JP4035166B2 - ４−メチレンピペリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、抗真菌剤として有用であることが知られている式（VIII）：
で示される化合物（国際公開第９４／２６７３４号パンフレット（1994）の実施例１に記載の化合物）の合成中間体である、４−メチレンピペリジンの製造方法に関する。
背景技術
４−メチレンピペリジンの合成法としては、４−ブロモキヌクリジンの水溶液を加熱する方法（ピー ブレンネイセン（P.Brenneisen）ら、ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）48（1）巻、146〜156頁（1965年））、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンにウィティヒ試薬（Wittigreagent）を作用させ、ついで脱ベンジル化してえる方法（エム ミムラ（M.Mimura）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティン（Chem.Pharm.Bull.）41（11）巻、1971〜1986頁（1993年））が知られているが、原料が入手しにくい、あるいはウィティヒ試薬など高価な試薬を使用するため、いずれの方法も大量の４−メチレンピペリジンを安価に製造することは困難である。
本発明の目的は４−メチレンピペリジンを、安価で大量に入手可能な原料から、短工程で効率よく製造する方法を提供することにある。
発明の開示
前記目的を達成するために本発明者は鋭意研究を重ねた結果、安価に容易に入手できるイソニペコチン酸エステルを原料として用いる安価な４−メチレンピペリジンの製造法を見いだした。
本発明は、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法、
式（III）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元することからなる、式（IV）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるアルコールの製造方法、
式（IV）：
（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させることからなる、式（Ｖ）：
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2は前記と同じである）で示されるハロゲン化物の製造方法、
式（III）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式（IV）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式（Ｖ）：
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法、
式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す）で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（II）：Ｒ2Ｘまたは式（II′）：（Ｒ2）2Ｏ（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で示されるアシル化剤を作用させることからなる、式（III）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じである）で示されるエステルの製造方法、
式（VI）：
（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（VII）：
で示される４−メチレンピペリジンの製造方法および式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す）で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（II）：Ｒ2Ｘまたは式（II′）：（Ｒ2）2Ｏ（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で示されるアシル化剤を作用させ、えられた式（III）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じである）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式（IV）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式（Ｖ）：
（式中、ＸおよびＲ2は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、えられた式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（VII）：
で示される４−メチレンピペリジンの製造方法に関するものである。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の方法を工程にしたがって説明する。本発明のそれぞれの工程は、ｇレベルから１００ｋｇレベルの範囲のいかなる量の出発化合物を用いても実施することができ、用いる出発化合物の量に応じて溶媒の量は決定すればよい。
式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す）で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（II）：Ｒ2Ｘまたは式（II′）：（Ｒ2）2Ｏ（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で示されるアシル化剤を作用させて、式（III）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じである）で示されるエステルをうる。イソニペコチン酸エステルは市販のものが使用でき、たとえば東京化成工業（株）から入手できる。反応で使用されるアシル化剤（II）として好ましいものは、酸ハロゲン化物であるベンゾイルクロリドおよびアセチルクロリド、酸無水物である無水酢酸および無水安息香酸であり、とくに安価に入手可能で、生成物を精製しやすい点からベンゾイルクロリドが好ましい。アシル化剤（II）の使用量は、イソニペコチン酸エステル（Ｉ）に対して１〜２モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量である。塩基が使用されるばあいは、ピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリンなどの有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が使用される。塩基の使用量は、イソニペコチン酸エステル（Ｉ）に対して等量〜過剰量、好ましくは１〜１．５モル当量である。
反応は溶媒を使用してまたは使用せずに行なわれる。溶媒の例としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、２種以上の前記溶媒の混合物ならびに少なくとも１種の前記溶媒と水との混合溶媒があげられる。反応は冷却下、室温または必要な場合は加熱下にて、反応温度−２０℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。また、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、エステル（III）をメタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、式（IV）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるアルコールをうる。水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの使用量は、エステル（III）に対して１〜２モル当量である。メタノールの使用量は水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムに対して１〜３モル当量、好ましくは３モル当量である。使用される有機溶媒としては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの三級アルコール系溶媒ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒などがあげられる。メタノールと有機溶媒の割合は１：３〜１：１０（v/v）である。メタノールは、エステル（III）および水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素リチウムを有機溶媒に加えた反応液に冷却下（０℃〜３０℃）で２〜６時間かけて添加され、水素ガスの発生が弱まったのち、撹拌下冷却下（０℃〜２０℃）で０．５〜２時間、室温で１時間〜一晩反応させ、最後に反応を完結させるために撹拌下４０℃〜６０℃で１〜６時間反応させる。また反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。
前記の反応においてメタノールをエタノール、プロパノールなどの低級アルコールに変えても同様に反応を行うことができる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、アルコール（IV）に、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、式（Ｖ）：
（式中、ＸおよびＲ2は前記と同じである）で示されるハロゲン化物をうる。ハロゲン化剤としては、たとえばチオニルクロリド、五塩化リン、三臭化リンおよびオキシ塩化リンなどがあげられる。とくに塩基非添加でチオニルクロリドを使用する方法が反応後効率よく処理できるので好適である。ハロゲン化剤の使用量は、アルコール（IV）に対して１〜２モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量である。塩基を使用するばあい、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機アミンが使用される。使用される有機溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒ならびにｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒があげられる。反応温度は０℃〜使用される溶媒の沸点の間で適宜決定される。反応時間は１〜２４時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、ハロゲン化物（Ｖ）に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物をうる。脱ハロゲン化水素剤としては、たとえばカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシドが、反応性が高く、安価に入手できるので、好適である。脱ハロゲン化水素剤の使用量は、ハロゲン化物（Ｖ）に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜４モル当量である。使用する有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが好適である。反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜５時間である。反応温度は−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、メチレン化合物（VI）を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解し、式（VII）：
で示される４−メチレンピペリジンをうる。使用される強アルカリとしては水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどがあげられる。強アルカリの使用量はメチレン化合物（VI）に対して１〜３モル当量である。使用される有機溶媒としては、エチレングリコールまたはプロピレングリコールなどの高沸点のアルコールが好適である。水と有機溶媒の割合は１：２０〜１：１（v/v）である。反応温度は８０〜１５０℃であり、反応時間は１〜６時間である。反応後、４−メチレンピペリジンは常圧または減圧下蒸留により反応混合物から単離される。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
このようにしてえられる４−メチレンピペリジンは通常２０〜７０重量％の水を含有しているが、必要に応じてシクロヘキサンを加え共沸脱水すると含水率２０重量％以下の４−メチレンピペリジンまたは無水の４−メチレンピペリジンをうることもできる。さらにたとえば、塩酸または硫酸などの酸を加えて中和し、水を留去すれば酸との塩をえることもできる。
以下に実施例により本発明の方法を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下に記載する「％」はほかにことわりのない限り「重量％」を意味する。反応は常圧で行なった。
実施例１
Ｎ−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル（Ｂ）の合成
イソニペコチン酸エチル（Ａ）１５７．２１ｇ（１ｍｏｌ）にピリジン７９．１０ｇ（１ｍｏｌ）およびトルエン１ｌを加え、９℃に冷却後、ベンゾイルクロリド１４７．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）を冷却下、１０〜２０℃で３０分間かけて滴下した。反応液をさらに氷冷下１時間、室温で１時間撹拌後、水５００ｍｌを加え有機層を分液した。有機層を水１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０ｇを加え乾燥後溶媒を留去した。Ｎ−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル（Ｂ）が２６２．４８ｇえられた。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.5-2.2(4H,br),2.5-2.65(1H,m),2.9-3.2(2H,br),3.6-3.9(1H,br),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.4-4.7(1H,br),7.40(5H,m)
実施例２
Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）の合成
実施例１でえられたＮ−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル（Ｂ）２６１．４８ｇ（１ｍｏｌ）にジオキサン８００ｍｌを加えて溶かし、８℃に冷却した。冷却下、水素化ホウ素ナトリウム７５．６７ｇ（２ｍｏｌ）を加え、ついで冷却下、メタノール２４３ｍｌを１５〜１８℃で発泡により反応液があふれないように２時間かけて滴下した。反応液を２０℃以下に冷却しながら０．５時間、室温で一晩撹拌後、撹拌下４５℃で６時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水７００ｍｌを加え３Ｎ塩酸で中和した（４００ｍｌを要した）。ついで、減圧下ジオキサンを留去し、水２００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌを加え有機層を分液した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥し、Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）を約１ｍｏｌ含むジクロロメタン溶液約８００ｍｌがえられた。この溶液はそのまま次の工程（実施例３）に使用した。溶液の一部を分取し溶媒を留去後ＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.05-1.35(2H,br),1.6-1.9(3H,br),2.5(1H,brs),2.65-3.1(2H,br),3.4-3.5(2H,m),3.65-3.85(1H,br)4.6-4.9(1H,br),7.4(5H,m)
実施例３
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）の合成
実施例２でえられたＮ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）のジクロロメタン溶液８００ｍｌ（Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン約１ｍｏｌ含有）にチオニルクロリド１０９ｍｌ（１．５ｍｏｌ）を２時間かけて、反応温度２５〜３０℃を維持しながら滴下した。ついでえられた反応液を室温で１時間、３５℃で８時間撹拌した。反応終了後、溶媒および過剰のチオニルクロリドを留去すると、Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）２４８．９６ｇが黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.5(2H,br),1.7-2.05(3H,br),2.65-3.15(2H,br),3.4-3.5(2H,m),3.7-4.0(1H,br),4.7-5.0(1H,br),7.4(5H,m)
実施例４
Ｎ−ベンゾイル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）の合成
実施例３でえられたＮ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）２４８．９６ｇ（約１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｌに溶かし、えられた溶液を５℃に冷却後、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１６８．３２ｇ（１．５ｍｏｌ）を１０〜２０℃で約１時間かけて５回に分けて添加した。添加後１０〜２０℃で４０分間撹拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸５００ｍｌと砕氷５００ｇの混合液中に注加した。ついでトルエン２００ｍｌを加え有機層を分液した。水層をトルエン２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、水５００ｍｌで洗浄後減圧下溶媒を留去した。Ｎ−ベンゾイル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）１９３．７８ｇが黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:2.1-2.45(4H,br),3.3-3.55(2H,br),3.65-3.9(2H,br),4.80(2H,s),7.4(5H,m)
実施例５
４−メチレンピペリジン（Ｆ）の合成
実施例４でえられたＮ−ベンゾイル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）１９３．７８ｇ（約１ｍｏｌ）にエチレングリコール３００ｍｌ、水酸化カリウム８４．１７ｇ（１．５ｍｏｌ）、水３０ｍｌを加え撹拌下１１０℃で２時間加熱した。反応終了後、水１７０ｍｌを加え室温まで冷却したのちトルエン１５０ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨ３に調整した（１８６ｍｌを要した）。析出した安息香酸の結晶を濾別し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整したのち、水を減圧下留去した。ついで残留液に水酸化カリウム５６ｇ（１ｍｏｌ）を加え蒸留した。沸点９７〜１１０℃で留出した留分を集めて４−メチレンピペリジン（Ｆ）が１１８ｇえられた。この留出液中には無水の４−メチレンピペリジンが６３％含まれていた（０．１Ｎ ＨＣｌ滴定により算出）。実施例１のイソニペコチン酸エチル（Ａ）からの通算収率は７６％であった。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にえられた結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:2.18(4H,t,J=5.61),2.86(4H,t,J=5.61),4.81(2H,s)
実施例６
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）の合成
Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）２．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶かし、ピリジン０．８１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１．４ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を加え、えられた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム１０ｍｌを加え氷水２０ｍｌ中に注加し有機層を分液し、有機層を水２０ｍｌで洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後溶媒を留去すると油状物３．１８ｇがえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル６０（メルク社製）４０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（v/v）で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）１．２７ｇが無色の結晶としてえられた。この化合物はＮＭＲスペクトルが実施例３の生成物と一致した。
実施例７
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）の合成
Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）２．１９ｇ（１０ｍｍｏＩ）をクロロホルム２０ｍｌに溶かし五塩化リン２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、えられた混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム２０ｍｌを加え氷水５０ｍｌ中に注加し有機層を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム４ｇで乾燥後溶媒を留去すると油状物３．０３ｇがえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル６０（メルク社製）５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（v/v）で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。Ｎ−ベンジル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）１．３３ｇが無色の結晶としてえられた。この化合物はＮＭＲスペクトルが実施例３の生成物と一致した。
実施例８
Ｎ−ベンゾイル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）の合成
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）１．５０ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、えられた溶液を５℃に冷却後、ナトリウムメトキシド１．３６ｇ（２５．２８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間撹拌したのち、反応液を室温まで冷却し、トルエン４０ｍｌおよび氷水４０ｍｌの混合液中に注加した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウム２ｇで乾燥後溶媒を留去した。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル６０（メルク社製）５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（v/v）で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。Ｎ−ベンジル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）１．００ｇが無色の結晶としてえられた。この化合物はＮＭＲスペクトルが実施例４の生成物と一致した。
産業上の利用可能性
本発明によれば、安価に短工程で効率よく、抗真菌剤の合成中間体である４−メチレンピペリジンを製造することができる。
本発明は、抗真菌剤として有用であることが知られている式（VIII）：
背景技術
４−メチレンピペリジンの合成法としては、４−ブロモキヌクリジンの水溶液を加熱する方法（ピー ブレンネイセン（P.Brenneisen）ら、ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）48（1）巻、146〜156頁（1965年））、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンにウィティヒ試薬（Wittigreagent）を作用させ、ついで脱ベンジル化してえる方法（エム ミムラ（M.Mimura）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティン（Chem.Pharm.Bull.）41（11）巻、1971〜1986頁（1993年））が知られているが、原料が入手しにくい、あるいはウィティヒ試薬など高価な試薬を使用するため、いずれの方法も大量の４−メチレンピペリジンを安価に製造することは困難である。
本発明の目的は４−メチレンピペリジンを、安価で大量に入手可能な原料から、短工程で効率よく製造する方法を提供することにある。
発明の開示
前記目的を達成するために本発明者は鋭意研究を重ねた結果、安価に容易に入手できるイソニペコチン酸エステルを原料として用いる安価な４−メチレンピペリジンの製造法を見いだした。
本発明は、式（Ｖ）：
式（III）：
式（IV）：
式（III）：
式（Ｉ）：
式（VI）：
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の方法を工程にしたがって説明する。本発明のそれぞれの工程は、ｇレベルから１００ｋｇレベルの範囲のいかなる量の出発化合物を用いても実施することができ、用いる出発化合物の量に応じて溶媒の量は決定すればよい。
式（Ｉ）：
反応は溶媒を使用してまたは使用せずに行なわれる。溶媒の例としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、２種以上の前記溶媒の混合物ならびに少なくとも１種の前記溶媒と水との混合溶媒があげられる。反応は冷却下、室温または必要な場合は加熱下にて、反応温度−２０℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。また、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、エステル（III）をメタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、式（IV）：
前記の反応においてメタノールをエタノール、プロパノールなどの低級アルコールに変えても同様に反応を行うことができる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、アルコール（IV）に、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、式（Ｖ）：
つぎに、ハロゲン化物（Ｖ）に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、式（VI）：
つぎに、メチレン化合物（VI）を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解し、式（VII）：
このようにしてえられる４−メチレンピペリジンは通常２０〜７０重量％の水を含有しているが、必要に応じてシクロヘキサンを加え共沸脱水すると含水率２０重量％以下の４−メチレンピペリジンまたは無水の４−メチレンピペリジンをうることもできる。さらにたとえば、塩酸または硫酸などの酸を加えて中和し、水を留去すれば酸との塩をえることもできる。
以下に実施例により本発明の方法を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下に記載する「％」はほかにことわりのない限り「重量％」を意味する。反応は常圧で行なった。
実施例１
イソニペコチン酸エチル（Ａ）１５７．２１ｇ（１ｍｏｌ）にピリジン７９．１０ｇ（１ｍｏｌ）およびトルエン１ｌを加え、９℃に冷却後、ベンゾイルクロリド１４７．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）を冷却下、１０〜２０℃で３０分間かけて滴下した。反応液をさらに氷冷下１時間、室温で１時間撹拌後、水５００ｍｌを加え有機層を分液した。有機層を水１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０ｇを加え乾燥後溶媒を留去した。Ｎ−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル（Ｂ）が２６２．４８ｇえられた。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.5-2.2(4H,br),2.5-2.65(1H,m),2.9-3.2(2H,br),3.6-3.9(1H,br),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.4-4.7(1H,br),7.40(5H,m)
実施例２
実施例１でえられたＮ−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル（Ｂ）２６１．４８ｇ（１ｍｏｌ）にジオキサン８００ｍｌを加えて溶かし、８℃に冷却した。冷却下、水素化ホウ素ナトリウム７５．６７ｇ（２ｍｏｌ）を加え、ついで冷却下、メタノール２４３ｍｌを１５〜１８℃で発泡により反応液があふれないように２時間かけて滴下した。反応液を２０℃以下に冷却しながら０．５時間、室温で一晩撹拌後、撹拌下４５℃で６時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水７００ｍｌを加え３Ｎ塩酸で中和した（４００ｍｌを要した）。ついで、減圧下ジオキサンを留去し、水２００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌを加え有機層を分液した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥し、Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）を約１ｍｏｌ含むジクロロメタン溶液約８００ｍｌがえられた。この溶液はそのまま次の工程（実施例３）に使用した。溶液の一部を分取し溶媒を留去後ＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.05-1.35(2H,br),1.6-1.9(3H,br),2.5(1H,brs),2.65-3.1(2H,br),3.4-3.5(2H,m),3.65-3.85(1H,br)4.6-4.9(1H,br),7.4(5H,m)
実施例３
実施例２でえられたＮ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）のジクロロメタン溶液８００ｍｌ（Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン約１ｍｏｌ含有）にチオニルクロリド１０９ｍｌ（１．５ｍｏｌ）を２時間かけて、反応温度２５〜３０℃を維持しながら滴下した。ついでえられた反応液を室温で１時間、３５℃で８時間撹拌した。反応終了後、溶媒および過剰のチオニルクロリドを留去すると、Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）２４８．９６ｇが黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.5(2H,br),1.7-2.05(3H,br),2.65-3.15(2H,br),3.4-3.5(2H,m),3.7-4.0(1H,br),4.7-5.0(1H,br),7.4(5H,m)
実施例４
実施例３でえられたＮ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）２４８．９６ｇ（約１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｌに溶かし、えられた溶液を５℃に冷却後、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１６８．３２ｇ（１．５ｍｏｌ）を１０〜２０℃で約１時間かけて５回に分けて添加した。添加後１０〜２０℃で４０分間撹拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸５００ｍｌと砕氷５００ｇの混合液中に注加した。ついでトルエン２００ｍｌを加え有機層を分液した。水層をトルエン２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、水５００ｍｌで洗浄後減圧下溶媒を留去した。Ｎ−ベンゾイル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）１９３．７８ｇが黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:2.1-2.45(4H,br),3.3-3.55(2H,br),3.65-3.9(2H,br),4.80(2H,s),7.4(5H,m)
実施例５
実施例４でえられたＮ−ベンゾイル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）１９３．７８ｇ（約１ｍｏｌ）にエチレングリコール３００ｍｌ、水酸化カリウム８４．１７ｇ（１．５ｍｏｌ）、水３０ｍｌを加え撹拌下１１０℃で２時間加熱した。反応終了後、水１７０ｍｌを加え室温まで冷却したのちトルエン１５０ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨ３に調整した（１８６ｍｌを要した）。析出した安息香酸の結晶を濾別し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整したのち、水を減圧下留去した。ついで残留液に水酸化カリウム５６ｇ（１ｍｏｌ）を加え蒸留した。沸点９７〜１１０℃で留出した留分を集めて４−メチレンピペリジン（Ｆ）が１１８ｇえられた。この留出液中には無水の４−メチレンピペリジンが６３％含まれていた（０．１Ｎ ＨＣｌ滴定により算出）。実施例１のイソニペコチン酸エチル（Ａ）からの通算収率は７６％であった。えられた化合物のＮＭＲスペクトルを測定した。以下にえられた結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:2.18(4H,t,J=5.61),2.86(4H,t,J=5.61),4.81(2H,s)
実施例６
Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）２．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶かし、ピリジン０．８１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１．４ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を加え、えられた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム１０ｍｌを加え氷水２０ｍｌ中に注加し有機層を分液し、有機層を水２０ｍｌで洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後溶媒を留去すると油状物３．１８ｇがえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル６０（メルク社製）４０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（v/v）で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）１．２７ｇが無色の結晶としてえられた。この化合物はＮＭＲスペクトルが実施例３の生成物と一致した。
実施例７
Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ）２．１９ｇ（１０ｍｍｏＩ）をクロロホルム２０ｍｌに溶かし五塩化リン２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、えられた混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム２０ｍｌを加え氷水５０ｍｌ中に注加し有機層を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム４ｇで乾燥後溶媒を留去すると油状物３．０３ｇがえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル６０（メルク社製）５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（v/v）で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。Ｎ−ベンジル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）１．３３ｇが無色の結晶としてえられた。この化合物はＮＭＲスペクトルが実施例３の生成物と一致した。
実施例８
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロメチルピペリジン（Ｄ）１．５０ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、えられた溶液を５℃に冷却後、ナトリウムメトキシド１．３６ｇ（２５．２８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間撹拌したのち、反応液を室温まで冷却し、トルエン４０ｍｌおよび氷水４０ｍｌの混合液中に注加した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウム２ｇで乾燥後溶媒を留去した。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル６０（メルク社製）５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（v/v）で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。Ｎ−ベンジル−４−メチレンピペリジン（Ｅ）１．００ｇが無色の結晶としてえられた。この化合物はＮＭＲスペクトルが実施例４の生成物と一致した。
産業上の利用可能性
本発明によれば、安価に短工程で効率よく、抗真菌剤の合成中間体である４−メチレンピペリジンを製造することができる。
Claims (5)
- 式（Ｖ）：
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法。 - 式（III）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式（IV）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式（Ｖ）：
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法。 - 式（VI）：
（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（VII）：
で示される４−メチレンピペリジンの製造方法。 - 式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す）で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（II）：Ｒ2Ｘまたは式（II'）：（Ｒ2）2Ｏ
（式中、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で示されるアシル化剤を作用させ、えられた式（III）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じである）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水酸化ホウ素リチウムで還元し、えられた式（IV）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式（Ｖ）：
（式中、ＸおよびＲ2は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、えられた式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（VII）：
で示される４−メチレンピペリジンの製造方法。 - 式（Ｖ）：
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2はベンゾイル基またはアセチル基を表す）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、えられた式（VI）：
（式中、Ｒ2は前記と同じである）で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（VII）：
で示される４−メチレンピペリジンの製造方法。
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