JP4032190B2 - Method for producing optically active compound - Google Patents

Description

【０００８】
［式中、Ｍは、アルカリ金属原子を意味し、Ｌは希土類金属原子を意味し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アラルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_2-6アルキニル基｛該アルキニル基は、フェニル基又はＳｉＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴（Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立して、水素原子、フェニル基又はＣ_1-6アルキル基を意味する。）で任意に置換されていてもよい。｝を意味する。]で表わされる不斉希土類金属触媒の存在下、
式（２）：
【０００９】
【化５】

【００１０】
[式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁶{Ｒ⁶は、水素原子、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アラルキル基を意味するか又はＲ¹と一緒になってブチレン基（該ブチレン基は酸素原子若しくはカルボキシル基で任意に置換されてよく、又ベンゼン環と縮環していてもよい。）を意味する。}を意味し、
Ｒ¹は、水素原子、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基（該アルキル基はカルボキシル基で任意に置換されていてもよい。）若しくはＣ_1-6アラルキル基を意味するか又はＲ⁶と一緒になってブチレン基（該ブチレン基は酸素原子若しくはカルボキシル基で任意に置換されてよく、又ベンゼン環と縮環していてもよい。）を意味し、
Ｒ²は、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アラルキル基又はＮＲ⁷Ｒ⁸｛Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立して、水素原子、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アラルキル基を意味するか又は、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になってブチレン基（該ブチレン基は酸素原子で任意に置換されてよく、又ベンゼン環と縮環していてもよい。）を意味する。｝を意味し、
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して、水素原子、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基を意味する。]
で表わされるエノンと
Ｒ⁵ＹＨ[Ｙは、硫黄原子、ＮＲ⁹｛Ｒ⁹は、水素原子、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アラルキル基を意味するか又はＲ⁵と一緒になってブチレン基（該ブチレン基は酸素原子で任意に置換されてよく、又ベンゼン環と縮環していてもよい。）を意味する。｝又はＣＲ¹⁰Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基又Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基を意味する。）を意味し、
Ｒ⁵は、水素原子、フェニル基（該フェニル基はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はＣ_1-6アラルキル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アラルキル基を意味するか又はＲ⁹と一緒になってブチレン基（該ブチレン基は酸素原子で任意に置換されてよく、又ベンゼン環と縮環していてもよい。）を意味する。]で表される化合物を反応させることによる、
式（３）：
【００１１】
【化６】

【００１２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記に同じ。］
で表わされる、光学活性化合物の製造法に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の各置換基における語句について説明する。
尚、本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
【００１４】
Ｌの希土類金属原子としては、ランタン（Ｌａ）、セリウム（Ｃｅ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ネオジム（Ｎｄ）、プロメチウム（Ｐｍ）、サマリウム（Ｓｍ）、ユーロピウム（Ｅｕ）、カドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）、イッテルビウム（Ｙ）及びルテチウム（Ｌｕ）が挙げられる。
【００１５】
Ｍのアルカリ金属としては、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）及びカリウム（Ｋ）等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
Ｃ_1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、c−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、c−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、c−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、c−ヘキシル基、１−メチル−１−エチル−ｎ−プロピル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル基及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｃ_2-6アルケニル基としては、エテニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基及び5-ヘキセニル基等が挙げられる。
Ｃ_2-6アルキニル基としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基及び5-ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｃ_1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、c−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、i−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、c−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ_1-6アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ビフェニルメチル基及びトリチル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ_1-6アルキルカルボニル基としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、c−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、t−ブチルカルボニル基、c−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基及びｎ−ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、c−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、c−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基及びｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２０】
次に、好ましいＬ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵について説明する。
好ましいＬとしては、ランタン（Ｌａ）、プラセオジム（Ｐｒ）、サマリウム（Ｓｍ）及びカドリニウム（Ｇｄ）が挙げられる。
好ましいＭとしては、ナトリウム（Ｎａ）が挙げられる。
【００２１】
好ましいＸとしては、酸素原子及び硫黄原子が挙げられる。
好ましいＹとしては、硫黄原子が挙げられる。
好ましいＺとしては、水素原子が挙げられる。
好ましいＲ¹としては、メチル基及びエチル基等が挙げられる。
好ましいＲ²としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、フェニル基及びベンジル基等が挙げられる。
【００２２】
好ましいＲ³としては、水素原子が挙げられる。
好ましいＲ⁴としては、水素原子が挙げられる。
好ましいＲ⁵としては、４−ｔ−ブチルフェニル基が挙げられる。
では、本発明につき、具体的な方法について説明する。
不斉希土類金属触媒の使用量は、基質に対して０．１モル％〜１００モル％の範囲、好ましくは５モル％〜３０モル％の範囲である。
【００２３】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、フルオロベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。
【００２４】
更に、これらは、単独または混合溶媒として使用することができる。
反応温度は、通常−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜０℃の範囲がよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間であり、好ましくは、１〜１００時間である。
【００２５】
反応終了後は、クエンチした後適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは蒸留等により分離すれば、目的とする光学活性化合物を単離する事が出来る。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、光学純度は、HPLC（カラム：ダイセル キラルセル OJ,移動相： イソプロパノール−ヘキサン）にて決定した。
参考例１
不斉希土類金属触媒 (R)-LaNa ₃ tris(binaphthoxide) 錯体（ (R)-LSB ）の合成
（Ｒ）−ビナフトール８５９ｍｇをテトラヒドロフラン１１．３ｍｌに溶解し、これにランタントリイソプロポキシド１．０ｍｍｏｌとテトラヒドロフラン５ｍｌよりなる溶液を０℃で加えた。０．５時間室温で撹拌した後、ナトリウムターシャリーブトキシド３．０ｍｍｏｌとテトラヒドロフラン３．８ｍｌよりなる溶液を０℃で加えた。得られた無色透明の溶液は５０ｍｍｏｌの触媒として直接反応に用いた。
参考例２
不斉希土類金属触媒 (R)-SmNa ₃ tris(binaphthoxide) 錯体（ (R)-SmSB ）の合成
（Ｒ）−ビナフトール４３ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、これにサマリウムトリイソプロポキシド０．０５ｍｍｏｌとテトラヒドロフラン０．５ｍｌよりなる溶液と、ナトリウム ｔ−ブトキシド０．１５ｍｍｏｌとテトラヒドロフラン０．３ｍｌよりなる溶液を０℃で加えた。２時間室温で撹拌した後、得られた(R)-SmSBのテトラヒドロフラン溶液を減圧下溶媒を留去した。得られた(R)-SmSBの粉末をメチレンクロリド３．０ｍｌに溶解し、この溶液を触媒として直接反応に用いた。
【００２７】
更に、参考例１及び参考例２と同様の方法により他の不斉希土類触媒（プラセオジム（Ｐｒ）及びカドリニウム（Ｇｄ））を合成した。
実施例１
Ｓ−エチル （Ｓ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）−２−メチルプロパンチオエートの合成（(R)-SmSB 10mol%）
(R)-SmSBのメチレンクロリド溶液３．０ｍｌ（０．０５ｍｍｏｌ）にエチルチオメタクリレート６５ｍｇと４−ｔ−ブチルチオフェノール８４μｌを−７８℃で加えた。温度を保ったまま、７時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液２．０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（１０ｍｌ×３）有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表題化合物１２７ｍｇ（８６％）を光学収率９３％ｅｅで得た。
【００２８】
IR(neat)2964, 1686, 964cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)δ1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.28(d,J=6.7HZ,3H),1.31(s,9H),2.80-2.92(m,4H),3.26-3.32(m,1H),7.31(s,4H)
¹³C-NMR(CDCl₃)δ14.6,17.3,23.3,31.2,34.5,37.8,48.1,126.0,130.2,132.0,149.8,202.2
MS m/z 296(M⁺)
Anal.Calcd.forC₁₀H₂₄OS₂:C,64.81;H,8.16.Found:C,64.52;H,8.20
[α]_D ²⁴-102゜(c0.87,CHCl₃)(93%ee,移動相：イソプロパノール/ヘキサン＝2/98, 流速：0.5ml/min, 保持時間：9.5min, 13.2min)
実施例２
Ｓ−エチル （Ｓ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）−２−メチルプロパンチオエートの合成（(R)-SmSB 2mol%）
(R)-SmSBのメチレンクロリド溶液２０ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）にエチルチオメタクリレート１．３ｇと４−ｔ−ブチルチオフェノール１．５ｍｌを−７８℃で加えた。温度を保ったまま、９時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（１００ｍｌ×３）有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表題化合物２．７ｇ（９３％）を光学収率８１％ｅｅで得た。
実施例３
Ｓ−エチル （Ｓ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニルチオメチル）−３−メチルブタンチオエートの合成
合成例１と同様の操作（−７８℃、７時間）により、エチルチオ ２−イソプロピルプロペノエート７９ｍｇから表題化合物１２６ｍｇ（７８％）を光学収率９０％ｅｅで得た。
【００２９】
IR(neat)2962, 1685cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)δ0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.96(d,J=6.7HZ,3H),1.25(t,J=7.4Hz,3H),1.30(s,9H),2.01(dqq,J=6.7,6.7,6.7Hz,1H),2.62(ddd,J=4.3,6.7,10.0Hz,1H),3.05(dd,J=4.3,13.1Hz,1H),3.16(dd,J=10.0,13.1Hz,1H),7.31(s,4H)
¹³C-NMR(CDCl₃)δ14.7,20.0,20.1,23.4,31.1,31.3,34.1,34.5,60.0,126.0,130.2,132.3,149.7,201.2
MS m/z 324(M⁺)
[α]_D ²²-103゜(c0.94,CHCl₃)(90%ee,移動相：イソプロパノール/ヘキサン＝2/98, 流速：0.7ml/min, 保持時間：6.7min, 12.5min)
実施例４
Ｓ−エチル （Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）プロパンチオエートの合成
合成例１と同様の操作（−７８℃、７時間）により、エチルチオ ２−ベンジルプロペノエート１０３ｍｇから表題化合物１６６ｍｇ（８９％）を光学収率８７％ｅｅで得た。
【００３０】
IR(neat)2963, 1683cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)δ1.18(t,J=7.5Hz,3H),1.30(s,9H),2.76-3.06(m,6H),3.21(dd,J=7.2,13.3Hz,1H),7.09-7.29(m,9H)
¹³C-NMR(CDCl₃)δ14.5,23.4,31.2,34.5,35.6,38.1,55.4,126.0,126.5,128.4,129.1,130.0,131.8,138.1,149.8,201.1
MS m/z 372(M⁺)
[α]_D ²⁴-27.0゜(c0.97,CHCl₃)(87%ee,移動相：イソプロパノール/ヘキサン＝2/98, 流速：1.0ml/min, 保持時間：11.1min, 15.7min)
実施例５
Ｓ−エチル （Ｓ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）−２−フェニルプロパンチオエートの合成
合成例１と同様の操作（−９３℃、１時間）により、エチルチオ ２−フェニルプロペノエート９６ｍｇから表題化合物１７５ｍｇ（９８％）を光学収率８４％ｅｅで得た。
【００３１】
IR(neat)2964, 1683cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)δ1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.31(s,9H),2.78-2.90(m,2H),3.22(dd,J=6.4,13.4Hz,1H),3.65(dd,J=8.5,13.4Hz,1H),3.95(dd,J=6.4,8.5Hz,1H),7.25-7.33(m,9H)
¹³C-NMR(CDCl₃)δ14.4,23.4,31.2,34.5,37.3,59.6,126.0,127.9,128.3,128.9,130.5,131.7,137.4,150.0,199.1
MS m/z 358(M⁺)
[α]_D ²⁴+45.6゜(c1.05,CHCl₃)(84%ee,移動相：イソプロパノール/ヘキサン＝1/9, 流速：1.0ml/min, 保持時間：8.5min, 10.7min)
実施例６
メチルチオメタクリレートのナトリウム塩を用いたＳ−エチル （Ｓ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニルチオ）−２−メチルプロパンチオエートの合成
(R)-SmSBのメチレンクロリド溶液２．５ｍｌ（０．０５ｍｍｏｌ）に４−ｔ−ブチルチオフェノールのナトリウム塩０．０５ｍｍｏｌを含有したメチレンクロリド溶液０．５ｍｌ（メチレンクロリド中、４−ｔ−ブチルチオフェノールにナトリウムヒドリドを０℃で作用させて調製する。）を−７８℃で加えた。この溶液に、エチルチオメタクリレート６５ｍｇと４−ｔ−ブチルチオフェノール８４μｌを−７８℃で加えた。温度を保ったまま、５時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液２．０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（１０ｍｌ×３）有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表題化合物１３６ｍｇ（９２％）を光学収率６９％ｅｅで得た。
実施例７−実施例１５
実施例１と同様の操作により、実施例７−実施例１５を行った。
【００３２】
【化７】

【００３３】
【表１】

【００３４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、容易に、マイケル反応における触媒的不斉プロトン化反応により、産業上有用な、カルボニルのα位に不斉炭素を有する光学活性化合物を製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active compound obtained as a result of a catalytic asymmetric protonation reaction in Michael addition.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Optically active substances are increasingly used in intermediates and products such as agricultural chemicals and pharmaceuticals, and the demand for synthesizing optically active substances at an industrially practical level is increasing year by year.
In synthesizing optically active substances by asymmetric reaction, catalytic asymmetric synthesis that can obtain a large amount of optically active substances using a small amount of asymmetric source is the most efficient and industrially superior method. I can say that.
[0003]
Therefore, many studies have been made on catalytic asymmetric synthesis, and in recent years, excellent reactions in both chemical yield and optical yield have been found.
For example, JP-A-7-265709 describes asymmetric Michael addition using an asymmetric rare earth metal catalyst, and efficiently synthesizes an optically active cyclopentanone derivative.
[0004]
However, in the asymmetric Michael addition, the steric form of the carbon atom at the β-position of the carbonyl added by the nucleophile is controlled, and the steric form of the carbonyl is determined by protonation of the enolate anion generated after the addition. Regarding the control of the carbon atom, there is not much mention, and most successful examples have been asymmetric protonation based on the steric effect of the asymmetric carbon at the β-position.
[0005]
In fact, almost no examples of asymmetric protonation when the enolate anion produced by Michael addition is optically inactive are known, and as far as the inventor is aware, J. Prakt. Chem., 319, 219, ( (1977) and J. Chem. Soc. Chem. Commun., 485, (1991) have reported examples of catalytic asymmetric protonation reactions in the Michael addition of thiols to α, β-unsaturated esters. The optical yield was never satisfactory.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on the catalytic asymmetric protonation reaction in Michael addition, the present inventor has shown that this reaction proceeds at a high chemical yield and optical yield by using an asymmetric rare earth metal complex as a catalyst. As a result, the present invention has been completed.
That is, the present invention provides the formula (1)
[0007]
[Formula 4]

[0008]
[Wherein M represents an alkali metal atom, L represents a rare earth metal atom, Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 aralkyl group. C _2-6 alkenyl group or C _2-6 alkynyl group {the alkynyl group is a phenyl group or SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ (R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are each independently a hydrogen atom, a phenyl group or A C _1-6 alkyl group) may be optionally substituted. }. In the presence of an asymmetric rare earth metal catalyst represented by
Formula (2):
[0009]
[Chemical formula 5]

[0010]
[Wherein X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR ⁶ {R ⁶ is a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group is optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group] Or a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group, or a butylene group together with R ¹ (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom or a carboxyl group, It may also be condensed with a benzene ring. },
R ¹ represents a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group), a C _1-6 alkyl group (the alkyl group is Or a C _1-6 aralkyl group, or together with R ⁶ , a butylene group (the butylene group is optionally substituted with an oxygen atom or a carboxyl group). Or may be condensed with a benzene ring)
R ² represents a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group), a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 aralkyl group, or NR ⁷ R ⁸ {R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom or a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group). , C _1-6 alkyl group or C _1-6 aralkyl group, or R ⁷ and R ^{8 taken} together to form a butylene group (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom, And may be condensed. },
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group), C _1-6. An alkyl group or a C _1-6 aralkyl group is meant. ]
R ⁵ YH [Y is a sulfur atom, NR ⁹ {R ⁹ is a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group is optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group) Or a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group, or together with R ⁵ , a butylene group (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom, It may be condensed with a benzene ring. } Or CR ¹⁰ R ¹¹ (R ¹⁰ and R ¹¹ are each independently a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkylcarbonyl group or a C _1-6 alkoxycarbonyl group. Means)
R ⁵ represents a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group or a C _1-6 aralkyl group), C _1-6. An alkyl group or a C _1-6 aralkyl group is meant, or together with R ⁹ , a butylene group (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom, and may be condensed with a benzene ring. ). By reacting a compound represented by
Formula (3):
[0011]
[Chemical 6]

[0012]
[Wherein, X, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as above. ]
It is related with the manufacturing method of optically active compound represented by these.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
First, terms in each substituent of L, M, X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ will be described.
In the present specification, “n” means normal, “i” means iso, “s” means secondary, “t” means tertiary, and “c” means cyclo.
[0014]
The rare earth metal atom of L includes lanthanum (La), cerium (Ce), praseodymium (Pr), neodymium (Nd), promethium (Pm), samarium (Sm), europium (Eu), cadmium (Gd), terbium ( Tb), dysprosium (Dy), holmium (Ho), erbium (Er), thulium (Tm), ytterbium (Y) and lutetium (Lu).
[0015]
Examples of the alkali metal of M include lithium (Li), sodium (Na), and potassium (K).
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
As the C _1-6 alkyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, c-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, c-butyl group, n-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, c-pentyl group, n-hexyl group, 2-hexyl group, 3- Hexyl, c-hexyl, 1-methyl-1-ethyl-n-propyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n-propyl and 3,3 -A dimethyl- n-butyl group etc. are mentioned.
[0016]
C _2-6 alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl Group, 4-pentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group and 5-hexenyl group.
C _2-6 alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl Group, 4-pentynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group and 5-hexynyl group.
[0017]
Examples of the C _1-6 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, a c-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, an s-butoxy group, and a t-butoxy group. Group, c-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
Examples of the C _1-6 aralkyl group include benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, biphenylmethyl group, and trityl group.
[0018]
Examples of the C _1-6 alkylcarbonyl group include acetyl group, ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, i-propylcarbonyl group, c-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, i-butylcarbonyl group, s-butyl. Examples include a carbonyl group, a t-butylcarbonyl group, a c-butylcarbonyl group, an n-pentylcarbonyl group, a neopentylcarbonyl group, and an n-hexylcarbonyl group.
[0019]
C _1-6 alkoxycarbonyl group includes methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, c-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, s- Examples thereof include a butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a c-butoxycarbonyl group, an n-pentyloxycarbonyl group, and an n-hexyloxycarbonyl group.
[0020]
Next, preferable L, M, X, Y, Z, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁵ will be described.
Preferred L includes lanthanum (La), praseodymium (Pr), samarium (Sm), and cadolinium (Gd).
Preferable M includes sodium (Na).
[0021]
Preferred examples of X include an oxygen atom and a sulfur atom.
Preferable Y includes a sulfur atom.
Preferred Z is a hydrogen atom.
Preferred examples of R ¹ include a methyl group and an ethyl group.
Preferred examples of R ² include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a phenyl group, and a benzyl group.
[0022]
Preferable R ³ includes a hydrogen atom.
Preferable R ⁴ includes a hydrogen atom.
Preferable R ⁵ includes a 4-t-butylphenyl group.
Now, a specific method according to the present invention will be described.
The amount of the asymmetric rare earth metal catalyst used is in the range of 0.1 mol% to 100 mol%, preferably in the range of 5 mol% to 30 mol% with respect to the substrate.
[0023]
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, fluorobenzene, o-dichlorobenzene, n-hexane Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, n-octane and n-decane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butylmethyl ether and dimethoxyethane Etc., preferably dichloromethane.
[0024]
Furthermore, these can be used alone or as a mixed solvent.
The reaction temperature is usually in the range of −100 ° C. to 50 ° C., preferably in the range of −100 ° C. to 0 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours, preferably 1 to 100 hours.
[0025]
After completion of the reaction, the target optically active compound can be isolated by quenching, extracting with an appropriate solvent, concentrating the solvent under reduced pressure, and separating by crystallization, silica gel column chromatography or distillation. .
[0026]
【Example】
Hereinafter, although an Example demonstrates in more detail, this invention is not limited to these.
The optical purity was determined by HPLC (column: Daicel Chiral Cell OJ, mobile phase: isopropanol-hexane).
Reference example 1
Synthesis of asymmetric rare earth metal catalyst (R) -LaNa ₃ tris (binaphthoxide) complex ( (R) -LSB ) 859 mg of (R) -binaphthol was dissolved in 11.3 ml of tetrahydrofuran, and 1.0 mmol of lanthanum triisopropoxide was added thereto. A solution consisting of 5 ml of tetrahydrofuran was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 0.5 hour, a solution consisting of 3.0 mmol of sodium tertiary butoxide and 3.8 ml of tetrahydrofuran was added at 0 ° C. The resulting colorless and transparent solution was directly used for the reaction as 50 mmol catalyst.
Reference example 2
Synthesis of asymmetric rare earth metal catalyst (R) -SmNa ₃ tris (binaphthoxide) complex ( (R) -SmSB ) 43 mg of (R) -binaphthol was dissolved in 1.5 ml of tetrahydrofuran, and 0.05 mmol of samarium triisopropoxide was added thereto. And a solution consisting of 0.5 ml of tetrahydrofuran and a solution consisting of 0.15 mmol of sodium t-butoxide and 0.3 ml of tetrahydrofuran were added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off from the obtained tetrahydrofuran solution of (R) -SmSB under reduced pressure. The obtained powder of (R) -SmSB was dissolved in 3.0 ml of methylene chloride, and this solution was directly used as a catalyst for the reaction.
[0027]
Further, other asymmetric rare earth catalysts (praseodymium (Pr) and cadolinium (Gd)) were synthesized by the same method as in Reference Example 1 and Reference Example 2.
Example 1
Synthesis of S-ethyl (S) -3- (4-t-butylphenylthio) -2-methylpropanethioate ((R) -SmSB 10 mol%)
To 3.0 ml (0.05 mmol) of a solution of (R) -SmSB in methylene chloride, 65 mg of ethylthiomethacrylate and 84 μl of 4-t-butylthiophenol were added at −78 ° C. After stirring for 7 hours while maintaining the temperature, 2.0 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. (10 ml × 3) The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Flash chromatography (silica gel, 2% ethyl acetate / hexane) afforded 127 mg (86%) of the title compound in 93% ee optical yield.
[0028]
IR (neat) 2964, 1686, 964cm ^-1
1 H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.25 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.7HZ, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.80-2.92 (m, 4H), 3.26-3.32 (m, 1H), 7.31 (s, 4H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) δ 14.6, 17.3, 23.3, 31.2, 34.5, 37.8, 48.1, 126.0, 130.2, 132.0, 149.8, 202.2
MS m / z 296 (M ⁺ )
Anal.Calcd.forC ₁₀ H ₂₄ OS ₂ : C, 64.81; H, 8.16.Found: C, 64.52; H, 8.20
[α] _D ²⁴ -102 ° (c0.87, CHCl ₃ ) (93% ee, mobile phase: isopropanol / hexane = 2/98, flow rate: 0.5ml / min, retention time: 9.5min, 13.2min)
Example 2
Synthesis of S-ethyl (S) -3- (4-t-butylphenylthio) -2-methylpropanethioate ((R) -SmSB 2 mol%)
To 20 ml (0.2 mmol) of a solution of (R) -SmSB in methylene chloride, 1.3 g of ethylthiomethacrylate and 1.5 ml of 4-t-butylthiophenol were added at -78 ° C. The mixture was stirred for 9 hours while maintaining the temperature, 20 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. (100 ml × 3) The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Flash chromatography (silica gel, 2% ethyl acetate / hexane) gave 2.7 g (93%) of the title compound in an optical yield of 81% ee.
Example 3
Synthesis of S-ethyl (S) -3- (4-t-butylphenylthiomethyl) -3-methylbutanethioate By the same procedure as in Synthesis Example 1 (-78C, 7 hours), ethylthio The title compound (126 mg, 78%) was obtained from 79 mg of 2-isopropylpropenoate with an optical yield of 90% ee.
[0029]
IR (neat) 2962, 1685cm ^-1
1 H-NMR (CDCl ₃ ) δ0.95 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7HZ, 3H), 1.25 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.01 (dqq, J = 6.7, 6.7, 6.7Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 4.3, 6.7, 10.0Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.3, 13.1Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.0,13.1Hz, 1H), 7.31 (s, 4H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) δ 14.7, 20.0, 20.1, 23.4, 31.1, 31.3, 34.1, 34.5, 60.0, 126.0, 130.2, 132.3, 149.7, 201.2
MS m / z 324 (M ⁺ )
[α] _D ²² -103 ° (c0.94, CHCl ₃ ) (90% ee, mobile phase: isopropanol / hexane = 2/98, flow rate: 0.7 ml / min, retention time: 6.7 min, 12.5 min)
Example 4
Synthesis of S-ethyl (S) -2-benzyl-3- (4-t-butylphenylthio) propanethioate According to the same procedure as in Synthesis Example 1 (-78C, 7 hours), ethylthio 2 -166 mg (89%) of the title compound was obtained from 103 mg of benzylpropenoate with an optical yield of 87% ee.
[0030]
IR (neat) 2963, 1683cm ^-1
1 H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 2.76-3.06 (m, 6 H), 3.21 (dd, J = 7.2, 13.3 Hz, 1 H ), 7.09-7.29 (m, 9H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) δ 14.5, 23.4, 31.2, 34.5, 35.6, 38.1, 55.4, 126.0, 126.5, 128.4, 129.1, 130.0, 131.8, 138.1, 149.8, 201.1
MS m / z 372 (M ⁺ )
[α] _D ²⁴ -27.0 ° (c0.97, CHCl ₃ ) (87% ee, mobile phase: isopropanol / hexane = 2/98, flow rate: 1.0 ml / min, retention time: 11.1 min, 15.7 min)
Example 5
Synthesis of S-ethyl (S) -3- (4-t-butylphenylthio) -2-phenylpropanethioate According to the same procedure as in Synthesis Example 1 (-93C, 1 hour), ethylthio 2 -175 mg (98%) of the title compound was obtained from 96 mg of phenylpropenoate with an optical yield of 84% ee.
[0031]
IR (neat) 2964, 1683cm ^-1
1 H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.20 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 6.4,13.4Hz, 1H ), 3.65 (dd, J = 8.5,13.4Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.4,8.5Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 9H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) δ 14.4, 23.4, 31.2, 34.5, 37.3, 59.6, 126.0, 127.9, 128.3, 128.9, 130.5, 131.7, 137.4, 150.0, 199.1
MS m / z 358 (M ⁺ )
[α] _D ²⁴ + 45.6 ° (c1.05, CHCl ₃ ) (84% ee, mobile phase: isopropanol / hexane = 1/9, flow rate: 1.0 ml / min, retention time: 8.5 min, 10.7 min)
Example 6
Synthesis of S-ethyl (S) -3- (4-t-butylphenylthio) -2-methylpropanethioate using sodium salt of methylthiomethacrylate
0.5 ml of a methylene chloride solution containing 0.05 mmol of sodium salt of 4-t-butylthiophenol in 2.5 ml (0.05 mmol) of a methylene chloride solution of (R) -SmSB (4-t-butyl in methylene chloride) Prepared by reacting thiophenol with sodium hydride at 0 ° C.) at −78 ° C. To this solution, 65 mg of ethylthiomethacrylate and 84 μl of 4-t-butylthiophenol were added at −78 ° C. After stirring for 5 hours while maintaining the temperature, 2.0 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. (10 ml × 3) The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Flash chromatography (silica gel, 2% ethyl acetate / hexane) afforded 136 mg (92%) of the title compound in an optical yield of 69% ee.
Example 7-Example 15
Example 7 to Example 15 were performed in the same manner as in Example 1.
[0032]
[Chemical 7]

[0033]
[Table 1]

[0034]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, an optically active compound having an asymmetric carbon at the α-position of carbonyl, which is industrially useful, can be easily produced by catalytic asymmetric protonation reaction in Michael reaction.

Claims (4)

Formula (1)

[Wherein M represents an alkali metal atom, L represents a rare earth metal atom, Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 aralkyl group. C _2-6 alkenyl group or C _2-6 alkynyl group {the alkynyl group is a phenyl group or SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ (R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are each independently a hydrogen atom, a phenyl group or A C _1-6 alkyl group) may be optionally substituted. }. In the presence of an asymmetric rare earth metal catalyst represented by
Formula (2):

[Wherein X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR ⁶ {R ⁶ is a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group is optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group] Or a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group, or a butylene group together with R ¹ (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom or a carboxyl group, It may also be condensed with a benzene ring. },
R ¹ represents a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group), a C _1-6 alkyl group (the alkyl group is Or a C _1-6 aralkyl group, or together with R ⁶ , a butylene group (the butylene group is optionally substituted with an oxygen atom or a carboxyl group). Or may be condensed with a benzene ring)
R ² represents a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group), a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 aralkyl group, or NR ⁷ R ⁸ {R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom or a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group). , C _1-6 alkyl group or C _1-6 aralkyl group, or R ⁷ and R ^{8 taken} together to form a butylene group (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom, And may be condensed. },
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group), C _1-6. An alkyl group or a C _1-6 aralkyl group is meant. ]
R ⁵ YH [Y is a sulfur atom, NR ⁹ {R ⁹ is a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group is optionally substituted with a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group) Or a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 aralkyl group, or together with R ⁵ , a butylene group (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom, It may be condensed with a benzene ring. } Or CR ¹⁰ R ¹¹ (R ¹⁰ and R ¹¹ are each independently a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkylcarbonyl group or a C _1-6 alkoxycarbonyl group. Means)
R ⁵ represents a hydrogen atom, a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group or a C _1-6 aralkyl group), C _1-6. An alkyl group or a C _1-6 aralkyl group is meant, or together with R ⁹ , a butylene group (the butylene group may be optionally substituted with an oxygen atom, and may be condensed with a benzene ring. ). By reacting a compound represented by
Formula (3):

[Wherein, X, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as above. ]
A process for producing an optically active compound represented by: The method for producing an optically active compound according to claim 1, wherein Z is a hydrogen atom. The method for producing an optically active compound according to claim 1, wherein R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms. The process for producing an optically active compound according to claim 1, wherein Y is a sulfur atom.