JP4038580B2

JP4038580B2 - Patch

Info

Publication number: JP4038580B2
Application number: JP31835496A
Authority: JP
Inventors: 重男田中; 和夫山崎; 佳子吉野
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-11-28
Filing date: 1996-11-28
Publication date: 2008-01-30
Anticipated expiration: 2016-11-28
Also published as: JPH10158165A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は貼付剤中のインドメタシンを長期にわたって安定に含有する貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドメタシンは1-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-酢酸の化学名を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤である。インドメタシンは優れた消炎鎮痛効果を有するものの、経口投与では胃腸障害など副作用が認められている。これら副作用の軽減を図るため、従来より消炎鎮痛軟膏や水性パップ剤などの外用剤が検討されてきた。しかしながら、インドメタシンは水に対する溶解度が小さいため、水を媒体とするゲルにすることは極めて困難であった。
【０００３】
一方、炎症の改善には患部を冷却することが一般的であり冷却効果を有する貼付剤が使用されている。しかし、冷却効果を有する貼付剤は膏体中に水を配合することから、前述した理由によりインドメタシンを配合した冷却タイプの貼付剤を製造することは困難であった。そこで、近年インドメタシンを溶解状態で貼付剤中に配合する方法などの検討がなされてきた。しかし、インドメタシンを基剤中に溶解させている製剤は、インドメタシンの加水分解などによる経時的分解が大きく、製剤の安定性が十分図られていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、貼付剤中にインドメタシンを安定な状態で配合することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、インドメタシンを配合した膏体中にエデト酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエンおよび酒石酸を配合するとともに、膏体のｐＨを４〜６に調整すると、驚くべきことにインドメタシンが安定化することを見い出し、発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、インドメタシン、エデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエンおよび酒石酸を配合し、膏体のｐＨを４〜６に調整したことを特徴とする貼付剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明におけるインドメタシンの配合量は消炎鎮痛効果の点から、好ましくは膏体中の０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．２５〜２．０重量％である。
【０００８】
各成分の配合量は、インドメタシン１重量部に対してエデト酸ナトリウム０．０００１〜１重量部、ジブチルヒドロキシトルエン０．０１〜１重量部、酒石酸０．０５〜１０重量部の配合量が好ましい。本発明は各成分のバランスによりインドメタシンの安定性を向上させるからである。
【０００９】
本発明の貼付剤の膏体のｐＨは、膏体をガラス電極法により直接測定する方法により測定して４〜６の範囲である。ｐＨが４未満であると、皮膚刺激性などが懸念され、ｐＨが６を越えると基剤中のインドメタシンの安定性が悪くなるからである。
【００１０】
本発明の貼付剤は、膏体の４０〜８０重量％の水を配合すると、貼付したときの冷却効果の点から好ましい。
【００１１】
本発明は必須成分の他にｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ハッカ油、カンフル、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、アズレン、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸およびその塩類、酢酸トコフェロール、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシン、トウガラシエキス、ニコチン酸ベンジル、チモール、ｄｌ−カンフルなどの薬剤を配合することもできる。また、上記成分のほかに、通常使用される基剤成分、例えばゲル化剤（ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロースなど）、賦型剤（無水ケイ酸、カオリン、シクロデキストリン、酸化亜鉛、酸化チタン、珪酸アルミニウムなど）、保湿剤（グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ｄ−ソルビトールなど）、粘着剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールなどの合成高分子化合物またはアラビアゴム、キサンタンガムなどの天然高分子化合物など）、界面活性剤（グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、セスキオレイン酸ソルビタンなど）、架橋剤（酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合成ヒドロタルサイトなどの多価金属化合物など）などを配合することができる。また、必要に応じて吸収促進剤、清涼化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤などを配合することができる。
【００１２】
本発明の貼付剤は通常の貼付剤に使われる支持体、ライナーなどに展延して通常の方法により貼付剤とすることができる。支持体としては柔軟性を有する織布、不織布、フィルム、シートであり、特に全方向に伸縮性を有する透気性のあるものが好ましい。
【００１３】
本発明の貼付剤は気密容器に入れて保存するとインドメタシンの安定性の点でさらに好ましい。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例および試験例をあげてさらに詳細に説明する。
【００１５】
実施例１
ポリアクリル酸ナトリウム５重量部、ポリアクリル酸２重量部、グリセリン１２重量部、酒石酸０．５重量部、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．１重量部、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）０．１重量部および精製水５０重量部を加えて溶解した。この溶液に、精製水１０重量部中にゼラチン１重量部を均一に分散したものを攪拌しながら加え、水溶液を得た。別にパラアミノ安息香酸エチル０．０５重量部、ポリソルベート６００．５重量部およびインドメタシン０．５重量部を撹拌して溶解した液に水酸化アルミニウム０．１２重量部を加えて均一に撹拌後、先の水溶液に加えて混合しパップ剤用膏体を得た。不織布に均一に展延し、常法によりパップ剤を得た。
【００１６】
実施例
表１および表２に示した実施例２〜４および比較例１〜４の処方の貼付剤を実施例１と同様の方法により製造した。
【００１７】
試験例
実施例および比較例で製造した貼付剤を気密容器に入れ、４０℃７５％ＲＨの条件に設定した恒温恒湿箱に入れ、６ヶ月保存したときのインドメタシンの残存率を測定した。
【００１８】
結果を表１および表２に示した。
【００１９】
【表１】

【００２０】
【表２】

【００２１】
【発明の効果】
本発明により、貼付剤中のインドメタシンの安定性を向上させ、長期にわたって薬効が低下しない貼付剤を提供することが可能になった。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a patch containing indomethacin in a patch stably over a long period of time.
[0002]
[Prior art]
Indomethacin is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic with the chemical name 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid. Although indomethacin has an excellent anti-inflammatory analgesic effect, side effects such as gastrointestinal disorders have been observed with oral administration. In order to reduce these side effects, external preparations such as anti-inflammatory analgesic ointments and aqueous cataplasms have been studied. However, since indomethacin has low solubility in water, it has been extremely difficult to form a gel using water as a medium.
[0003]
On the other hand, in order to improve inflammation, the affected part is generally cooled, and a patch having a cooling effect is used. However, since a patch having a cooling effect contains water in the plaster, it has been difficult to produce a cooling type patch containing indomethacin for the reasons described above. Therefore, in recent years, methods for blending indomethacin into a patch in a dissolved state have been studied. However, preparations in which indomethacin is dissolved in the base are subject to significant degradation over time due to hydrolysis of indomethacin, and the stability of the preparation is not sufficiently achieved.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of this invention is to mix | blend indomethacin in a stable state in a patch.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors surprisingly found that when edetate sodium, butylhydroxytoluene, and tartaric acid were blended in a paste containing indomethacin, and the pH of the paste was adjusted to 4-6. We found that indomethacin was stabilized and completed the invention.
[0006]
That is, the present invention is a patch characterized by blending indomethacin, sodium edetate, dibutylhydroxytoluene and tartaric acid, and adjusting the pH of the plaster to 4-6.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The blending amount of indomethacin in the present invention is preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.25 to 2.0% by weight in the plaster from the viewpoint of anti-inflammatory analgesic effect.
[0008]
The amount of each component is preferably 0.0001 to 1 part by weight of sodium edetate, 0.01 to 1 part by weight of dibutylhydroxytoluene, and 0.05 to 10 parts by weight of tartaric acid with respect to 1 part by weight of indomethacin. This is because the present invention improves the stability of indomethacin by the balance of each component.
[0009]
The pH of the paste of the patch of the present invention is in the range of 4 to 6 as measured by a method of directly measuring the paste by the glass electrode method. If the pH is less than 4, skin irritation may be caused, and if the pH exceeds 6, the stability of indomethacin in the base is deteriorated.
[0010]
The patch of the present invention is preferably 40% to 80% by weight of the plaster from the viewpoint of the cooling effect when applied.
[0011]
In addition to essential components, the present invention includes l-menthol, dl-menthol, peppermint oil, camphor, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, azulene, sodium guaiazulenesulfonate, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and salts thereof, tocopherol acetate, nonyl Drugs such as acid vanillyl amide, capsaicin, capsicum extract, benzyl nicotinate, thymol, and dl-camphor can also be added. In addition to the above components, commonly used base components such as gelling agents (gelatin, polyacrylic acid, polyacrylate such as sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, sodium carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose , Methylcellulose, etc.), excipients (silicic anhydride, kaolin, cyclodextrin, zinc oxide, titanium oxide, aluminum silicate, etc.), humectants (glycerin, diglycerin, triglycerin, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, d) -Sorbitol, etc.), adhesives (synthetic polymer compounds such as carboxyvinyl polymer and polyvinyl alcohol, or natural polymer compounds such as gum arabic and xanthan gum), surfactants (glycol) Phosphorus fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, polysorbate 80, polysorbate 60, sorbitan sesquioleate, etc., crosslinking agent (zinc oxide, aluminum hydroxide, aluminum glycinate, dihydroxyaluminum) And polyvalent metal compounds such as aminoacetate and synthetic hydrotalcite). Moreover, an absorption promoter, a refreshing agent, an antiseptic | preservative, an antioxidant, a coloring agent etc. can be mix | blended as needed.
[0012]
The patch of the present invention can be spread on a support, liner, etc. used in a usual patch to obtain a patch by a usual method. The support is a woven fabric, a nonwoven fabric, a film, or a sheet having flexibility, and a gas-permeable material having stretchability in all directions is particularly preferable.
[0013]
The patch of the present invention is more preferably stored in an airtight container in terms of the stability of indomethacin.
[0014]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples.
[0015]
Example 1
5 parts by weight of sodium polyacrylate, 2 parts by weight of polyacrylic acid, 12 parts by weight of glycerin, 0.5 part by weight of tartaric acid, 0.1 part by weight of dibutylhydroxytoluene (BHT), 0.1 part by weight of sodium edetate (EDTA-2Na) Part by weight and 50 parts by weight of purified water were added and dissolved. A solution obtained by uniformly dispersing 1 part by weight of gelatin in 10 parts by weight of purified water was added to this solution while stirring to obtain an aqueous solution. Separately, 0.052 parts by weight of ethyl paraaminobenzoate, 0.5 parts by weight of polysorbate 60 and 0.5 parts by weight of indomethacin were stirred and dissolved, and 0.12 parts by weight of aluminum hydroxide was added and stirred uniformly. In addition to the above aqueous solution, it was mixed to obtain a plaster paste. It spreads uniformly on the nonwoven fabric, and a poultice was obtained by a conventional method.
[0016]
Examples Patches having the formulations of Examples 2 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 shown in Table 1 and Table 2 were produced in the same manner as in Example 1.
[0017]
Test Examples Patches produced in Examples and Comparative Examples were placed in an airtight container, placed in a constant temperature and humidity box set at 40 ° C. and 75% RH, and the residual rate of indomethacin when stored for 6 months was measured.
[0018]
The results are shown in Tables 1 and 2.
[0019]
[Table 1]

[0020]
[Table 2]

[0021]
【The invention's effect】
According to the present invention, it has become possible to improve the stability of indomethacin in a patch and provide a patch whose medicinal effect does not decrease over a long period of time.

Claims

0.0001 to 1 part by weight of sodium edetate, 0.01 to 1 part by weight of dibutylhydroxytoluene and 0.05 to 10 parts by weight of tartaric acid are blended with 1 part by weight of indomethacin, and 40 to 80 of the entire plaster. A plaster formulation prepared so that the pH of the plaster is 4 to 6% by weight, mixed with a dissolved indomethacin and an aqueous solution containing sodium edetate, dibutylhydroxytoluene and tartaric acid. A patch obtained by spreading the obtained plaster on a support .

An adhesive plaster comprising an aqueous solution prepared by mixing sodium edetate, dibutylhydroxytoluene and tartaric acid so that the pH of the plaster is 4 to 6 and dissolved indomethacin. Production method.