のこれらの製剤に添加することができる。
吸入／鼻内投与のための製剤は、例えばPGLAを用いて、即時および／または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は計測量を送達するバルブにより定まる。本発明による単位は、典型的には、0.001 mg〜10 mgの式(Ｉ)の化合物を含む計測した用量または「パフ」を投与するように調節される。全体的な一日量は、典型的には0.001 mg〜40 mgの範囲であり、これは単回投与量で、またはより一般的には１日を通して分割用量として投与することができる。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸内または膣内に、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を用いることができる。
直腸内／膣内投与のための製剤は、即時および／または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
眼／耳投与
本発明の化合物はまた、眼または耳に直接に、典型的には、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液または溶液の滴剤の形態で投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤は、軟膏剤、ゲル剤、生物分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生物分解性(例えば、シリコーン)インプラント、カシェ剤、レンズ、および粒状または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和することができる。このような製剤は、イオン導入
により送達することもできる。
眼／耳への投与のための製剤は、即時および／または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
他の技術
本発明の化合物は、上記の投与方式の何れかに使用するためのそれらの溶解性、溶解速度、味マスキング、生体利用性および／または安定性を改善するために、可溶性巨大分子成分、例えばシクロデキストリンおよびその適当な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形および投与経路に一般的に有用であることが認められる。包接および非包接複合体の両者を用いることができる。薬剤との複合体化に導く代替物として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も普通に用いられるものは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願番号WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出すことができる。
パーツのキット
例えば、特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが所望されるため、少なくとも１つが本発明の化合物を含む２またはそれ以上の医薬組成物が、組成物の同時投与に適当なキットの形態で都合よく組み合わされ得ることも本発明の範囲内である。
従って、本発明のキットは、２種またはそれ以上の別個の医薬組成物(その少なくとも一方は本発明の式(Ｉ)の化合物を含む)および上記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割したボトルまたは分割したフォイルパケットを備える。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に用いられるよく知られたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形で、例えば経口的および非経口的に投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別個の組成物を相互に力価測定するために特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは、典型的には投与のための指示を含み、そしていわゆる記憶補助を備えることができる。
誤解を避けるために、「治療」に対する本明細書中の言及は、治療的、一時的および予防的治療に対する言及を含む。
本発明は、以下の非限定的な実施例により例示され、ここで以下の略語および定義が使用される:
略語
APCI 気圧化学イオン化質量スペクトル
[α]D 587nmの比旋光度
Arbocel(R) フィルター剤
δ 化学シフト
d ダブレット
dd ダブルダブレット
GC-MS ガスクロマトグラフィー質量分析
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HRMS 高解像度質量スペクトル
LC-MS 液クロマトグラフィー質量分析
LRMS 低解像度質量スペクトル
m マルチプレット
min 分
m／z 質量スペクトルピーク
NMR 核磁気共鳴
psi ポンド／平方インチ
q カルテット
s シングレット
t トリップレット
合成の便宜のために、多くの例において、化合物をそれらの遊離塩基形態でまず単離するのに対して、これらはしばしば、分析同定目的のために、それらの対応する塩酸塩に変換した。誤解を避けるために、遊離塩基およびHCl塩形態の両方が考慮され、本願明細書において提供される。
Ｘ線結晶データ
４つの化合物の結晶質物質を、次のように得た：(１)実施例５の化合物を90:5:5のi-PrOH/MeCN/AcOH中に還流において溶解し、ついで溶液を室温まで冷やし、更に別の分析のために単離することができる結晶質物質を得た；(２)製造例16の化合物を95：5のMeCN/THF中に還流において溶解し、ついで溶液を室温まで冷やし、更に別の分析のために単離することができる結晶質物質を得た；(３)製造例22bの化合物を熱いEtOAc中に溶解し、次いでペンタンを曇りの点(point of cloudiness)に添加し、ついで溶液を室温まで冷やし、更に別の分析のために単離することができる結晶質物質を得た；および(４)(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドについて、結晶質物質を、蒸気拡散方法論により、EtOH/i-Pr2Oから得た。
これらの４つの化合物に対して得られた結晶質物質の立体化学を、Ｘ線結晶学を使用して決定した。これらの化合物の3D構造の描写を、以下に図３、４、５および６において例示する。
図３は、実施例５の化合物の結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体(thermal ellipsoid)によってORTEPプロットを例示する。
図４は、製造例１６の化合物の結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。
図５は、製造例２２ｂの化合物の結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。
図６は、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。ジフルオロフェニル環およびフェニル環の障害を、明確性のために省略した。
実施例５の化合物(ここでR1＝フェニル、R2＝OH、R3＝ButおよびR4およびR5＝F)のＸ線結晶データは以下を例示する：ピペリジン環上のメチル置換基の相対的なシス関係；ピペリジン環上のメチル置換基に対するR2のシス配置；ピロリジン環のC3およびC4位置の基の相対的なトランス配置;およびピロリジン環のC3およびC4の絶対立体配置。
製造例１６の中間体化合物(ここでR1＝フェニルおよびR2＝OH)のＸ線結晶データは以下を例示する：ピペリジン環上のメチル置換基の相対的なシス関係およびピペリジン環上のメチル置換基に対するR2のシス配置。製造例16の化合物は、実施例５の化合物の直接的な前駆体である。Ｘ線データは、実施例５の化合物を得るための製造例16の化合物および製造例１の化合物のその後の反応において、ピペリジン環の立体化学的相互交換はなかったことを確認する。
製造例22bの中間体化合物(ここでR3＝ButならびにR4およびR5＝F)のＸ線結晶データは以下を例示する：ピロリジン環のC3およびC4位置の基の相対的なトランス配置；および(ベンジルオキサゾリジノン部分の公知の絶対立体配置によって)C3およびC4の絶対立体配置。製造例22bの中間体化合物を加水分解して、実施例５の最終的な化合物の直接的な前駆体である製造例１の中間体化合物を得た。Ｘ線データは、製造例16の中間体への製造例22bの中間体の変換および実施例５の最終的な化合物を得るための製造例１の中間体とのその後の反応からの合成過程において、ピロリジン環の立体化学的相互交換はなかったことを確認する。
製造例53の化合物の相対的および絶対立体配置は、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドへのその変換により決定した。この変換は以下により達成された：
(ｉ)tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(｛[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ｝カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを生成する、室温での、テトラヒドロフラン中の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、製造例53の化合物と(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンとの反応；
(ii)(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドを生成する、室温での、ジクロロメタン中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(｛[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ｝カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液を、ジオキサン中の4Mの塩化水素溶液で処理することによるBoc−脱保護。(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドのＸ線結晶データは、ピロリジン環のC3およびC4の置換基の相対的なトランス関係、ならびにまたピロリジン環のC3およびC4の絶対立体配置の両方を示す。これの3D構造の描写を、以下の図６において例示する。
実施例および製造例の残りの化合物について例示される立体化学は、先に記載されている、実施例5、製造例22b、製造例16および製造例53の化合物の合成において決められる立体化学的先例を基礎として特定した。これに対する例外は、ピロリジン環の3-および4-位でシス配置を有する実施例7の化合物である。
実施例５および製造例16および22bの化合物の単一結晶についてのＸ線回折データは、Bruker AXS SMART-APEX CCD面積検出器回折計(Mo Kα放射)を使用して、室温で記録した。強度は、SMART v5.622(コントロール)およびSAINT v6.02(集積)ソフトウェア, Bruker AXS Inc., Madison, WI. 1994に記載されている方法論を使用して、いくつかの一連の露光から集積した。各露光は、ωで0.3°をカバーし、露光時間は60秒(実施例5)、10秒(製造例16)または120秒(製造例22b)であり、そして合計データセットは、球(実施例5)；半球(製造例16および22b)を超えた。このデータセットを、SADABS、面積検出器データのスケーリングおよび補正のためのプログラム、G.M.Sheldrick, University of Gottingen, 1997
(R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995, A51, 33-38の方法に基づく)に説明されるように、マルチスキャン方法を用いて吸収について補正した。
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの結晶のためのＸ線回折データを、Oxford Cryosystems Series 700 Liquid Nitrogen Cryostreamを取り付けたBruker AXS SMART-APEX CCD面積検出器回折計(Mo Kα放射)を用いて100 Kで記録した。強度をいくつかの一連の露光から集積した(本願明細書において前に記載されているように)。各露光は、ωで0.3°をカバーし、露光時間は60秒であり、そして合計データセットは球を超えた。このデータセットを、マルチスキャン方法を用いて吸収について補正した(本願明細書において先に詳述されるように)。
結晶構造は、(SHELXS-97、結晶構造解明のためのプログラム. G. M. Sheldrick, University of Gottingen, Germany, 1997, release 97-2に説明されるように)SHELXS-97を使用して、直接法により、首尾よく解明され:空間群P21(実施例5); 空間群Pna21(製造例16)；空間群P212121(製造例22bおよび(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド)、そして非対称単位の非水素原子の全ては、結果として生じた電子密度地図から位置を決めた。これらの地図およびその後の構造精密化から、以下であることを見出した：実施例５の化合物ついて非対称単位で１つの陽イオンおよび１つの塩化物イオンが存在した(図３に例示される)；非対称単位で製造例16の化合物の１つの分子が存在した(図４に例示される)；非対称単位で製造例22bの化合物の１つの分子が存在した(図５に例示される)；および非対称単位で１つの(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド陽イオンおよび１つの塩化物陰イオンが存在した(図6に例示される)。
評価された全ての４つの結晶について、非水素原子の座標を、各々、異方性置換パラメーターにより、SHELXL-97 (SHELXL-97, Program for crystal structure refinement. G.M.Sheldrick, University of Gottingen, Germany, 1997, release 97-2に記載される)を用いて、最小二乗法により、回折データに対して精密化した。
実施例５の結晶について、ヒドロキシルおよびN-H+水素原子の位置を差フーリエマップ(Fourier difference map)から決定し、そしてそれらの座標を、基が理想とする幾何配置を保持するようにそれぞれのO-HおよびN-Hの結合距離および角度に置かれる束縛により精密化した。残りの水素原子を算出された位置に配置し、そしてライディングモデル(riding model)により精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。実施例5の化合物のための陽イオン立体化学の絶対立体配置を、Flack.(H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 876-881に詳述される)の方法によるＸ線回折データから直接決定した。最終的に精密化されたFlackパラメーターは、図3において表される鏡像異性体のための0.00(5)であった。
製造例16の結晶について、アミンおよびヒドロキシル水素原子の位置を差フーリエマップから決定し、そしてそれらの座標を、基が理想とする幾何配置を保持するようにそれぞれのN-HおよびO-Hの結合距離および角度に置かれる束縛により精密化した。残りの水素原子を、算出された位置に配置し、そしてライディングモデルにより精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。
製造例22bの結晶について、水素原子を、算出された位置に配置し、そしてライディングモデルにより精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。製造例22bの化合物の絶対立体化学を、回折データから直接決定することはできなかった。しかし、この結晶構造により、この立体配置が一対の鏡像異性体のうちの１つだけであることを確認した(図５に示されるものまたは逆にした全てのキラル中心を有するその鏡像のいずれか)。オキサゾリドノン(oxazolidnone)環のC4の中心の立体配置は、出発物質と同じである(すなわち「S」)と仮定する場合、推論の結果として、他の２つの中心は図５のように特定され得る。
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの結晶について、両方のフェニル環と関連する大きな熱振動楕円体は、２つの基が乱されていることを強く示唆した。ジフルオフェニル環を、80：20の相対的な占有を伴って、C14...C17軸の周りの２倍の回転に関連する２つの配向にわたってモデル化した。非置換フェニル環を、同等の占有を有する２つの重なり合う配向にわた
って最終的にモデル化した。水素原子を、算出された位置に配置し、そしてライディングモデルにより精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。アミドおよびアミンN-H水素原子の位置を、等方性置換パラメーターにより精密化された差フーリエマップから決定した。残りの水素原子を、算出された位置に配置し、そしてライディングモデルにより精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド陽イオン立体化学の絶対立体配置を、Flack(先に詳述される)の方法によるＸ線回折データから直接決定した。最終的な精密化されたFlackパラメータは、図６において表されるジアステレオマーについて−0.01(7)であった。
最終的に精練化されたR因子％ [データについて｜＞2σ｜]は以下である:実施例５は4.15％であり；製造例16は4.07％であり；製造例22bは4.62％であり；そして(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドは5.00％である。
シミュレーションされた粉末Ｘ線回折データ
(ｉ) 実施例５の化合物
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R) [バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、実施例５の化合物の単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長＝1.540562 Å(Cu Kα);偏光因子＝0.5；疑ヴォイトプロフィール（Pseudo-Voigt Profile(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表１は、単一結晶データコレクションからの実施例５のシミュレーションされた粉末パターン(図７に例示される)の最も強いピークを表にする。
Figure 0004031814
こうして、更に別の形態にしたがって、本発明は、シミュレーションされたPXRDパターンが先に概説される方法によって得られる場合、表１に例示されるもっとも強いピークを伴う図７に例示されるシミュレーションされたPXRDパターンを有する実施例５の化合物を提供する。
(ii) 製造例１６の化合物
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R) [バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、製造例16の単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長＝1.540562 Å(Cu Kα)；偏光因子＝0.5；疑ヴォイトプロフィール(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表２は、単一結晶データコレクションからの製造例16のシミュレーションされた粉末パターン(図８に例示される)の最も強いピークを表にする。
Figure 0004031814
こうして、更に別の形態にしたがって、本発明は、シミュレーションされたPXRDパターンが先に概説される方法によって得られる場合、表２に例示されるもっとも強いピークを伴う図８に例示されるシミュレーションされたPXRDパターンを有する製造例16の化合物を提供する。
(iii) 製造例２２ｂの化合物
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R)[バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、製造例22bの単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長＝1.540562 Å(Cu Kα)；偏光因子＝0.5；疑ヴォイトプロフィール(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表３は、単一結晶データコレクションからの製造例22bのシミュレーションされた粉末パターン(図９に例示される)の最も強いピークを表にする。
Figure 0004031814
こうして、更に別の形態にしたがって、本発明は、シミュレーションされたPXRDパターンが先に概説される方法によって得られる場合、表３に例示されるもっとも強いピークを有する図９に例示されるシミュレーションされたPXRDパターンを有する製造例22bの化合物を提供する。
(iv)(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R)[バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長＝1.540562 Å(Cu Kα)；偏光因子＝0.5；疑ヴォイトプロフィール(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表４は、単一結晶データコレクションからの(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドのシミュレーションされた粉末パターン(図１０に例示される)の最も強いピークを表にする。
Figure 0004031814
実施例１
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、ジクロロメタン(1 mL)中の製造例1からの(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩(57mg, 0.2mmol)の攪拌溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(76mg, 0.2mmol)、引き続きN-メチルモルホリン(132μL, 0.4mmol)、および次いで製造例16からの(3R,4S,5S)-3,5-ジメチル-4フェニルピペリジン-4-オール(45mg, 0.2mmol)を、すべて一度に添加した。得られた混合物を室温で、乾燥窒素下、18時間攪拌し、水(10mL)の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の10％メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として表題化合物を得た(72mg, 77％)。LRMS(APCI) 471 (100％) [MH+], 298 (40％), 220 (20％); HRMS C28H37F202[MH+] 計算値471.2818 実験値471.2815.
実施例２
(3R,4R,5S)-4-シクロヘキシル-1-｛[(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、N,Nジメチルホルムアミド(10mL) 中の製造例17からの(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩(161mg, 0.6mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.2mL, 1.4mmol)、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(77mg, 0.6mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(109mg, 0.6mmol)および(3R,4s,5S)-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(製造例7から) (100 mg, 0.5mmol)を全て一度に添加した。得られた混合物を30℃で、乾燥窒素下、25時間攪拌した。反応を2M水酸化ナトリウム溶液(75mL)の添加によりクエンチし、次いでジエチルエーテル(80mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、透明油状物として表題化合物を得た(209mg, 99％)。LRMS(APCI) 449 (100％)[MH+], 298 (40％), 220 (20％); HRMS C26H39F202[MH+] 計算値449.2974 実験値449.2970.
実施例３
(3R,4R,5S)-4-ブチル-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の製造例１からの(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩 (71 mg, 0.3mmol)の攪拌溶液に、O-ベンゾトリアゾイル-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(95mg, 0.3mmol)、N-メチルモルホリン(83L, 0.8mmol)、次いで(3R,4S,5S)-4-ブチル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(製造例９から)、(50mg, 0.3mmol)を全て一度に添加した。得られた混合物を室温で、乾燥窒素下、2.5日間攪拌し、次いで水(5mL)の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、Phenomenex Luna C18(2)カラム150 x 15mm (10ミクロン粒径, 100Å多孔度)を用い、２溶媒溶出剤のアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸 (5：95：0.1) [溶媒Ａ]およびアセトニトリル[溶媒Ｂ]を用いたHPLCにより精製した。溶媒勾配を流速20ml／分で以下のように行った: 時間0分-5％B; 0.6分-5％B; 9.5分-95％B; 10.5分-95％B。これにより油状物として表題化合物、保持時間6.05分を得た(18mg, 13％)。LRMS(APCI) 451 (100％) [MH+]; HRMS C26H40F202 計算値451.3131 実験値451.3114.
実施例４
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-(4-メチルフェニルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の製造例１からの(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩 (172mg, 0.6m
mol)の攪拌溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(231mg, 0.6mmol)、N-メチルモルホリン(201μL, 1.8mmol)、次いで(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(製造例10から)、(136mg, 0.6mmol)を全て一度に添加した。得られた混合物を室温で、乾燥窒素下、2.5日間攪拌し、水(5mL)の添加によりクエンチし、次いでジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機層を分離し、次いで乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、Phenomenex Luna C 18(1)カラム150×15mm (10ミクロン粒径, 100Å多孔度)を用い、２溶媒溶出剤アセトニトリル：水：リフルオロ酢酸 (5：95：0.1) [溶媒A]およびアセトニトリル[溶媒B]を用いて、HPLCにより精製した。溶媒勾配を流速20 ml/分で以下のように行った: 時間0分-5％B; 0.6分-5％B; 9.5分-95％B; 10.5分-95％B。これにより、油状物として表題化合物、保持時間6.15分を得た(24mg, 9％)。LRMS(APCI) 485 (100％) [MH+]; HRMS C29H39F202 計算値485.2974 実験値485.2959.
実施例５
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 製造例1からの(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (26.0g,92mmol)および製造例16からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(17.4g,85mmol)をジクロロメタン(1000mL)中に懸濁した。トリエチルアミン(14.2mL, 102 mmol)を添加し、そして混合物を、窒素下で攪拌しながら０℃に冷却した。1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％) (54.5 mL, 92 mmol)を、５℃以下の温度を維持しながら滴下した。次いで、混合物を攪拌を続けて室温に温めた。室温で１時間攪拌後、酢酸(5 mL)を添加し、(3R,4S,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールの最後のトレースを除去した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。10％炭酸カリウム溶液(500 mL)を添加し、そして混合物を室温で２時間、激しく攪拌した。有機層を分離し、次いで10％炭酸カリウム溶液(500 mL)と1時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン層を分離し、水(3×300 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。次いで、ジオキサン(50 mL)中の4M塩化水素溶液を、ジクロロメタン溶液に添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色粉末として粗製ヒドロクロリドを得た。アセトン(500 ml)を粗製ヒドロクロリドに添加し、そして混合物を30分間沸騰させ、次いで室温に冷ました。塩酸塩を濾別し、そしてアセトン(5×100 mL)で洗浄した。イソプロピルアルコールからの生成物の再結晶化により、純粋なヒドロクロリドを分解して得た(39.5 g)。
MS (APCI+) 471 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (回転異性体), 0.35 (d, 2H), 0.50 (m, 3.60H), 0.95 (m,
0.6H), 1.22 (s, 9H), 1.65 (m, 0.75H), 1.97 (m, 0.48H), 2.70 (m, 1.02H), 2.87 (m, 0.54H), 3.2 (m, 0.66H), 3.70 (m, 0.8H), 3.20-3.40 (m, H), 3.57 (m, 0.66H), 3.65 (m, 0.24H), 3.80 (m, 1.5H), 4.30 (m, 1H), 7.05 (m, 0.5H), 7.20 (m, 1.5H), 7.25
(m, 3.5H), 7.45 (m, 0.5H), 7.60 (m, 1H).
[α]25 d＝-51.9 (c＝0.3, MeOH).
実施例６
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 酢酸エチル(2 mL)中の製造例33からの(3S, 4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボン酸 (160 mg, 0.58 mmol) および製造例16からの(3R,4S,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(100 mg, 0.48 mmol)の攪拌溶液に、０℃でトリエチルアミン(140μL, 0.97 mmol)および1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％) (290μL, 0.48 mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで室温に温め、そして溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン(20 mL)と炭酸カリウム飽和溶液(2×20 mL)との間に分配した。この相を分離し、そして有機相をブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1-98:2:0.2-97:3:0.3)を用いたカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、無色油状物として生成物170mgを得た。この油状物を1,4-ジオキサン(3mL)中に溶解し、ジオキサン(6mL)中の4M 塩化水素をゆっくり添加した。次いで、溶媒を真空除去した。アセトンからの再結晶化により、所望の生成物を得た110.8 mg。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.27-0.56 (m, 6H), 1.45 (m, 7H), 1.69-2.02 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 1H).
LRMS (APCI) 457 [MH+].
[α]25 D＝-53.5 (c＝0.26, MeOH).
実施例７
(3R,4S,5S)-1-｛[(3R*,4R*)1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(20mL)中の製造例36からの(R*,R*)-l-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-3-カルボン酸 (500mg, 1.76mmol)の冷溶液に、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド、引き続きオキサリルクロリド(309μL, 3.53mmol)を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。得られた残留白色粉末をジクロロメタン(2×10mL)と共沸した。白色粉末をジクロロメタン(10mL)中に再溶解し、そして10分かけて、室温で、ジクロロメタン(10mL)中の(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール[製造例16で製造](362mg, 1.76mmol)およびトリエチルアミン(246μL, 1.76mmol)溶液に滴下した。得られた混合物を24時間攪拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×30mL)により分配した。この相を分離し、そして有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1-98:2:0.2)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色泡状物として所望の生成物を得た497mg。
1H NMR(400MHz、CD3OD) (回転異性体)δO.43-0.55 (m, 6H), 0.75-0.79 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.87-1.97 (m,1H), 2.16-2.66 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.41-3.61 (m, 2H), 3.80-4.17 (m, 3H), 6.91-7.09 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.47 (q,1H).
LCMS(APCI) ＝ 471[MH+].
実施例８
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(2.5mL) 中の製造例１からの(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-3-カルボン酸 (159mg, 0.49mmol)、製造例39からの(3R,4s,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(100mg, 0.41mmol)、1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％)(244μL, 0.41mmol)およびトリエチルアミン(120μL, 0.41mmol) 溶液を、３日間、室温で攪拌した。次いで、反応をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして10％炭酸カリウム溶液(20mL)で分配した。この相を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1-96:4:0.4)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として遊離塩基を得た117 mg。油状物をジクロロメタン(１mL)中に溶解し、そしてジエチルエーテル(３mL) 中の2M 塩化水素で処理した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物をジエチルエーテルと共沸し、白色固体として表題化合物を得た108 mg。
1H NMR(400MHz、CD3OD) (回転異性体) δ0.30-0.56 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.62-1.94 (m,1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.70-3.96 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.2 (dd,1 H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.52 (m,1 H), 7.65 (m,1 H).
LRMS(APCI) 507[MH+].
[α]25 D＝-34.89 (c＝0.23, MeOH).
実施例９
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％wt溶液)、(0.67mL, 2.Ommol)を、0℃で、窒素下、ジクロロメタン(25mL)中の製造例41からの(3R,4s,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(267mg, 1.2mmol)、製造例１からの(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (450mg, 1.4mmol)、およびトリエチルアミン(0.48mL, 3.6mmol)の混合物に滴下した。添加が完了したら、得られた均一溶液を室温で６時間攪拌した。溶液を10％炭酸カリウム水溶液(3x20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空で除去し、そして粗製生成物を、ISCO Companion(R)自浄作用システムを利用するカラムクロマトグラフィー (逆相C-18, 40g Redisep(R)カートリッジ)により精製した。20分かけた移動相勾配：MeCN/H2O/TFA (5％/95％/0.1％) 95％:MeCN(100％) 5％からMeCN/H2O/TFA(5％/95％/0.1％) 5％:MeCN (100％) 95％に溶出。次いで、精製された生成物を1,4ジオキサン(100mL)中に溶解し、そしてジオキサン(20mL)中の塩化水素4M溶液を添加した。次いで、溶液を蒸発乾燥させ、ジオキサン(100mL)中の4M 塩化水素溶液中に再溶解し、そしてもう一度蒸発乾燥させた。次いで、残留物を50℃で真空乾燥させ、白色非晶質固体として生成物ヒドロクロリド(391 mg)を得た。
1H NMR (CD3OD 400MHz)δ(回転異性体), 0.31-0.57 (3xd, 6H), 0.83-2.08 (3xm, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.60-2.07 (3xm, 2H), 2.68-3.20 (2xm, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m, 1.H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H) LRMS (APCI)＝489 [MH+]
[α]25 D＝-42.7 (c＝0.31, MeOH)
実施例１０
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3.5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例33および41の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.57 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.42 (m, 6H), 1.64-2.35 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.11-4.18 (m, 7H), 4.35 (m,1.H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H) LRMS(APCI) 475 [MH+]
[α]25 D＝-39.6 (c＝0.3,MeOH)
実施例１１
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例62および41の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.23-0.60 (m, 6H) 1.03-1.98 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.11-4.18 (m, 11H), 4.35 (m, 1H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H) LRMS (APCI) 448 [MH+]
[α]25 D＝＋49.7 (c＝0.3, MeOH)
実施例１２
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％wt溶液)、(0.67mL, 2.Ommol)を、0℃で、窒素下、ジクロロメタン(25mL) 中の製造例41からの(3R,4s,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(265mg, 1.2mmol)、製造例53からの(3S,4R)-1-(tertブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-3-カルボン酸 (0.75mg, 1.4mol)およびトリエチルアミン(0.48mL, 3.6mmol)の混合物に滴下した。添加が完了したら、得られた均一溶液を6時間、室温で攪拌した。溶液を10％炭酸カリウム水溶液(3×20mL)、３％クエン酸水溶液(3×50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を、酢酸エチル：ペンタン(1:9〜4:6勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてBoc-保護生成物を得た(529mg)。この生成物の一部(300mg, 5.6mmol)を1,4 ジオキサン(20mL)中に溶解し、次いで、ジオキサン(80mL)中の4M 塩化水素溶液を添加した。溶液をさらに８時間攪拌し、次いで溶媒を真空で除去した。次いで、残留物を50℃で真空乾燥させ、白色固体として表題化合物(311mg)を得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.36-0.66 (m, 6H) 0.81-1.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.19-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 6.85-7.31 (m, 6H), 7.28-7.80 (m, 2H)
LRMS(APCI) 433[MH+]
[α]25 D＝-62.2 (c ＝ 0.3,MeOH)
実施例１３
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例1および43の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.57 (m, 6H), 0.79-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.60-2.07 (m 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m,1H), 7.05-7.29 (m, 5H), 7.40-7.75 (m, 2H)
LRMS(APCI) 505 [MH+]
[α]25 D＝-37.6 (c＝0.3,MeOH)
実施例１４
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例48および75の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.20-0.57 (m, 6H) 1.05 (t, 3H), 1.81 (q,
2H), 0.79-1.99 (m, 4H), 1.60-2.07 (m, 3H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m,1H), 6.81-7.29 (m, 5H), 7.60-7.74 (m, 2H)
LRMS (APCI) 472[MH+]
[α]25 D＝-42.7(c＝0.3, MeOH)
実施例１５
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例１および49の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.55 (m, 6H) 0.83-1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.57-2.01 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.12-4.17 (m, 5H), 4.29 (m,1H), 7.04-7.28 (m, 4H), 7.55-7.72 (m, 2H)
LRMS(APCI) 507[MH+]
[α]25 D＝-79.7 (c＝0.3,MeOH)
実施例１６
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
表題化合物を、実施例12に記載されるのと同様の方法により、製造例49および53の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.36-0.66 (m, 6H), 0.81-1.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.19-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H), 7.45-7.65 (m, 2H) LRMS (APCI) 451 [MH+]
[α]25 D＝-42.7 (c＝0.3, MeOH)
実施例１７
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例１および44の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.59 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.60-2.07 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.45-7.65 (m, 2H)
LRMS(APCI) 507[MH+]
[α]25 D＝-77.7 (c ＝ 0.3,MeOH)
実施例１８
(3R,4R,5S)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例12に使用されるのと同様の方法により、製造例44および53の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.36-0.57 (m, 6H), 0.81-1.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.15-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H), 7.50-7.63 (m, 2H).
LRMS(APCI) 451 [MH+]
[α]25 D＝-22.7(c＝0.3,MeOH)
実施例１９
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例１および46の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.54 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.58-2.09 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.25-4.15 (m, 5H), 4.29 (m,1.H), 6.95-7.19 (m, 4H), 7.33 (m,1 H), 7.38-7.85 (m, 2H))
LRMS(APCI)489 [MH+]
[α]25 D＝-81.3(c＝0.3,MeOH)
実施例２０
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例12に使用されるのと同様の方法により、製造例46および53の化合物から製造した。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(回転異性体), 0.36-0.60, (m, 6H) 0.81-2.01 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.19-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.28-7.80 (m, 2H)
LRMS (APCI) 433[MH+]
[α]25 D＝-72.7 (c＝0.3, MeOH)
実施例２１
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例43および62の化合物から製造した。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(回転異性体), 0.20-0.62 (m, 6H) 1.03-1.98 (m, 2H), 2.67
(m, 1H), 3.09-4.16 (m, 10H), 4.31 (m, 1H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H)LRMS (APCI) 463 [MH+]
[α]25 D＝-39.3 (c＝0.3, MeOH)
実施例２２
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 テトラヒドロフラン(5 mL)中の製造例74からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール (260 mg, 1.26 mmol)、製造例１からの(3R,4S)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸(267 mg, 0.94 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(181 mg, 0.95 mmol)お
よび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(9 mg, 0.07 mmol)の溶液を室温で、18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(5 mL)と酢酸エチル(5 mL)との間に
分配した。相を分離し、そして水相を酢酸エチル(2×5 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。ジクロロメタン：メタノール(100:0-99:1-97:3-94:6-92:8)、次いでジクロロメタン：メタノール：0.88 アンモニア(95:5:0.5)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として所望の生成物11 mgを得た。これを、ジオキサン中の4 M塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ 0.32-0.64 (m, 6H), 0.69-2.42 (m, 5H), 2.60-3.22 (m, 5H), 3.47-4.17 (m, 10H), 4.46 (m, 1H), 7.00-7.26 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.53-8.66 (m, 3H), 8.71 (d, 1H)
LRMS (APCI) 472 [MH+]
[α]D 25＝-42.46 (c＝0.35, MeOH)
実施例２３
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(2mL)中の製造例54からのtert-ブチル(3R,4R,5S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5S)-4ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-1-イル]カルボニル｝ピロリジン-1-カルボキシレート(250mg, 0.48mmol)の攪拌した溶液に、室温のジオキサン(3.9mL) 中の4M塩酸溶液を添加した。反応混合物を、27時間攪拌し、そして溶媒を真空で除去し、白色固体を得て、これをジエチルエーテルで磨砕し、所望の生成物を定量的収率で得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.36-0.66 (m, 6H), 1.08-2.41 (m, 2H), 2.66-3.23 (m, 2H), 3.45-4.10 (m, 7H), 4.47 (m,1 H), 7.01-7.24 (m, 2H), 7.53-7.72(2 x q, 1 H), 7.74-8.22 (m, 2H), 8.63 (m,1 H), 8.72 (d,1 H) LRMS(APCI) 472[MH+]
[α]D 25＝-44.00 (c＝ 0.37, MeOH)
実施例２４
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]-カルボニル
｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例23に記載されるのと同様の方法により、製造例55の化合物から製造した。
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体) δ0.27-0.56 (m, 6H), 0.77-2.06 (m, 2H), 2.68-3.19 (m, 2H), 3.40-4.08 (m, 7H), 4.30 (m, 1 H), 6.98-7.39 (m, 7H), 7.46-7.64 (2 x q,1 H) LRMS(APCI) 415[MH+]
[α]D 25＝-51.81 (c＝0.47,MeOH)
実施例２５
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(2mL)中の実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(135mg, 0.3mmol)の攪拌した溶液に、室温のトリエチルアミン(85μL, 0.61 mmol)を添加した。反応混合物を10分間攪拌し、そしてブチルアルデヒド(54μL, 0.61mmol)を添加し、そして溶液をさらに20分間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(95mg, 0.45mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間、室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×2mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(6mL)を添加した。相を分離し、そして水相をジクロロメタン(3x2mL)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール(100:0-97:3)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成物45mgを得た。これをジクロロメタン中に溶解し、ジエチルエーテル中の2M 塩化水素により処理し、次いで溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換した。
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.20-0.58 (m, 6H), 0.65-2.06 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.67-3.20 (m, 2H), 3.32-4.22 (m, 9H), 4.32 (m, 1 H), 7.00-7.40 (m, 7H), 7.54-7.74 (m,1 H)
LRMS(APCI+)＝471[MH+]
[α]D 25＝-60.39 (c＝0.32,MeOH)
実施例２６
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソブチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例25に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物およびイソブチルアルデヒドから製造した。
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体) δ0.19-0.79 (m, 6H), 1.10 (t, 6H), 0.93-2.07 (m, 2H), 2.16 (m,1H), 2.68-4.22 (m,11H), 4.32 (m,1H), 6.60-7.43 (m, 7H),7.56-7.76 (m, 1H)
LRMS(APCI) 471 [MH+]
[α]D 25＝-71.94 (c＝0.31, MeOH)
実施例２７
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-プロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 アセトニトリル(3mL) 中の実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(250mg, 0.55mmol)の溶液に、室温のトリエチルアミン(115μL, 0.83mmol)、炭酸カリウム(151mg, 1.11 mmol)および1-ブロモプロパン(55μL, 0.61mmol)を添加した。反応混合物を40℃に90分間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を水(40mL)と酢酸エチル(40mL)との間に分配した。この相を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。ジクロロメタン：メタノール(100:0-99:1-98:2-97:3-96:4)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色油状物として得た193mg (70％)。これをジオキサン中の4M ヒドロクロリドによる処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換し、白色固体を得た。
1H NMR (400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.20-0.57 (m, 6H), 1.05 (t, 3H), 1.81 (q, 2H), 0.83-2.04 (m, 2H), 2.69-3.18 (2 x m, 2H), 3.20-4.18 (m, 9H), 4.31 (m,1H), 6.94-7.38 (m, 7H), 7.51-7.70 (m, 1H)
LRMS(APCI) 457[MH+]
[α]D 25＝-62.57 (c＝0.33,MeOH)
実施例２８
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オールトリフルオロアセテート
Figure 0004031814
 酢酸エチル(5mL)中の製造例62からの(3R,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-カルボン酸 (323mg, 1.16mol)、製造例51からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オール(200mg, 0.96mmol)の溶液に、室温のトリエチルアミン(400μL, 2.88mmol)、引き続き1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％)(570μL, 0.96mmol)を添加した。反応混合物を24時間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液(10mL)で処理し、そして酢酸エチル(5mL)で希釈した。この相を分離し、そして有機層を飽和炭酸カリウム溶液(2 x 30mL)、ブライン(1 x 30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗製残留物を得た。溶出剤としてアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸 (5:95:0.1-100:0:0)を用いる逆相シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物を得て、これをトルエンと共沸し、次いでジエチルエーテルで磨砕し、そして最終的に蒸発乾燥させ、白色固体44mgを得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.23-0.60 (m, 6H), 1.03-2.13 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.30-4.15 (m, 7H), 4.38 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.48-7.67 (m,1 H), 7.89 (m,1H), 8.05-8.81 (m, 3H)
LRMS(APCI) 430[MH+]
実施例２９
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 エタノール(5mL) 中の実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(250mg, 0.55mmol)、2-ブロモピリミジン(123mg, 0.79mmol)およびトリエチルアミン(230μＬ, 1.65mmol)の溶液を、24時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル(5mL)と水(5mL)との間に分配した。この相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。ジクロロメタン：メタノール(100:0-99:1-98:2-97:3)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色泡状物として所望の生成物を得た220mg (74％)。これをジオキサン中の4M 塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換した。
1H NMR(400MHz、CD3OD) (回転異性体)δ 0.36-0.60 (m, 6H), 0.76-2.10 (m, 2H), 2.70-3.25 (m, 2H), 3.63-4.37 (m, 9H), 6.98-7.44 (m, 8H), 7.46-7.68 (m,1 H), 8.64 (d, 2H)
LRMS (ESI+) ＝493 [MH+]
[α]D 25＝-52.10(c＝ 0.44,MeOH)
実施例３０
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-シクロブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4 フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、エタノールを溶媒として用いたこと以外、実施例25に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物およびシクロブタノンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.15-0.51 (3×m, 6H), 0.58-2.01 (m, 4H), 2.15-3.13 (m, 6H), 3.25-4.17 (m, 8H), 4.25 (m, 1H), 6.93-7.35 (m, 7H), 7.47-7.66
(m, 1H)
LRMS (APCI) 469 [MH+]
[α]D 25＝-61.50 (c＝0.45, MeOH)
実施例３１
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 トルエン(4 mL) 中の実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(200 mg, 0.44 mmol)の溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(97 mg, 1.31 mmol)を添加し、そして反応物を10分間、室温で攪拌した。2-ブロモピリジン(63μL, 0.66 mmol)、引き続きトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (40 mg, 0.04 mmol)、(+/-) 1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) (55 mg, 0.09 mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、そして残留物を酢酸エチル(4 mL)と水(4 mL)との間に分配した。相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール(100:0-96:4)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、泡状物として所望の生成物を得た160 mg (67％)。これを、ジオキサン中の4 M塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.38-0.62 (m, 6H), 0.87-2.14 (m, 2H), 2.70-3.24 (m, 2H), 3.51-4.20 (m, 7H), 4.33 (m, 1H), 6.58-6.68 (m, 2H), 6.93-7.62 (m, 9H), 8.02 (m, 1H)
LRMS (APCI) 492 [MH+]
[α]D 25 ＝-44.46 (c＝0.37, MeOH)
実施例３２
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例27に用いられたのと同様の方法により、実施例24の化合物および1-ブロモ-2-メトキシエタンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.20-0.58 (m, 6H), 0.77-2.05 (m, 2H), 2.68-3.19 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-4.20 (m, 11H), 4.31 (m, 1H), 6.98-7.38 (m, 7H), 7.50-7.71 (m, 1H)
LRMS (APCI) 473 [MH+]
[α]D 25＝-62.03 (c＝0.32, MeOH)
実施例３３
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピラジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中の実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(200 mg, 0.44 mmol)、2-クロロピラジン(75 mg, 0.84 mmol)およびトリエチルアミン(122μL, 0.88 mmol)の溶液を、100℃で24時間加熱した。溶媒を真空除去し、そして粗製残留物を水(4 mL)と酢酸エチル(4 mL)との間に分配した。相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤として酢酸エチル：ペンタン(10:90-100:0)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、泡状物として所望の生成物を得た121 mg (55％)。これをジオキサン中の4 M塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.37-0.60 (m, 6H), 0.82-2.10 (m, 2H), 2.70-3.26 (m, 2H), 3.64-4.21 (m, 7H), 4.34 (m, 1H), 6.94-7.43 (m, 7H), 7.43-7.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.26 (m, 2H)
LRMS (APCI) 493 [MH+]
[α]D 25＝-46.98 (c＝0.31, MeOH)
実施例３４
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例31に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物および3-ブロモピリジンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.36-0.57 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 2.69-3.24 (m, 2H), 3.56-4.23 (m, 7H), 4.33 (m, 1H), 6.94-7.62 (m, 8H), 7.70-7.83 (m, 2H), 7.98-8.10 (m, 2H)
LRMS (APCI) 492 [MH+]
[α]D 25＝-33.26 (c＝0.36, MeOH).
実施例３５
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例31に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物および3-クロロピリダジン(J. Med. Chem. 30 (2), 239, 1987)から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.35-0.58 (m, 6H), 0.73-2.08 (m, 2H), 2.68-3.24 (m, 2H), 3.60-4.27 (m, 7H), 4.30 (m, 1H), 6.97-8.11 (m, 10H), 8.50-9.30 (2×d, 1H)
LRMS (APCI) 493 [MH+]
[α]D 25＝-36.61 (c＝0.31, MeOH)
実施例３６
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-5-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例31に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物および5-ブロモピリミジンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.37-0.60 (m, 6H), 0.85-2.12 (m, 2H), 2.70-3.26 (m, 2H), 3.60-4.22 (m, 7H), 4.35 (m, 1H), 6.93-7.43 (m, 7H), 7.43-7.64 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.71-9.26 (m, 1H)
LRMS (APCI) 493 [MH+]
[α]D 25＝-37.45 (c＝0.25, MeOH)
実施例３７
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例８に記載されるのと同様の方法により、製造例１および57の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.37-0.97 (m, 12H), 1.46 (s, 9H), 1.33-2.07 (m, 3H), 2.55-3.05 (m, 2H), 3.07-4.06 (m, 8H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (m, 1H)
LRMS (APCI) 437 [MH+]
[α]D 25＝-26.07 (c＝0.60, MeOH)
実施例３８
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-(シクロプロピルメチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イルカルボニル]-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例27に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物および(ブロモメチル)シクロプロパンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.20-0.80 (m, 10H), 1.19 (m, 1H), 0.83-2.02 (m, 2H), 2.68-3.18 (m, 2H), 3.19-4.18 (m, 9H), 4.31 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 7H), 7.52-7.71 (m, 1H)
LRMS (APCI+)＝469 [MH+]
[α]D 25＝-66.40 (c＝0.28, MeOH)
実施例３９
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、エタノールを溶媒として用いたこと以外、実施例25に記載されるのと同様の方法により、実施例24の化合物およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.18-0.55 (m, 6H), 0.78-2.20 (m, 6H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.30-4.18 (m, 12H), 4.30 (m, 1H), 7.00-7.35 (m, 7H), 7.53-7.71 (m, 1H)
LRMS (APCI) 499 [MH+]
[α]D 25＝-51.40 (c＝0.37, MeOH)
実施例４０
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例８に記載されるのと同様の方法により、製造例1および59の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ1.45 (s, 9H), 0.19-1.66 (m, 15H), 2.49-304 (m, 2H), δ3.17-4.05 (m, 7H), 4.11 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.59 (m, 1H).
LRMS (APCI) 437 [MH+]
[α]D 25＝-28.03 (c＝0.38, MeOH)
実施例４１
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-シクロプロピル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 1 M 水酸化ナトリウム溶液(15 mL)を、実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(200 mg, 0.48 mmol)に添加した。懸濁液を攪拌し、そして酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留油状物をメタノール(5 mL)および酢酸(275μL, 4.8 mmol)中に溶解し、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(580μL, 2.88 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(90 mg, 0.96 mmol)を室温で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷やし、そしてメタノール(5 mL)を添加した。混合物を濾過し、そしてろ液を真空濃縮した。回収した固体を1 M 水酸化ナトリウム溶液(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)との間に分配した。相を分離し、そして水相を酢酸エチル(2×5 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(100:0-97:3)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物131mgとして所望の生成物を得た。これをジオキサン中の4 M塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換し、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.20-0.55 (m, 6H), 1.03 (m, 4H), 0.76-2.05 (m, 2H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.29-4.24 (m, 8H), 4.30 (m, 1H), 6.99-7.37 (m, 7H), 7.54-7.71 (m, 1H)
LRMS (ESI+)＝455 [MH+]
[α]D 25＝-64.04 (c＝0.26, MeOH)
実施例４２
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の実施例24からの(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(200 mg, 0.44 mmol)、4-クロロピリミジン(Biorg. Chem. 30 (3), 188, 2002) (140 mg, 0.88 mmol)およびトリエチルアミン(250μL, 1.80 mmol)の溶液を、80℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、そして溶媒を真空除去した。この粗製残留物を酢酸エチル(5 mL)と水(5 mL)との間に分配した。相を分離し、そして有機相を1M 水酸化ナトリウム溶液(2×20 mL)とブライン(1×20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、黄色泡状物として所望の化合物を得た192 mg (81％)。これをジオキサン中の4 M塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換し、黄色油状物を得た。油状物をジエチルエーテルで磨砕し、固体化した生成物を得て、次いでこれを濾過により単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.32-0.58 (m, 6H), 0.75-2.08 (m, 2H), 2.67-3.23 (m, 2H), 3.60-4.47 (m, 9H), 6.84-7.40 (m, 8H), 8.19 (t, 1H), 8.71 (m, 1H)LRMS (ESI+)＝493 [MH+]
[α]D 25＝-54.71 (c＝0.35, MeOH)
実施例４３
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
表題化合物を、実施例8に記載されるのと同様の方法により、製造例1および61の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.19-0.53 (m, 4H), 0.65-0.99 (m, 6H), 1.27-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.50-3.01 (m, 2H), 3.15-4.04 (m, 8H), 4.12 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.49-7.64 (m, 1H)
LRMS (ESI+)＝435 [MH+]
[α]D 25＝-21.74 (c＝0.33, MeOH)
実施例４４
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例42に記載されるのと同様の方法により、実施例23の化合物および4-クロロピリミジン(Biorg. Chem. 30 (3), 188, 2002)から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 回転異性体δ0.45-0.65 (m, 6H), 1.07-2.50 (m, 2H), 2.66-3.28 (m, 2H), 3.79-4.52 (m, 8H), 6.90-8.26 (m, 7H), 7.96 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.73 (m, 2H)
LRMS (APCI+)＝494 [MH+]
[α]D 25＝-30.35 (c＝0.30, MeOH)
実施例４５
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3.5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(2 mL) 中の製造例63からのtert-ブチル(3R,4S)3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル｝ピロリジン-1-カルボキシレート(176 mg, 0.32 mmol)の溶液に、室温で、ジオキサン(2 mL)中の4 M塩化水素の溶液を添加した。反応混合物を終夜、室温で攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残留固体をジエチルエーテル(10 mL)で磨砕し、濾過し、そして真空オーブンで乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た116 mg。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.31-0.76 (m, 7H), 1.81-2.00 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 1.5H), 3.14 (t, 0.5H), 3.48 (m, 2H), 3.66-3.81 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 7.04-7.27 (m, 4H), 7.46-7.60 (m, 2H).
LRMS (APCI) 451 [MH+]
[α]25 D＝-65 (c＝0.17, MeOH).
実施例４６
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例45に記載されるのと同様の方法により、製造例66の化合物から製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):(回転異性体) δ0.31-0.56 (4×d, 7H), 0.83-2.06 (4×bm,
2H), 2.69-2.90 (m, 1.5H), 3.16 (t, 0.5H), 3.50 (m, 2H), 3.56-3.82 (m, 3H), 3.91
(m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 7.02-7.23 (m, 3H), 7.51-7.69 (m, 3H).
LRMS (APCI) 483 [MH+]
[α]25 D＝-55.67 (c＝0.26, MeOH).
実施例４７
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例31に記載されるのと同様の方法により、実施例23の化合物および3-クロロピリダジン(J. Med. Chem. 30 (2), 239, 1987)から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.46-0.66 (m, 6H), 1.02-2.49 (m, 2H), 2.6
5-3.28 (3×m, 2H), 3.78-4.27 (m, 7H), 4.48 (m, 1H), 6.98-7.22 (m, 2H), 7.49-8.29
(m, 5H), 8.55 (d, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.73 (d, 1H)
LRMS (APCI) 494 [MH+]
[α]D 25＝-21.45 (c＝0.27, MeOH)
実施例４８
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例45に記載されるのと同様の方法により、製造例69の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.14-0.46 (m, 6H), 0.42-1.93 (m, 2H), 2.57-3.03 (m, 2H), 3.25-3.72 (m, 6H), 3.76-3.91 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.07-7.42 (m, 9H).
LRMS (APCI) 413 [MH+]
[α]D 25＝-122.15 (c＝0.36, MeOH)
実施例４９
4-((3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例１および72の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.59 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.60-2.07 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.62-7.73 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H)
LRMS (APCI)＝496 [MH+]
[α]25 D＝-97.7 (c＝0.30, MeOH)
実施例５０
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例33および43の化合
物から製造した。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)：(回転異性体) δ＝0.30-0.54 (3×d, 6H) 0.81-2.18 (3×m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.55-2.28 (3×m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.11-4.18(m, 7H), 4.31(m, 1H), 6.80-7.05(m, 5H), 7.30-7.65(m, 2H)
LRMS (APCI)＝492 [MH+]
[α]D 25＝-43.8 (c＝0.35, MeOH)
実施例５１
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例８に記載されるのと同様の方法により、製造例39および33の化合物から製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):(回転異性体) δ＝0.30-0.59 (4×d, 6H), 1.36-1.41 (m, 6H), 1.66-1.98 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 3.38-3.49 (m, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.35 (dd, 1H), 7.02-7.31 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 1H).
LRMS (APCI)＝493 [MH+].
[α]25 D＝-49.77 (c＝0.21, MeOH).
実施例５２
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例33および49の化合物から製造した。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz):(回転異性体), 0.34-0.52 (3×d, 6H) 0.79-1.20 (3×m, 2H), 1.39 (m, 6H), 1.49-2.30 (3×m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.19-4.21(m, 7H), 4.35(m, 1H), 6.80-7.18(m, 4H), 7.28-7.75(m, 2H)
LRMS (APCI)＝493 [MH+]
[α]D 25＝-49.8 (c＝0.33, MeOH)
実施例５３
(3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
Figure 0004031814
 表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法により、製造例46および75の化合物から製造した。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz):(回転異性体), 0.28-0.56 (3×d, 6H) 0.85-1.98 (3×m, 2H), 1.47(m, 4H), 1.55-2.05(3×m, 2H), 2.55(m, 1H), 3.11-4.20(m, 7H), 4.31(m, 1H), 6.85-7.20(m, 5H), 7.35(m, 1H), 7.55-7.95(m, 1H)
LRMS (APCI)＝461 [MH+]
[α]25 D＝-57.3 (c＝0.35, MeOH)
製造例１
(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸ヒドロクロリド
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、ジエチルエーテル(60 mL) 中の製造例2からのメチル(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-3-カルボキシレート(6.1 g, 20.5 mmol)の攪拌溶液に、カリウムトリメチルシラノエート(3.5 g, 24.6 mmol)を一度に添加した。生じた混合物を室温で、乾燥窒素下、24時間攪拌した。次いで、ジオキサン(60 mL) 中の4 M塩化水素を添加し、そして生じた混合物を乾燥窒素下、室温で、30分間攪拌し、次いで真空濃縮し、塩化カリウムを含む白色固体として表題化合物の塩酸塩を得た(8.4 g, ca. 100％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.40 (9H, s), 3.45 (2H, m), 3.90 (4H, m), 7.00 (2H, m), 7.60 (1H, m);
LRMS (APCI) 284 (100％) [MH+].
代替方法 (双性イオンとして単離)
水(15 mL)中の水酸化リチウム(0.93ｇ, 39 mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(50 mL)中の製造例22bからの(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン(8.63 g, 19.5 mmol)の攪拌した懸濁液に滴下した。次いで、生じた反応混合物を室温で、1.5時間攪拌し、水(50 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(4×150 mL)で抽出した。水層を分離し、2 M塩化水素水溶液(19.5 mL) で処理し、濃縮乾燥させ、そしてトルエン(5×50 mL)と共沸した。残りの白色固体をジクロロメタン(40 mL)中で磨砕し、そして不溶性塩化リチウムを濾過により除去した。次いで、ろ液を蒸発させ、白色泡状物として生成物を得た5.05 g。
MS m/z (APCI+): 284 [MH+]; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.44 (s, 9H), 3.36 (m, 2H),
3.64 (t, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.88 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 7.55 (q, 1H).
製造例２
メチル(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、ジクロロメタン(200 mL) 中の製造例３からのメチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリレート(10 g, 50.5 mmol)およびN-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(製造例4) (10.3 g, 50.5 mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.39 mL, 5.1 mmol)を添加した。生じた混合物を室温で、乾燥窒素下、17時間攪拌した。次いで、反応混合物に、N-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(製造例4から) (3.9 g, 19.2 mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.39 mL, 5.1 mmol)のさらなるポーションを添加した。生じた混合物を室温で、乾燥窒素下、18時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(200 mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×75 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、１時間のコースをかけて、100％酢酸エチルまでの直線的勾配により極性が増加するペンタン中の5％酢酸エチルで溶出するプレパックカラム(IscoのフラッシュクロマトグラフィーのためのRedisep(R)ディスポーザブルカラム, 40ｇカラム)を用いて、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム(IscoのCombiFlash(R)分離システムSg 100c)により精製した。次いで、残留物をキラルHPLCに供し (80 mL/分、周囲温度で、Chirapak AD500*80 mmカラムにおいて、９５：５ヘキサン：イソプロピルアルコールで溶出する）、表題化合物の所望のエナンチオマーを得て、これを本発明者らは本明細書中においてエナンチオマー１とし、そしてこれを、99％を越えるエナンチオマー過剰 (ラセミスタンダードによりキラルHPLCにより決定)の透明油状物(6.1 g, 80％)として、より速く流れるエナンチオマー(保持時間８分間)を得た。望まないエナンチオマーをよりゆっくりと溶出した成分として得た(エナンチオマー２, 保持時間8.7分) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.10 (9H, s), 2.80 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.15 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.80 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.40 (1H, m); LRMS (APCI) 298 (100％) [MH+].
製造例３
メチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリレート
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、N,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)中の2,4-ジフルオロケイ皮酸(20 g, 135 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(90 g, 675 mmol)、次いでヨードメタン(21 mL, 337.5 mmol)を添加した。室温で、乾燥窒素下、7時間生じた混合物を攪拌し、水(1 L)の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテル(3×200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、1時間かけて、ペンタン中の10％ 酢酸エチルまでの直線的勾配で極性を増加するペンタン中の２％ 酢酸エチルで溶出するプレパックカラム(IscoのフラッシュクロマトグラフィーのためのRedisep(R)ディスポーザブルカラム, 120 gカラム)を用いて、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム(IscoのCombiFlash(R)分離システムSg 100c)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(20.5 g, 77％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80 (3H, s), 6.50 (1H, d), 6.85 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.75 (1H, d); LRMS (APCI) 216 [MNH4 +], 199 [MH+].
製造例４
N-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン
Figure 0004031814
 2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(製造例5から) (4.31 g, 27 mmol)を、45分間かけて、メタノール(1.29 mL, 31.8 mmol)および水性ホルムアルデヒド(37％ w/v 2.49 mL, 33 mmol)氷冷混合物に添加した。不均質混合物を０℃で、２時間攪拌し、次いで固体炭酸カリウム(325メッシュ)(1.08 g, 13 mmol)を添加し、そして混合物を30分間、０℃で攪拌した。層を分離し、そして水相を酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させ、無色油状物として、表題化合物および未反応tert-ブチル[(トリメチルシリル)メチル]アミンの 80:20混合物(5.09 g)を得た。混合物をさらに精製することなく、製造例2で直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 0.04 (s, 9H), 1.11 (s, 9H), 2.27 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.17 (s, 2H).
製造例５
2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン
Figure 0004031814
 この中間体の製造のための手順はJ. Org. Chem. 53(1), 194, 1988に示されている。代替手順は以下に示す：
乾燥窒素下、クロロメチルトリメチルシラン(50 g, 408 mmol)およびtert-ブチルアミン(130 mL)の溶液を、200℃で、密閉した管において、18時間加熱し、2 M 水酸化ナトリウム溶液(700 mL)の添加によりクエンチした。生じた混合物をジエチルエーテル(3×100 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥窒素下、１気圧で蒸留し、透明油状物として表題化合物を得た(62 g, 96％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.05 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.95 (2H, s).
代替手順：
クロロメチルトリメチルシラン(100 mL, 730 mmol)およびtert-ブチルアミン(250 mL, 2400 mmol)を密閉したボンベ中に入れ、そして激しく攪拌して18時間加熱した。室温に冷やし、生じた塩酸塩のスラリーおよび残りの過剰のtert-ブチルアミンを4 M 水酸化ナトリウム溶液(500 mL)に注ぎ、そして１時間激しく攪拌した。水層を分離し、そして有機層を水(3×500 mL)と激しく攪拌した(過剰のtert-ブチルアミンは非常に水溶性であり、生成物tert-ブチル-トリメチルシラニルメチル-アミンは溶解性がわずかに不足する)。残りの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、実質的に純粋なtert-ブチル-トリメチルシラニルメチルアミン(105.4 g)を得て、これを製造例23にさらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 0.05 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 1.95 (s, 2H).
製造例６
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 (3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン[製造例14に従って製造される:J.
Med. Chem. 7, 726, 1964にも記載されている] (36 g, 166 mmol)を、火力乾燥フラスコ中、乾燥窒素の雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(331 mL)中に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、そしてシクロヘキシルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中の2 M溶液)(2.42 mL, 4.84 mmol)を、２時間かけて滴下した。反応混合物を、18時間かけてゆっくり室温にした。反応を、慎重に水(1 L)を添加してクエンチし、そして酢酸エチル(1 L) で希釈した。有機層を分離し、そして水(2×1 L)、次いでブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した後、溶液を蒸発させて、黄色油状残留物(約50 g)を得た。この物質を、２つのバッチで、ヘキサン中の10％アセトンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これによって、1H NMRにより推定されるように、約８％の残りの1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オンを含む、所望のN-ベンジルピペリジノール中間体を得た。
製造例７
(3R,4s,5S)-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 メタノール(762 mL)中の製造例6から(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(23 g, 76 mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(24.07 g, 381 mmol)および水素化パラジウム(35％, 40.25 g)、引き続きメタノール(20 mL)中の5 M塩化水素を添加した。反応フラスコにコンデンサーを取り付け、そして油浴で60℃に２時間加熱した。次いで、混合物をCelite(R)に通して濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキ洗浄した。ろ液を真空濃縮し、次いで、5 M 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル(約600 mL)で抽出した。有機層を5 M 水酸化ナトリウム溶液で４回洗浄し、そして(得られた有機層)を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、水層の蒸発により、白色粉末として表題化合物を得た(11 g, 68％)。LC-MS 212 [MH+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.84 (6H, d), 0.83-0.85 [1H, m (不明瞭)], 1.16 (6H, m), 1.63-1.83 (6H, m), 2.62-2.29 (4H, m).
生成物の相対立体化学をＸ線結晶学により決定し、そして(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールについての文献[J. Med. Chem. 1964, 7, 726]で報告された立体化学と一致する。
製造例８
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-ブチル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 (3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン[製造例14に従って製造される; また、J. Med. Chem. 1964, 7, 726に記載される] (500 mg, 2.3 mmol)を無水テトラヒドロフラン(15 mL)中に溶解し、そして窒素の雰囲気下、火力乾燥した丸底フラスコ中に入れた。この溶液を−78℃に冷却し、そしてn-ブチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中の2 M溶液) (2.42 mL, 4.84 mmol)を、シリンジを介して滴下し、次いで溶液を室温にした。反応混合物を０℃に再度冷やし、そして水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、そして水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタン中の30％アセトンまで勾配の溶媒極性を増加させる、ジクロロメタン中の15％アセトンで溶出するシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(300 mg, 47％)。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.78 (6H, d), 0.91 (3H, t), 1.00-1.20 (2H, m), 1.26-1.33 (2H, m), 1.47-1.52 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.48-2.51 (2H,
m), 3.43 (2H, s), 7.21-7.30 (5H, m).
製造例９
(3R,4s,5S)-4-ブチル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-ブチル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(製造例８から) (300 mg, 1.1 mmol)をメタノール(10 mL)中に溶解した。水酸化パラジウム・炭素(525 mg) 、引き続きギ酸アンモニウム(237 mg, 5.5 mmol)および2 M塩酸溶液(10.1 mL, 2.2 mmol)を添加した。反応混合物を終夜、60℃まで加熱し、室温に冷やした。次いで、混合物をCelite(R)に通して濾過し、メタノール(500 mL)でケーキを洗浄した。ろ液を蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、pHを飽和炭酸ナトリウム溶液の添加により約12に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて表題化合物を得た(75 mg, 37％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.77 (6H, d), 0.79-0.81 (2H, m), 0.91 (3H, t), 1.11-1.96 (8H, m), 2.57-2.64 (2H, m).
製造例１０
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
０℃で、乾燥窒素下、シクロヘキサン(2 mL)中の4-ブロモトルエン(0.80 mL, 6.5 mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M)(2.5 mL, 6.25 mmol)を添加した。生じた混合物を、０℃で、乾燥窒素下、２時間攪拌した。次いで、トルエン(4.5 mL) 中のtert-ブチル(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(製造例11から) (300 mg, 1.3 mmol)を添加し、そして生じた混合物を、０℃で、乾燥窒素下、2.5時間攪拌し、０℃で、水(10 mL)によりクエンチした。2 M塩酸溶液(10 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20 mL)で抽出し、そして有機層を捨てた。水層を、2 M 水酸化ナトリウム溶液でpH 11に塩基性化し、そして酢酸エチル(2×15 mL)で抽出した。合わせた有機層(塩基性水相のみの抽出から)を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮して、白色固体として表題化合物を得た(136 mg, 47％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.55 (6H, m), 2.00 (3H, m), 2.35 (3H, s), 5.80 (5H, m), 7.10 (4H, m); LRMS (APCI) 220 (100％) [MH+]; HRMS C14H22O [MH+] 計算値220.1695 実験値220.1693.
製造例１１
tert-ブチル(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
 (3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オン(製造例14から)をエタノール(200 mL)中に溶解し、そしてジ-tert-ブチルジカーボネート(5.08 g, 23 mmol)、引き続き水酸化パラジウム・炭素(炭素上20％, 200 mg)を添加し、そして反応混合物を水素の40大気圧下に置き、そして終夜、室温で攪拌した。次いで、反応混合物をCelite(R)およびArbocel(R)のパッドに通して濾過し、そして真空濃縮し、黄色油状物を得た。これは放置により結晶化し、次工程(製造例10)に直接用いるために十分な純度を有する表題化合物を得た(5.2 g, 90％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.03 (6H, d), 1.49および1.52 [9H, 2×s (回転異性体)], 2.48-2.76 (4H, m), 4.24-4.53 (2H, m).
製造例１２
ジメチル2,4-ジメチル-3-オキソペンタンジオエート
Figure 0004031814
 炭酸カリウム(325メッシュ) (298.8 g, 2160 mmol)を、テトラヒドロフラン(1.33 L)中のジメチル3-オキソペンタンジオエート(150.62 g, 865 mmol)の溶液に添加した。この懸濁液を45℃に加熱した。ヨードメタン(107.7 mL, 1.73 mol)を、60℃以下の温度を維持する速度でゆっくり添加した。スラリーを、50-60℃で、１時間攪拌し、20℃に冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン(500 mL)で洗浄し、そして合わせたろ液を真空で濃縮乾燥させた。粗製ジメチル2,4-ジメチル-3-オキソペンタンジオエート(179ｇ)を、定量的に、淡黄色粘性油状物として得た。この1H NMRは、この物質がエノールおよびケト互変異性混合物であることを示し、そしてさらに精製することなく製造例13に用いた。
MS (APCI-): 201 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDOD) 1.25 (s, 6H), 3.65 (s, 6H).
製造例１３
ジメチル1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-3,5-ジカルボキシレート
Figure 0004031814
 1 M 塩酸溶液(69 mL, 68.8 mmol)を、メタノール(1.8 L)中のジメチル 2,4-ジメチル-3-オキソペンタンジオエート [製造例12から] (69.69, 344 mmol)およびベンジルアミン(37.6 mL, 344 mmol)冷(９℃)溶液に添加した。水中のホルムアルデヒド37％溶液(56.8 mL, 760 mmol)を添加し、そして溶液を３日間、室温で攪拌し、次いで濃縮乾燥させた。粗製ジメチル1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-3,5-ジカルボキシレート(125.7 g)を淡褐色油状物として得た。GC-MSは、物質が91％純度であることを示し、そしてさらに精製することなく製造例14に用いた。
GC-MS: 333 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.38 (m, 5H), 3.64 (s, 6H), 3.62
(s, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.26 (s, 6H).
製造例１４
(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン
Figure 0004031814
 粗製ジメチル1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-3,5-ジカルボキシレート(786.0 g, ca. 2.3 mol)および1 M 塩酸溶液(11.5 L)混合物を、24時間還元した。反応混合物を10℃に冷却し、そして25質量％の水酸化ナトリウム水溶液(1.92 kg)をゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン(4×4 L)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を濃縮乾燥させ、淡褐色油状物として粗製(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(475 g)を得た。1H NMRは、これが6：1 所望：所望しないジアステレオマー混合物であることを示した。上記粗製物205 gをヘキサン／酢酸エチル(20:1〜7:1) で溶出するシリカゲル(4.7 kg)により精製し、純粋な(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オン(>19:1 ジアステレオマー比) 94.8 gおよび純度の低い物質(〜8:1 ジアステレオマー比)44.8 gを得た。物質は両方無色油状物であった。
(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オンの分析データ: GC-MS: 217 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.38 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.04 (t, J＝11.6 Hz, 2H) 0.93 (d, J＝6.6 Hz, 6H).
代替方法：
製造例13からの粗製1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジンジカルボン酸メチルエステル(786.0 g, ca 〜2300 mmol)および1 M 水性塩酸 (11.5 L)の混合物を24時間還流した。反応混合物を10℃に冷却し、そして25質量％水性水酸化ナトリウム(1.92 kg)をゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン(4×4 L)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾燥させ、淡褐色油状物として1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オン(475 g)を得た。1H NMRは6:1 シス：トランス ジアステレオマー混合物を示した。
粗製ジアステレオマー混合物の一部(15 g)を、自動クロマトグラフィー精製システムを使用して、順相Redisepシリカカートリッジカラム(330 g) を用い、溶媒の流速100 mL/分、25分間かけてシクロへキサン／酢酸エチル2-3％ 酢酸エチル直線的勾配で、10分間かけて3-14％酢酸エチル直線的勾配で溶出し、最後14％酢酸エチルで溶出して、精製した。これにより純粋な(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オンを得た(10.2 g, 99％+by LC-MS)。
LC-MS (ESI+): 218 (M+H);
あるいは、粗製シス／トランス混合物を、以下の手順による精製の前に、所望のシス成分において富化することができた：
1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(典型的には6:1 シス:トランス) (45 g)の粗製シス:トランス混合物を、メタノール(500 mL)中のナトリウムメトキシド５％溶液に添加し、そして室温で、６時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム(30 mL)を添加し、そして混合物をさらに30分間、室温で撹拌した。混合物を蒸発乾燥させ 、次いでジクロロメタン(500 mL)中に再溶解した。不溶性固体を濾別し、次いで溶媒を蒸発させ、1H NMRにより富化した混合物96：4シス：トランスを得た(量的な質量回収)。反応時間をこれより長くしても、これ以上富化しなかった。次いで、必要なら、純粋なシス−成物は上記のクロマトグラフィー精製により得ることができる。
製造例１５
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 (3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(製造例14のように製造；また、J. Med. Chem. 7, 726, 1964にも報告されている) (5 g, 23 mmol)を、乾燥窒素の雰囲気下、火力乾燥フラスコにおいて、無水テトラヒドロフラン(77 mL)中に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、そしてフェニルリチウム(シクロへキサン-エーテル中の2 M溶液) (34.6
mL, 69 mmol)を滴下した。反応混合物を終夜、ゆっくり、室温にし、次いで水(50 mL)の慎重な添加によりクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を分離し、次いで水で３回、そしてブラインで1回洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物を、ヘキサン(1 L) 中の10％〜50％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールを得た(>90％純度)。
LRMS: 296 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.52 (6H, d), 2.09-2.24 (4H, m), 2.67-2.71 (2H,m), 3.54 (2H, s), 7.22-7.38.
代替方法：
ジイソプロピルエーテル(2 M, 34.5 mL, 690 mmol)中のフェニルリチウムを、−78℃で、無水ジエチルエーテル(150 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(10.0 g, 46 mmol)の攪拌溶液に滴下した。混合物を、さらに30分間、−78℃で攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を添加し、そして混合物を室温に温めた。有機層を分離し、水(3×200 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色固体として粗製(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(12.8 g)を得た。粗製化合物は純粋であり(1H NMRにより>95％)、そして製造例21で直接用いた。
LC-MS (ESI+): 296 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 9H).
製造例１６
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 製造例15からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールをメタノール(156 mL)およびギ酸アンモニウム(4.9 g, 78 mmol)中に溶解し、次いで水酸化パラジウム・炭素(8 g)、引き続き2 M塩酸溶液 中のジエチルエーテル(11 mL, 22 mmol)を添加した。ウォーターコンデンサーをフラスコに取り付け、そして反応物を、終夜、60℃に加熱した。室温に冷やした後、反応混合物をCelite(R)により濾過し、追加のメタノール１Lによりケーキを洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして残留物を最小量の水に溶解し、これを飽和炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基性にした(pH11まで)。生じた混合物を２回酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物を得た(3.23 g, 68％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.52 (6H, d), 2.03-2.10 (2H, m), 2.71-2.77 (2H, m), 2.83-2.88 (2H, dd), 7.22-7.38 (5H, m).
代替方法：
製造例15からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(15 g, 51 mmol)をメタノール中に溶解し、そしてPd(OH)2/(C) 20％ wt 水(1.5 g)を添加した。混合物を50℃/50 psiで、18時間水素化した。次いで、混合物をArbocel 濾過剤に通して濾過し、そしてメタノールを蒸発させ、白色固体として粗製(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールを得た。アセトニトリルからの粗製物質の再結晶により、白色針状晶として、分析的に純粋な(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールを得た(9.6 g)。
製造例１７
(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボン酸ヒドロクロリド
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、ジエチルエーテル(59 mL) 中の製造例18からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキシレート(5.9 g, 22 mmol)の攪拌溶液に、カリウムトリメチルシラノエート(2.36 g, 26 mmol)を一度に添加した。生じた混合物を室温で、N2下、３時間攪拌した。次いで、ジオキサン(20 mL)中の4 M 塩化水素の溶液を添加し、そして生じた混合物を乾燥窒素下、室温で、18時間攪拌し、次いで真空濃縮し、塩化カリウム残留物を含む白色固体として表題化合物を得た(7.0 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.25 (3H, m), 3.25 (5H, m), 3.8 (2H, m), 4.10 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.80 (1H, m); LRMS (APCI) 256 (100％) [MH+]; HRMS C13H15F2O2 [MH+] 計算値256.1144 実験値256.1142.
製造例１８
メチル(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、テトラヒドロフラン(215 mL)中の製造例19からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(10.5 g, 43 mmol)の攪拌溶液に、ヨードエタン(3.8 mL, 48 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.3 mL, 48 mmol)を一度に添加した。生じた混合物を室温で、乾燥窒素下、72時間攪拌し、次いで水(200 mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(2×250 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、1：1まで極性を増加させる2：1 ペンタン：酢酸エチル混合物で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、透明油状物として表題化合物を得た(7.9
g, 68％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.15 (3H, m), 2.45 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.95 (3H, m), 3.15 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.85 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.40 (1H, m); LRMS (APCI) 270 (100％) [MH+].
製造例１９
メチル(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 室温で、乾燥窒素下、エタノール(225 mL)中の製造例20からのメチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(15 g, 45 mmol)の懸濁液に、10％パラジウム・炭素(Degussa type) (1.5 g)を添加し、そして反応混合物を水素の50 psi圧下に置き、そして400℃に終夜加熱した。室温に冷やした後、反応混合物をCelite(R)により濾過し、そして真空濃縮して、橙色油状物として表題化合物を得た(10.8 g, 98％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.85 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.65 (4H, m), 6.80 (2H, m), 7.20 (1H, m); LRMS (APCI) 242 (100％) [MH+]; HRMS C12H14F2O2 [MH+] 計算値242.0987 実験値242.0986.
製造例２０
メチル(3S*,4R*)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(5 mL)中のトリフルオロ酢酸(2.42 mL, 31.5 mmol)の溶液を、0-5℃で、ジクロロメタン(100 mL) 中の N-ベンジル-N-(メトキシメチル)トリメチルシリルアミン(45.1 g, 190 mmol)およびメチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリレート(製造例３から) (25.1 g, 126 mmol)の攪拌溶液に添加した。終夜、室温で攪拌後、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。生じた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。残留物をトルエン：テトラヒドロフラン混合物(11:1)で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物(31.6 mL, 71％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.80 (1H, m), 3.05 (3H, m), (3.25 (1H, m), 3.62 (3H,
s), 3.85 (1H, m), 4.20 (2H, s), 6.55 (5H, m), 6.80 (2H, m), 7.40 (1H, m); LRMS (APCI) 332 (100％) [MH+].
製造例２１
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(50 mL) 中のオキサリルクロリド(19 mL, 216 mmol)を、0.5時間かけてジクロロメタン(400 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)中の2,4-ジフルオロケイ皮酸(20.0 g, 108 mmol)の氷冷攪拌懸濁液に滴下した(反応からの廃棄ガスを濃水酸化ナトリウムの溶液で洗浄した)。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、そして
室温で、窒素下、18時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン(2×50 mL)と共沸した。生じた酸塩化物をジクロロメタン(50 mL)中に再溶解し、そして
この溶液を窒素下、30分かけて、ジクロロメタン(400 mL) 中の塩化リチウム(23.0 g, 540 mmol)、トリエチルアミン(76 mL, 540 mol)および(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(18.3 g, 103 mmol)の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温で、窒素下、2.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(200 mL)で希釈し、そして５％クエン酸溶液(500 mL)の溶液で処理した。次いで、有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンの濾過および蒸発により、橙色油状物として粗製生成物を得た。粗製物質をジクロロメタン(100 mL)中に再溶解し、そして生じた溶液をジクロロメタンで溶出するシリカのプラグに通した。ろ液 (1 L)を最終的に濃縮し、白色固体として生成物30.8 gを得た。
MS m/z (APCI+): 344 [MH+]; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.85 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.68 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H).
製造例２２ａ
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3R,4S)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン
および
製造例２２ｂ
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0004031814
ジクロロメタン(15 mL)中の製造例21 からの(S)-4-ベンジル-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイル]-オキサゾリジン-2-オン(1.70 g, 4.95 mmol)および製造例4 からのN-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(1.60 g, 5.94 mmol)の攪拌溶液を、トリフルオロ酢酸(0.075 mL, 1 mmol)で処理した。生じた混合物を室温で、窒素下、4.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で処理した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機分画を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンの濾過および蒸発により、ジアステレオマーの粗製混合物を得た。
ペンタン：酢酸エチル80/20〜10/90 v/v、勾配溶出を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる分離によって、まず最初に無色油状物として(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3R,4S)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.74 g (1.67 mmol)、次いで白色固体として(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.82 g (1.85 mmol)を得た。
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3R,4S)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン-MS m/z (APCI+): 443 [MH+]; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.12 (s, 9H), 2.77 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.17-3.47 (m, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.17-7.42 (m, 6H).
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン-MS m/z (APCI+): 443 [MH+]; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.12 (s, 9H), 2.72 (dd, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.43 (m, 1H).
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オンの完全相対および絶対立体化学を、酢酸エチル／ペンタンから得られる結晶のＸ線分析により測定した。
製造例２３
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(50 mL)中のオキサリルクロリド(10.82 mL, 124 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(110 mL)中の(2E)-3-(4-クロロフェニル)アクリル酸(11.33 g, 62.0 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4μL, 0.01 mmol)の冷溶液に滴下した。反応混合物を24時間攪拌した後、溶液をジクロロメタン(110 mL)中の(4S)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(9.49 g, 53.6 mmol)、トリエチルアミン(39.2 mL, 282 mmol)および塩化リチウム(11.95 g, 282 mmol)の冷溶液に滴下した。反応混合物をゆっくり室温に温め、２時間攪拌し、次いで水(50 mL)を添加した。混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、そして５％クエン酸溶液(2×150 mL)を添加した。相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。溶出剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として所望の生成物を得た14.6 g (74％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.86 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 7.21-7.41 (m, 7H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (2×d, 2H)
LRMS (APCI) 342 [MH+]
製造例２４
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(50 mL)中の製造例23からの(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(5 g, 14.62 mmol)およびN-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミン(5.24 mL, 20.47 mmol)の冷溶液に、トリフルオロ酢酸(60μL, 0.73 mmol)を添加した。反応混合物を０℃で、20分間攪拌し、次いで室温に温め、そして24時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(80 mL)を添加し、そして反応混合物を10分間攪拌した。相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空除去、黄色油状物を得た。溶出剤として酢酸エチル：ペンタン(10:50-50:50)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶固体として所望の生成物(これは第2の溶出ジアステレオマーである)を得た733 mg (11％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.63-2.82 (m, 3H), 3.09-3.25 (m, 3H), 3.67 (dd, 2H), 3.98-4.28 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 12H)
LRMS (APCI) 475 [MH+]
製造例２５
メチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(40 mL)中の製造例24からの(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.51 g, 5.28 mmol)およびジメチルカーボネート(2.22 mL, 26.4 mmol)の攪拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド(1.42 g, 26.4 mmol)を添加した。反応混合物を24時間攪拌し、そしてジクロロメタン(50 mL)で希釈した。相を分離し、そして有機相を水(2×40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。粗製残留物を、溶出剤として酢酸エチル：ペンタン(5:95-20:80)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として所望の生成物を得た1.61 g (79％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67-3.17 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.75 (m, 3H), 7.20-7.40 (m, 9H)
LRMS (APCI) 330 [MH+]
製造例２６
メチル(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリド
Figure 0004031814
 氷浴で冷やされたジクロロメタン(9 mL)中の製造例25からのメチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(0.93 g, 2.8 mmol)の溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート(0.46 mL)を添加した。反応混合物を 室温に温め、そして48時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(0.43 mL, 3.1 mmol) 、引き続き追加の1-クロロエチルクロロホルメート(0.31 mL, 2.8 mmol)を添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で、1.5時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水(20 mL)、５％水性クエン酸(20 mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空除去し、そして残留油状物をメタノール(20 mL)中で、１時間還元した。次いで、溶媒を真空除去し、そして残留物をジエチルエーテルで磨砕し、そして濾過し、白色固体として所望の生成物を得た0.874 g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.64 (s, 3H), 3.31-3.83 (m, 6H), 7.36 (s, 4H)
LRMS (APCI) 240 [MH+]
製造例２７
tert-ブチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイルカーボネート
Figure 0004031814
 無水テトラヒドロフラン(400 mL)中の(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリル酸(42.0 g, 230 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(37.5 mL, 270 mmol)を添加し、そして反応混合物を−70℃に冷却した。トリメチルアセチルクロリド(30 mL, 250 mmol)を、20分かけて滴下し、そして溶液を１時間かけて室温に温めた。薄層クロマトグラフィー分析は、所望の生成物が形成したことを示し、そしてこれを次の工程に直接用いた。
製造例２８
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0004031814
 n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M)(100 mL, 250 mmol)を、０℃で、無水テトラヒドロフラン(350 mL)中の(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(43.55 g, 250 mmol)の攪拌溶液に滴下した。得られた溶液を−78℃に30分間冷却し、そして−78℃で、カニューレにより、製造例27からのtert-ブチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイルカーボネートの攪拌溶液に滴下した。得られた懸濁液を0℃に温め、そして飽和塩化アンモニウム溶液(75 mL) 、引き続き水(50 mL)を添加した。相を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×300 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、スラリーを得た。シクロヘキサン(178.5 mL)およびtert-ブチルメチルエーテル(126 mL)を、スラリーに添加し、そして混合物を２時間、室温で、攪拌した。得られた白色固体を、濾過により回収し、そして真空オーブンで、40℃で乾燥させ、所望の生成物を得た45.48 g (61％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.82 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.77 (m, 1
H), 6.84 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.96 (m, 3H).
製造例２９
(4S)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(300 mL)中の製造例28からの(4S)4-ベンジル-3-[(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(46.83 g, 140 mmol)の攪拌溶液に、室温で、N-メトキシメチル-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(50.2 mL, 210 mmol)を添加した。溶液を−12℃に冷却し、そしてジクロロメタン(10 mL)中のトリフルオロ酢酸(1.05 mL)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、そして24時間攪拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(180 mL)を添加した。相を分離し、そして水相をジクロロメタン(180 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてトルエン：メチル tert-ブチルエーテル(12：1)、引き続きジクロロメタン：メチル tert-ブチルエーテル(19:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物(これは第2の溶出ジアステレオマーである), 63.0 g (49％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75 (m, 3H), 3.12 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.70 (q, 2H) 4.13 (m, 2H), 4.27 (q, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 8H).
製造例３０
メチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 サマリウムトリフレート(6.32 g, 10 mmol)を、室温で、メタノール(350 mL)中の製造例29からの(4R)-4-ベンジル-3-｛[(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-1,3-オキサゾリジン-2-オン(63 g, 130 mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を24時間攪拌し、そして溶媒を真空除去した。ジクロロメタン(290
mL)、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液(140 mL)を添加し、そして混合物を15分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタン(250 mL)と水(25 mL)で洗浄した。相を分離し、そして水層をジクロロメタン(2×40 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。残留物を温シクロヘキサン(300 mL)中に懸濁し、そして固体の形成が生じるまで振とうした。混合物を室温で、24時間放置した。固体を濾過し、そして冷シクロへキサンで洗浄した(150 mL)。ろ液を真空濃縮し、所望の化合物38 g (87％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67 (t, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.65 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H).
[α]25 D＝-38 (c＝0.5, MeOH)
製造例３１
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 水素化パラジウム(20％ 炭素担持, 1 g)を、室温で、エタノール(50 mL)中の製造例30からのメチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(10 g, 30 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を50 psiで、24時間水素化し、次いで、エタノール(50 mL)で洗浄して、Arbocel(R)に通して濾過した。溶媒を真空除去し、無色油状物として所望の化合物7.19 g (98％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.60 (s, 1H), 2.91 (t, 1H), 3.08 (q, 1H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
LRMS (EI) 242 [MH+].
製造例３２
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.32 g, 6.22 mmol)および酢酸(235μL, 4.14
mmol)を、室温で、ジクロロメタン(20 mL)中のアセトン(304μL, 4.14 mmol)および製造例31からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート (1 g, 4.14 mmol)の溶液に添加した。生じた混合物を２時間攪拌し、そしてジクロロメタン(10 mL)で希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)、引き続きブライン(20 mL)を添加した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(99:1-98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、所望の生成物を得た1.01
g (86％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.10-1.13 (m, 6H), 2.48 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 3.00 (q, 1H), 3.05-3.12 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37 (q, 1H).
LRMS (APCI) 284 [MH+].
製造例３３
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボン酸
Figure 0004031814
 水酸化リチウム(171 mg, 7.14 mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(10 mL)中の製造例32からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボキシレート(1.01 g, 3.59 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を３時間攪拌し、そして溶媒を真空除去した。残留物を水(20 mL)中に溶解し、そして酢酸エチル(2×20 mL)で洗浄した。相を分離し、そして水相を2 M塩酸水溶液(3.59 mL)で酸性化し、そして酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、泡状物として所望の生成物686 mg (71％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.42 (m, 6H), 3.31 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.03 (t, 2H), 7.55 (m, 1H).
LRMS (EI) 270 [MH+].
製造例３４
メチル(2Z)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリラート
Figure 0004031814
−78℃の、テトラヒドロフラン中の18-クラウン-6 (30 g, 110 mmol)、ビス(2,2,2-トリフルオロエチル) (メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(6 mL, 28 mmol)の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(0.5 Mトルエン中) (50 mL, 25 mmol)、引き続き2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(4 g, 28 mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で8時間攪拌し、そしてゆっくり室温に24時間かけて温めた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム(200 mL)の飽和溶液に注いだ。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてペンタン：酢酸エチル(99:1-98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、無色油状物として所望の生成物5.1 g (91％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.70 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.69 (q, 1H).
LRMS (APCI) 199 [MH+]
製造例３５
(2Z)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリル酸
Figure 0004031814
 テトラヒドロフラン(51 mL)中の製造例34からのメチル(2Z)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリレート(1.3 g, 6.56 mmol)、および1 M 水酸化リチウム(314 mg, 13.1 mmol)の溶液を室温で、24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)中に溶解し、そして酢酸エチル(20 mL)を添加した。相を分離し、そして水相を、2 M 塩酸溶液(3 mL)を用いてpH 2に酸性化した。水相をジエチルエーテル(2×30 mL)で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、白
色固体として所望の生成物1.03 g (86％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ6.09 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.66 (q, 1H).
製造例３６
(3R*,4R*)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(1 mL)中の製造例35からの(2Z)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリル酸(400 mg, 2.17 mmol)およびトリフルオロ酢酸(17μL, 0.2 mmol)の攪拌溶液に、30分間かけて、０℃で、製造例23からのN-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(882 mg, 4.35 mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、そして24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして形成した白色残留物をジエチルエーテル(5 mL)で磨砕し、そして固体を濾別し、所望の生成物400 mg (65％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.46 (s, 9H), 3.31 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.41 (m, 1H).
LCMS (APCI)＝284 [MH+].
製造例３７
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(20 mL)中の製造例31からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(500 mg, 2.07 mmol)およびホルムアルデヒド(155μL, 2.07 mmol)の溶液に、室温で、酢酸(188μL, 2.07 mmol)、引き続きナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(659 mg, 3.11 mmol)を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40 mL)で分配した。相を分離し、そして有機相をブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、無色油状物として所望の生成物288 mg (54％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.41 (s, 3H), 2.68 (t, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.01 (q, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+256 [MH+].
製造例３８
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル｝ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
 製造例41からの(3R,4s,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(265 mg, 1.2 mmol)、製造例53からの(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (0.75 mg, 1.4 mmol)およびトリエチルアミン(0.48 mL, 3.6 mmol)を、ジクロロメタン(25 mL)に添加した。撹拌した懸濁液を窒素下で冷却し、そして1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％) (0.67 mL, 2
mmol)を滴下した。添加が完了してから、得られた均質溶液をさらに６時間、室温で攪拌した。溶液を10％炭酸カリウム水溶液(3×20 mL)、クエン酸３％ (3×50 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。次いで、ジクロロメタンを真空除去し、そして粗製化合物を酢酸エチル：ペンタン(10：90)〜酢酸エチル：ペンタン(40：80)で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ)勾配により精製し、白色固体として所望の生成物(529 mg)を得た。
1H NMR (CD3OD, 10 mg/mL, 400 MHz) (回転異性体), 0.21-0.58 (m, 6H), 1.46 (s, 9H),
0.81-1.97 (m, 2H), 2.68(m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.93-3.91 (m, 7H), 4.31 (m, 1H), 6.90-7.29(m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H)
[α]25 D＝-82.7 (c＝0.3, MeOH)
製造例３９
(3R,4s,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 ジエチルエーテル(25 mL)中の3,4-ジフルオロブロモベンゼン(4.45 g, 21 mmol)の溶液を、窒素下、−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M)(8.10 mL, 20 mmol)を、撹拌しながら−65℃以下に温度を維持して滴下した。混合物を−78℃で、４時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテル(25 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(5.90 g, 20 mmol)を滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。エーテル層を分離し、水(3×50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させた。粗製生成物をメタノール(100 mL)中に溶解し、そして溶液を、50 psiおよび50℃で、20％パラジウム・炭素により、18時間水素化した。混合物をCelite(R)により濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。アセトニトリルからの粗製生成物の再結晶により、固体として所望の生成物1.58 g (24％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (d, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 7.38(d, 2H),
7.05-7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+242 [MH+]
製造例４０
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 ジエチルエーテル(20 mL)中の4-フルオロブロモベンゼン(4.51 g, 0.024 mol)の溶液を、窒素下、−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(8.40 mL, 21 mmol) (ヘキサン中の2.5 M)を、撹拌しながら滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。次いで、4-フルオロフェニルリチウムの得られた溶液を、−78℃で、ジエチルエーテル(20 mL)中の(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン[製造例14から] (6 g, 19 mmol)の溶液に滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、１時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、水(3×50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.35 (m, 7H)
LRMS (APCI) 314 [MH+]
製造例４１
(3R,4s,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 メタノール(100 mL)中の製造例40からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(5.0 g, 16 mmol)の溶液を、50 psiおよび50℃で、20％パラジウム・炭素(1.1 g)により、18時間水素化した。次いで、混合物をCelite(R)に通して濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。アセトニトリルからの粗製生成物の再結晶により、固体として所望の生成物を得た(3.81 g)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.54 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 2H),
LRMS (APCI) 224 [MH+]
製造例４２
(3R,5S)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン
Figure 0004031814
 1 M 塩酸溶液(69 mL)を、メタノール(1.8 L)中の製造例12からのジメチル2,4-ジメチル-3-オキソペンタンジオエート(69.6 g, 344 mmol)および4-メトキシベンジルアミン(44.81 mL, 344 mmol)の溶液に添加した。ホルムアルデヒド37％水溶液(56.8 mL, 760 mmol)を添加した。溶液を72時間、室温で攪拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗製1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジンジカルボン酸, ジメチルエステル(126.2 g)を、1 M 塩酸溶液(1735 mL)に添加し、そして混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を10℃に冷却し、そして20wt％ 水酸化ナトリウム水溶液(400 mL, 2.0 mol)をゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン(4×400 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥させ、淡褐色油状物として粗製生成物を得た。粗製物質の1H NMRは、6：1 シス：トランス混合物を示した。粗製ジアステレオマー混合物の一部(15 g)を、自動クロマトグラフィー精製システムを使用して、順相Redisep(R)シリカカートリッジカラム(330 g)を用い、溶媒の流速100 mL／分、35分間かけてシクロへキサン／酢酸エチル2-3％ 酢酸エチル直線的勾配で、10分間かけて3-14％酢酸エチル直線的勾配で溶出し、最後14％酢酸エチルで溶出して、精製した。これにより、放置すると固化する、黄白色油状物として純粋なシス−異性体を得た(10.2 g, LCMSによる99％+)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.91 (d, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)
LRMS (APCI) 248 [MH+]
製造例４３
(3R,4s,5S)-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 無水ジエチルエーテル(200 mL)中の4-クロロヨードベンゼン(4.6 g, 25 mmol)の溶液を、窒素下、−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M)(15.2 mL, 20 mmol)を滴下し、-65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、２時間攪拌し、そして室温に温めた。次いで、4-クロロフェニルリチウムの溶液を、−78℃で、ジエチルエーテル(25 mL)中の製造例42からの(3R,5S)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(5.0 g, 20 mmol)の溶液に滴下した。混合物を−78℃で、さらに２時間攪拌し、次いで室温に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム(50 mL)でクエンチした。有機相を分離し、水(3×50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させ、粗製中間体を得た。この粗製物を乾燥ジクロロメタン(150 mL)中に溶解し、トリエチルアミン(4.0 mL, 29 mmol)を添加し、そして溶液を窒素下、0℃に冷却した。1-クロロエチルクロロホルメート(3.21 mL, 30 mmol)を撹拌溶液に滴下し、そして添加が完了してから、混合物をさらに３時間、室温で攪拌した。
次いで、混合物を10％水性炭酸カリウム溶液(3×25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。粗製残留物をメタノール(150 mL) 中、３時間加熱還流し、そして溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン(100 mL)中に溶解し、固体炭酸カリウム(５ｇ)を添加し、そして不均質混合物を１時間攪拌した。固体炭酸カリウムを濾別し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。次いで、粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化し、細かい白色針状晶として所望の生成物(3.90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.10 (m, 4H) 7.38 (d, 2H),
7.55 (m, 4H)
LRMS (APCI) 240 [MH+]
製造例４４
(3R,4s,5S)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
tert-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7 M) (9.62 mL, 16.4 mmol)を、−78℃で、2,6-ジフルオロブロモベンゼン(3.0 g, 15.5 mmol)の攪拌溶液に滴下した。溶液をさらに３時
間、−78℃で攪拌した。次いで、ジエチルエーテル(30 mL)中の(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン、調製物14 (2.16 g, 12 mmol)の溶液を滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、１時間攪拌し、次いで終夜、室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール(100 mL)中に溶解し、そして溶液を18時間水素化した(50 psiおよび50℃、20
％パラジウム・炭素)。混合物をCelite(R)により濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化し、細かい白色針状晶として所望の生成物(1.78ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.60 (d, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.10 (m, 4H),
7.38 (d, 2H), 7.05-7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 1.20H)
LRMS (APCI) 242 [MH+]
製造例４５
(3R,4s,5S)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 n-BuLi (ヘキサン中の2.5 M)(7.2 mL, 18 mmol)を、−78℃で、無水ジエチルエーテル(10 mL)中の3-フルオロヨードベンゼン(1.91 g, 8.0 mmol)の攪拌溶液に滴下した。混合物を−78℃で、３時間攪拌し、次いでジエチルエーテル(10 mL)中の製造例42からの(3R,5S)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(1.85 g, 7.5 mmol)を滴下し、−60℃以下の温度に維持した。次いで、混合物を室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(25 mL)を添加し、混合物を30分間撹拌し、そして有機相を分離した。有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過し、そして溶媒を真空除去した。酢酸エチル：シクロヘキサンからの再結晶により、所望の生成物(2.88 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.35 (m, 5H)
LRMS (APCI) 344 [MH+]
製造例４６
(3R,4s,5S)-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 メタノール(25 mL)中の製造例45からの(3R,4s,5S)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(2.5 g, 7.3 mmol)の溶液を、18時間水素化した(50 psiおよび50℃、20％パラジウム・炭素)。混合物をCelite(R)により濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。アセトニトリルからの粗製生成物の再結晶により、表題化合物(1.52 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.59 (d, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H)
LRMS (APCI) 224 [MH+]
製造例４７
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 tert-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7 M)(33.0 mL, 56 mmol)を、窒素下、無水ジエチルエーテル(20 mL)に添加し、そして−78℃に冷却した。無水ジエチルエーテル(25 mL)中の4-メトキシ-ヨードベンゼン(6.89 g, 29 mmol)の溶液を、−78℃〜−60℃の温度を維持して、tert-ブチルリチウム溶液に滴下した。添加が完了してから、混合物をさらに30分間、 78℃で攪拌し、次いで室温に温めた。次いで、得られた4-メトキシフェニルリチウム溶液を、−78℃で、無水ジエチルエーテル(70 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(4.0 g, 18 mmol)の溶液に滴下した。混合物を−78℃で、２時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム(20 mL)を滴下し、そして混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し (3×100 mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾燥させ、粗製生成物を得て、これをシクロへキサン／酢酸エチルから再結晶化し、純粋な生成物(7.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.85 (m, 3H), 7.25 (m, 6H)
LRMS (APCI) 326 [MH+]
製造例４８
(3R,4s,5S)-4-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 メタノール(100 mL)中の製造例47からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(7.1 g, 21 mmol)の溶液を、パラジウム・炭素 (1.0g) (50 psiおよび50℃)により、18時間水素化した。混合物をCelite(R)により濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させ、粗製生成物を得た。アセトニトリルからの再結晶により、所望の化合物(3.1 g)を得て、これをさらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.52 (d, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 7.20-7.60 (m, 2H).
LRMS (APCI) 235 [MH+]
製造例４９
(3R,4s,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 ジエチルエーテル(20 mL)中の2,4-ジフルオロブロモベンゼン(4.51 g, 22 mmol)の溶液を窒素下、−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M)(8.40 mL, 21 mmol)を、撹拌しながら滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、４時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテル(25 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(6.00 g, 19 mmol)を滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、１時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。エーテル層を分離し、水(3×50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させた。生成物をメタノール(100 mL)中に溶解し、そして溶液を、18時間水素化した(50 psiおよび50℃、20％パラジウム・炭素)。混合物をCelite(R)により濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。
アセトニトリルからの粗製生成物の再結晶により、細かい白色針状晶として所望の生成物(1.78 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (d, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.05-7.20 (br, 1.00H), 7.25 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 1.20H)
LRMS (APCI) 242 [MH+]
製造例５０
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 乾燥ジエチルエーテル(2 mL)中の3-ブロモピリジン(2.4 mL, 25 mmol)の冷溶液を、−78℃で、n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M) (10 mL, 25 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(2 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(5.42 mg, 25 mmol)の溶液を、−78℃で添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。反応物を−20℃に温め、そして飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を添加し、そして生じた混合物を24時間、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、そして固体をジエチルエーテル(4×50 mL)で洗浄した。固体をジクロロメタン：メタノール(90：10)中に再溶解し、そして溶液をブラインで洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、所望の生成物4.35 g (61％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ＝0.56 (d, 6H), 2.07-2.43 (br, 4H), 2.79 (br, 2H), 3.63 (br, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.65 (br, 1H), 7.84 (br, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.68 (br, 1H)
LRMS (APCI+)＝297 [MH+]
製造例５１
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 エタノール(50 mL)中の製造例50からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オール(3.0 g, 10.12 mmol)および20wt％水酸化パラジウム・炭素(0.45 g)の混合物を、40℃および40 psiで、14時間水素化した。次いで、反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてろ液を真空濃縮し、オフ・ホワイト泡状物として所望の生成物2.05 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ＝0.57 (d, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.51-7.99 (br, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.67 (br, 1H)
LRMS (APCI+)＝207 [MH+]
製造例５２
1-tert-ブチル 3-メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボ
キシレート
Figure 0004031814
 エタノール(10 mL)中の製造例30からのメチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(1.0 g, 3.01 mmol)、1-メチルシクロヘキサ-1,4-ジエン(1.25 mL, 11.12 mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(0.72 g, 3.31 mmol)の溶液に、室温で、水酸化パラジウム・炭素(0.1 g)を添加した。生じた混合物を４時間加熱還流し、室温に冷やし、そしてArbocel(R)に通して濾過した。ろ液を真空濃縮し、粗製残留物を得て、酢酸エチル(80 mL)と10％クエン酸溶液(5 mL)との間に分配した。相を分離し、そして有機層をブライン(60 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、無色油状物として所望の生成物940 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 4H), 3.68-3.89 (m, 3H), 6.71-6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 1H)
LRMS (APCI) 242 [MH+-BOC+1]
製造例５３
(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
Figure 0004031814
 水酸化リチウム(130 mg, 23.5 mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(10 mL)中の製造例52からの1-tert-ブチル3-メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(930 mg, 2.72 mmol)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を48時間攪拌し、真空濃縮し、そして水で希釈した(15 mL)。相を分離し、そして水相を酢酸エチル(1×25 mL)で抽出した。水層を2 M 塩酸溶液(2.7 mL)で酸性化し、そしてさらに酢酸エチル(2×40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した、そしてジクロロメタンと共沸し、所望の生成物775 mg (87％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.23-3.46 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 3H), 6.75-6.87 (m, 2H), 7.20 (m, 1H)
LRMS (APCI) 228 [MH+-BOC+1]
LRMS (APCI-)＝326 [M-1]
製造例５４
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5s)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
テトラヒドロフラン(20 mL)中の製造例74からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール(835 mg, 4 mmol)、製造例53からの(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (1.32 g, 4 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(776 mg, 4 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(62 mg, 0.4 mmol)の溶液を、室温で、20時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして粗製残留物を水(15 mL)と酢酸エチル(15 mL)との間に分配した。相を分離し、そして有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤として酢酸エチル：ペンタン(10:90-40:60)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、白色泡状物として所望の生成物380 mg (43％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.27-0.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 0.81-1.97 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.93-3.24 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 7H), 4.41 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.87-7.36 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 8.47 (m, 1H).
LRMS (APCI) 516 [MH+].
製造例５５
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
 酢酸エチル(10 mL)中の製造例53からの(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (1000 mg, 3 mmol)、製造例16からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(522 mg, 2.54 mmol)およびトリエチルアミン(706μL, 0.73 mmol)の溶液に、0℃で、1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％) (1.5 mL, 2.54 mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温で、24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(70 mL)で希釈し、そして飽和炭酸カリウム溶液、引き続き10％クエン酸溶液(1×50 mL)を添加した(2×50 mL)。相を分離し、そして有機相をブライン(1×50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤として酢酸エチル：ペンタン(10:90-40:60)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、白色泡状物として所望の生成物560 mg (43％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.41-0.62 (m, 6H), 0.94-1.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.65-2.07 (m, 1H), 2.59-3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.40-4.15 (m, 7H), 4.42 (d, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), δ7.16-7.41 (m, 6H)
LRMS (APCI) 515 [MH+].
製造例５６
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(500 mg, 2.3 mmol)の溶液に、イソプロピルリチウム(ペンタン中の0.7 M) (3.6 mL, 2.53 mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、次いでゆっくり0℃に温め、そしてこの温度で、さらに30分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(6 mL)を-10℃で添加した。反応混合物を酢酸エチル(6 mL)と水(6 mL)との間に分配した。相を分離し、そして水相を酢酸エチル(6 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88 アンモニア(100:0-99:1-96:4:0.4)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、所望の生成物244 mg (41％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.82 (d, 6H), 0.99 (d, 6H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 5H)
LRMS (APCI) 262 [MH+], 244 [MH+-H2O]
製造例５７
(3R,4s,5S)-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 エタノール(25 mL)中の製造例56からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(1.42 g, 5.44 mmol)および水酸化パラジウム・炭素(210 mg)の溶液を、40℃および40 psiで、24時間水素化した。反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてエタノール(25 mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶化し、褐色針状晶として所望の生成物390 mg (42％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.83 (d, 6H), 0.99 (d, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.64 (m, 4H)
LRMS (APCI) 172 [MH+].
製造例５８
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 テトラヒドロフラン(7 mL)中の製造例19からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(1.0 g, 4.6 mmol)の攪拌溶液に、−78℃で、プロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中の2 M) (7.5 mL, 15 mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)を添加し、そして混合物をゆっくり室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、そして相を分離した。水相を酢酸エチル(1×40 mL)で抽出し、そして有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88 アンモニア(98:2:0-95:5:0.5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、所望の生成物790 mg (66％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80 (d, 6H), 0.90 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 5H).
LRMS (APCI) 262 [MH+], 244 [MH+-H2O].
製造例５９
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 エタノール(10 mL)中の製造例58からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オール(780 mg, 3 mmol)および水素化パラジウム(20％炭素担持, 130 mg)の溶液を40℃および40 psiで、24時間水素化した。反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてエタノール(10 mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮した、所望の生成物504 mg (98％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.80 (d, 6H), 0.91 (t, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.70 (m, 5H)
LRMS (APCI) 172 [MH+].
製造例６０
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 テトラヒドロフラン(8 mL)中の製造例19からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(1.0 g, 4.6 mmol)の攪拌溶液に−78℃で、ブロモ(シクロプロピル)マグネシウム(テトラヒドロフラン中の0.5 M) (28 mL, 14 mmol)を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)を添加し、そして混合物をゆっくり室温に温めた。反応混合物を水(40 mL)で希釈し、そして相を分離した。水相を酢酸エチル(2×60 mL)で抽出し、そして有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール(100:0-96:4)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、無色液体として所望の生成物780 mg (65％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35 (m, 4H), 0.52 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 1.95 (m, 4H), 2.56 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H)
LRMS (APCI+)＝260 [MH+], 242 [MH+-H2O]
製造例６１
(3R,4s,5S)-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 エタノール(10 mL)中の製造例60からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(780 mg, 3 mmol)および水素化パラジウム(20％ 炭素担持)
(140 mg)の溶液を、40℃および40 psiで、24時間水素化した。反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてエタノール(10 mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、所望の生成
物480 mg (94％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35 (m, 4H), 0.55 (m, 1H), 0.92 (d, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.65 (m, 4H)
LRMS (APCI+)＝170 [MH+], 152 [MH+-H2O]
製造例６２
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-カルボン酸
Figure 0004031814
 テトラヒドロフラン(10 mL)中の製造例37からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(800 mg, 3.13 mmol)の溶液に、室温で、水酸化リチウム(150 mg, 6.27 mmol)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、そして溶媒真空濃縮した。粗製残留物を水(20 mL)中に溶解し、そして酢酸エチル(2×20 mL)で分配した。相を分離し、そして水相を、2 M 塩酸溶液(3.13 mL)を用いて酸性化した。水相を蒸発させ、そして残留物をトルエン(6×20 mL)と共沸し、油性残留物(1000 mg)を得て、これを後の工程においてさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.05 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.50-3.81 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.62 (m, 1H).
LRMS (APCI+): 242 [MH+]
LRMS (APCI-): 240 (M-1)
製造例６３
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル｝ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(2 mL)中の製造例53からの(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (160 mg, 0.49 mmol)および製造例39からの(3R,4s,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(100 mg, 0.42 mmol)、1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％) (244μL, 0.41 mmol)およびトリエチルアミン(120μL, 0.82 mmol)の溶液を、室温で、16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、そして飽和炭酸カリウム溶液(2×20 mL)を添加した。相を分離し、そして有機相をブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、白色泡状物として所望の生成物257 mg (77％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.44-0.61 (4×d, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.59 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.51-3.91 (m, 6H), 4.44 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H).
LRMS (APCI+): 551 (MH+)
製造例６４
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 化合物を溶出剤としてペンタン：酢酸エチル(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによりさらに精製する以外、表題化合物を、製造例40に記載される手順と同様の手順にしたがって、33％収率で、(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン、製造例14および4-ブロモ-トリフルオロメチルベンゼンから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (d, 6H), 1.58 (s, 1H), 2.12 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 7H), 7.59 (d, 2H).
LRMS (APCI) 364 [MH+]
製造例６５
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 エタノール(10 mL)中の製造例64からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(527 mg, 1.45 mmol)、20％パラジウム・炭素(65 mg)およびジヒドロトルエン(570μL, 5.4 mmol)の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてエタノール(100 mL)で洗浄した。溶媒を真空除去し、褐色泡状物として所望の化合物501 mg (87％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (d, 6H), 1.74 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.91 (dd, 2H), 7.26-7.70 (m, 4H).
LRMS (APCI) 274 [MH+]
製造例６６
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(｛(3R,4r,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
 表題化合物を、製造例38に記載される手順と同様の手順にしたがって、94％収率で、製造例53からの(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸および製造例65からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オールから製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.43-0.60 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.63 (m,
2H), 3.14 (m, 2H), 3.45-3.90 (m, 6H), 4.44 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.86 (m, 1H),
7.16-7.32 (m, 2H), 7.58 (m, 2H).
LRMS (EI) 583 [MH+]
製造例６７
1-tert-ブチル 3-メチル(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(5 mL)中の製造例26からのメチル(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリド(870 mg, 2.8 mmol)およびトリエチルアミン(780μL, 5.6 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5 mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(610 mg, 2.8 mmol)を添加した。反応混合物を20時間攪拌し、そして酢酸エチル(50 mL)で希釈した。相を分離し、そして有機相を５％クエン酸溶液(3×20 mL)とブライン(1×20 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、定量的収率で、無色油状物として所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.07-3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.29 (d, 1H)
LRMS (APCI) 340 [MH+], 240 [MH+-BOC+1]
製造例６８
(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
Figure 0004031814
 テトラヒドロフラン(8 mL)中の製造例67からの1-tert-ブチル3-メチル(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.98 g, 2.88 mmol)の溶液に、室温で、水酸化リチウム(0.21 g, 8.64 mmol)を添加した。反応混合物を24時間攪拌し、そして溶媒を真空除去した。粗製残留物を水(8 mL)中に溶解し、そして1 M 塩酸溶液(8.65 mL)を添加した。懸濁液をジクロロメタン(2×40 mL)で抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、白色固体として所望の生成物705 mg (75％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.17 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (d, 2H)
LRMS (APCI) 226 [MH+-BOC+1]
LRMS (APCI-)＝324 [M-1]
製造例６９
tert-ブチル(3R,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-｛[(3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル]カルボニル｝ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004031814
 酢酸エチル(5 mL)中の製造例68からの(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (250 mg, 0.76 mmol)、製造例16からの(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(190 mg, 0.91 mmol)およびトリエチルアミン(320μL, 2.28 mmol)の溶液に、室温で、1-プロピルホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％) (540μL, 1.10 mmol)を添加した。反応混合物を24時間攪拌し、1 M 塩酸溶液(20 mL)を添加し、そして溶液を10分間攪拌した。相を分離し、有機相を酢酸エチル(3 mL)で希釈し、そして1 M 水酸化ナトリウム溶液(6 mL)を添加した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去した。粗製残留物を溶出剤としてペンタン：酢酸エチル(90:10-50:50)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として所望の生成物370 mg (95％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.32-0.59 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 0.64-2.05 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.79-3.15 (2×q, 1H), 3.30-4.01 (m, 7H), 4.42 (m, 1H), 7.16-7.40 (m, 9H)
LRMS (APCI) 513 [MH+], 457 [MH+-t-Bu+1], 413 [MH+-BOC+1]
製造例７０
(3R,4s,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 n-BuLi (ヘキサン中の2.5 M)(7.89 mL, 195 mmol)を、-78℃で、ジエチルエーテル(150
mL)中の1,4-ジブロモベンゼン(4.9 g, 20 mmol)の溶液に滴下した。混合物を３時間攪拌し、そして室温に温めた。ジエチルエーテル(25 mL)中の1-(4-メトキシ-ベンジル)-トランス-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オン(5.0 g, 20 mmol)を滴下し、そして反応混合物をさらに2時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(50 mL)でクエンチし、そして相を分離した。有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去し、粗製(3R,4s,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(7.9 g)を得て、これをさらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.35 (m, 5H)
LRMS (APCI)＝404 [MH+]
製造例７１
4-[(3R,4s,5S)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-イル]ベンゾニトリル
Figure 0004031814
 アセトニトリル(30 mL)中の製造例70からの(3R,4s,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(3.50 g, 8 mmol)、シアン化カリウム(1.05 g, 16 mmol)、トリス(トリフェニルホスホニオ)パラデート(1-) (0.462 g, 0.4 mmol)およびヨウ化銅 (1.52 g, 8 mmol)の溶液を、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、そしてCelite(R)に通して濾過した。ろ液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。真空濃縮により、粗製残留物を得て、これを溶出剤として酢酸エチル：へキサン(3:97-15:85)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物(2.51 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (m, 2H).
LRMS (APCI) 351 [MH+]
製造例７２
4-[(3R,4s,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-4-イル]ベンゾニトリル
Figure 0004031814
 ジクロロメタン(50 mL)中の製造例71からの(3R,4s,5S)-4-(4-イソシアノフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(2.50 g, 7.1 mmol)の溶液に、−15℃で、トリエチルアミン(2.0 mL, 14 mmol)を添加した。1-クロロエチルクロロホルメート(1.50 mL, 14 mmol)を撹拌された溶液に滴下し、−150℃の温度に維持し、そして混合物を30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗製残留物を得て、これをメタノール(150
mL)中で３時間還元した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン(100 mL)中に溶解した。炭酸カリウム(5 g)を添加し、そして混合物を１時間攪拌し、次いで濾過し、そして溶媒を真空除去した。粗製残留物をアセトニトリルから再結晶化し、細かい白色針状晶として純粋な化合物(1.23 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (d, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 7.62 (d, 2H),
8.15 (d, 2H)
LRMS (APCI)＝232 [MH+]
製造例７３
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 ジエチルエーテル(50 mL)中の2-ブロモピリジン(4.10 ml, 0.024 mol)の溶液を、窒素下、−78℃に冷却した。n-BuLi (2.5 M/へキサン) (10.10 mL, 25.3 mmol)を撹拌しながら滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、３時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテル(50 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジノン(6.10 g, 28.0 mmol)の溶液を滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78
℃で、１時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(40 ml)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。エーテル層を分離し、水で洗浄し (3×50 ml)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状物として所望の生成物7.31 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ＝0.43 (d, 6H), 2.09-2.30 (m, 4H), 2.71 (d, 2H), 3.59
(s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 6H), 7.71 (t, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS (APCI+)＝297 [MH+]
製造例７４
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール
Figure 0004031814
 エタノール(50 mL)中の製造例73からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール(3.0 g, 10.12 mmol)および水素化パラジウム(20％炭素担持) (0.45 g)の混合物を、40℃および40 psiで、14時間水素化した。反応混合物を室温に冷却し、そして40 psi下、５時間撹拌した。反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてろ液を真空濃縮し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール：0.88 アンモニア(97.5:2.5:0.25-90:10:1)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物2.05 g (99％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.43 (d, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 5.50 (br, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.49 (d, 1H)
LRMS (ESI+)＝207 [MH+], 413 [2 MH+]
製造例７５
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボン酸ヒドロクロリド
Figure 0004031814
 濃水性塩酸 (10 ml)を、製造例76からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキシレート(500 mg, 1.85 mmol)に添加し、そして得られた溶液を室温で、16時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空で蒸発乾燥させ、そして得られた残留物をトルエン(2×50 ml)と共沸した。これにより、オフ・ホワイト泡状物として表題化合物500 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.10 (t, 3H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.86 (t, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.92 (q, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.45 (q, 1H).
LRMS (APCI)＝256 [MH+]
製造例７６
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0004031814
 製造例31からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(500 mg, 2.07 mmol)、エチルトシレート(519 mg, 2.59 mmol)および炭酸カリウム(573 mg, 4.15 mmol)の混合物を、アセトニトリル中で、70℃、16時間、窒素下で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷やし、そして真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(30 ml)中に溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム(30 ml)により分配した。次いで、有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去した。上記手順を２回実施した。次いで、その２回の反応からの粗製生成物を合わせ、そしてジクロロメタン：メタノール(99:1)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として表題化合物968 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.37 (q, 1H).
LRMS (EI)＝270 [MH+]
好ましい実施形態にしたがって、本発明による化合物および中間体化合物、ならびに特に上記で例示される化合物および中間体は、純粋な単離形態で利用可能となる。本明細書中で定義される、純粋な単離形態とは、上記化合物および／または中間体が他の立体特異的特長を有する化合物を実質的に含まないことを意味する。本明細書で定義される実質的に含まないとは、少なくとも90％、好ましくは少なくとも92％、より好ましくは少なくとも95％、より好ましくはさらに少なくとも98％、および特に少なくとも99％の化合物が、所望の立体特異的形態で存在することを意味する。
データ
実施例12、20、16、48、1、5、6、22、13、9、10、50、14、17、19、53、40、15、52、51、8、33、31、34、35、36、42、44および47の化合物を含む、本発明による化合物を試験し、そしてこれらが、プロトコールEに記載されるアッセイ方法を用いて試験される場合、MCR4受容体において、約150 nM未満の機能的効力を示すことを見出した。
プロトコールＡ、Ｂ、ＣおよびＤに記載されるアッセイ方法を用いて得られた本発明の化合物についてのMCR1、MCR3、MCR4およびMCR5 EC50データ、ならびにMCR3、MCR1およびMCR5に対するMCR4のそれらの相対的選択性が、表５に例示される。
Figure 0004031814
プロトコールＡ、Ｂ、ＤおよびＥに記載されるアッセイ方法を用いて得られた本発明の化合物についてのMCR1、MCR3、MCR4およびMCR5 EC50データ、ならびにMCR3、MCR1およびMCR5に対するMCR4のそれらの相対的選択性が、表６に例示される。
Figure 0004031814
実施例１の化合物1、10および100μg/kg s.c.を投与された動物の投与の60分後に開始する10分の期間にわたって観察された勃起数を、ベースラインの勃起活性(B)と比較する。 実施例１の化合物1、10および100μg/kg s.c.を投与された動物の投与の30分後に開始する10分の期間にわたって観察された勃起数を、ベースラインの勃起活性(処理ビヒクル)と比較する。 実施例５の化合物の結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。 製造例１６の化合物の結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。 製造例２２ｂの化合物の結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。 (3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの結晶構造の非対称単位について、50％の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。 単一結晶データコレクションからの実施例５のシミュレーションされた粉末パターンを例示する。 単一結晶データコレクションからの製造例１６のシミュレーションされた粉末パターンを例示する。 単一結晶データコレクションからの製造例２２ｂのシミュレーションされた粉末パターンを例示する。 単一結晶データコレクションからの(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドのシミュレーションされた粉末パターンを例示する。

Claims (40)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004031814
    の化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
    式中、Ｒ1は−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ5−Ｃ8)シクロアルケニル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、アリール、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアリール、複素環式基、または−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル複素環式基から選択され、
    ここで上記Ｒ1基の各々は、場合により、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)m(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)mＯＲ6、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−(ＣＨ2)mＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＯＣＨ2ＣＦ3から選択される１またはそれ以上の基で置換され：ここでｍ＝０、１または２であり；
    Ｒ2はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり；
    Ｒ3はＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ5−Ｃ8)シクロアルケニル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、アリール、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアリール、複素環式基、または−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル複素環式基から選択され：
    ここで後の１０個のＲ3基の各々は場合により、−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)n(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−(ＣＨ2)nＯＲ6または−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8から選択される１またはそれ以上の基で置換され：ここでｎ＝０、１または２であり；
    Ｒ4は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、−(ＣＨ2)p(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、−(ＣＨ2)p(Ｃ5)シクロアルケニル、ハロゲン、−(ＣＨ2)pＯＲ6、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)pＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＯＣＨ2ＣＦ3基から選択され、ここでｐ＝０、１または２であり；
    Ｒ5は−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、−(ＣＨ2)p(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、−(ＣＨ2)p(Ｃ5)シクロアルケニル、ハロゲン、−(ＣＨ2)pＯＲ6、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)pＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＯＣＨ2ＣＦ3基から選択され、ここでｐ＝０、１または２であり；
    またはＲ4およびＲ5は一緒になって、縮合した５−〜７−員の飽和または不飽和の環を形成してもよく；
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3から選択され；
    そしてここでＲ1およびＲ3の複素環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む４−〜１０−員環系より独立して選択される。
  2. Ｒ1が−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアリール、複素環式基、または−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル複素環式基から選択され、そしてここでＲ1が場合により、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)mＯＲ6、−(ＣＨ2)m(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＯＣＨ2ＣＦ3から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでｍ＝１または２であり、
    そしてここでＲ1が複素環式基、または−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル複素環式基である場合、該複素環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式５−〜６−員環系から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアリール、複素環式基、または−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル複素環式基から選択され、
    ここで上記Ｒ1基の各々が場合により、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)mＯＲ6、ＣＮ、ＣＦ3またはＯＣＦ3から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでｍ＝１または２であり；
    Ｒ2がＯＨであり；
    Ｒ3が−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、アリール、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアリール、複素環式基、または−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル複素環式基から選択され、
    ここで後の７個のＲ3基の各々は場合により、−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)n(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ2)nＯＲ6または−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでｎ＝０、１または２であり；
    Ｒ4が−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)p(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)pＯＲ6、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)pＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＯＣＨ2ＣＦ3基から選択され、ここでｐ＝０、１または２であり；
    Ｒ5が−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)p(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)pＯＲ6、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、(ＣＨ2)pＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＯＣＨ2ＣＦ3基から選択され、ここでｐ＝０、１または２であり；
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3から選択され；
    ここでＲ3の複素環式基が、ＯまたはＮから独立して選択される２個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式５−〜６−員環系から選択され；
    そしてここでＲ1の複素環式基がＯまたはＮから独立して選択される１個までのヘテロ原子を含む単環式５−〜６−員環系から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ3が−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアリールまたは複素環式基であり、そしてここで後の５個のＲ3基の各々が場合により、−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)n(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−(ＣＨ2)nＯＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでｎ＝０または１であり、そしてＲ6がＨ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり、
    そしてここでＲ3が複素環式基である場合、該複素環式基は、ＯまたはＮから独立して選択される２個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式５−〜６−員環系から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ1が−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され、そしてここで該Ｒ1基の各々が場合により、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ハロゲン、−ＯＲ6またはＣＮから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
    Ｒ2が−ＯＨであり；
    Ｒ3が−Ｈ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルまたは複素環式基から選択され、そしてここで後の４個のＲ3基の各々が場合により、−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(ＣＨ2)n(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ6または−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでｎ＝０、１または２であり；
    Ｒ4がＨ、ＦまたはＣｌから選択され；
    Ｒ5がＦまたはＣｌから選択され；
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3から選択され；
    ここでＲ3の複素環式基が、ＯまたはＮから独立して選択される２個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式６−員環系から選択され；
    そしてここでＲ1の複素環式基がＯまたはＮから独立して選択される１個までのヘテロ原子を含む単環式６−員環系から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ1の複素環式基が、存在する場合、１個のＮヘテロ原子を含む単環式６−員環系である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ3の複素環式基が、存在する場合、２個までのＮヘテロ原子を含む単環式６−員環系である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 一般式（ＩＡ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りであり、そしてここでピロリジン環の第３および４位の基の立体化学は互いに対してトランスである）
    で表される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 一般式（ＩＢ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りであり、そしてここでピペリジン環の第３および５位のメチル基の立体化学は互いに対してシスである）
    で表される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ピロリジン環の第３および４位の基の立体化学が互いに対してトランスである一般式(ＩＢ)で表される、請求項９に記載の化合物。
  11. 一般式（ＩＣ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りであり、そしてここでピロリジン環の第３および４位の基の立体化学は互いに対してトランスであり、そしてここでピペリジン環の第３および５位のメチル基の立体化学は互いに対してシスである）で表される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 一般式（ＩＤ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りであり、そしてここでピペリジン環の第３および５位のメチル基の立体化学は互いに対してシスであり、そしてここで第４位のＲ1基はピペリジン環の第３および５位のメチル基に対してトランスであり、そしてＲ2基はメチル基に対してシスである）
    で表される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ピロリジン環の第３および４位の基の立体化学が互いに対してトランスである、一般式（ＩＤ）で表される請求項１２に記載の化合物。
  14. 一般式（ＩＥ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りであり、そしてここでピロリジン環の第３および４位の基の立体化学は互いに対してトランスであり、そしてここでピペリジン環の第３および５位のメチル基の立体化学は互いに対してシスであり、そしてここで第４位のＲ1基はピペリジン環の第３および５位のメチル基に対してトランスであり、そしてＲ2基はメチル基に対してシスである）
    で表される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 一般式（ＩＦ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りであり、そしてここでピロリジン環の第３および４位の基の立体化学は互いに対してトランスであり、そしてここでピペリジン環の第３および５位のメチル基の立体化学は互いに対してシスであり、そしてここで第４位のＲ1基はピペリジン環の第３および５位のメチル基に対してトランスであり、そしてＲ2基はメチル基に対してシスであり、そしてここでＲ4およびＲ5はフェニル環の第２および４位にある）
    で表される請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ1が、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、フェニルまたはピリジルから選択され、ここでＲ1がＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3またはＯＣＦ3から選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ1が、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル基から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ1が、ピリジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニル基から選択される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ3が、−Ｈ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ2)アルキル(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルまたは複素環式基であり、ここで後の４個のＲ3基の各々が場合により、−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは−ＯＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲ6が−Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり、そしてここでＲ3が複素環式基である場合、該複素環式基は２個までのＮヘテロ原子を含む単環式６−員環系である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ3が、水素、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、２−メトキシエチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチルメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イル基から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ4がＨ、ＦまたはＣｌから選択され、そしてＲ5がＦまたはＣｌから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ4およびＲ5置換基を有するフェニル基が、２,４−置換フェニル基（ここでＲ4およびＲ5基は各々独立して、ＦまたはＣｌから選択される）；または、４−一置換フェニル基（ここでＲ4はＨであり、そしてＲ5はＦまたはＣｌである）である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ4およびＲ5置換基を有するフェニル基が４−クロロフェニルまたは２,４−ジフルオロフェニル基から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ1がフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニルまたはピリジン−２−イル基であり；
    Ｒ2がＯＨであり；
    Ｒ3がＨであり；
    Ｒ4がＨまたはＦから選択され、そしてＲ5がＦまたはＣｌから選択される、一般式（ＩＣ）の請求項１１に記載の化合物。
  25. (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]-カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
    またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ1がフェニルまたはピリジン−２−イル基であり；
    Ｒ2がＯＨであり；
    Ｒ3がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イル基から選択される複素環式基であり；
    Ｒ4およびＲ5が両方Ｆである、一般式（ＩＣ）の請求項１１に記載の化合物。
  27. (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
    またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ1がフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルであり；
    Ｒ2がＯＨであり；
    Ｒ3がｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、Ｅｔであり；
    Ｒ4およびＲ5がＦである、一般式（ＩＣ）の請求項１１に記載の化合物。
  29. (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3.5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
    またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド；
    (3R,4R,5S)-1-｛[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル｝-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
    またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項２５または２９に記載の化合物。
  31. ［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノンとしても知られている（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３,５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール、またはその製薬上許容される酸性塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
  32. （３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３,５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オールヒドロクロリドおよび［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノンＨＣｌ塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. 式（II）および（III）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義された通りである）
    で表される化合物のカップリング反応による請求項１〜３２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  34. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を、１またはそれ以上の製薬上許容される添加剤、希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
  35. １またはそれ以上の追加の治療剤を含有する請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 追加の治療剤が、ＰＤＥ５阻害剤；ＮＥＰ阻害剤；選択的Ｄ３またはＤ４アゴニストまたはモジュレーター；エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト；テストステロン代償剤、テストステロンもしくはテストステロン・インプラント；エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤から選択される１またはそれ以上の薬剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 追加の治療剤がＰＤＥ５阻害剤またはＮＥＰ阻害剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  38. 女性の性的機能不全、男性勃起障害、肥満または糖尿病の治療に使用するための請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  39. 女性の性的機能不全、男性勃起障害、肥満または糖尿病の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは異性体の使用。
  40. 式（Ｖ）
    Figure 0004031814
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載される通りであり、そしてＲ3はｔ−ブトキシカルボニル基である）
    で表される化合物。
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