JP4059524B2 - 尿素基およびウレタン基を含む線状ブロック重合体、線状ブロック重合体の製造方法およびインプラントとしてのブロック重合体の用途 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は尿素基およびウレタン基を含むと共に、高分子量を有し、ヒトおよび動物の様な生物のインプラントとして適する線状ブロック重合体に関する。本発明は当該ブロック重合体の製造方法および当該晶のインプラント、例えば靭帯の形態におけるインプラントとしてのその用途も含むものである。
先行技術
損傷がヒトまたは動物の身体に発生した時、または何らかの疾病の結果として、損傷を受けた器官は、ある種のインプラントにより一時的または恒久的に置換しなければならないことが多い。このようなインプラントを使用可能とするための条件は、第一に、損傷を受けた器官の機能を置換できるような、例えば、強度等のような特性を備えると共に、第二に、生体適合性を有すること、すなわち身体がインプラントにより病変もせず、何らかのその他の方法で損傷も受けないことである。他の材料、例えば純チタニウムおよびある種のプラスチック材料の様な各種の材料がこれらの特性を備えることが示されており、すでに大いに使用されている。この関係においてその他の材料も公知である。
チタニウムおよびスチールの一部の種類の様な金属製インプラントは、高強度という特性を有し、例えば、歯科用インプラントまたは骨折の修復に使用される。少量を長期間にわたり投与する薬剤用として外科的に挿入する貯留容器は、好ましくはチタニウム製である。血管の置換またはある種体液の除液が可能な様々な形態のパイプが用いられ、これらは通常、熱可塑性材料製である。これらは一時的にも、恒久的にも用いることができる。
技術的問題
靭帯の置換または支持用のインプラントの様な一部のインプラントは、一定の引張強度および適応した伸縮性をもたなければない。更に、このようなインプラントとしては生体適合性である必要があると共に、更に該インプラントが損傷を受けた自然の靭帯の成長を促進できることが望ましく、同時にインプラントとして多くの場合徐々に消滅し、再生した靭帯が機能を回復するよう生物学的に分解可能でなければならない。
解決手段
本発明によれば、上述の問題は解決され、インプラントは、分子量が少なくとも１０ ⁴ ダルトンの線状ブロック重合体であって、尿素基およびウレタン基を含むと共に、第一級ＮＨ₂未端基と、エステル基とを有する線状ブロック重合体であって、少なくとも１つのポリエステルジオールを有するジオールとジイソシアネートとから得られる２個のイソシアネート末端基を有するポリウレタンプレポリマーと、脂肪族または芳香族の第一級ジアミンと、を反応させることによって得られる新規の線状ブロック重合体を用いて製造される。
本発明によれば、線状ブロック重合体は、その連鎖中にウレタン基と少なくとも同数かそれ以上の尿素基を有するのが望ましい。
本発明による線状ブロック重合体は、その連鎖中に、ポリテトラメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコールアジペート、トルイレン、ジフェニルメタン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、ナフチレン、グリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステル、ジメチロールピロピオン酸ブロモブチルエステル、グリセリンおよびトリメチロールプロパンのモノカルボキシメチルエーテルのエステルならびにブロック重合体の特性を修飾するその他の追加の基の様な基も含み得る。
本発明は、線状ブロック重合体の製造方法も含んでおり、その方法は、分子当たり２個のイソシアネート末端基を有するプレポリマーをモル比が０．９５−１．０５、好ましくは０．９８−１．０２のＮＨ₂／ＮＣＯを有する脂肪族または芳香族ジアミンで連鎖延長することを特徴としている。
本発明によれば、プレポリマーはジオールに分子当たり２個のイソシアネート末端基を与えることにより適切に製造される。このプレポリマーは、異なった組成を有するプレポリマーの混合物であってもよい。
本発明によれば、ジオールは、例えばポリジエチレングリコールアジペートジオール、ポリカプロラクトンジオールまたはポリエチレングリコールアジペートジオール等のポリエステルジオール、もしくはポリテトラメチレンオキシドジオール、ポリエチレンオキシドジオールの様なポリエーテルジオールもしくはグリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステル、ジメチロールプロピオン酸ブロモブチルエステル、；グリセリン、トリメチロールプロパンおよびその他のモノカルボキシメチルエーテルのエステルの様なモノジオールその他からなると共に、イソシアネート供給化合物が好ましくは４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、トルイレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイシシアネート、ナフチレンジイソシアネートおよびその他であるのが好適である。ジオールはまた、ジオールの混合物からなってもよい。
本発明によれば、ジアミンは、第一級ジアミン、好ましくはエチレンジアミン、または１，３−ジアミノプロパンもしくは例えば１，３−プロパンジオール−ビス−ｐ−アミノベンゾエートまたはエチレングリコール−ビス−ジアミノアセテート等の加水分解可能ジアミンからなるのが好適である。
分子量および分子量分布は、本発明によれば、化学量論的関係によって制御してもよいが、例えばブチルアミンまたはエタノールアミン等の少量のモノアミンの添加によって制御してもよい。
本発明による方法には、連鎖中に組込まれた基を生理活性物質との反応により変成することも含まれる。本発明により変成される基は、好ましくはグリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステルおよびジメチロールプロピオン酸ブロモブチルエステルである。
本発明による線状ブロック重合体は、ヒトおよび動物のインプラントに用いる材料として好適である。
ブロック重合体をインプラントとして使用する時、靭帯、腱、皮膚または軟骨用のインプラントとして好適である。
本発明によれば、重合体をインプラントとして使用する時、重合体は、編んだまたは織った繊維または糸の形態をとるのが適切である。
本発明によれば、ブロック重合体を、そのＮＨ₂末端基またはＯＨ末端基を用いて成長促進基と共有結合させるために使用するのに好適である。このＯＨ基は、例えば連鎖停止剤としてエタノールアミンを用いることにより得ることができる。
発明の詳細な説明
ブロック重合体またはブロック共重合体は、関係するモノマーが高分子量（＞１０⁴ダルトン）を有する分子に対しお互いに直線的に結合する様々な長さの列または塊として存在する共重合体と定義する。後者は、機械的特性にとって重要であり、繊維およびフィルムの製造のために必要である。
ブロック重合体の利点は、幾つかのホモポリマーの特徴である特性を一個の同一分子中に組込むことができることである。こうして、非相溶性重合体は、１つの材料の中で協働することができ、明らかに両立しない特性を組み合わせることができる。従って、反応性側基を導入することができる。更に、例えば加水分解可能なブロックを導入してもよく、これは加水分解後に体から排出されるほど十分に小さな重合体の断片となる。
ブロック重合体を記述する一般的な方法は次の様である。モノマーＡは、ポリＡまたはｐＡと呼ばれるブロックＡ−Ａ−Ａ−Ａ−Ａ...を形成し、モノマーＢは、ポリＢまたはｐＢと呼ばれるブロックＢ−Ｂ−Ｂ−Ｂ...を形成する。これらは、製造過程において結合して−Ａ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｂ−またはｐＡ−ｐＢとなる。代表的なブロック重合体の形態は、ジブロック、トリブロックおよびマルチブロック重合体である。本発明においては、マルチブロック形態が、主として用いられる。これは、ブロックの形態が交互であるｐＡ−ｐＢ−ｐＡ−ｐＢ−ｐＡ−ｐＢ...と記述される。ブロックの形式を部分的に交換することにより、重合体に更なる特性を付与する変形体を製造することができる。本発明は、第三成分（および場合により第四成分）が、例えばｐＢの様なブロックの１つをランダムに置換するこうした変形体の製造に関するものである。
本発明は、ポリウレタン尿素型のブロック重合体を合成するイソシアネート化学を利用する。いずれも分子間で水素結合を形成し、水素結合は、材料中で分子の集合状態を保つのに必要な凝集力を付与する。特に幾つかの基が協働する可能性がある時、尿素基により特に強力な分子間力が得られる。このため、凝集力は、尿素ブロックの量が増加すると強くなる。
ポリ尿素ブロックは、以後ｐＡにより表すこととし、他のブロックをｐＢ、ｐＣ等により表す。これらは、イソシアネート基停止プレポリマーを以下の化学式によりジアミンに結合する時に連鎖延長で通常形成される。
n.OCN-R-NCO+n.NH₂-R'-NH₂-->--(-CO-NH-R-NH-CO-NH-R'-NH-)a--
ここで、ＯＣＮ−Ｒ−ＮＣＯは以下の化学式によるジオールとジイソシアネートから形成されたウレタンジイソシアネートである。
ＨＯ−Ｒ”−ＯＨ＋２ＯＣＮ−Ｒ”’−ＮＣＯ→ＯＣＮ−Ｒ”’−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ”−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ”’−ＮＣＯ
ここで、Ｒは上述の様にｐＢ、ｐＣ等のブロックである。この反応において、化学量論は極めて重要である。従って、満足な機械的特性を得ようとすれば、ｎを十分に大きな値にして少なくとも１０⁴、好ましくは１０⁵以上の分子量に対応させるようにしなければならない。こうした大きな値を得るために、−ＮＨ₂／−ＮＣＯのモル比＝０．９５−１．０５を用いる。−ＮＨ₂を過剰にすれば、重合体分子に生体活性を有する基を共有結合で付加するために使用できる第一級アミンの特性を末端基に与える。連鎖停止剤としてエタノールアミンを使用した場合、重合体に例えば成長因子などの活性剤を結合させるためにも用いることができるＯＨ末端基を得る。イソシアネート基を過剰にすれば、公知のイソシアネート反応により更に反応可能な末端基を与える。
尿素ブロックを多くするおよび／または長くすることによって機械的特性の向上を図る場合、例えば、以下の２つの方法において、これを実現することができる。
１．連鎖延長反応中に、更にジイソシアネートおよび対応する量のジアミンを加える。長さほどほどの増加でさえ不溶性ゲルを生成する可能性があるために、尿素ブロックの平均長を増加させる時には注意を払わなければならない。
２．尿素基を含むイソシアネート基停止プレポリマーを連鎖延長反応中に加える。プレポリマーは、連鎖延長反応が開始する時に反応混合物中に溶解させなければならない。
連鎖延長剤として、第一級ジアミンが好ましくは用いられ、それは脂肪族または芳香族であってもよい。第一級脂肪族ジアミンは極めて速い反応速度を与え、それは不均一反応を生じ、よって不均一生成物を生じ得る。反応速度は、その構造が反応性にとって極めて重大な芳香族アミンを用いることによりもしくはアセトンまたはオキシム等のアミンおよび／またはイソシアネート基と協働する何らかの薬剤を加えることにより修正することができる。反応性を制御する少なからぬ可能性が従って存在する。
連鎖延長は、出発製品を溶解するが重合体を溶解しない溶媒中でも発生する。生成物は、例えば粉体として沈殿し、その後濾過により得ることができる。
ポリ尿素ブロックｐＡは、その含有率と長さの関数である材料の凝集力の原因になるので「ハード」と呼ばれることが多い。これに対してｐＢは、材料に伸縮性と弾性を付与するので「ソフト」ブロックと呼ばれることが多い。大規模で製造される公知の材料において、その材料はポリテトラメチレンオキシドジオールからなる。その他の例は、ポリエチレンオキシドジオール、ポリカプロラクトンジオール、ポリエチレングリコールアジペートジオール等である。それらすべては末端水酸基を有し、以下の化学式に則りジイソシアネートとの反応によりプレポリマーに変換される。
2x OCN-R-NCO+HO-R'OH-->OCN-R-NHCO-O-R'-O-CO-NH-R-NCO
この化学式において、ジオールのモル当たり２モルのジイソシアネートが記述されている。これは、可能な最も短いプレポリマーを与える。より長いプレポリマーを所望するならば、ジオールのモル当たり２モル未満のジイソシアネートをポリマー化学から公知の関係により用いる。この反応において、ウレタン基が形成される。この反応は、高温（６０−８０℃）または解媒の存在においてより低温で行うことができる。高すぎる温度（＞９０℃）を避けて、例えばイソシアネートの二重体化または三量体化などの好ましくない副反応を最小にする必要がある。
本発明において用いるイソシアネートは、生成重合体が線状であると共に、繊維およびフィルムを形成できるように二官能価でなければならない。好ましくは、二官能価分子の含有率は、９９％を超える必要がある。不純物がこの反応に関与しない薬剤からなるなら、多少低めのイソシアネート含有率は許容し得る。モノイソシアネートが存在するなら、それは分子の停止を引き起こす。３個以上のイソシアネート基を有するイソシアネートが存在すれば、繊維紡糸もフィルム形成もできない分岐した分子または架橋結合した重合体が生成する。使用可能なイソシアネートの中で、トルイレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＭＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、テトラメチレンジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネートおよびその他を挙げることができる。
上述の方法と対応する方法において、他の官能性ブロック（ｐＣ、ｐＤ等）に関するプレポリマーを製造することができる。主として、イソシアネートと反応する水酸基以外の基を含まないあらゆるジオールを使用することができる。その例は、グリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステル、ジメチロールプロピオン酸ブロモブチルエステル、グリセリンのモノカルボキシメチルエーテルのエステル、トリメチロールプロパンおよび多くのその他のものである。これらはエポキシ基をもつか、またはエポキシ基に公知の方法により変換で、そして、エポキシ基は次に、連鎖延長後多くの方法で反応して、成長促進ペプチドの様な生体活性を有する基への結合を促進することができる。
連鎖延長反応を溶液中で適切に行って、反応速度、粘度およびゲル生成傾向を減少させる。ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは一部の類似の極性溶媒を溶媒として用いてもよい。得られた溶液は、直接または変成後、紡糸のためのドープとして用いることができる。
別途の方法として、上述の通り、連鎖延長は、出発製晶を溶解するが重合体が不溶の薬剤中で行ってもよい。この場合、生成物は紡糸前に溶媒中に溶解し、紡糸は上述と同じように実施する。
紡糸は、公知の方法により乾式紡糸または湿式紡糸として行うことができる。後者の方法には、紡糸ノズルを介してドープを水中に挿入することが含まれる。凝固に関連して、ファイバーバンチは、必要な延伸度まで延伸させてもよく、その後、糸は、撚りをかけられながら巻き取られる。
類似の方法で、フィルムは、ローラーでの成形、凝固、延伸および巻取りにより製造することができる。延伸されたフィルムはその後繊維様のストリップに裁断できる。
実施例１
分子量５６０のポリジエチレングリコールアジペートジオールを真空で１６時間乾燥した。温度計およびスターラを備えた三つ口フタスコ中で、９０．７８ｇの結晶性４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を溶解し、その後、９９．８６ｇの分子量５６０のポリジエチレングリコールアジペートジオールを加熱中に滴下して添加した。反応温度を８０と９０℃の間で冷却して維持した。反応は４時間後に終了した。イソシアネートの含有率を滴定により測定し、結果は１．２２であった。
得たプレポリマー（２２．８１ｇ）を２０％の濃度までジメチルフォルムアミド中に溶解した。最も可能な有効な攪拌下において温室で若干過剰のエチレンジアミン（１．０５ｇ）を用いて、これを連鎖延長した。反応は添加完了から数分後に終了した。
フィルムは、ガラス板上に溶液を広げて乾燥器中で溶媒を蒸発させることにより製造した。得たフィルムは、柔軟であって、湿った雰囲気中においても機械的な強度を有した。
溶液は、水浴中で直径８０μｍの５０個のオリフィスを有する紡糸ノズルを通して押出により湿式紡糸した。得たファイバーバンチ（糸）は、その後の水浴中で５回延伸し、ボビン上に巻き取った。２日間の水中でのリンスおよび乾燥後に、強度を引張測定器で測定した結果１．６Ｎであり、破断伸び率は７０％であった。帯状体を繊維から織って、ラビットの膝に外科的に埋め込んだ。
実施例２
分子量２０００の１０２．２ｇのポリカプロラクトンジオールを３時間の間に８０−９０℃の温度で１７．１９ｇのヘキサメチレンジイソシアネートに滴下して添加した。イソシアネート数が０．７８であった４２．１ｇの生成物をジメチルフォルムアミドに溶解し２５％溶液とした。この溶液を０℃に冷却し、厳しく攪拌しながら０．９６ｇのエチレンジアミンおよび０．０３９ｇのエタノールアミンと反応させた。反応は実質的に瞬時であった。
１５％の濃度までジメチルフォルムアミドで希釈し、１２ｇのＬｉＣｌを添加後、清澄な溶液を得、これを直径８０μｍの５０個のオリフィスを有するノズルを通して水中で湿式紡糸し、６回延伸し、ボビン上に巻き取った。水中でのリンス後に、糸は破断強度１．１８ＮＮおよび破断伸び率は８０％であった。
実施例３
温度を７０−８０℃で２時間維持しながら、分子量５３０の１１８ｇの乾燥ポリカプロラクトンを１１．３２ｇのジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）に滴下して添加した。生成したプレポリマー（イソシアネート数１．９８）から、１６．１３ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して１５％溶液とし、ＤＭＳＯ中に溶解した０．９５ｇのエチレンジアミンおよび０．０４ｇのエタノールアミンを２０℃で添加した。急速に高粘度になったこの溶液を一時間攪拌し、その後、それを実施例１と同じ方法で湿式紡糸した。得た糸は破断強度１．１Ｎであり、破断伸び率は２２％であった。糸はテキストナンバ７であった。
実施例４
温度を７０−８０℃で維持しながら３時間の間に、分子量１２５０の９８．７８ｇの乾燥ポリカプロラクトンを３９．５１ｇのＭＤＩに滴下して添加した。イソシアネート数が１．２であったプリポリマーから、３０．４８ｇをアセトン中に溶解し、１．１３ｇのエチレンジアミンを２０℃で激しく攪拌しながら添加した。白色粉状の生成物が生成し、これはＤＭＦ＋ＬｉＣｌ中に溶解でき、湿式紡糸できた。破断張力は２．１８Ｎであり、破断伸び率は１７５％であった。
実施例５
乾燥ポリエステルを温度７０−８０℃に維持しながら２時間、溶融イソシアネートに滴下して添加することにより、分子量６００の４７．５８ｇのポリ（１，４−ブタンジオールアジペート）および９０．２ｇのＭＤＩからプレポリマーを生成した。最終プレポリマーのイソシアネート数は１．６１であった。
このプレポリマーから２９．７８ｇを採取し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、３０％溶液とした。７．７２ｇの１，３−プロパンジオール−ビス−ｐ−アミノベンゾエートを添加し、連鎖延長を攪拌しながら２２時間１００℃で行った。清澄な溶液が得られ、これは実施例１において示した方法により繊維に紡糸できた。糸は４回延伸した。破断張力は０．８Ｎであり、破断伸び率は２００％であった。
本発明による重合体は、生物学的環境において細片化できると共に、成長促進基に結合させることができる。この重合体は、フィルムおよび繊維形成性であり、人工靭帯として有用な帯状製織体または帯状撚糸体の製造に十分な機械的特性を有する。
上述の様に、本発明による重合体は、一時的なインプラントとして使用することができる。これらは、例えば靭帯等の損傷した身体部分に適切な外科的方法で結合され、その後、損傷した身体部分は、インプラントの保護および補助によって成長し、回復することができる。回復後、これを除去するか、または回復過程の間に細片化して身体から消滅させることができる。
本発明は上述の実施例に限定されず、請求の範囲内で様々な方法で変更することができる。

Claims (11)

1. 分子量が少なくとも１０⁴ダルトンの線状ブロック重合体であって、尿素基およびウレタン基を含むと共に、第一級ＮＨ₂末端基と、エステル基とを有する線状ブロック重合体であって、
   少なくとも１つのポリエステルジオールを有するジオールとジイソシアネートとから得られる２個のイソシアネート末端基を有するポリウレタンプレポリマーと、
   脂肪族または芳香族の第一級ジアミンと、
   を反応させることによって得られる線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
2. さらに、ジイソシアネートおよび／または尿素基を有するイソシアネート基停止プリポリマーを添加し、反応させることによって得られることを特徴とする請求の範囲１に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
3. 尿素基の数がウレタン基の数以上であることを特徴とする請求の範囲１または２に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
4. 前記ポリエステルジオールが、ポリカプロラクトンジオールまたはポリジエチレングコールアジペートジオールのいずれかであることを特徴とする請求の範囲１から３のいずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
5. 前記イソシアネートが４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、またはトルイレンジイソシアネート、またはヘキサメチレンジイソシアネート、またはテトラメチレンジイソシアネートまたはナフチレンジイソシアネートのいずれかであることを特徴とする請求の範囲１から４のいずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
6. 分子量および分子量分布を化学量論によって制御するか、もしくはモノアミンの添加によって制御することを特徴とする請求の範囲１から５のいずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
7. 連鎖中に組込まれた基を生理活性物質との反応により変成することを特徴とする請求の範囲１から６いずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
8. 基が、グリセリンモノアリルエーテル、トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、グリセリンモノグリシジルエーテル、ジメチロールプロピオン酸メチルエステル、ジメチロールプロピオン酸ブロモブチルエステルのいずれかを含むことを特徴とする請求の範囲７に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
9. ブロック重合体が靭帯、腱、皮膚または軟骨用のインプラントの一部または全体であることを特徴とする請求の範囲１から８いずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
10. ブロック重合体が、繊維または糸の形態で存在すると共に、編まれるかまたは織られることを特徴とする請求の範囲１または９のいずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。
11. ブロック重合体のＮＨ₂末端基が成長促進基の共有結合用であることを特徴とする請求の範囲１から１０のいずれか１項に記載の線状ブロック重合体を用いたヒトおよび動物のインプラント用材料。