JP4053597B2 - 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド - Google Patents

Description

発明の属する技術分野
式Ｉで示される化合物は、有用な薬理活性を示し、それゆえ医薬組成物に組み込まれ、特定の医学的障害（medical disorder）を患う患者の治療に使用される。特に、前記化合物はＸａ因子阻害剤である。本発明は、式Ｉで示される化合物、式Ｉで示される化合物を含む組成物及びＸａ因子阻害剤の投与により改善することができる健康状態（condition）を患う又は前記状態になりやすい患者を治療するためのそれらの使用に向けられる。
Ｘａ因子は、凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素である。遊離のＸａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体に集合したＸａ因子（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウム及びリン脂質）は共に式１で示される化合物により阻害される。Ｘａ因子阻害は、阻害剤と酵素との間の直接の複合体の形成により得られ、それゆえ血漿補因子アンチトロンビンＩＩＩとは無関係である。効果的なＸａ因子阻害は、経口投与、連続的静脈内注入、大量静脈内投与又はＸａ因子が誘導するプロトロンビンからのトロンビンの形成を阻止する所望の効果を達成するあらゆるその他の非経口経路のいずれかにより化合物を投与することにより達成される。
抗凝血治療は、静脈及び動脈の脈管構造の両者の種々の血栓状態の治療及び予防に対して必要とされている。動脈系において異常な血栓形成は、冠血管、脳血管及び末梢血管の動脈と主に関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解治療及び経腔的冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行及び冠動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）又は末梢動脈のバイパス移植と関連する急性血管閉鎖が含まれる。長期の抗凝血治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに続いてしばしば起こる血管管腔の狭小化（再狭窄）の予防及び長期間の血液透析患者における血管通路の開通性（vascular access patency）の維持においても有益であろう。静脈の脈管構造に関して、病的血栓形成は、下肢の静脈においてしばしば起こり、これは腹部、膝及び股関節部（hip）の手術へと続く（深在静脈血栓症（ＤＶＴ））。ＤＶＴは更に患者に肺血栓塞栓症の高い危険性の素因をつくる。全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血症性ショック、特定のウイルス感染及びガンの間、両血管系において一般に起こる。この状態は、生命を危うくする凝血塊の形成を幾つかの臓器系の微小血管系全体を通して生じさせる凝固因子及びそれらの血漿中の阻害剤（plasma inhibitor）の急速な消費により特徴付けられる。前記において検討した徴候には、抗凝血治療が保証される可能性のある臨床状態のいくつかを含むが、全てが含まれるわけではない。当業者は、急性又は慢性の予防的抗凝血治療を要求する状況を十分に意識している。
発明の概要
本発明は、生理学的に有害な過剰のＸａ因子と関連した疾患状態を患う患者の治療においてＸａ因子の生成又は生理学的作用を阻害するための、以下に示す式Ｉ：

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素又は一緒になって＝ＮＲ₉を表し、
Ｒ₃は−ＣＯ₂Ｒ₆、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇を表し、
Ｒ₄は式：

で示される基であるか又は水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ₅はアルキル、アルケニル、適宜置換されたアリール又は適宜置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ₆は水素又は低級アルキルを表し、
Ｒ₇は水素、低級アルキル、低級アシル、アロイル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ₈は水素又は低級アルキルを表し、
Ｒ₉はＲ₁₀Ｏ₂Ｃ−、Ｒ₁₀Ｏ−、ＨＯ−、シアノ、Ｒ₁₀ＣＯ−、ＨＣＯ−、低級アルキル、ニトロ又はＹ¹Ｙ²Ｎ−（式中、Ｒ₁₀は適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル又は適宜置換されたヘテロアラルキルを表し、Ｙ¹及びＹ²は独立して水素又はアルキルを表す）を表し、
Ａ及びＢは水素又は一緒になって結合を表し、
Ａｒは適宜置換されたアリール又は適宜置換されたヘテロアリールを表し、
ｎは０、１又は２を表す）で示される化合物、その薬学的に許容しうる塩、その窒素酸化物（N-oxide）、その水和物又はその溶媒和物の医薬的使用に向けられる。
発明の詳細な説明
前記及び本明細書の記載を通して、以下に示す用語は、特別に示さない限り、以下に示す意味を有するものとして理解されるだろう。
定義
「患者」にはヒト及びその他の哺乳類の両者が含まれる。
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖で鎖中に約１〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は鎖中に約１〜約６の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよいものを意味する。アルキル基は、１以上のハロ、シクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換されていてもよい。代表的なアルキル基には、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルが含まれる。
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖で鎖中に約２〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は鎖中に約２〜約４の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよいものを意味する。アルケニル基は、１以上のハロにより置換されていてもよい。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル及びデセニルが含まれる。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０の炭素原子を有する、非芳香族の単環又は多環式（multicyclic）環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は１以上のハロ、メチレン（Ｈ₂Ｃ＝）又はアルキルにより置換されていてもよい。代表的な多環式シクロアルキル環には、１−デカリン、アダマント−（１−又は２−）イル及びノルボルニルが含まれる。
「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、約３〜約１０の炭素原子を有する、非芳香族の単環又は多環式環系を意味する。代表的な単環式シクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが含まれる。代表的な多環式シクロアルキル環はノルボルニルエニルである。シクロアルケニル基は１以上のハロ、メチレン（Ｈ₂Ｃ＝）又はアルキルにより置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」は、約３〜約１０の環原子（ring atom）の、非芳香族の単環又は多環式環系を意味する。好ましい環は約５〜約６の環原子を含み、環原子の１つが酸素、窒素又は硫黄であるものである。ヘテロシクリルは、１以上のハロにより適宜置換されていてもよい。好ましい単環式ヘテロシクリル環には、ピロール、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。ヘテロシクリルのチオ又は窒素部分は、適宜対応する窒素酸化物、硫黄酸化物（S-oxide）又はＳ，Ｓ−ジオキシド（S,S-dioxide）へと酸化してもよい。
「アリール」は、約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族炭素環基を意味する。代表的なアリールには、同一又は異なっていてもよい１以上のアリール基置換基で適宜置換されていてもよいフェニル又はナフチルが含まれる。ここで「アリール基置換基」には、水素、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ（aralkoxy）、カルボキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−アルキル−、ＣＯ−又はＹ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−（式中、Ｙ¹及びＹ²は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルを表す）が含まれる。好ましいアリール基置換基には、水素、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−又はＹ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−（式中、Ｙ¹及びＹ²は独立して水素及びアルキルを表す）が含まれる。
「ヘテロアリール」は、約５〜約１０員環の芳香族の単環式又は多環式炭化水素環系であって、環系の１以上の炭素原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄であるものを意味する。「ヘテロアリール」は１以上のアリール基置換基により置換されていてもよい。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル及びインキノリニルが含まれる。
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基（アリール及びアルキルは前記と同一である）を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含んでいる。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレンメチルが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含んでいる。代表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含んでいる。代表的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル及びパルミトイルが含まれる。
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的な基には、ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルが含まれる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが含まれる。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（アリール基は前記と同一である）を意味する。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシ及びナフトキシが含まれる。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（アラルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアラルキルオキシ基にはベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが含まれる。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが含まれる。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（アリール基は前記と同一である）を意味する。代表的なアリールチオ基には、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（アラルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
「Ｙ¹Ｙ²Ｎ−」は、置換又は置換されていないアミノ基（式中、Ｙ¹及びＹ²は前記と同一である）を意味する。代表的な基には、アミノ（Ｈ₂Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシ−及びエトキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシ−及びナフトキシカルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
「Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−」は、置換又は置換されていないカルバモイル基（式中、Ｙ¹及びＹ²は前記と同一である）を意味する。代表的な基は、カルバモイル（Ｈ₂ＮＣＯ−）及びジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ₂ＮＣＯ−）である。
「Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−」は、置換又は置換されていないスルファモイル基（式中、Ｙ¹及びＹ²は前記と同一である）を意味する。代表的な基は、アミノスルファモイル（Ｈ₂ＮＳＯ₂−）及びジメチルアミノスルファモイル（Ｍｅ₂ＮＳＯ₂−）である。
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基（アシルは本明細書で定義したものと同一である）を意味する。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基（アロイルは本明細書で定義したものと同一である）を意味する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ₂−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ₂−基を意味する。
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいものはフルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましいものはフルオロ又はクロロである。
「プロドラッグ」は、それ自身では生物学的に活性であってもそうでなくてもよいが、代謝、加溶媒分解又はその他の生理学的な手段により生物学的に活性な化学物質に転換する化合物を意味する。
好ましい態様
本発明の好ましい態様は、Ｘａ因子の生成を阻害することにより調節することができる疾患状態を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量で前記疾患患者を処理することを特徴とする方法である。
本発明の好ましい化合物の形は、式ＩにおいてＲ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＨである化合物である．
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＲ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇である化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式Ｉにおいてｎが１である化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＲ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆であり、Ｒ₆が低級アルキルである化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＲ₃が−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇であり、Ｒ₇が水素又は低級アルキルである化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＲ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＨであり、フェニル部分のプロピル部分への結合部位に対してメタ部位であるフェニル部分にアミノイミノメチルを形成している化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＡｒが適宜置換されたアリールである化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＡｒがフェニルである化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＲ₅が適宜置換されたフェニル、適宜置換されたビフェニル、適宜置換されたナフチル又は適宜置換されたヘテロビフェニルである化合物である。
本発明の好ましい化合物の別の形は、式ＩにおいてＲ₁₀が低級アルキルである化合物である。
式ＩにおいてＲ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＲ₉（式中、Ｒ₉はＲ₁₀Ｏ₂Ｃ−、Ｒ₁₀Ｏ−、シアノ、Ｒ₁₀ＣＯ−、適宜置換された低級アルキル、ニトロ又はＹ¹Ｙ²Ｎ−を表す）である化合物も本発明の範囲に含まれる。前記誘導体は、Ｘａ因子の生成を阻害することにより調節することができる疾患状態を患う患者の治療に有用な生物学的に活性な化合物からなるもの、又は生理学的条件下で生物学的に活性な化合物が形成されるプロドラッグとして作用するものであってもよい。
本発明の化学種は以下に示すものの中から選ばれる。

式Ｉで示される化合物は、既知の方法の適用若しくは適合、従来使用されてきた方法若しくは文献に記載された方法又は本発明の方法により製造してもよい。
スキームＡは、本発明の式Ｉで示される化合物の製造において使用する中間体を製造するための一般的方法を例示している。

スキームＢは、スキームＡにしたがい製造した中間体を本発明の式Ｉで示される化合物へ転換するための一般的方法を例示している。

スキームＣは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換をするための一般的方法を例示している。

更に、式ＩにおいてＲ₃がヒドロキシメチルである化合物を、アルキル又はアリールスルホニルハライドを用いてアルコールを処理し、アルキル又はアリールスルホネートをＮａＳＨで置換することにより、対応のチオールメチル化合物に転換してもよい。次いでチオールメチル化合物をアルキル化又はアシル化して本発明の範囲内にあるその他の化合物を得てもよい。
スキームＤは、ニトリル中間体を式Ｉで示される化合物に転換するための一般的方法及び本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換するための一般的方法を例示している。

スキームＥは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換するための一般的方法を例示している。

スキームＦは、式ＩにおいてＲ₄が適宜置換されたフェネチルである本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。

スキームＧは、式ＩにおいてＲ₄がメチルである本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。

式Ｉで示される特定の化合物が、異性、例えば幾何異性例えばＥ又はＺ異性及び光学異性例えばＲ又はＳ立体配置を示すことができることは当業者にとって明らかであろう。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス及びトランス形態が含まれる。式Ｉの範囲内にある個々の幾何異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
そのような異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶化技術の適用又は適合により、それらの混合物から分離することができ、又は例えば本明細書に記載された方法の適用又は適合により、それらの中間体の適当な異性体から別々に製造する。
本発明の化合物は、遊離の塩基若しくは酸の形態又は薬学的に許容しうるその塩の形態において有用である。全ての形態が本発明の範囲内にある。
本発明の化合物を塩基部分で置換する場合、酸付加塩が形成され、これは単に使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離塩基形態の使用と等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離の塩基と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離塩基における固有の有益なＸａ因子に対する阻害作用がアニオンに起因する副作用により低下しないように、薬学的投与量において、アニオンが患者に対して無毒性である塩を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいけれども、たとえ特定の塩自身が中間体産物としてのみ望まれるものであったとしても、例えば塩を精製及び同定目的のためのみに形成するとき、又はイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩の製造における中間体として使用するときでさえも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のソース（source）として有用である。本発明の範囲内にある薬学的に許容しうる塩には、以下に示す酸：塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキニン酸等の有機酸に由来するものが含まれる。対応する酸付加塩には、それぞれ、ハイドロハライド例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、メシレート、イセチオン酸塩及びジ−ｐ−トルオイルタートラテスメタンスルホネート（toluoyltartratesmethanesulfonate）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩等が含まれる。
本発明の更なる特徴にしたがい、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適当な酸との反応により、既知の方法の適用又は適合により製造する。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を水性若しくは水性アルコール溶液又は適当な酸を含むその他の適当な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させ塩を分離することにより、又は遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより（この場合、塩は直接分離し、溶液の濃縮により得ることができる）製造する。
本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法の適用又は適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ例えば水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性アンモニア溶液を用いて処理することにより酸付加塩から再生することができる。
本発明の化合物を酸部分で置換する場合、塩基付加塩が形成され、これは単に使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好ましくは、遊離の酸と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離酸における固有の有益なＸａ因子に対する阻害作用がカチオンに起因する副作用により低下しないように、薬学的投与量において、カチオンが動物に対して無毒性である塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲に含まれる、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容しうる塩は、以下に示す塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等に由来するものである。
本発明の化合物の金属塩は、水性又は有機溶媒中の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は選択された金属の類似の反応性化合物と、化合物の遊離酸形態と接触させることにより得てもよい。使用する水性溶媒は水であってもよく、又はそれは水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール又はエタノール、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は通常周囲温度で行われるが、それらは、所望により、加熱しながら行われてもよい。
本発明の化合物のアミン塩は、水性又は有機溶媒中のアミンと、化合物の遊離酸形態とを接触させることにより得てもよい。適当な水性溶媒には、水及び水とアルコール、例えばメタノール又はエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、又はケトン、例えばアセトンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩を同様にして製造できるだろう。
本発明の化合物の塩基付加塩は、既知の方法の適用又は適合により酸から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用いて処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
当業者にとって自明であるように、本発明の化合物のあるものは安定な塩を形成しない。しかしながら、酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する本発明の化合物及び／又は置換基としてアミノ基を含む場合の本発明の化合物によりほとんどが形成されるだろう。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基が存在しないものである。
活性化合物として有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば当業者に周知の技術により塩とその親化合物、副産物及び／又は出発物質との間の溶解性の差異を活用することにより、化合物の精製目的にも有用である。
出発物質及び中間体は、既知の技術、例えば参考例若しくはその化学的同等物又は本発明の方法の適用又は適合により製造する。
本発明を、以下に示す本発明の化合物の製造を説明する実施例により更に説明するが、これに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。略語は以下の意味を有する。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂ＝ブロード。
実施例１
化合物１

乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−シアノベンズアルデヒド（２０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下で、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６１．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温下で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、アクリレート１の２７．３ｇ（９６％）を得た。

実施例２
化合物２

ＥｔＯＨ１５０ｍｌ中の化合物１（２７．３３ｇ）の撹拌している溶液に、１０％ Ｐｄ／ＣａＣＯ₃の２ｇを添加した。得られた混合物を、パーシェイカー（Parr shaker）中、４５ＰＳＩのＨ₂下、室温下で８時間かけて水素化した。混合物をセライトのプラグ（celite of plug）を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２の２６．９３ｇ（９８％）を透明な油として得た。

実施例３
化合物３

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１）２００ｍｌ中の化合物２（１６．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液９ｍｌを、室温下で滴状で添加した。２時間後、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、５Ｎ ＨＣｌの３０ｍｌを添加した。得られた混合物をＥｔＡｃを用いて数回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、次いで濃縮し、純粋な酸３の９．８ｇ（６３％）を白色の固体として得た。

実施例４
化合物４

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のカルボン酸３（８．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下、塩化オキサリル（６．１ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。１時間後、気体の放出が終了し、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂の１００ｍｌ中に再溶解し、０℃に冷却した。メルカプトピリジン（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７．９ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温になるまで暖め、１時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、１ＮＮａＯＨを用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤＝５０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、チオエステル４の５．１２ｇ（８４％）を黄色の油として得た。

実施例５
化合物５

ＭｇＳＯ₄（１９．５５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２００ｍｌ中の桂皮アルデヒド（１０．２ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）及びｐ−アニシジン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、０℃で添加した。４時間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、イミン化合物５の１８．８７ｇ（９８％）を金褐色の固体として得た。

実施例６
化合物６

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍｌ）中のチオエステル５（７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、−７８℃下、ＴｉＣｌ₄溶液（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１Ｍ溶液の２６．１ｍｌ）を添加した。１５分後、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。得られた混合物を−７８℃下で３０分間撹拌し、次いでイミン１溶液（４．４２ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２０ｍｌ中の１９ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。混合物を０℃に暖めた。この温度で１．５時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、次いで水を用いて分割した。有機層を、１Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、トランス／シス−ｂ−ラクタム６ａ及び６ｂの５：１混合物の２．４２ｇ（３２％）をゴムとして得た。
トランス異性体６ａが主であった。

実施例７
化合物７

ＴＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ（１／３）６０ｍｌ中の６ａ、６ｂ（１．５ｇ、３，８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、−２０℃下、硝酸アンモニウムセリウム溶液（ＣＡＮ、水１０ｍｌ中の３．１３ｇ、５，７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、更に水５ｍｌ中のＣＡＮ１．５ｇを添加した。更に３０分間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、次いで室温になるまで放置した。得られた懸濁液をセライトベッド（bed of celite）を通してろ過し、次いでセライトパッド（celite pad）をＣＨ₂Ｃｌ₂（全量約２００ｍｌ）を用いて数回洗浄した。ろ液層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝６０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、純粋なトランス異性体７ａの４７６ｍｇ（４３％）をシス−７ｂ及びトランス−７ａ異性体の混合物８５ｍｇと共に得た。
トランス異性体７ａが主であった。

シス異性体７ｂはわずかであった。

実施例８
化合物８

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトランス−β−ラクタムの撹拌した溶液に、Ｎ₂下、室温下、トリエチルアミン（４．０４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。ビフェニルカルボニルクロライド（５．０５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を添加した。３０分後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、生成物８の２．１９ｇ（８１％）を固体として得た。

実施例９
化合物９

ＴＨＦ５０ｍｌ中のβ−ラクタム８（２．１９ｇ、４，７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温下、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１３．６ｍｌ）を滴状で添加した。２時間後、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌの２０ｍｌを添加した。得られた混合物をＥｔＡｃを用いて抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、カルボン酸９の１．１ｇ（５０％）を白色の固体として得た。

実施例１０
化合物１０

乾燥ＭｅＯＨ３ｍｌ中のカルボン酸９（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、分子ふるい（約５０ｍｇ）を添加した。気体ＨＣｌを約２分間バブリング（bubble）した。次いで混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のＮＨ₃溶液（７Ｎ溶液の３ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を１．５時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物１０の７３ｍｇ（５３％）を白色の固体として得た。

実施例１１
化合物１１

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物１１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１２
化合物１２

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドをｏ−トルオイルクロライド（o-toluoyl chloride）で置換した。最終生成物１２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１３
化合物１３

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドをｍ−トルオイルクロライドで置換した。最終生成物１３を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１４
化合物１４

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物１４を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１５
化合物１５

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’，４’−ジメトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物１５を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１６
化合物１６

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４−（２’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換した。最終生成物１６を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１７
化合物１７

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４−（３’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換した。最終生成物１７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１８
化合物１８

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４−（４’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換した。最終生成物１８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例１９
化合物１９

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物１９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２０
化合物２０

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２１
化合物２１

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２２
化合物２２

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２３
化合物２３

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２−ナフチルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２３を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡにより精製し、凍結乾燥した。

実施例２４
化合物２４

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを１−ナフチルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２４を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２５
化合物２５

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２５を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２６
化合物２６

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２６を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２７
化合物２７

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’，４’−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２８
化合物２８

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例２９
化合物２９

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、ビフェニルカルボニルクロライドを４’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例３０
化合物３０

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物３０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例３１
化合物３１

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物３１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例３２
化合物３２

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物３２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例３３
化合物３３

ＣＨ₂Ｃｌ₂の２００ｍｌ中の２−ナフトアルデヒド（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、ｐ−アニシジン（１５．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）、続いて無水硫酸マグネシウム（１６．９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、イミン３３の３．１５ｇ（９２％）を得た。

実施例３４
化合物３４

トランス−３−（２’−ナフチル）アクロレイン、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。

実施例３５
化合物３５

トランス−３−（４’−ビフェニル）アクロレイン、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。

実施例３６
化合物３６

４−ビフェニルカルボキシアルデヒド、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。

実施例３７
化合物３７

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３３及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例３８
化合物３８

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３４及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例３９
化合物３９

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例４０
化合物４０

この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３６及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物４０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。

実施例４１
化合物４１

乾燥ＴＨＦ中のカルボン酸９（９８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、０℃下、ｉ−ブチルクロロホルメート（i-butylchloroformate）（０．３９ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。１５分後、水素化硼素ナトリウム溶液（水５ｍｌ中の１５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。混合物を室温まで暖めた。１時間後、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３５％ＥｔＡｃ：ヘキサン）により精製し、アルコール４１の７２０ｍｇ（７６％）を得た。

実施例４２
化合物４２

乾燥ＭｅＯＨ３ｍｌ中のアルコール４１（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、分子ふるい（約５０ｍｇ）を添加した。気体ＨＣｌを約２分間バブリングした。次いで混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のＮＨ₃溶液（７Ｎ溶液の３ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を１．５時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物４２の２９ｍｇ（２２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例４３
化合物４３

２：１のＴＨＦ：ＤＭＦの２ｍｌ中のアルコール化合物（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、０℃下、ＮａＨ（６０％分散液の１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。２時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチした。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水を用いて希釈し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３５％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、生成物４３の２１ｍｇ（２３％）と共に回収されたアルコール４１の３４ｍｇを得た。

実施例４４
化合物４４

２：１のピリジン：Ｅｔ₃Ｎの１．５ｍｌ中の化合物４３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｈ₂Ｓを約１分間バブリングした。混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２ｍｌ中に取り出した。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨの２ｍｌ中に取り出し、ＮＨ₄ＯＡｃ（３０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１時間還流し、次いで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物４４の１３ｍｇ（５１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例４５
化合物４５

アルコール４１（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４０ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、ピリジン及び無水酢酸の３滴を添加した。翌日、反応は完了していなかったので、ＤＭＡＰの４ｍｇを添加した。１時間後、薄層クロマトグラフィー（tlc）により反応を完了させた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮し、４５の５２０ｍｇを得た。

実施例４６
化合物４６

４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素／ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムを使用して、化合物４５を対応のアミジン４６に転換した。生成物４６をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。

実施例４７
化合物４７

４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムを使用して、カルボン酸９を対応のアミジン４７に転換した。生成物４７をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。

実施例４９
化合物４９

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂の５ｍｌ中のカルボン酸４８（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロピルクロロホルメート（iso-propylchloroformate）（トルエン中の１Ｍ溶液の０．３８ｍｌ）を滴状で添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で更に１．５時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、対応のイソプロピルエステルの４４ｍｇ（３３％）を得た。次いで４３〜４４への転換について記載された、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムの手順により、この化合物を対応のアミジン４９に転換した。生成物４９をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。

実施例５０
化合物５０

４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムを使用して、４８を対応のアミジンに転換することによりこの化合物を製造した。生成物５０をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。

実施例５１
化合物５１

ＥｔＯＨ３ｍｌ中のカルボン酸５０（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、ＨＣｌを約３分間バブリングした。混合物を室温下で７時間撹拌し、週末まで冷蔵庫（０℃）に保存した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。生成物５２をトリフルオロ酢酸塩として分離した。

実施例５２
化合物５２

ＥｔＡｃ（２ｍｌ）：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１１及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の混合物を、４５ＰＳＩのＨ₂下、室温下で１９時間水素化した。混合物をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水：０．１％ＴＨＡ、１０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮ勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、５２の２１ｍｇを得た。

化合物１０の分割
ラセミ化合物１０（約６５０ｍｇ、合成−立体化学的に推定された単一のジアステレオマー）を、分離用ＨＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）ＡＤカラム、５０ｍｍ ＩＤ×５００ｎｍ、１５μｍ）を使用して２つのエナンチオマー５３（遅く溶離した異性体）及び５４（早く溶離した異性体）に分割した。移動層は０．１％ＴＦＡを有するヘプタン（Ａ）及び０．１％ＴＦＡを有するｉ−プロパノール（Ｂ）であり、２０％Ａ、８０％Ｂ（流量＝２００ｍｌ／分）のアイソクラチックであった。遅く溶離した異性体は減圧下で濃縮することにより分離した。収量は１８０ｍｇであった。分析用ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により、エナンチオマー５３の％ｅｅは１００％であることが見出された。５３及び５４についての¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは同一であった。

実施例５５
化合物５５

化合物５３（遅く溶離したエナンチオマー）の水素化を、酢酸エチルを省略したことを除いて、前記化合物５２と同様にして行った。生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水：０．１％ＴＦＡ、４０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ）により精製し、生成物５５をトリフルオロ酢酸塩として単離した。

実施例５６
化合物５６

乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ中のＮ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（３８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３８ｍｍｏｌ）を一度（singleportion）に、続いてイソブチルクロロホルメート（３８ｍｍｏｌ）を同様の様式で、−２０℃下で添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、ジアゾメタン（〜７０ｍｍｏｌ）の既製のエーテル溶液中へ０℃でろ過した。得られた溶液を０℃で２０分間放置した。氷酢酸の滴状の添加により過剰のジアゾメタンを分解し、溶媒を減圧下で除去した。
得られた油を乾燥メタノール１５０ｍｌ中に溶解した。トリエチルアミン１７ｍｌ中の安息香酸銀（silver benzoate）溶液を室温下で撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた黒色の反応混合物を室温下で４５分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル７００ｍｌ中に取り出した。混合物をセライトを通してろ過し、次いで炭酸水素ナトリウム（３×１５０ｍｌ）、水（１×１５０ｍｌ）、１Ｎ硫酸水素カリウム（３×１５０ｍｌ）及び塩水（１×１５０ｍｌ）の順に用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。
実施例５７
化合物５７

化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンで置換して使用して化合物５７を製造した。
実施例５８
化合物５８

化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニンで置換して使用して化合物５８を製造した。
実施例５９
化合物５９

化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−３−ピリジルアラニンで置換して使用して化合物５９を製造した。
実施例６０
化合物６０

化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−イソロイシンで置換して使用して化合物６０を製造した。
実施例６１
化合物６１

化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルアラニンで置換して使用して化合物６１を製造した。
実施例６２
化合物６２

乾燥テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の化合物５６（１１ｍｍｏｌ）の溶夜を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシラザンリチウム（３３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して、温度が−６０℃よりも上昇しないような速度で添加した。反応混合物を４０分間かけて−２５℃に暖め、次いで−７８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３−シアノベンジルブロミド（２７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して、温度が−６０℃よりも上昇しないような速度で添加した。反応混合物を室温まで放置し、次いで室温下で１時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム１２５ｍｌを添加し、減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残った物質を、酢酸エチル５００ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍｌの間に分割した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）及び塩水を用いて更に洗浄した。残渣を、４：１ ヘキサン：酢酸エチルの４０ｍｌを用いて粉砕した。固体物質をろ別し、処分した。所望の生成物を含むろ液を減圧下で濃縮した。
実施例６３
化合物６３

化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５７において得られた生成物で置換して使用して化合物６３を製造した。
実施例６４
化合物６４

化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５８において得られた生成物で置換して使用して化合物６４を製造した。
実施例６５
化合物６５

化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５９において得られた生成物で置換して使用して化合物６５を製造した。
実施例６６
化合物６６

化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例６０において得られた生成物で置換して使用して化合物６６を製造した。
実施例６７
化合物６７

化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例６１において得られた生成物で置換して使用して化合物６７を製造した。
実施例６８
化合物６８

塩化メチレン６０ｍｌ中の化合物６２（５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸の２０ｍｌを、０℃で滴状で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の３０〜７０％の勾配を使用して、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。
アセトニトリルを減圧下で除去し、残った物質を飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの間に分割した。水性層を酢酸エチルを用いて２回抽出し、組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例６９
化合物６９

化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６３において得られた生成物で置換して使用して化合物６９を製造した。
実施例７０
化合物７０

化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６４において得られた生成物で置換して使用して化合物７０を製造した。
実施例７１
化合物７１

化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６５において得られた生成物で置換して使用して化合物７１を製造した。
実施例７２
化合物７２

化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６６において得られた生成物で置換して使用して化合物７２を製造した。
実施例７３
化合物７３

化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６７において得られた生成物で置換して使用して化合物７３を製造した。
実施例７４
化合物７４

溶液（Ａ）：テトラヒドロフラン１３ｍｌ中のヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１９ｍｍｏｌ）の溶液１１．８ｍｌに、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、シリンジを介して滴状で添加した。−７８℃での撹拌を１時間続けた。テトラヒドロフラン３８ｍｌ中の塩化亜鉛（１９ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で２分間かけて添加した。得られた溶液を室温になるまで４０分間かけて放置した。
溶液（Ｂ）：テトラヒドロフラン１１ｍｌ中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン溶液としてジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｍｏｌ）を室温下で添加し、続いてメチルヨードベンゾエート（methyl iodobenzoate）（１６ｍｍｏｌ）を室温下で一度に添加した。
溶液（Ａ）を溶液（Ｂ）に添加し、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル３００ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸（３×７５ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例７５
化合物７５

化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において１−ブロモ−３−フルオロベンゼンで置換して使用して化合物７５を製造した。
実施例７６
化合物７６

化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において１−ブロモ−４−フルオロベンゼンで置換して使用して化合物７６を製造した。
実施例７７
化合物７７

実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３，４−エチレンジオキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７７を製造した。
実施例７８
化合物７８

実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３，４−メチレンジオキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７８を製造した。
実施例７９
化合物７９

実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３，４−ジメトキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７９を製造した。
実施例８０
化合物８０

実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３−シアノブロモベンゼンで置換して使用して化合物８０を製造した。
実施例８１
化合物８１

アンモニアガスを、メタノール２００ｍｌ中の化合物８０の懸濁液（２４ｍｍｏｌ）中へ５分間バブリングした。得られた溶液を、アルミナ上のロジウム（５ｇ）に添加し、次いで懸濁液を水素の陽圧下、３６時間振盪した。触媒をろ過により取り除き、メタノールを減圧下で除去し油を得、次いでエーテルを用いて粉砕し、ろ過した。
実施例８２
化合物８２

ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の化合物８１（１５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温下で一晩撹拌した。溶液を、酢酸エチル８００ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸（３×１５０ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。
実施例８３
化合物８３

ピリジン２０ｍｌ中の化合物８１（２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温下で一晩撹拌した。反応混合物を５％塩酸２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。
実施例８４
化合物８４

化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において４−シアノブロモベンゼンで置換して使用して化合物８４を製造した。
実施例８５
化合物８５

化合物８１について記載した方法にしたがい、実施例８４において得られた生成物で置換して使用して化合物８５を製造した。
実施例８６
化合物８６

化合物８２について記載した方法にしたがい、実施例８５において得られた生成物で置換して使用して化合物８６を製造した。
実施例８７
化合物８７

化合物８３について記載した方法にしたがい、実施例８５において得られた生成物で置換して使用して化合物８７を製造した。
実施例８８
化合物８８

ｍ−キシレン３０ｍｌ中のクマリン酸メチル（methyl coumalate）（６．５ｍｍｏｌ）及び３−ニトロスチレン（３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２．５ｇ）を一度に添加した。反応混合物を１４０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られたスラリーを３：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて粉砕した。所望の生成物である固体をろ過により取り出した。
実施例８９
化合物８９

化合物８８について記載したものと同一の方法を、４−ニトロスチレンで置換して使用して化合物８９を製造した。
実施例９０
化合物９０

発煙硝酸１００ｍｌを含むフラスコに、４−ビフェニルカルボン酸（２０ｍｍｏｌ）を、０℃下、部分毎に（portionwise）添加した。０℃で１５分間撹拌を続けた。水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加し、ろ液を集め、エタノールから再結晶化した。
実施例９１
化合物９１

化合物９１は、化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３−ベンジルオキシブロモベンゼンで置換して使用して製造した。
実施例９２
化合物９２

化合物９２は、化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において４−ベンジルオキシブロモベンゼンで置換して使用して製造した。
実施例９３
化合物９３

メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌ中の化合物７４（１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを、室温下で滴状で添加した。得られた溶液を室温下で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水２０ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にした。固体物質をろ別し、真空下で乾燥した。
実施例９４
化合物９４

化合物９４は、９３について記載した方法にしたがい、実施例７５において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９５
化合物９５

化合物９５は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７６において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９６
化合物９６

化合物９６は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７７において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９７
化合物９７

化合物９７は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７８において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９８
化合物９８

化合物９８は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７９において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９９
化合物９９

化合物９９は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８２において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１００
化合物１００

化合物１００は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８３において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０１
化合物１０１

化合物１０１は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８６において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０２
化合物１０２

化合物１０２は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８７において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０３
化合物１０３

化合物１０３は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８８において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０４
化合物１０４

化合物１０４は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８９において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０５
化合物１０５

化合物１０５は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例９１において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０６
化合物１０６

化合物１０６は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例９０において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０７
化合物１０７

ＤＭＦ１０ｍｌ中の化合物９６（２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を一度に、室温下で、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩を同じ様式で添加した。反応混合物を室温下で２分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の化合物７９（２ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。撹拌を室温下で一晩続けた。
反応混合物を、酢酸エチル３００ｍｌを用いて希釈し、次いで１Ｎ塩酸（３×７５ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム（３×７５ｍｌ）及び塩水の順番で用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例１０８
化合物１０８

化合物１０８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９３で置換して使用して製造した。
実施例１０９
化合物１０９

化合物１０９は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９４で置換して使用して製造した。
実施例１１０
化合物１１０

化合物１１０は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９５で置換して使用して製造した。
実施例１１１
化合物１１１

化合物１１１は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を４−ビフェニルカルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１２
化合物１１２

化合物１１２は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９７で置換して使用して製造した。
実施例１１３
化合物１１３

化合物１１３は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９８で置換して使用して製造した。
実施例１１４
化合物１１４

化合物１１４は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１５
化合物１１５

化合物１１５は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１００で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１６
化合物１１６

化合物１１６は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０１で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１７
化合物１１７

化合物１１７は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０２で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１８
化合物１１８

化合物１１８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０３で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１９
化合物１１９

化合物１１９は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０４で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２０
化合物１２０

化合物１２０は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９０で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２１
化合物１２１

化合物１２１は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０５で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２２
化合物１２２

化合物１２２は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０６で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２３
化合物１２３

化合物１２３は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して使用して製造した。
実施例１２４
化合物１２４

化合物１２４は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７３で置換して使用して製造した。
実施例１２５
化合物１２５

化合物１２５は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７１で置換して使用して製造した。
実施例１２６
化合物１２６

化合物１２６は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７２で置換して使用して製造した。
実施例１２７
化合物１２７

化合物１２７は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６をインドール−６−カルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して使用して製造した。
実施例１２８
化合物１２８

化合物１２８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６をインドール−５−カルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して使用して製造した。
実施例１２９
化合物１２９

メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の化合物１０７（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウムの１０ｍｌを０℃下で滴状で添加した。溶液を室温まで放置し、次いで室温下で２．５時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ｐＨが７になるまで１Ｎ塩酸を添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水２５ｍｌで希釈した。１Ｎ塩酸を添加しｐＨを２にし、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて抽出し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。
酸（１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解し、−２０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１．４５ｍｍｏｌ）を一度に、続いてイソブチルクロロホルメート（１．４５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴状で添加した。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水２０ｍｌ中の水素化硼素ナトリウム（１１ｍｍｏｌ）中へ０℃下でろ過した。撹拌を０℃下で１．５時間続けた。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌを用いて希釈し、次いで水（３×１００ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られたアルコールをフラッシュクロマトグラフィー（２：３ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
実施例１３０
化合物１３０

化合物１３０は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１０８で置換して使用して製造した。
実施例１３１
化合物１３１

化合物１３１は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１０９で置換して使用して製造した。
実施例１３２
化合物１３２

化合物１３２は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１０で置換して使用して製造した。
実施例１３３
化合物１３３

化合物１３３は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１２で置換して使用して製造した。
実施例１３４
化合物１３４

化合物１３４は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１３で置換して使用して製造した。
実施例１３５
化合物１３５

化合物１３５は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１４で置換して使用して製造した。
実施例１３６
化合物１３６

化合物１３６は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１５で置換して使用して製造した。
実施例１３７
化合物１３７

化合物１３７は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１６で置換して使用して製造した。
実施例１３８
化合物１３８

化合物１３８は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１７で置換して使用して製造した。
実施例１３９
化合物１３９

化合物１３９は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１８で置換して使用して製造した。
実施例１４０
化合物１４０

化合物１４０は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１９で置換して使用して製造した。
実施例１４１
化合物１４１

化合物１４１は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２０で置換して使用して製造した。
実施例１４２
化合物１４２

化合物１４２は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２１で置換して使用して製造した。
実施例１４３
化合物１４３

化合物１４３は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２２で置換して使用して製造した。
実施例１４４
化合物１４４

化合物１４４は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２３で置換して使用して製造した。
実施例１４５
化合物１４５

化合物１４５は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２４で置換して使用して製造した。
実施例１４６
化合物１４６

化合物１４６は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２５で置換して使用して製造した。
実施例１４７
化合物１４７

化合物１４７は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２６で置換して使用して製造した。
実施例１４８
化合物１４８

塩化メチレン８ｍｌ中の化合物１２９（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．６ｍｍｏｌ）を０℃下一度にで添加した。無水酢酸（０．６ｍｍｏｌ）を一度に、続いてジメチルアミノピリジンを同様の様式で添加した。反応混合物を室温まで放置し、一晩撹拌を続けた。反応混合物を、０．１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌの間に分割した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例１４９
化合物１４９

化合物１４９は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３０で置換して使用して製造した。
実施例１５０
化合物１５０

化合物１５０は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３１で置換して使用して製造した。
実施例１５１
化合物１５１

化合物１５１は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３２で置換して使用して製造した。
実施例１５２
化合物１５２

化合物１５２は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３３で置換して使用して製造した。
実施例１５３
化合物１５３

化合物１５３は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３４で置換して使用して製造した。
実施例１５４
化合物１５４

塩化メチレン３０ｍｌ中の化合物１３５（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを０℃下、一度に添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの間に分割した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。遊離アミン（１．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸１０ｍｌ中に溶解し、パラホルムアルデヒド（１１ｍｍｏｌ）を室温下、一度に添加した。撹拌を室温下で一晩続けた。
反応混合物を、氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を水を用いて溶媒層洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中のアセトニトリルの２０〜１００％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１５５
化合物１５５

乾燥アセトン１０ｍｌ中の化合物１５４（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（大過剰、２ｍｌ）を室温下、一度に添加した。得られた溶液を室温下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望のテトラメチルアンモニウム塩を得た。
実施例１５６
化合物１５６

ジメチルホルムアミド２ｍｌ及びテトラヒドロフラン８ｍｌ中の化合物１１１（０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を０℃下、一度に添加した。溶液を０℃下で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（大過剰）を一度に添加した。溶液を室温になるまで放置し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を水を用いて溶媒層洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：２ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
実施例１５７
化合物１５７

化合物１５７は、化合物１５４について記載した方法にしたがい、化合物１３５を化合物１２３で置換して使用して製造した。
実施例１５８
化合物１５８

化合物１５８は、化合物１５５について記載した方法にしたがい、化合物１５７から出発して製造した。
実施例１５９ａ
化合物１５９

乾燥メタノール５０ｍｌ中の化合物１２９（１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した３Å分子ふるい（約１ｇ）を添加した。混合物を０℃下で１０分間撹拌し、塩化水素ガスを０℃下で１０分間反応混合物を通してバブリングした。反応混合物を室温になるまで放置し、一晩撹拌した。窒素ガスを反応混合物と通して５分間バブリングし、メタノールを減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥し、塩化水素の全ての痕跡を除去した、次いで乾燥メタノール７５ｍｌと再混合した。混合物を０℃まで冷却し、アンモニアガスを反応混合物を通して１０分間バブリングした。反応混合物を室温になるまで放置し、次いで６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、窒素ガスを反応物を通して５分間バブリングし、次いで混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中のアセトニトリルの２０〜８０％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性層を凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例１５９ｂ
化合物１５９

ピリジン２０ｍｌ及びトリエチルアミン４ｍｌ中の化合物１２９（１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素を室温下で１０分間バブリングした。溶液を室温下で一晩撹拌した。窒素ガスを反応物を通して５分間バブリングし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥し、ついで乾燥アセトン１５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ヨウ化メチル５ｍｌを添加し、５０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２０ｍｌ中に溶解し、酢酸アンモニウム（２ｍｍｏｌ）を室温下、一度に添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。冷却後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中のアセトニトリルの２０〜８０％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性層を凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
以下に示す化合物は、前記の手順と実質的に同一の手順により、適当な出発物質から製造した。
実施例１６１
化合物１６１

実施例１６２
化合物１６２

実施例１６３
化合物１６３

実施例１６４
化合物１６４

実施例１６５
化合物１６５

実施例１６６
化合物１６６

実施例１６７
化合物１６７

実施例１６８
化合物１６８

実施例１６９
化合物１６９

実施例１７０
化合物１７０

実施例１７１
化合物１７１

実施例１７２
化合物１７２

実施例１７３
化合物１７３

実施例１７４
化合物１７４

実施例１７５
化合物１７５

実施例１７６
化合物１７６

実施例１７７
化合物１７７

実施例１７８
化合物１７８

実施例１７９
化合物１７９

実施例１８０
化合物１８０

実施例１８１
化合物１８１

実施例１８２
化合物１８２

実施例１８３
化合物１８３

実施例１８４
化合物１８４

実施例１８５
化合物１８５

実施例１８６
化合物１８６

実施例１８７
化合物１８７

実施例１８８
化合物１８８

実施例１８９
化合物１８９

実施例１９０
化合物１９０

実施例１９１
化合物１９１

実施例１９２
化合物１９２

実施例１９３
化合物１９３

実施例１９４
化合物１９４

実施例１９５
化合物１９５

実施例１９６
化合物１９６

実施例１９７
化合物１９７

乾燥塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中の（Ｒ）−３−アミノ酪酸メチルエステル（８．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）の酢酸塩の撹拌溶液に、Ｎ₂下、室温下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ₂Ｏ）（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（約５０ｍｇ）を添加し，混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル（ＥｔＡｃ又はＥｔＯＡｃ））に付し、化合物１９７を得た。

実施例１９８
化合物１９８

乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ中の化合物１９７（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、窒素下、−７８℃下、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬＨＭＤＳ）溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液の２５．８ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を−２０〜−２５℃に３０分間かけて暖め、次いで−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（４．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで温めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り出し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。半固体の残渣を２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１９８を得た。

実施例１９９
化合物１９９

ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の化合物１９８（４．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下、トリフルオロ酢酸２０ｍｌを添加した。混合物を室温下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物１９９の４．２０ｇをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た。

代わりに、化合物４は以下に示す様に化合物４を製造してもよい。
実施例２００
化合物２００

ＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍｌ中のＤ−３−アミノ酪酸メチルエステル（６．９８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）酢酸塩の撹拌している溶液に、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍｌ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（benzyl chloroformate）（９．０ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を滴状で添加し、混合物を室温下で激しく撹拌した。３時間後、有機層を分離し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝１０％ＥｔＡｃ／ＣＨＣｌ₃）に付し、化合物２００を得た。

実施例２０１
化合物２０１

乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中の化合物２００（３．４５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、−７８℃下、ＬＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ溶液の４１．２ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を−２０℃まで３０分間かけて暖め、次いで−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（４．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで温めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り出し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝３０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）により精製した。次いで半固体の残渣を、２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２０１を得た。

実施例２０２
化合物１９９

エタノール（ＥｔＯＨ）２５ｍｌ中の化合物２０１（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ５２０ｍｇを添加した。混合物を、水素１気圧下、室温下で３時間撹拌した。混合物をセライトベッドを通してろ過し、触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２０１の１．４５ｇを得た。
実施例２０３
化合物２０３

３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライド（化合物２２８、実施例２２８において製造）（３８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ５．０ｍｌ中の化合物１９９ＴＦＡ塩（３７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下、室温下で一度に添加した。混合物を室温下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル中のクロマトグラフィー（溶離剤＝７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２０３を得た。

実施例２０４
化合物２０４

実施例２０３の手順に従い、化合物２２８を４’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライド（化合物２３１、実施例２３１において製造）で置換して使用しての化合物１９９をアシル化し、反応（work up）及びクロマトグラフィーの後、化合物２０４を得た。

実施例２０５
化合物２０５

実施例２０３の手順に従い、無水ＥｔＯＨではなくＣＨ₂Ｃｌ₂中、３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライドを４−ビフェニルカルボニルクロライド置換して使用しての化合物１９９をアシル化し、反応及びクロマトグラフィーの後、化合物２０５を得た。

実施例２０６
化合物２０６

実施例２０３の手順に従い、３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライドを２−ビフェニルカルボニルクロライド置換して使用しての化合物１９９をアシル化し、反応及びクロマトグラフィーの後、化合物２０６を得た。

実施例２０７
化合物２０７

ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３８１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の化合物２０４（６０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）へ、Ｎ₂下、室温下で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮し、化合物２０７を得た。

実施例２０８
化合物２０８

ｍＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の化合物２０３（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下、室温下で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮し、化合物２０８を得た。

実施例２０９
化合物２０９

塩化水素ガス（ＨＣｌ（気体））を、３Å分子ふるい（ペレット、約５０ｍｇ）を含む乾燥メタノール（ＭｅＯＨ）５ｍｌ中の化合物２０７（４８０ｍｇ）溶液中へ、室温下で２分間バブリングした。混合物を室温下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のアンモニア（ＮＨ₃）溶液（７Ｎ溶液の５．０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％ＴＨＡ、勾配：１０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、化合物２０９を得た。

実施例２１０
化合物２１０

実施例２０９と同様の様式で化合物２０３を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１０を得た。

実施例２１１
化合物２１１

実施例２０９と同様の様式で化合物２０４を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１１を得た。
実施例２１２
化合物２１２

実施例２０９と同様の様式で化合物２０５を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１２を得た。

実施例２１３
化合物２１３

実施例２０９と同様の様式で化合物２０８を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１３を得た。

実施例２１４
化合物２１４

硫化水素ガス（Ｈ₂Ｓ）を、ピリジン５．０ｍｌ及びＥｔ₃Ｎの１．０ｍｌ中の化合物２０３（４９８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液中に約２分間バブリングした。得られた混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂の５ｍｌ中に取り出し、ヨウ化メチル５ｍｌを添加した。混合物を３時間還流し、室温になるまで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで残渣を乾燥ＭｅＯＨ５ｍｌ中に取り出し、ＮＨ₄ＯＡｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３時間還流し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、化合物２１４を得た。

実施例２１５
化合物２１５

前記実施例２１４における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２０４を処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製の後、化合物２１５を得た。

実施例２１６
化合物２１６

前記実施例２１４における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２０６を処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製の後、化合物２１６を得た。
実施例２１７
化合物２１７

ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの撹拌している溶液（０．５Ｍ溶液の１２．４ｍｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。全ての固体が溶解した後、溶液を、ＭｅＯＨ５ｍｌ中の化合物２０７（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）溶液に室温下で添加した。得られた混合物を室温下、Ｎ₂下で一晩撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、残渣を水から凍結乾燥し、化合物２１７を得た。

実施例２１８
化合物２１８

前記実施例２１７における化合物２０７の処理と同様の方法で化合物２０８を処理し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、化合物２１８を得た。

実施例２１９
化合物２１９

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）４ｍｌ中の化合物２０４（３１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温下で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液１２ｍｌを用いて酸性化した。固体生成物である化合物２１９をろ別し、減圧下で乾燥した。

実施例２２０
化合物２２０

トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の化合物２１９の懸濁液に、Ｎ₂下、室温下で滴状で添加した。１０分後、イソプロピルクロロホルメート（０．７７ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を添加し、混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて７０％ＥｔＯＡｃを用いてのクロマトグラフィーに付し、化合物２２０を得た。

実施例２２１
化合物２２１

前記実施例２１４における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２２０を処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製した後、化合物２２１を得た。

実施例２２２
化合物２２２

エチル−４−ブロモベンゾエート（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、粉末水酸化カリウム（ＫＯＨ）（３．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びジエチル−（３−ピリジル）ボラン（３．０ｇ）を添加した。得られた混合物を２．５時間還流し、室温になるまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に取り出し、クロマトグラフィー（溶離剤＝勾配、５０％ＥｔＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付し、溶媒除去後、化合物２２２を得た。

実施例２２３
化合物２２３

水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ溶液の２５．５ｍｌ）を、１／１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨの２１ｍｌ中の化合物２２２（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液中に、室温下、滴状で添加した。３時間後、１Ｎ ＨＣｌの２５ｍｌを添加し、白色の沈殿物をろ別した。固体を減圧下で乾燥し、化合物２２３を得た。

実施例２２４
化合物２２４

塩化チオニル（５ｍｌ）を化合物２２３の１．３ｇに添加した。得られた混合物を２時間還流し、減圧下で濃縮し、化合物２２４を得た。

実施例２２５
化合物２２５

メシチレン（３００ｍｌ）中のクマル酸メチル（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（３５ｍｌ、３２５ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ）の混合物を２００℃で３０時間加熱した。この時点で、混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、ＣＨＣｌ₃を用いて洗浄した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、残った液体をクロマトグラフィー（溶離剤：勾配、５０％ＥｔＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付し、化合物２２５を得た。

実施例２２６
化合物２２６

実施例２２３において、化合物２２５をＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウムで処理することにより化合物２２６を得た。

実施例２２７
化合物２２７

実施例２２４に示したように、化合物２２６を塩化チオニルを用いて還流することにより化合物２２７を得た。

実施例２２８
化合物２２８

ＴＨＦ３０ｍｌ中のＮ−ＢＯＣ ホモフェニルアラニンメチルエステル（５．５７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ₂下、−７８℃下でＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中の１Ｎ溶液の５４．３ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を０℃まで３０分間かけて暖め、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（７．４６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで暖めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り出し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝２５％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付すことにより生成した。半固体の残渣を２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕）し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２２８を得た。

実施例２２９
化合物２２９

ＣＨ₂Ｃｌ₂５．０ｍｌ中の化合物２２８（１．４２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液へ、Ｎ₂下、０℃下、トリフルオロ酢酸３．５ｍｌを添加した。混合物を室温下、２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物２２９をＴＨＡ塩として得た。

実施例２３０
化合物２３０

実施例２０３に従い、化合物２２９を化合物２２４を用いてアシル化し、反応及びクロマトグラフィーに付した後、化合物２３０を得た。

実施例２３１
化合物２３１

前記実施例２０９における化合物２０７と同じ様式で化合物２３０をＨＣｌ／ＭｅＯＨ、次いでＮＨ₄ＯＡｃを用いて処理し、ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３１を得た。

実施例２３２
化合物２３２

前記実施例２１４における化合物２０３と同じ様式で化合物２３０を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３２を得た。

実施例２３３
化合物２３３

実施例２２３の手順を使用し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウムを用いて化合物２３０を加水分解し、反応後、化合物２３３を得た。

実施例２３４
化合物２３４

前記実施例２１４における化合物２０３と同じ様式で化合物２３３を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３４を得た。

本明細書に記載した分子は、トロンビンよりも凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素であるＸａ因子を阻害する能力により血液凝固を阻害する。遊離のＸａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体に集合したＸａ因子（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウム及びリン脂質）は共に阻害される。Ｘａ因子阻害は、阻害剤と酵素との間の直接の複合体の形成により得られ、それゆえ血漿補因子アンチトロンビンＩＩＩとは無関係である。効果的なＸａ因子阻害は、経口投与、連続的静脈内注入、大量静脈内投与又はＸａ因子が誘導するプロトロンビンからのトロンビンの形成を阻止する所望の効果を達成するあらゆるその他の非経口経路のいずれかにより化合物を投与することにより達成される。
抗凝血治療は、静脈及び動脈の脈管構造の両者の種々の血栓状態の治療及び予防に対して必要とされている。動脈系において異常な血栓形成は、冠血管、脳血管及び末梢血管の動脈と主に関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解治療及び経腔的冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行及び冠動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）又は末梢動脈のバイパス移植と関連する急性血管閉鎖が含まれる。長期の抗凝血治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに続いてしばしば起こる血管管腔の狭小化（再狭窄）の予防及び長期間の血液透析患者における血管通路の開通性の維持においても有益であろう。静脈の脈管構造に関して、病的血栓形成は、下肢の静脈においてしばしば起こり、これは腹部、膝及び股関節部の手術へと続く（深在静脈血栓症（ＤＶＴ））。ＤＶＴは更に患者に肺血栓塞栓症の高い危険性の素因をつくる。全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血症性ショック、特定のウイルス感染及びガンの間、両血管系において一般に起こる。この状態は、凝固因子及びそれらの血漿中の阻害剤の急速な消費により特徴付けられ、これにより生命を危うくするトロンビンの形成が幾つかの臓器系の微小血管系全体を通して生じる。前記において検討した徴候には、抗凝血治療が保証される可能性のある臨床状態のいくつかを含むが、全てが含まれるわけではない。当業者は、急性又は慢性の予防的抗凝血治療を要求する状況を十分に意識している。
これらの化合物は、単独又はその他の診断薬、抗凝血剤、抗血小板剤又はフィブリン溶解剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、標準的なヘパリン、低分子量ヘパリン、直接的トロンビン阻害剤（例えばヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び／又は組織プラスミノーゲン活性化因子を用いてのＸａ因子阻害剤の付属的な投与は、高い抗血栓又は血栓溶解の効果又は能力を生じるだろう。本明細書に記載された化合物を投与して、種々の動物、例えばヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラット及びマウス等の霊長類における血栓性合併症を治療することができるだろう。Ｘａ因子の阻害は、血栓状態を有する個体の抗凝血治療だけでなく、血液凝固の阻害が必要とされるあらゆる時、例えば保存全血の凝固の阻害、試験又は保存用のその他の生物学的サンプルにおける凝固の阻害においても有用である。したがって、あらゆるＸａ因子阻害剤は、Ｘａ因子を含むか又は含むことを疑われるあらゆる媒体であって、血液凝固を阻害することが望まれる媒体に添加又は接触させることができる。
抗凝固治療に加えて、Ｘａ因子阻害剤は、病的役割（pathologic role）としてトロンビンの生成が関係するその他の疾患の治療又は予防において有用性が見出されるだろう。例えば、細胞表面のトロンビン受容体の特定の切断及び活性化を通して多くの異なる細胞型調節する能力により、関節炎、ガン、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病等の慢性変性疾患の疾病率及び死亡率の一因となっていることが示唆されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を効率的に阻止し、それゆえ種々の細胞型におけるトロンビンのあらゆる病理作用を無効にするだろう。
本発明の更なる特徴にしたがい、Ｘａ因子阻害剤の投与により改善することができる健康状態、例えば本明細書に記載される健康状態を患う又は前記状態になりやすいヒト又は動物を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物又は式Ｉで示される化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することからなる方法が提供される。「有効量」は、Ｘａ因子を阻害し、それゆえ所望の治療効果を奏するのに効果的な本発明の化合物の量を意味する。
更に本発明はその範囲内に、式Ｉで示される化合物の少なくとも１種と薬学的に許容しうる担体又はコーティングを含む医薬組成物を含んでいる。
実際には、本発明の化合物は、一般的に非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、鼻腔内、腹腔内、直腸内又は経口で投与されるだろう。
本発明の化合物は、ほとんどの適当な経路による投与を許容する形態で存在し、更に本発明は、本発明の生成物の少なくとも１種を含む医薬組成物であって、ヒト又は獣用薬剤における使用に適当な組成物に間する。これらの組成物は、慣例の方法にしたがい、１種以上の薬学的に許容しうるアジュバント又は賦形剤を使用して製造してもよい。アジュバントには、特に、希釈剤、滅菌水性媒体及び種々の無毒性の有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水性溶液又は懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤又はシロップ剤の形態で存在してもよく、更に薬学的に許容しうる製剤を得るために、甘味料、香味料、着色剤又は安定剤からなる群より選ばれる１種以上の薬剤を含むことができる。
ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含量は、一般的には製品の溶解性及び化学特性、特には投与の様式及び医薬業務において見られる規定にしたがい決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム等の賦形剤、デンプン、アルギン酸等の崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム及びタルク等の滑沢剤と組み合わせた複合ケイ酸塩は錠剤の製造に有用である。カプセル剤を製造するためには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用するとき、乳化剤及び懸濁を促進する薬剤を含むことができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はこれらの混合物を使用してもよい。
非経口投与のために、例えばゴマ油、ラッカセイ油又はオリーブ油等の植物油、水性有機溶液例えば水、プロピレングリコール、注射用有機エステル例えばオレイン酸エステル、及び薬学的に許容しうる塩の滅菌水性溶液中の本発明の生成物の乳化液、懸濁液又は溶液が使用される。本発明の生成物の塩溶液は、筋肉内又皮下注射による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中の塩溶液を含む水性溶液は、ｐＨを適当に調節する場合、思慮深く緩衝し、グルコース又は塩化ナトリウムの十分量を用いて等張にする場合及び加熱、照射又は精密ろ過による滅菌する場合、静脈内投与に有用であろう。
本発明の化合物を含む適当な組成物は、通常の方法により製造してもよい。例えば、本発明の化合物を、ネブライザー又は懸濁液又は溶液エアロゾルにおける使用のための適当な担体中に溶解又は懸濁するか、又は乾燥粉末吸入器における使用に適当な固体担体に吸収又は吸着してもよい。
直腸投与用の固体組成物には周知の方法にしたがい製剤した坐剤が含まれ、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物を含んでいる。
本発明の組成物における活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得られるような割合を構成することが必要である。幾つかの単位投与形態がほぼ同時に投与されてもよいことは明らかである。使用する投与量は医師により決定され、所望の治療効果、投与経路及び治療期間並びに患者の健康状態に依存するだろう。成人において、投与量は一般的に、吸入による投与で１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与で１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、静脈内投与で１日あたり約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれの場合において，投与量は、治療対象に特有の因子、例えば年齢、体重、健康の一般的状態及び医薬品の効能に影響することができるその他の特徴にしたがい決定されるだろう。
本発明の化合物は、必要により頻繁に投与して所望の治療効果を得てもよい。ある患者では、高い又は低い投与量に急速に応答し、この場合非常に低い維持量が適当があることが見出される。その他の患者では、各患者の生理学的要求にしたがい、１日あたり１〜４回の投与速度での長期間の治療が必要になるだろう。一般的に、活性な製品は、１日あたり１〜４回経口投与されるだろう。その他の患者では、１日あたり１回以上の処方が必要であることは当然のことである。
本発明の範囲内にある化合物は、文献及び以下にに記載した試験にしたがい著しい薬理活性を示した。この試験結果は、ヒト及びその他の哺乳類における薬理活性と関連するものとされている。
酵素アッセイ
本発明の化合物の、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、プラスミン及び活性化タンパク質Ｃの阻害剤としての作用を、精製酵素を使用しての酵素活性の５０％喪失を引き起こす阻害剤濃度を測定することにより評価した。
全ての酵素アッセイは、最終酵素濃度１ｎＭを使用して、室温下、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。Ｘａ因子及びトロンビン濃度は活性部位滴定（active site titration）により測定し、その他全ての酵素濃度は製造者により供給されたタンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、それぞれ緩衝液を用いて希釈し、最大の最終ＤＭＳＯ濃度１．２５％においてアッセイした。化合物希釈物を、緩衝液及び酵素を含むウェルに添加し、５〜３０分間予め平衡化（pre-equilibrate）した。基質の添加により酵素反応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解により生じた色を、Ｖｍａｘマイクロプレートリーダー（Vmax microplate reader）（モレキュラー デバイスズ（Molecular Devices））において４０５ｎｍで５分間連続的にモニターした。これらの条件下、１０％未満の基質を全てのアッセイにおいて使用した。測定した初期速度を、対照の速度の５０％喪失を引き起こす阻害剤量（ＩＣ５０）の計算に使用した。見かけのＫｉ値を、競合的阻害の動力学を前提とする、チェエン−プルソフ（Cheng-Prusoff）方程式（ＩＣ５０＝Ｋｉ［１＋［Ｓ］／Ｋｍ］）にしたがい決定した。
追加のインビトロアッセイを行い、正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を評価した。活性化部分的トロンボプラスチン時間は、血漿を基本とした凝固アッセイであり、その場でのＸａ因子の形成、プロトロンビナーゼ複合体への集合、続くトロンビン及びフィブリンの形成、最終的にはアッセイの終点としての凝血塊の形成に依存する。このアッセイは、一般的に使用される抗凝血剤であるヘパリン及び臨床評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外作用をモニターするために現在臨床的に使用されている。それゆえ、本インビトロアッセイにおける活性は、インビボ抗凝血活性に対しての代理のマーカーとして考慮される。
ヒト血漿に基づく凝固活性
活性化部分的トロンボプラスチン凝固時間は、ＭＬＡ Ｅｌｅｃｔｒａ ８００装置において２重に測定した。クエン酸塩添加標準ヒトプール血漿（ジョージ・キング・バイオメディカル（George King Biomedical））１００μｌを、Ｔｒｉｓ／ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中の本発明の化合物１００μｌを含むキュベットに添加し、装置内においた。３分間暖めた後、装置は、活性化セファロプラスチン（cephaloplastin）試薬（Actin、Dade）１００μｌ、続いて０．０３５Ｍ ＣａＣｌ₂の１００μｌを自動的に添加し、凝固反応を開始させた。凝血塊形成を分光光度的に測定し、秒数で測定した。化合物の効力を、本発明の化合物が存在しないヒト血漿において測定した対照の凝固時間を２倍にするのに必要な濃度として定量化した。
本発明の化合物を、急性血管血栓症（acute vascular thrombosis）の動物実験モデルの２つにおいて、インビボ抗血栓作用について評価してもよい。頸静脈血栓症のウサギモデル及び頸動脈血栓症ラットモデルを使用して、ヒト静脈血栓症及び動脈血栓症のそれぞれについての異なる動物モデルの例証におけるこれらの化合物の抗血栓活性を示す。
ウサギ静脈血栓症モデルにおけるインビボ実験
本動物モデルは、フィブリンに富む静脈血栓症の十分に特徴付けられたモデルであり、文献において確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝血剤に対して感受性であることが示されている（Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor（TFPI 1-161)in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindbald, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen and Hedner, Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219（1994）。本モデルの使用目的は、頸静脈の損傷及び部分的うっ血部位においてインビボで生成した静脈血栓（凝血塊）の形成を阻止する化合物の能力を評価することにある。
体重１．５〜２ｋｇのニュージーランド ホワイトラビット（New Zealand white rabbit）の雄及び雌を、容積１ｍｌ／ｋｇ中のケタミン３５ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン５ｍｇ／ｋｇを用いて麻酔した（筋注）。右頚静脈に、麻酔剤（ケタミン／キシラジン １７／２．５ｍｇ／ｋｇ／時間を約０．５ｍｌ／時間の速度で）及び試験物質の投与するためにカニューレ挿管した。右頸動脈に、動脈圧の記録及び血液サンプル採集のためにカニューレ挿管した。ゲイマー Ｔ−ポンプ（GAYMAR T-PUMP）を用いて体温を３９℃に維持した。左外頚静脈を分離し、暴露した２〜３ｃｍの血管に沿った両側の分岐部（branch）を縛って血行を止めた。内部の経静脈を、共通の頸静脈（common jugular）の分岐部の真上でカニューレ挿管し、カニューレの先端を共通の頸静脈の近位に進めた。静脈の１ｃｍのセグメントを、非外傷性血管鉗子（non-traumatic vascular clamp）を用いて分離し、最も遠位の鉗子（distal most clamp）の真下を１８Ｇ ニードルを用いて静脈の周囲をひもでくくることにより相対的な狭窄（relative stenosis）を形成した。これにより、損傷部位に、流れが低下した領域及び部分的なうっ血が作成した。分離したセグメントを、内部頚静脈におけるカニューレを経て、塩水を用いて２〜３回穏やかにすすいだ。その後、分離したセグメントを、０．５％ ポリオキシエチレンエーテル（Ｗ−１）０．５ｍｌを用いて５分間かけて満たした。Ｗ−１はセグメントの内皮細胞の内層を破壊する洗浄剤であり、それゆえ凝血塊形成の開始のための血栓形成表面を提供する。５分後、Ｗ−１をセグメントから取り除き、次いでセグメントを塩水を用いて２〜３回再び穏やかにすすいだ。血管鉗子を取り除き、血管のこの部分を通して血流を回復させた。凝血塊を形成させ、３０分間成長させ、その後静脈を狭窄結紮（stenotic ligature）の真下で切断し、血流について検査した（血流がないことを完全な閉塞として記録した）。分離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した凝血塊を除去し、重量を測定した（湿重量）。最終的な凝血塊の重量に及ぼす試験化合物の作用を、主要な終点（primary end point）として使用した。動物を更に３０分間維持し、抗凝血の最終的な薬力学的測定を行った。薬物投与は、Ｗ−１を用いた血管の損傷１５分前に開始し、凝血塊の形成及び成熟の間を通して続けた。３つの血液サンプル（それぞれ３ｍｌ）：１つめはＷ−１の投与直前、２つめは血管クランプの除去３０分後、３つめは実験終了時）を止血パラメーターの評価のために採取した。抗血栓能は、ビヒクルを用いて処理した対照動物に対する本発明の化合物を用いて処理した標本における最終の凝血塊重量の減少として表した。
ラット動脈血栓症モデルにおけるインビボ実験
血漿に富む動脈血栓症に対するＸａ阻害剤の抗血栓作用を、十分に特徴付けられたＦｅＣｌ₂誘導頸動脈血栓症ラットモデルを使用して評価した（Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher,C.L.Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology,22, 526-533（1993）；Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz,B.W. Main, and G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280（1990）；The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F.Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412（1991））。本モデルは、ヘパリン及び直接作用するトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓性の可能性を評価するために広く使用されている。
体重３７５〜４５０ｇのスプラグ・ドーリーラット（Sprague Dawley rat）を、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔した。許容しうる麻酔レベルに達したとき、頸部の腹側表面の毛をそり、無菌手術の準備をした。心電図電極を接続し、ＩＩ誘導（leadII）を実験を通してモニターした。右大腿静脈及び動脈を、本発明の化合物の投与のため、血液サンプルを得、血圧をモニターするためにＰＥ−５０管を用いて挿管した。頸部の腹側表面を正中線切開した。気管を暴露し、ＰＥ−２４０管を用いて挿管し、気道の開通性を保証した。右頸動脈を分離し、２つの４−０絹縫合糸を血管の周囲に置き、器具使用（instrumentation）を促進した。電磁流量プローブ（０．９５〜１．０ｍｍルーメン）を血管の周囲に置き血流を測定した。プローブの遠位に、４×４ｍｍのパラフィルム片（strip of parafilm）を血管下に置き、周囲の筋肉床（musclebed）から分離した。ベースラインフロー測定（baseline flow measurement）を行った後、あらかじめ３５％ＦｅＣｌ₂で飽和したろ紙の２×５ｍｍ片をプローブから血管下流の先端に１０分間置き、その後取り除いた。ＦｅＣｌ₂は、動脈の内在するセグメント中へ拡散し、ディーンドセリアライゼーション（deendothelialization）を引き起こし、急性の血栓形成を生じる。ＦｅＣｌ₂に浸漬したろ紙の適用に続いて、血圧、動脈血流及び心拍数を６０分間の観察期間にわたってモニターした。血管の閉塞（血流ゼロに達したことにより定義される）又は開通性が維持される場合はろ紙適用６０分後に続いて、動脈を損傷領域の近位及び遠位で結紮した。血栓を取り除き、直ちに重量を測定し、研究の主要な終点として記録した。
外科的器具使用に続いて、対照の血液サンプル（Ｂ１）を採取した。全ての血液サンプルを動脈カテーテルから集め、クエン酸ナトリウムと混合し、凝固を阻止した。各血液サンプル採取後、カテーテルを０．９％塩水０．５ｍｌを流した（flush）。本発明の化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与を、ＦｅＣｌ₂適用５分前に開始した。ＦｅＣｌ₂適用と頸動脈の血流がゼロに達した時の間の時間を閉塞時間（ＴＴＯ）として記録した。６０分間以内に閉塞しない血管については、６０分間の値をＴＴＯに割り当てた。ＦｅＣｌ₂適用５分後、２つめの血液サンプル（Ｂ２）を採取した。ＦｅＣｌ₂暴露１０分後、ろ紙を血管から取り除き、動物を実験の残りについてモニターした。血流がゼロに達したとき、３つめの血液サンプル（Ｂ３）を採取し、凝血塊を取り除き、重量を測定した。テンプレート出血時間の測定を前肢指パッド（forelimb toe pad）上で、血液サンプルの採取と同時に行った。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）及びプロトロンビン時間（ＰＴ）から構成される凝固プロフィールを全ての血液サンプルについて行った。ある場合においては、本発明の化合物を経口投与してもよい。標準的な技術を使用して、ラットを手動で拘束し、１８ゲージわん曲投薬ニードル（18gauge curved dosing needle）（容積５ｍｌ／ｋｇ）を使用して胃内強制飼補給により化合物を投与した。胃内投与１５分後、動物を麻酔し、前記と同様に器具使用した。次いで前記のプロトコールにしたがい実験を行った。
一例として、化合物１８４は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対して、２７．０ｎＭ、１．７２μＭ及び２．７１μＭのＫ_iを示した。化合物４５は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対して、９４．０ｎＭ、１２９ｎＭ及び４７７ｎＭのＫ_iを示した。化合物１６７は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対して、１９．０ｎＭ、４６ｎＭ及び１．２２８μＭのＫ_iを示した。
本発明は、その精神及びその本質的な特性から離れることなく、その他の特定の形態で具体化されてもよい。

Claims (21)

1. 以下の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容しうる塩、その窒素酸化物であって以下の群：
   

   

   から選ばれる窒素酸化物、その水和物又はその溶媒和物。
   

   

   （式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素又は一緒になって＝ＮＲ₉を表し、
   Ｒ₃は−ＣＯ₂Ｒ₆、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇を表し、
   Ｒ₄は式：
   

   

   で示される基であるか又は水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルを表し、
   Ｒ₅はアルキル、アルケニル、適宜置換されたアリール又は適宜置換されたヘテロアリールを表し、
   Ｒ₆は水素又は低級アルキルを表し、
   Ｒ₇は水素、低級アルキル、低級アシル、アロイル又はヘテロアリールを表し、
   Ｒ₈は水素又は低級アルキルを表し、
   Ｒ₉はＲ₁₀Ｏ₂Ｃ−、Ｒ₁₀Ｏ−、ＨＯ−、シアノ、Ｒ₁₀ＣＯ−、ＨＣＯ−、低級アルキル、ニトロ又はＹ¹Ｙ²Ｎ−（式中、Ｒ₁₀は適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル又は適宜置換されたヘテロアラルキルを表し、Ｙ¹及びＹ²は独立して水素又はアルキルを表す）を表し、
   Ａ及びＢは水素又は一緒になって結合を表し
   、Ａｒは適宜置換されたアリール又は適宜置換されたヘテロアリールを表し、
   ｎは０、１又は２を表す。）
2. Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＨを形成している請求の範囲第１項記載の化合物。
3. Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＨであり、フェニル部分のプロピル部分への結合部位に対してメタ部位に存在するフェニル部分にアミノイミノメチルを形成している、請求の範囲第２項記載の化合物。
4. Ｒ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇である請求の範囲第１項記載の化合物。
5. Ｒ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆であり、Ｒ₆が低級アルキルである請求の範囲第４項記載の化合物。
6. Ｒ₃が−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇であり、Ｒ₇が水素又は低級アルキルである、請求の範囲第４項記載の化合物。
7. ｎが１である請求の範囲第１項記載の化合物。
8. Ａｒが適宜置換されたアリールである請求の範囲第１項記載の化合物。
9. Ａｒがフェニルである請求の範囲第１項記載の化合物。
10. Ｒ₅が適宜置換されたフェニル、適宜置換されたビフェニル、適宜置換されたナフチル又は適宜置換されたヘテロビフェニルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
11. 以下に示す式：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
12. 薬学的に許容しうる量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
13. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
14. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
15. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
16. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
17. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
18. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
19. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
20. 以下に示す式：
    

    

    で示される請求の範囲第１１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
21. 以下に示す式で示される化合物：
    

    

    からなる群より選ばれる化合物。