JP4067274B2 - インビボ分解のプログラムパターンを有するステント - Google Patents

Description

【０００１】
（発明の背景）
本発明は、伸縮式の、生体分解性ステントに関する。より詳細には、本発明は、プログラムされたパターンのインビボ分解を有し、そして、このため、慢性の再狭窄（これは、一般的に、アテローム性動脈硬化症の動脈の、経皮経管腔冠状血管形成（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）に続いて生じる）を阻止するために有用である、脈管内ステントに関する。
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、脈管の外傷またはプラーク（ｐｌａｑｕｅ）（これは、コレステロール結晶、壊死細胞、脂質貯留、過剰繊維成分およびカルシウム沈積物からなる）が個人の動脈の内壁に蓄積する、疾患である。動脈内のこのようなプラークの存在は、動脈壁の厚化（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）および管腔の狭小化（ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）を導く。最終的には、このようなプラークの拡大は、この外傷部位での動脈の管腔の閉塞を導き得る。冠状動脈のアテローム性動脈硬化症を処置するための最も好結果の手順の１つは、経皮経管腔冠状血管形成であり、本明細書の後述で「ＰＴＣ血管形成」として呼ばれる。ＰＴＣ血管形成は、収縮させたバルーンをアテローム性動脈化症の管腔中へ挿入する工程、このバルーンをプラークまたはアテローム性動脈硬化症の外傷の部位の隣接へ配置する工程、約６〜２０気圧の圧力までこのバルーンを膨張させ、それによってプラークを「クラック」させる工程、および動脈の管腔の断面積を増加させる工程からなる。
【０００３】
不運なことに、ＰＴＣ血管形成の間プラーク上に持続的に行使される圧力はまた、動脈に外傷を与える。したがって、３０〜４０％の場合、脈管は、元の狭窄した外傷の位置で、段階的に再狭小するかまたは再閉塞（ｒｅｃｌｏｓｅ）するかのいずれかである。この段階的な再狭小または再閉塞（これは、本明細書の後述で「慢性再狭窄」として呼ばれる）は、血管形成後のほどんど最初の３〜６ヶ月間にのみ生じる現象である。慢性狭窄の機構の研究は、それは圧力障害部位での動脈の慢性絞窄（本明細書の後述で「再狭窄の退縮性形態」として呼ばれる）に大部分起因し、そしてより少ない程度に平滑筋細胞の増殖（本明細書の後述で「再狭窄の増殖性形態」として呼ばれる）に起因する。Ｌａｆｏｎｔら（１９９５）Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．７６：９９６−１００２。
【０００４】
再狭窄を予防するための数多くのアプローチが、最近、使用または検査されている。１つのアプローチは、平滑筋細胞の増殖を予防するため生物活性薬の使用を含む。現在までのところ、生物活性薬の単独の使用は、成功しないことが証明された。別のアプローチは、金属製ステントを利用し、これは、ＰＴＣ血管形成後に、狭窄外傷の部位に配置される。典型的に、金属製ステントは、連結ワイヤーのメッシュ様網および空間（ｏｐｅｎ ｓｐａｃｅ）の形態で作製される。金属製ステントは、再狭窄の退縮性形態を予防するために必要な力学的強度を有するが、動脈内のこれらの存在は、血管痙攣、伸展性不適正、および閉塞でさえも含む生物学的問題を導き得る。場合によって、技術的困難（遠位移入および非完全伸長を含む）がまた、金属製ステントに見られる。さらに、永久に動脈内に移植される金属製ステントを有することからの固有の有意なリスク（血管壁の侵食を含む）が存在する。加えて、血液へのステントの連続的な露出は、血管内の血栓形成という結果になり得る。
【０００５】
金属製ステントは、再狭窄の増殖性形態を抑制しない。実際、金属性ステントの移植は、新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）増殖を誘発する。このような新内膜増殖は、メッシュ様金属製ステントの空間内およびその内部表面上に、新しい細胞の蓄積を導く。この新内膜増殖は、再狭窄の主な原因の１つであり、これは、金属製ステントが設置されている間、再狭窄に苦しむ３０％の患者において生じる。最後に、金属製ステントは、脈管の再構築を妨げる。脈管の再構築は、動脈壁の生理学的プロセスであり、これは、アテローム性動脈硬化症プラークが脈管の管腔を狭小化し始める時に生じる。これが生じると、動脈は、増加する壁剪断応力および引張り応力を感知する。これらの応力に応答して、動脈は、管腔を拡張しようとする。このような拡張は、細胞増殖のプロセスを介する動脈壁の拡大の結果であり、これは、動脈壁の管腔長（すなわち部分的外周）を増加させる結果となる。Ｇｌａｇｏｕら（１９８７）Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ Ｅｎｌａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｏｔｉｃ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１６：１３７１−１３７５。このプロセスが無制限ではないが、それは、４０％アテローム性動脈硬化症狭窄の動脈壁を有してさえ、正常な管腔断面積の相対的な再形成を可能にし得る。
【０００６】
生体分解性ポリマーから作製されるステントはまた、再狭窄を予防するために提案されている。しかし、一般的に、金属製ステントの魅力的な代替物（動物実験）は、生体分解性ステントは依然として複数の厄介な問題（全ステントまたはその一部の遠位移入、およびステントの管腔内での閉塞性血栓の形成を含む）に苦しむということを示した。頻繁に、このようなポリマーステントは、メッシュ様ポリマーから作製され、このため、ステントの中または周囲での組織増殖を可能にする穴または空間を有するステントという結果になる。金属製ステントを用いるのと同様に、再狭窄は、このようなポリマーステントの内部表面上に、増殖平滑筋細胞が蓄積することから生じ得る。
【０００７】
したがって、現在のステント設計の不利を克服する新しいステント設計を有することが望ましい。退縮性再狭窄を予防し、そして永久なステント内の新内膜増殖の結果生じる再狭窄を最小化するステントが望ましい。インビボで完全に分解可能であり、そしてステントが分解される間ステントの一部が通路（特に動脈）の壁に組み込まれるように設計されたステントが望ましい。ＰＴＣ血管形成後の最初の３〜６ヶ月の間、動脈壁の拡張的再構築を介して血管の管腔の生理的拡張を可能にするように設計された生体分解性ステントが、特に望ましい。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、慢性の絞窄を予防し、そしてステントの配備後の最初の３〜６ヶ月の間、元の狭窄外傷の部位での、血管の管腔の生理的拡張を可能にするように設計された生体分解性ポリマーステントを提供する。このステントは、インビボ分解のプログラムされたパターンを有する。配備される場合、ステントは、少なくとも１個の実質的に円筒状の要素を備え、これは、２個の開口末端、および円筒状要素の円周上において間隔が空いている複数の領域を有し、そして円筒状要素の一方の開口末端からもう一方の開口末端へ延びる。各領域は、所望のインビボ寿命を有するように構成または設計される。この領域の少なくとも１つは、他の領域（単数または複数）よりも短いインビボ寿命を有するように設計される。このことは、より短インビボ寿命を有する領域は、より長いインビボ寿命を有する領域よりも速く、配備後分解することを意味する。したがって、本発明に従って設計されたステントが患者の管腔内に配備されると、円筒状要素は、ステントが患者に配備される後の所望の、予め決定された時間内に、１個以上の亀裂（ｆｉｓｓｕｒｅ）（これは、円筒状要素の一方の開口末端から、円筒状要素のもう一方開口末端へ延びる）を獲得する。配備後の予め決定された時間内のこのような断片化が、動脈の再構築のプロセスを介して、脈管の管腔の拡張を可能にするということが決定された。
【０００９】
１つの好ましい実施態様において、ステントは、スロットおよびタング（その長手軸方向のエッジに近接する、キャッチまたはロック機構を備える）を有するヘッドを備える生体分解性ポリマーバンドから作製される。内部および外部表面を有する円筒状要素は、スロットを通して、タング（ｔｏｇｕｅ）部分を挿入することによって作製され、第１縮小直径構成（ｒｅｄｕｃｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有する円筒状要素を提供する。配備に続いて、円筒状要素は、第２拡大直径構成で存在し、ここで、遠位キャッチ機構が、ヘッドの内部表面に係合し、そしてポリマーステントの半径方向圧潰（ｒａｄｉａｌ ｃｏｌｌａｐｓｅ）およびリコイル（ｒｅｃｏｉｌ）を防ぐ。第２の好ましい実施態様において、ステントは、相互連結された複数のポリマーバンドから作製され、各ポリマーバンドは、ステントは、スロットおよびタング（その長手軸方向のエッジに近接する、キャッチ機構を備える）を有するヘッドを備える。
【００１０】
本発明はまた、本発明のステントをバルーンカテーテルに取り付ける方法に関する。この方法は、ステントを作製するのに使用されたポリマーのガラス転移温度より上の温度までステントを加熱する工程；カテーテル上に取り付けられた収縮されたバルーン上にステントを配置する工程；およびステントをバルーンに固定するためにステントを縮小直径構成まで圧縮する工程、を包含する。本発明はまた、バルーンカテーテル上に取り付けられた本発明のステントを備えるアセンブリに関する。
【００１１】
本発明はまた、ＰＴＣ血管形成に続いて患者の動脈内で生じ得る、慢性再狭窄のリスクを減少する方法に関する。この方法は、伸縮式のステントを利用し、このステントは、少なくとも１個の実質的に円筒状の要素を備え、この円筒状要素は、２個の末端、および円筒状要素の円周上において間隔が空いている複数の領域を有し、そして実質的に円筒状の要素の一方の末端からもう一方の末端へ延びる。このステントは、１個以上の生体分解性ポリマーから作製され、そしてステントが患者に配備される後の所望の予め決定された時間範囲内に、１個以上の亀裂（ｆｉｓｓｕｒｅ）（これは、円筒状要素の一方の末端から、円筒状要素のもう一方末端へ延びる）を獲得するように設計される。この方法は、第１直径構成のステントをバルーンカテーテル上に取り付ける工程；バルーンおよびステントを狭窄外傷へ送達する工程；ステントをより可鍛性するのに十分な時間、ステントを形成するために使用されるポリマーのガラス転移温度より上の温度までステントを加熱する工程；ステントが血液脈管の壁に接触するような第２直径構成までステントを拡大するために、バルーンを膨張させる工程；および次いで
バルーンを収縮させそして抜き取る工程、を包含する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、ステントがその内部に配備される、脈管の管腔の生理的拡張を可能にする生体分解性ステントが提供される。配備される場合、ステントは、流体（特に血液）の流れを可能にするための第１開口末端および第２開口末端を有する、１個以上の実質的に円筒状の要素を備える。各円筒状要素は、連続的な円筒であり得る。本明細書で使用されるように、連続的円筒は、自由な長手軸エッジを有しないものである。連続的円筒の形態であるポリマーステントは、米国特許第５，３０６，２８６号（Ｓｔａｃｋ）に記載される。好ましくは、各円筒状要素は、図１に示されるように、２個の重なり合う長手軸エッジを有する非連続的な円筒である。各円筒状要素は、図１に示されるように、円筒状要素の円周上において間隔が空いている少なくとも２個の領域４２および４４を備え、そして円筒状要素の第１開口末端を規定する横エッジ３４から、円筒状要素の第２開口末端を規定する横エッジ３６へ延びる。領域の少なくとも１個は、他の領域のインビボ寿命（本明細書の後述で「第２インビボ寿命」と呼ばれる）よりも短いインビボ寿命（本明細書の後記で「第１インビボ寿命」と呼ばれる）を有する。好ましくは、ステントは、第１インビボ寿命を有する間隔を隔てられた複数の領域、および第２インビボ寿命を有する間隔を隔てられた複数の領域を備え、このため、ステントは、配備に続いて、予め決定された時間内に、より好ましくは第１インビボ寿命の間に、複数の断片に分解する。脈管内（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ）ステント、特に、冠動脈で使用されるものは、第１インビボ寿命が約８〜１２週間であり、そして第２インビボ寿命が約１６〜５２週間、より好ましくは約２０〜２８週間であることが好ましい。
【００１３】
第１インビボ寿命を有する領域は、任意の形状（単数または複数）であり得る。第１インビボ寿命を有する領域が、円筒状要素の一方の開口エッジからもう一方の開口エッジへ延びる限り、この領域で規定された通路は、無作為であってもよく、また規定されてもよい。このため、第１インビボ寿命を有する領域は、円筒状要素の長手軸に沿って延びるストリップの形態であってもよく、または円筒状要素の一方の横エッジからもう一方のエッジへ斜方向に延びるストリップの形態であってもよい。好ましくは、第１インビボ寿命を有する各領域の幅は、第２インビボ寿命を有する領域の幅よりも狭い。好ましくは、第１インビボ寿命を有する領域の全表面積は、第２インビボ寿命を有する領域の表面積よりも狭い。
【００１４】
本発明のステントは、生体分解性の、生体適合性の、生体再吸収性の（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）ポリマー、好ましくは熱可塑性ポリマーから作製される。本明細書で使用されるように、生体再吸収性ポリマーは、その分解生成物がインビボで代謝されるかまたは通常の経路を経て体外に排出されるものである。例えば、このようなポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリカプロラクトンのような直鎖脂肪族ポリエステルファミリーおよびそれら結合したコポリマー由来のポリマーである。ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノンおよびポリヒドロキシブチレートのようなポリマーはまた、利用され得る。好ましくは、ステントは、１個以上のアモルファスの、生体再吸収性ポリマー（すなわちステントを作製するために使用されるポリマーは、好ましくは、結晶性でない）の薄層から作製される。インビボ分解時に、ステントを作製するために使用されるポリマーは、結晶性残基を生成しないこともまた好ましい。
【００１５】
１つの好ましい実施態様において、ステントは、ＬラクチドおよびＤＬラクチドから生成されるポリ乳酸ステレオコポリマーを有する。このポリマーは、本明細書中で「ＰＬＡＸ」として表され、ここで、Ｘは、ラクチドを調製するために使用したモノマーの混合物中の、Ｌ−乳酸単位の百分率を表す。好ましくは、Ｘは、１０〜９０、より好ましくは、２５〜７５の範囲内である。別の好ましい実施態様において、ステントは、ＬおよびＤＬのラクチドおよびグリコリドから調製されたポリ−乳酸、グリコール酸コポリマーを含有する。このポリマーは、本明細書中で、「ＰＬＡＸＧＡＹ」と表され、ここで、Ｙは、このコポリマーを調製するために使用されたモノマーの混合物中の、グリコール酸単位の百分率を表す。好ましくは、このコポリマーは、グリコリル繰り返し単位を含まず、なぜならば、このような単位は、ラクチル繰り返し単位よりも炎症性であると公知であるからである。好ましくは、このポリマーは、開始剤としてＺｎ金属またはＺｎラクテートを使用して、調製される。ステントの良い初期の力学的物性を確実にするために、第２インビボ寿命を有する領域におけるポリマーの分子量は、２０，０００ダルトンより大きく、好ましくは１００，０００ダルトンより大きい。この多分散（Ｉ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合、２未満でなければならず、そして２，０００ダルトンよりも小さい低分子量オリゴマーの存在を反映するべきでない。随意に、ステントを作製するために使用したポリマー層は、局所薬剤送達（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を提供するために、抗凝血薬（例えばヘパリン）、抗酸化剤（例えばビタミンＥ）、細胞増殖を制御する化合物、または抗炎症性薬（例えばコルチコステロイド）で含漬され得る。このような薬剤は、当該分野において公知の技術を使用して、ポリマー層に組み込まれる。脈管内ステントについて、このフィルムは、約０．０５ｍｍ〜０．２ｍｍの厚みを有することが好ましい。
【００１６】
異なるインビボ寿命を有する複数の領域を備えるステントは、種々の方法で作製され得る。好ましくは、このようなステントは、予め決定された第２、すなわちより長いインビボ寿命を有するポリマー層内に、第１インビボ寿命（すなわちより短いインビボ寿命）を有する領域を作製することによって、作製される。第１インビボ寿命を有する領域は、ポリマー鎖の局所分解が生じるのに十分な時間および温度で、第２インビボ寿命を有するポリマー層の各領域を加熱することによって、作製される。このような処置は、操縦された温針（ｐｉｌｏｔｅｄ ｈｏｔ ｎｅｅｄｌｅ）、レーザービーム、または温かい空気流を使用することによって達成され得、加熱された領域で、加水分解に対してより感応性であるポリマーを与える。あるいは、第１インビボ寿命を有する領域は、ポリマー層の各領域に十分な数の酸性イオンを組み入れることによって、第２インビボ寿命を有するポリマー層内に、作製され得る。好ましくは、酸性イオンは、血液中に溶解しない化合物によって提供される。
【００１７】
第１インビボ寿命を有する領域はまた、各領域内のポリマー鎖の部分開裂を誘起するのに十分な時間、各領域をβ放射またはγ放射に照射することによって、第２インビボ寿命を有するポリマーフィルム内に、作製され得る。ポリマー層が０．３ｍｍより薄い厚みを有するならば、第１インビボ寿命を有する領域はまた、各領域のポリマーの厚みを減少させることまたはそこに穴を作製することによって、第２インビボ寿命を有するポリマーフィルム内に、作製され得る。第１インビボ寿命を有する領域はまた、各領域へ力学的応力を適用させることによって、第２インビボ寿命を有するポリマーフィルム内に、作製され得る。しかし、この後者のプロセスは、制御するのが困難であり、そして、このためあまり好ましくない。
【００１８】
間隔を隔てた１つの領域または複数の領域が第１インビボ寿命を有し、そして他の領域が第２インビボ寿命を有する、ポリマー層を作製するための別の方法は、より速く分解する生体再吸収性ポリマーのストリップまたは繊維を、より遅く分解するポリマーから作製されるフィルムに組み込むことである。例えば、ＰＧＡまたは任意の他のより速く分解する生体再吸収性ポリマーの、繊維またはストリップの、メッシュまたは平行アレイは、より遅く分解するように設計され得るＰＬＡのポリマーフィルムの各領域へ埋め込まれ得る。埋め込みは、より遅く分解するポリマーの２個の融解したシート間に、メッシュまたは繊維を挿入することによって、達成され得る。各溶解度が相溶性であるならば、繊維またはメッシュは、より遅く分解するポリマーの有機溶媒中に置かれ得、そしてこの有機溶媒をエバポレートすることによって、所望のポリマーフィルムが形成され得る。あるポリマーから作製されたメッシュを第２のポリマーから作製されたポリマー層に埋め込むための方法の１つの例は、米国特許第４，２７９，２４９号（Ｖｅｒｔらに発行、１９８１年７月２１日）に記載され、これは、詳細には、本明細書中で、参考として援用される。領域の所望の形状および方向を有するステントは、次いで、スタンピング、レーザービームの利用、またはポリマーフィルムを加工するために当該分野で使用される任意の他の技術のような、標準技術によって、ポリマー層から作製される。
【００１９】
（第１実施例）
図２ＡおよびＢは、本発明の特徴を一般的に組み込むポリマーステントの１つの好ましい実施態様を例示する。この実施態様において、ステントは、バンドを生体再吸収性ポリマーのガラス転移温度より上の温度まで加熱すると、環を形成するのに十分な可撓性を有する、生体再吸収性ポリマーバンド１２を備え、そして、このバンドは、バルーンの周囲に巻きつける。バンド１２は、タング１４およびヘッド１６を備える。バンド１２は、さらに第１長手軸エッジ３０、第２長手軸エッジ３２、第１横エッジ３４および第２横エッジ３６を備える。円筒に作製する場合、図１に示されるように、バンド１２はまた、内部表面３８および外部表面４０を有する。ヘッド１６は、ステントを円筒に作製する場合、第１長手軸エッジ３０に隣接するタング１４の領域を受け入れるように構成された、スロット２０を有する。好ましくは、バンド１２は、第２より短い第１インビボ寿命を有する領域４２、ならびにバンド１２の残りを形成するより長いインビボ寿命の領域４４および４６を備える。
【００２０】
キャッチ機構は、一般的に５０として示され、配備に続く、ステントのリコイルまたは崩壊を防ぐためであり、第１長手軸エッジ３０に隣接するタング１４上に存在する。好ましくは、このキャッチ機構は、タングの遠位部分での広がり（ｗｉｄｅｎｉｎｇ）を備え、このため、タングの遠位部分における、バンド１２の横エッジ３４と３６との間の距離が、スロットの長さよりも長い。より好ましくは、このキャッチ機構は、タングの遠位部分に対して対向する突出物の形態である。先端から基部へのこのような突出物は、配備に続く拡大されたサイズに、得られた非連続的な円筒を固定するのに十分なサイズおよび剛性を有さなければならない。この突出物は、タングをスロットに通し、そして再度ステントをバルーン上で拡張する場合、スロットへのこの突出物の通過を可能にするために、十分なサイズ、弾性、および方向を有さなければならない。
【００２１】
図２Ａに示される実施態様において、キャッチ機構はヘッド１６から長手軸エッジ３０へのタング１４の広がりの形態であり、そして一組の対向するノッチは、タング１４の横エッジ３４および３６上に存在する。図２Ｂに示される実施態様において、キャッチ機構は、横エッジ３４および３６上の対向する一連の歯の形態であり、そして第１長手軸エッジ３０に隣接する。
【００２２】
好ましくは、スロット２０の幅は、タング１４の厚みよりほんの少しだけ長い。スロット２０は、スタンピングまたはポリマーフィルム加工（ｔｏｏｌｉｎｇ）を可能にするための他の方法を使用して、ヘッド１６内へ切断され得る。あるいは、スロット２０は、ポリマーの分離薄バンドのエッジを、その横エッジに隣接するヘッドへ結合させることによって、作製され得る。
【００２３】
（第２実施例）
第２の実施態様において、本発明のステントは、第１の実施態様に記載のようなバンドを複数備え、ここで、これらのバンドは、相互連結され、好ましくはそれらのヘッドにおいて相互連結される。図３Ａおよび３Ｂを参照すると、これらは、２個の代表的な実施態様の例をしめしており、ステントは、３個の相互連結されたバンド１１２、２１２および３１２を備える。バンド１１２、２１２、および３１２は、バルーンの周囲に巻きつけられると環を形成するのに十分な可撓性を有する、伸縮性の、生体再吸収性の、ポリマーフィルムから作製される。好ましくは、各バンドは、第２より短い第１インビボ寿命を有する領域１４２、２４２、３４２、および各バンドの残りを形成するより長いインビボ寿命の領域を備える。各バンドは、スロット、ならびにステントが配備されると形成される、相互連結された円筒状要素のリコイルおよび崩壊を防ぐためのキャッチ機構を備える、タングを有するヘッドを備える。
【００２４】
ステントは、さらに、各バンドのヘッドを相互連結する、１個または複数の相互連結要素（ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）を備え得る。好ましくは、相互連結要素はまた、生体再吸収性ポリマーから形成される。相互連結要素およびバンドは、スタンピング、レーザービームを利用したポリマーフィルムからの切断、またはポリマーフィルムを加工するための、当該分野で使用される任意の他の技術によって、図３Ａに示されるような単一構造として作製され得る。あるいは、相互連結要素およびバンドは、図３Ｂに示されるように、独立して作製され得、そして、次いで、適切な手段によって、例えば、生体再吸収性ポリマー接着剤、局所融解、または熱プレス法の使用によって、連結される。例えば、各バンドは、図３Ａに示されるように、単一バックボーン７０に連結され得る。この後者の場合、相互連結要素およびバンドは、同じポリマーから作製されてもよいし、また異なるポリマーから作製されてもよい。相互連結要素またはその領域は、第１インビボ寿命に匹敵するまたはより短いインビボ寿命を有するように設計され得る。相互連結要素またはその領域は、第２インビボ寿命に匹敵するまたはより長いインビボ寿命を有するように設計され得る。最後に、相互連結要素またはその領域は、第１インビボ寿命と第２インビボ寿命との間のインビボ寿命を有するように設計され得る。
【００２５】
この第２の実施態様は、冠動脈のような蛇行性の経路においての使用のために好ましい実施態様である。この第２の実施態様はまた、ステントされる（ｓｔｅｎｔｅｄ）領域が比較的長い場合、より好ましい実施態様である。
【００２６】
（アセンブリ）
第１の実施態様のステントおよび第２の実施態様のステントは、同一の様式で送達システムに組立てられる。バルーン上に配置する以前に、各バンドタングの遠位領域を対応するスロットへと挿入して円筒を形成する。タングを、その横エッジ上のキャッチ機構がスロットを介して通過するような十分な距離で挿入する。次いで、このステントを、ステントを形成するために使用されるポリマーのガラス転移温度より高い温度まで加熱する。このステントを十分時間をかけて加熱し、より展性のあるステントを得る。ＰＬＡから調製されたバンドに関しては、約５０°〜６０℃の温度が好ましい。好ましくは、タングをスロットに挿入し、その結果、個々の得られた不連続の円筒形要素の第１長手エッジをそれらの外部表面と接触させる。次いで、この円筒の外側に位置するタング領域が円筒を包み込み、そして、この円筒を第１直径形状へと加圧する。好ましくは、同時に、この円筒をカテーテルに取付けられたバルーン上に配置する。次いで、このステントを室温まで冷却する。このような手順によって、バルーン上でのステントの配置を維持することを助けるこの第１減少直径形状の記憶がポリマーステントに与えられる。必要に応じて、個々の得られた円筒が第１直径形状のまま存在することを確立するためにステントの全外部表面に薄膜を適用し得、そして、このステントを血管を通して狭窄病変部位へと移動させる間に、この膜はバルーン上に配置され得る。次いで、ステント、カテーテル、およびバルーン、必要に応じて膜を備える、このシステムを標準的な手順、例えば、過酸化水素蒸気、γ照射、電子ビーム、また、好ましくは、エチレンオキシドに曝すことによって滅菌する。滅菌雰囲気でのアセンブリが好ましい。次いで、この滅菌アセンブリを血管への導入にむけて準備する。
【００２７】
（送達および展開）
所望の部位へ送達するため、拡張可能カテーテル、好ましくはバルーンカテーテルに取り付けられた本発明のステントを備えるアセンブリを、経皮的に血管内に導入する。必要に応じて、例えば、このステントがバルーンカテーテルに固定された状態を維持する膜のような機構をこのステントが備える場合、血管への導入前に、このステントを十分な時間および温度をかけて加熱し得、このステントにより優れた展性を与える。カテーテルはガイドワイヤの助けによって、蛍光制御下で、狭窄病変部位へ進行する。次いで、バルーンおよびステントが血管の狭窄部分内に配置される。
【００２８】
ステントおよびバルーンが狭窄病変部位の位置へ送達された後、この任意の膜は除去される。このバルーンをまず加熱し、次いで、膨張させて減少した直径を有する第１の形状からステントを、このステントが血管の壁部と当接するように、通路壁の内部の直径より大きな、または等しい拡張された直径を有する第２の形状へ拡張させる。従って、展開以前、このステントの円筒形要素は、図５Ａのような減少された直径を有する第１の形状であり、展開後においては、図５Ｂに示されるような拡張された直径を有する第２の形状である。円筒形要素の直径は、このステントが導入される通路のサイズに依存する。典型的に、冠状血管の動脈に関して、展開前の円筒形要素の減少された直径は約０．５〜約１ｍｍであり、そして展開後の拡張された直径は約３ｍｍ〜約５ｍｍである。
【００２９】
プラークの破壊およびステントの展開が同時に実施され得る。このような場合、バルーンは、プラークを分解するため、およびステントを拡張させるために約８〜１２気圧の圧力で膨らまされる。もしくは、この血管はステントを用いずにＰＴＣ血管形成を用いて予め拡張され得る。その後、このステントを別々の拡張可能なカテーテル、好ましくはバルーンカテーテルの所望の位置に導入する。
【００３０】
拡張の少し前にこのステントを所望の部位に配置した後、このステントを、このステントを形成するために使用されるポリマーのガラス転移温度より高い温度にまで加熱する。加熱は３０秒間未満、好ましくは１０秒間未満である。拡張前にこのステントを加熱することによってステントがより展性を有し、そしてステントの予期せぬ破損を回避することができる。拡張以前の加熱によって、破壊することなくタングをスロットに通すことも可能となり、それによってロック機構へのダメージを回避する。また、このように加熱することでステントに第２の拡張された直径の形状を記憶させる。このような第２の記憶が、第１インビボ寿命によって規定された期間以前にこのステントの半径方向圧潰を防止することを助ける。拡張する間または後にステントを加熱するための適切な方法には、例えば、レーザーバルーンまたは高周波バルーンの使用が挙げられる。
【００３１】
一旦拡張されると、本発明のステントは血管の内部壁との摩擦によりおよび拡張以前のステントの加熱によって得た第２の記憶により適所へ維持される。半径方向圧潰は主に、タングのキャッチ機構とヘッドの内部表面との係合により防止される。最終的に、第１インビボ寿命を有する領域が分解されるとき、このステントは細分化され、そして第２のインビボ寿命を有する領域が動脈内膜内に包括される。
【００３２】
本発明に従って設計されたステント、すなわち患者内での展開後、所定の様式および所望の時間で細分化することがプログラムされたステントによって動脈の迅速な構造支持が可能となり、従って通常このステントの展開後３ヶ月以内に起こる狭窄病変部位での退縮性再狭窄を防止することが発見されている。また、本発明にしたがって設計されたステントは、ＰＴＣ血管形成によって損傷された動脈を再構築または再造形することが可能であり、従って内膜平滑筋細胞増殖が存在していても通常の管腔の断面領域を維持することが可能であることが発見されている。また、本発明に従って設計されたステントは、血管形成によって気圧障害を受けた部位において展開され、より長いインビボ寿命を有する領域が動脈壁に取り込まれ、それによってこのようなセグメントの遠位移動および塞栓の可能性を防ぐことが発見されている。
【００３３】
以下の実施例は、例示のみを目的とし、本明細書中に添付された特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定する意図はない。
【００３４】
（実施例１）
ＰＬＡ９２のフィルムを使用し、異なるインビボ寿命を有する領域を含む単一のほぼ円筒形の要素を備えるステントを調製した。ＰＬＡ９２を８４／１６ Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドの混合物から合成した（ＰＬＡ９２）。このモノマーをプライマーとして０．０５％の粉末亜鉛の入った反応器に導入した。重合を真空下、１４５℃で８日間で行なった。得られたポリマーを、溶媒としてアセトンまたはクロロホルム、および溶媒としてではないがメタノールを使用し、溶解および沈殿によって精製した。サイズ排除クロマトグラフィーを、２本のμ−スチラゲル（ｓｔｙｒａｇｅｌ）カラムおよび屈折検出器を装備したＷＡＴＥＲＳ装置、移動相としてジオキサンを用いて行なった。ＤＳＣ自記温度記録図を、セルを装備したＤｕｐｏｎｔ熱量計（１０℃／分で増加する温度）、シリーズ９９を用いて取った。
【００３５】
このポリマーを圧力成型によって約０．１から０．２ｍｍの厚のフィルムに形成した。次いで、図２Ｂに記載の形態を有するステントを金属パンチを用いるスタンピングによってフィルムから製造した。３つの異なる拡張した直径形状のステントを備えるため、３つの対向する歯の対をタングの横エッジに沿って配置した。円筒の全長が約１５ｍｍ、高さはタングの水準で９ｍｍ、ヘッドの水準で１５ｍｍであった。スロット長が８．５ｍｍ、歯は底部〜先端部が０．１ｍｍの寸法であった。タングの全長は１３ｍｍ、本体の長さが７ｍｍ、タングと本体の長さを合わせて２０ｍｍの寸法であった。嵩高さを、使用するフィルム厚を約０．１５ｍｍまでに減少させることで減少させた。
【００３６】
タングをスロットに挿入し、次いでこのステントを５０°〜６０℃の温度の水浴に入れ、そして第１の減少した直径の半径形状を有する円筒へと巻き込んだ。この巻き込みは０．０１４インチの金属ガイドの周囲で行なった。次いで、このガイドをバルーンカテーテルの管腔に導入し、次いでこのステントをこのガイドから滑らせ、萎んだバルーンに前進させた。このアセンブリ全体を約５０°と６０℃との間の温度の浴槽に入れ、最後に、円筒をしっかりとバルーンの周囲に圧迫することによって、このステントをバルーンに固定する。アセンブリがこのステントによって視認可能な欠陥が発生される間、機械的な応力をこのステントに適用することが見受けられる。このような欠陥はより短いインビボ寿命を有する領域のステントの形成において起こると考えられる。
【００３７】
（実施例２）
図２Ａに示される形態を有するステントをＰＬＡ５０のポリマー層から切り取り、実施例１に記載のように組立てた。ＰＬＡ５０フィルムはＤＬ−ラクチドの大量重合（ｍａｓｓ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）および圧縮成型によって製造した。
【００３８】
実施例１および２に記載されるように製造されたステントを、評価のために３つの異なる群のラビットの大動脈中で展開させた。この展開の手順は、３．５ｍｍのバルーンを使用し、１分間に３回、８気圧で膨張させることからなる。毎回の膨張手順後、直ちに結果（良好な結果、痙縮または閉塞）を評価するために血管造影を行なった。１５、３０、９０、および１８０日において生存している動物群を屠殺した。屠殺前に、このステントにおいて任意の狭窄症が発症していることを検出するため、この動物を血管造影によって試験した。血管造影試験の直後、屠殺前に直ちに腹部の側腹切開を実施することでインビボでの大動脈の肉眼検査が可能となった。インビボでの固定後、ステントを含む大動脈のセグメントを除去し、試験し、次いで組織学的評価および／または化学的評価のために準備した。
【００３９】
満足のいく展開をし、ならびにロック機構または早期破損といったステントの欠陥による巻き上げが発生しないこれらの場合、これらの評価の結果によってこのステントが長期間開存性を保持されることが示される制限された血栓組織を伴う血栓症およびその後の内皮化があった。成功したこれらの場合において、動脈壁は新内膜の肥厚反応および／または媒体の領域における炎症現象を示さなかった。このステントの展開に成功した場合、６ヶ月後におけるプロテーゼへの影響はなかった。２つの場合において、プロテーゼの分解はほぼ完全であり、適切なサイズの新内膜の内側に残留物のみを置去り、そして管腔は細くならない。これらの結果によってステントが分解可能であることが実証された。また、これらの結果は動脈の直径を調節することが可能であることを示した。これは、ステントの展開後適切な時間におけるステントの分解によって、拡大による再構築が大部分において起こったと考えられる。従って、血管成形後の初期の３ヶ月の間、本発明のステントは金属的なステントのように構造上の再構築に抵抗する。展開後３ヶ月と６ヶ月との間、差異化した生体再吸収によるステントの細分化によって動脈壁の再形成および管腔の拡大が可能となった。このことは組織学および血管造影を通して観察された。この第二の機能は金属機能によっては果たすことができない。
【００４０】
冠状血管に加え、本発明のステントは他の動脈（例えば、大腿動脈（ｆｅｍｅｒｏｉｌｉａｃ ａｒｔｅｒｉｅｓ）、頚動脈、椎骨脳底動脈）、ならびに他の内部中空通路（例えば、静脈、尿管、尿道、気管、胆管、および膵管系、腸、眼管（ｅｙｅ ｄｕｃｔ）および精管、およびファロピウス管）において使用され得る。従って、冠状血管における適切な使用について説明した上記の実施態様に関して示した寸法および分解速度は、ステントをこれらの寸法および分解速度のみに限定する意図はなく、かつ限定すべきではない。
【００４１】
本発明は、ある程度まで特定して記載されると同時に、種々の適応および改変が貼付された特許請求の範囲で定義された本発明の範囲から逸脱することなく実施され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明に従って作製されたステントの斜視図である。
【図２Ａ】 図２Ａは、円筒に作製する前の、本発明のステントの１つの実施態様の平面図であり、ここで、このステントは単一のポリマーバンドを備える。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、円筒に作製する前の、本発明のステントの別の実施態様の平面図であり、ここで、このステントは単一のポリマーバンドを備える。
【図３Ａ】 図３Ａは、相互連結される複数のポリマーバンドを備えるステントの１つの実施態様の図である。この図は、円筒に作製されたバンドの１つを示す。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、円筒に作製する前の、本発明のステントの別の実施態様の平面図であり、ここで、このステントは相互連結される複数のポリマーバンドを備える。
【図４】 図４は、本発明に従ってその縮小直径構成（ｒｅｄｕｃｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）に作製され、そしてバルーンカテーテル上に取り付けられたステントの斜視図である。
【図５Ａ】 図５Ａは、図２に示されたステントの断面図であり、第１縮小直径構成のステントを示す。
【図５Ｂ】 図５Ｂは、図２に示されたステントの断面図であり、第２拡大直径構成（ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）のステントを示す。

Claims (39)

1. インビボ分解のプログラムパターンを有する生体分解性ポリマーステントであって、該ステントが以下：
   ２つの開口端を備えるほぼ円筒形の要素であって、そして該円筒形の要素が、該円筒形の要素の円周上において間隔を空けて配置された、複数の領域を含み、該複数の領域の各領域が、該円筒形の要素の一方の開口端から他方の開口端へと延び、該複数の領域の少なくとも２つの隣接する領域は、異なる所定のインビボ寿命を有するように構成される、円筒形の要素；
   第１インビボ寿命を有する該複数の領域の第１領域；
   第２インビボ寿命を有する該複数の領域の第２領域であって、該第２領域は該第１領域に並置されている、第２領域；
   を備え、
   患者の脈管内での該ステントの展開後、所定の期間の時間内に、選択的に、該円筒要素が該第１領域と分離するように、該第１領域の該第１インビボ寿命は該第２領域の該第２インビボ寿命よりも短い、ステント。
2. 前記ステントが、
   第１インビボ寿命を有する、複数の間隔を空けて配置された第１領域、および
   第２インビボ寿命を有する、複数の間隔を空けて配置された第２領域
   を包含する、請求請１に記載のステント。
3. 前記ステントが複数の前記ほぼ円筒形の要素を備え、該複数の該ほぼ円筒形の要素は相互連結されている、請求項１に記載のステント。
4. 前記ステントが脈管内ステントであって；前記第１領域の第１インビボ寿命が約８〜約１２週間であり；そして前記第２領域の前記第２インビボ寿命が約１６〜約５２週間である、請求項１に記載のステント。
5. 前記ステントが、脈管内ステントであって；前記第１領域の前記第１インビボ寿命が約８〜約１２週間であり；および前記第２領域の前記第２インビボ寿命が約１６〜約５２週間である、請求項３に記載のステント。
6. 前記複数の円筒形の要素が相互連結要素によって相互連結され、そして該相互連結要素またはその領域が、本質的に前記第１領域の前記第１インビボ寿命と同一であるかまたはそれよりも短いインビボ寿命を有するように構成される、請求項３に記載のステント。
7. 前記複数の円筒形の要素が相互連結要素によって相互連結され、そして該相互連結要素またはその領域が、本質的に前記第２領域の前記第２インビボ寿命と同一であるかまたはそれよりも長いインビボ寿命を有するように構成される、請求項３に記載のステント。
8. 前記複数の円筒形の要素が相互連結要素によって相互連結され、そして該相互連結要素またはその領域が前記第１領域の第１インビボ寿命と前記第２領域の第２インビボ寿命との間のインビボ寿命を有するように構成される、請求項３に記載のステント。
9. 前記ステントが１つ以上の非晶質ポリマーから形成され、該ポリマーは、インビボでの分解の際、結晶性残留物とはならない、請求項１に記載のステント。
10. 前記ステントがＬ−ラクチドおよびＤＬ−ラクチドからから生成されるポリ乳酸ポリマーから形成され、そして該ラクチドを調製するために使用されるモノマー混合物におけるＬ−乳酸ユニットの割合が、約１０〜約９０％の範囲である、請求項１に記載のステント。
11. 前記ラクチドを調製するために使用されるモノマー混合物におけるＬ−乳酸の割合が、約２５〜約７５％の範囲である、請求項１０に記載のステント。
12. 前記ステントが１つ以上の非晶質ポリマーから形成され、該ポリマーは、インビボでの分解の際、結晶性残留物とはならない、請求項３に記載のステント。
13. 前記ステントが、Ｌ−ラクチドおよびＤＬ−ラクチドから調製されるポリ乳酸ポリマーから形成され、そして該ラクチドを調製するために使用されるモノマー混合物におけるＬ−乳酸ユニットの割合が、約１０〜約９０％の範囲である、請求項３に記載のステント。
14. 前記ラクチドを調製するために使用されるモノマーの混合物における、Ｌ−乳酸ユニットの割合が、２５〜約７５％の範囲である、請求項１３に記載のステント。
15. 前記ステントが前記ポリマーのガラス転移温度よりも高い温度に加熱され、その後、該ステントを拡張させ、拡張された直径の形状の記憶を該ステントに提供する、請求項１３に記載のステント。
16. 前記ステントが、Ｌ−ラクチド、ＤＬ−ラクチドおよびグリシドから生成された、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーから形成される、請求項１に記載のステント。
17. 前記ステントが、Ｌ−ラクチド、ＤＬ−ラクチドおよびグリシドから生成された、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーから形成される、請求項３に記載のステント。
18. 前記ほぼ円筒形の要素が、前記第１インビボ寿命で分離することによって、脈管の再造形が可能となる、請求項１に記載のステント。
19. 患者の脈管内で使用される生体分解性ステントであって、該ステントが以下：
    該ステントが円筒形に形成されるときに重複する２つの長手軸エッジ、該ステントが円筒形に形成されるときに２つの開口端を規定する２つの横エッジ、ならびに該ステントが円筒形に形成されるときの内部表面および外部表面を備える、ポリマーバンド；
    を備え、該バンドは以下：
    ヘッドおよびタング；
    を備え、
    該ヘッドは、該ステントが円筒形に形成されるとき、該タングの遠位部分を受容するためのスロットを備え；
    該タングの該遠位部分が、該ステントの展開後に該ステントの内部表面と接触して脈管における該ステントの半径方向圧潰を防止するための、キャッチ機構を備え；
    ここで、該ポリマーバンドは、該バンドにおいて間隔を空けて配置される複数の領域を備え；
    該複数の領域の各領域は、該ポリマーバンドの一方の横エッジから他方の横エッジへと延び、ここで該複数の領域の少なくとも２つの隣接する領域が、異なる所定のインビボ寿命を有するように構成され；
    該複数の領域の第１領域が第１インビボ寿命を有し；
    該複数の領域の第２領域が第２インビボ寿命を有し；
    ここで、患者の脈管内で該ステントが展開した後に該第１領域内で該ポリマーバンドが分離するように、該第１の領域の第１インビボ寿命は、該第２領域の第２インビボ寿命よりも短い、
    生体分解性ステント。
20. 前記ステントは複数のポリマーバンドを備え、該複数のポリマーバンドは相互連結され、該バンドの各々が、スロットを有するヘッド、およびキャッチ機構を有するタングを備える、請求項１９に記載のステント。
21. 前記キャッチ機構が前記タングの横エッジの対向する突出部を備える、請求項１９に記載のステント。
22. 各タングの前記キャッチ機構が該タングの横エッジの対向する突出部を備える、請求項２０に記載のステント。
23. 前記ステントが１つ以上の非晶質ポリマーから形成され、該ポリマーが、インビボでの分解の際、結晶性残留物とはならない、請求項１９に記載のステント。
24. 前記ステントが、Ｌ−ラクチドおよびＤＬ−ラクチドから生成されるポリ乳酸ポリマーから形成され、ここで該ラクチド調製するために使用されるモノマーの混合物におけるＬ−乳酸ユニットの割合が約１０〜約９０％の範囲である、請求項１９に記載のステント。
25. 前記ラクチド調製するために使用されるモノマーの混合物におけるＬ−乳酸ユニットの割合が約２５〜約７５％の範囲である、請求項２４に記載のステント。
26. 前記ステントが１つ以上の非晶質ポリマーから形成され、該ポリマーがインビボでの分解の際、結晶性残留物を発生しない、請求項２０に記載のステント。
27. 前記ステントが、Ｌ−ラクチドおよびＤＬ−ラクチドから生成されるポリ乳酸ポリマーから形成され、ここで該ラクチド調製するために使用されるモノマーの混合物におけるＬ−乳酸ユニットの割合が約１０〜約９０％の範囲である、請求項１９に記載のステント。
28. 前記ラクチドを調製するために使用されるモノマーの混合物におけるＬ−乳酸ユニットの割合が約２５〜約７５％の範囲である、請求項２７に記載のステント。
29. 前記ステントが、Ｌ−ラクチド、ＤＬ−ラクチドおよびグリシドから生成される、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーから形成される、請求項１９に記載のステント。
30. 前記第１領域の幅が、前記第２領域の幅よりも狭い、請求項１に記載のステント。
31. 前記第１領域の各々の幅が、前記第２領域の幅よりも狭い、請求項２に記載のステント。
32. 前記第１領域の全表面積が、前記第２表面の全表面積よりも小さい、請求項１に記載のステント。
33. 前記第１領域の各々が、前記第２領域の各々の全表面積よりも小さい表面積を有する、請求項２に記載のステント。
34. 前記第１領域が前記第２領域におけるポリマー鎖よりも短いポリマー鎖を包含する、請求項１のステント。
35. 前記第１領域が酸性イオンを包含する、請求項１に記載のステント。
36. 前記第２領域が、第１インビボ分解速度を有する第１の生体分解性ポリマーを含み、ここで該第１領域は、第２インビボ分解速度を有する第２の生体分解性ポリマーを含み；該第２ポリマーの第２インビボ分解速度は、該第１ポリマーの該第１インビボ分解速度よりも速い、請求項１に記載のステント。
37. 請求項１９のポリマーステントをバルーン上に配置するための方法であって、以下の工程：
    （ａ）前記タングの端部を前記スロットへ挿入して、外部表面を有する円筒を形成する工程；
    （ｂ）該ステントを形成するために使用されるポリマーのガラス転移温度より高い温度へ該円筒を加熱する工程；
    （ｃ）カテーテルに取付けられた萎んだバルーン上に該円筒を配置する工程；および
    （ｄ）該ステントを該バルーンに固定するために、該ステントを第１直径形状へと圧縮する工程、
    を包含する、方法。
38. 生体内の脈管において再狭窄を制御するためのシステムであって、以下：
    （ａ）カテーテルに取付けられた萎んだバルーン；および
    （ｂ）該バルーンに取付けられた請求項１に記載のステント、
    を包含する、システム。
39. 身体管腔内の所望の位置に送達するためのステントを調製する方法であって、以下：
    （ａ）請求項３８のシステムを提供する工程であって、前記ステントがさらに、該ステントを前記バルーンに固定するための前記円筒形要素の外部表面に配置される膜を包含する、工程；および
    （ｂ）該ステントを形成するために使用されるポリマーのガラス転移温度より高い温度に該ステントを加熱する工程；
    を包含する、方法。

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