JP4058960B2 - Indazole derivatives and process for producing the same - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示されるo-アミノフェニル酢酸誘導体と一般式（２）
【０００７】
【化６】

【０００８】
（式中、Ｍは、アンモニウムイオン又はアルカリ金属原子を示す。）
で示される亜硝酸塩とを、酸性条件下にて、水溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化７】

【００１０】
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同義である。）
で示されるインダゾール誘導体の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用するo-アミノフェニル酢酸誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子又は炭化水素基を示すが、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１２】
本発明の反応において使用する亜硝酸塩は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｍは、アンモニウムイオン又はアルカリ金属原子である。アルカリ金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子、更に好ましくはナトリウム原子である。
【００１３】
前記亜硝酸塩の使用量は、o-アミノフェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは1.0〜2.0mol、更に好ましくは1.0〜1.5molである。
【００１４】
本発明の反応では、反応液に酸を存在させることによって酸性条件下にて反応を行う。その際に使用する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは硫酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１５】
前記酸の使用量は、o-アミノフェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは0.1〜30mol、更に好ましくは1〜15molである。
【００１６】
本発明において使用する水溶媒の量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、o-アミノフェニル酢酸誘導体1gに対して、好ましくは5〜100g、更に好ましくは10〜80gである。
【００１７】
本発明の反応においては、反応液の均一性や攪拌性を更に高めるために、有機溶媒を加えても良く、使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはニトリル類、更に好ましくはアセトニトリルが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、o-アミノフェニル酢酸誘導体1gに対して、好ましくは1〜30g、更に好ましくは2〜20gである。
【００１９】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、o-アミノフェニル酢酸誘導体（アルカリ金属塩又はその水溶液として使用しても良い）、亜硝酸塩、酸及び水を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜120℃、更に好ましくは-10〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２０】
なお、最終生成物であるインダゾール誘導体は、反応終了後、例えば、中和、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例における定量は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて絶対検量線法で行った。
【００２２】

【００２３】
参考例１（2-[4-アミノ-3-(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸二ナトリウム水溶液の合成）
内容積100mlのガラスオートクレーブに、特開平10-226683号公報に記載の方法に順じて合成した98.1質量％2-(3-カルボキシメチル-4-ニトロフェニル)プロピオン酸0.774g(3.00mmol)、96質量％水酸化ナトリウム0.386g(9.2mmol)、水14ml及び5質量％パラジウム／炭素40mgを加え、水素雰囲気(1.01〜0.62MPa)にて、室温で4時間反応させた。反応終了後、濾過し、水を加えて、4.93質量％2-[4-アミノ-3-(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸二ナトリウム水溶液16.26g(Na⁺を9.2mmol)含有を得た(単離収率：100％)。
【００２４】
実施例１（5-(1-カルボキシエチル)インダゾールの合成）
側管付滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、参考例１で合成した4.93質量％2-[4-アミノ-3-(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸二ナトリウム水溶液16.26g(3.00mmol)を4℃まで冷却し、その後、同温度を保ちながら6mol/l硫酸1.5ml及び98.5質量％亜硝酸ナトリウム0.23g(3.30mmol)を加えて、60℃で2時間反応させた（この時の反応液のpHは0〜1であった）。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルC-200(和光純薬工業社製)、展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル/酢酸=7/3/1(容量比)）で精製して、黄色結晶として5-(1-カルボキシエチル)インダゾール446mgを得た(単離収率：78％)。
なお、5-(1-カルボキシエチル)インダゾールは、以下の物性値で示される新規な化合物であった。
【００２５】
¹H-NMR(CD₃OD，δ(ppm))；1.51(3H,d,J=7.3Hz)、3.83(1H,q,J=7.3Hz)、4.92(2H,brs)、7.38(1H,dd,J=1.5,8.8Hz)、7.49(1H,d,J=8.8Hz)、7.69(1H,s)、8.00(1H,s)
EI-MS(m/e)；190(M)、145(M-CO₂H)
【００２６】
【発明の効果】
本発明により、o-アミノフェニル酢酸誘導体から、簡便な方法によって、高収率でインダゾール誘導体を製造する、工業的に好適なインダゾール誘導体の製法を提供することが出来る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an indazole derivative useful as a synthetic intermediate for agricultural chemicals and medicines.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, a method for producing an indazole derivative in which both the 1-position and the 3-position are unsubstituted from an o-aminophenylacetic acid derivative has not been known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an industrially suitable method for producing an indazole derivative, in which an indazole derivative is produced in a high yield from an o-aminophenylacetic acid derivative by a simple method.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The subject of this invention is general formula (1).
[0005]
[Chemical formula 5]

[0006]
(In the formula, R ¹ and R ² represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group.)
O-Aminophenylacetic acid derivative represented by the general formula (2)
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
(In the formula, M represents an ammonium ion or an alkali metal atom.)
The nitrite represented by the general formula (3) is reacted in an aqueous solvent under acidic conditions.
[0009]
[Chemical 7]

[0010]
(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above.)
It solves by the manufacturing method of the indazole derivative shown by these.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The o-aminophenylacetic acid derivative used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R ¹ and R ² represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group. Examples of the hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Alkyl groups such as heptyl group, octyl group, nonyl group and decyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group and cyclodecyl group; benzyl Group, aralkyl group such as phenylethyl group, phenylpropyl group and the like. These groups include various isomers.
[0012]
The nitrite used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (2). In the general formula (2), M is an ammonium ion or an alkali metal atom. Examples of the alkali metal atom include a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, and the like, preferably a sodium atom, a potassium atom, and more preferably a sodium atom.
[0013]
The amount of the nitrite used is preferably 1.0 to 2.0 mol, more preferably 1.0 to 1.5 mol, with respect to 1 mol of the o-aminophenylacetic acid derivative.
[0014]
In the reaction of the present invention, the reaction is carried out under acidic conditions by allowing an acid to be present in the reaction solution. Examples of the acid used in this case include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Of these, mineral acids are preferred, and sulfuric acid is more preferred. In addition, you may use these acids individually or in mixture of 2 or more types.
[0015]
The amount of the acid used is preferably 0.1 to 30 mol, more preferably 1 to 15 mol, with respect to 1 mol of the o-aminophenylacetic acid derivative.
[0016]
The amount of the aqueous solvent used in the present invention is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 5 to 100 g, more preferably 10 to 80 g, with respect to 1 g of o-aminophenylacetic acid derivative. .
[0017]
In the reaction of the present invention, an organic solvent may be added in order to further improve the uniformity and stirring properties of the reaction solution. The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but methanol, Examples include alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, preferably nitriles, and more preferably acetonitrile. In addition, you may use these organic solvents individually or in mixture of 2 or more types.
[0018]
The amount of the organic solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution, but is preferably 1 to 30 g, more preferably 2 to 20 g, with respect to 1 g of the o-aminophenylacetic acid derivative.
[0019]
The reaction of the present invention is performed, for example, by mixing o-aminophenylacetic acid derivative (which may be used as an alkali metal salt or an aqueous solution thereof), nitrite, acid and water in an inert gas atmosphere while stirring. It is performed by the method of making it. The reaction temperature at that time is preferably -20 to 120 ° C, more preferably -10 to 80 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
[0020]
The indazole derivative, which is the final product, is isolated and purified by a general method such as neutralization, filtration, concentration, distillation, recrystallization, column chromatography and the like after completion of the reaction.
[0021]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
The quantification in the examples was performed by an absolute calibration curve method using high performance liquid chromatography under the following analysis conditions.
[0022]

[0023]
Reference Example 1 (Synthesis of 2- [4-amino-3- (carboxymethyl) phenyl] propionic acid disodium aqueous solution)
98.1% by mass 2- (3-carboxymethyl-4-nitrophenyl) propionic acid 0.774 g (3.00 mmol) synthesized in accordance with the method described in JP-A-10-226683, in a glass autoclave having an internal volume of 100 ml, 96 mass% sodium hydroxide 0.386 g (9.2 mmol), water 14 ml and 5 mass% palladium / carbon 40 mg were added, and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere (1.01 to 0.62 MPa). After completion of the reaction, the mixture was filtered and water was added to obtain 16.26 g (Na ⁺ 9.2 mmol) containing 4.93% by mass of disodium 2- [4-amino-3- (carboxymethyl) phenyl] propionate aqueous solution (single 9.2 mmol). (Separation yield: 100%).
[0024]
Example 1 (Synthesis of 5- (1-carboxyethyl) indazole)
In a 50 ml internal flask equipped with a dropping funnel with a side tube, in a nitrogen atmosphere, the 4.93 mass% 2- [4-amino-3- (carboxymethyl) phenyl] propionic acid aqueous solution synthesized in Reference Example 16. g (3.00 mmol) was cooled to 4 ° C., and then 1.5 ml of 6 mol / l sulfuric acid and 0.23 g (3.30 mmol) of 98.5% by mass sodium nitrite were added while maintaining the same temperature, and reacted at 60 ° C. for 2 hours. (The pH of the reaction solution at this time was 0 to 1). After completion of the reaction, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated, and the concentrate was subjected to silica gel column chromatography (filler; Wako Gel C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), developing solvent: hexane / ethyl acetate / acetic acid = 7/3/1 (volume ratio). )) To give 446 mg of 5- (1-carboxyethyl) indazole as yellow crystals (isolated yield: 78%).
5- (1-carboxyethyl) indazole was a novel compound represented by the following physical property values.
[0025]
¹ H-NMR (CD ₃ OD, δ (ppm)); 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.83 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.92 (2H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 1.5,8.8Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (1H, s), 8.00 (1H, s)
EI-MS (m / e); 190 (M), 145 (M-CO ₂ H)
[0026]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an industrially suitable method for producing an indazole derivative that produces an indazole derivative in a high yield from an o-aminophenylacetic acid derivative by a simple method can be provided.

Claims (2)

General formula (1)

(In the formula, R ¹ and R ² represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group.)
O-Aminophenylacetic acid derivative represented by the general formula (2)

(In the formula, M represents an ammonium ion or an alkali metal atom.)
The nitrite represented by the general formula (3) is reacted in an aqueous solvent under acidic conditions.

(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above.)
The manufacturing method of the indazole derivative shown by. Formula (4)

5- (1-carboxyethyl) indazole represented by