JP4071306B2 - N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative, process for producing the same and herbicide - Google Patents

Description

【０００７】
第２の発明は、化６の反応式中、式（II）の置換ピコリン酸と式（III ）の置換ベンセンスルホンアミドとから、脱水縮合して、式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体を製造する方法に関する。
［式中、X 、n 、Y 及び、m は上記の定義と同じ内容を示す。］
【化６】

【０００８】
第３の発明は、化７の反応式中、式（IV）の置換ピコリン酸フェニルエステルと式（III ）の置換ベンセンスルホンアミドとから、塩基性化合物の存在下、式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体を製造する方法に関する。
［式中、X 、n 、Y 及び、m は上記の定義と同じ内容を示す。
Z は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基もしくは、ニトロ基を示す。s は、0 〜5 の整数を示す。s が2 以上の時には、Z は同一であっても、相異なってもよい。］
【化７】

【０００９】
第４の発明は、上記式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体に関する。
［式中、X 、n 、Y 及び、m は上記の定義と同じ内容を示す。ただし、Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピコリン酸アミドを除く。］
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明における上記式（I）の誘導体の置換基の定義、X及び、Yには次に示すようは具体的な置換基が包含される。
Xにおいては：ハロゲン原子では、フッ素原子、塩素原子、臭素原子。 C1〜C4ハロアルキル基では、トリフルオロメチル基。 C1〜C4ハロアルコキシ基では、トリフルオロメトキシ基。（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基では、メトキシカルボニル基。（ジC1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基では、（ジメチルアミノ）スルホニル基、（メチルエチルアミノ）スルホニル基。このように、C1〜C4アルキルは、同一でも相異なっていてもよい。これらの置換基の中で好ましい置換基として、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシカルボニル基、（ジメチルアミノ）スルホニル基をあげることができる。nの好ましい範囲は、0〜3、より好ましくは、0〜2である。また、ベンゼン環上の好ましい結合位置は、Ｎ−置換スルファモイル基のオルト位であって、その一方もしくは、両方に結合していることが好ましい。
【００１１】
Yにおいては：ハロゲン原子では、フッ素原子、塩素原子、臭素原子。 C1〜C4アルコキシ基では、メトキシ基、エトキシ基、（1-メチルエチル）オキシ基。C1〜C4ハロアルコキシ基では、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、（2-フルオロエチル）オキシ基、（2,2-ジフルオロエチル）オキシ基、（2,2,2-トリフルオロエチル）オキシ基、（1,1,2,2-テトラフルオロエチル）オキシ基、（2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル）オキシ基、（3,3,3-トリフルオロプロピル）オキシ基。これらの置換基の内で好ましい置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、（1-メチルエチル）オキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基をあげることができる。mの好ましい範囲は、0〜3、より好ましくは、0〜2である。また、ピリジン環上の好ましい結合位置は、ピリジン環の窒素を 位とし、Ｎ−置換カルバモイル基を2位として、4位、5位及び、6位であって、置換基が結合している時には、少なくともその一つの位置に置換基が結合していることが好ましい。
【００１２】
本発明における上記式（I ）の誘導体の具体例としては、第１表（１／１１）〜第１表（１１／１１）に示すものをあげることができる。
なお、第１表（１／１１）〜第１表（１１／１１）において、置換基の欄、Xn及び、Ymの記載方法は、共通の規則性を使用している。その規則性を具体的に示せば、次のようになる。
Xn：ベンゼン環上、Ｎ−置換スルファモイル基の結合位置を１位として、「結合位（半角数字）- （半角ハイフン）置換基」で示す。
したがって、「2-CF₃ 」は、２位にCF₃ が結合していることを示す。
同様に、「2-COOCH₃」は、２位にCOOCH₃が結合していることを示し、「2-Cl」は、２位に塩素原子が結合していることを示す。これらは、いずれもn が1 の場合に相当する。
「2,4-Cl₂ 」は、２位と４位に塩素原子が結合し、置換基（ここでは、塩素原子になる）の後ろの下付きの数字で、同じ置換基が2 個結合していることを示す。
同様に、「2,6-F₂」は、２位と６位にフッ素原子が結合し、置換基（ここでは、フッ素原子になる）の後ろの下付きの数字で、同じ置換基が2 個結合していることを示す。これらは、いずれもn が2 の場合に相当する。このように同種の置換基が2 個以上結合している場合に、同種置換基の個数を置換基の後ろの下付きの数字で表示している。他方、異種の置換基があわせて２個以上結合していても、同種の置換基が２個以上ない時には、置換基の後ろの下付きの数字による表示はしていない。
上記の規則性は、Ymにおいても同じである。
Ym：ピリジン環上、Ｎ−置換カルバモイル基の結合位置を２位として、「結合位（半角数字）- （半角ハイフン）置換基」で示す。
したがって、「4-OCH₃」は、４位にOCH₃が結合していることを示す。これは、m が1 の場合に相当する。
また、「4,6-Cl₂ 」は、４位と６位に塩素原子が結合し、置換基（ここでは、塩素原子になる）の後ろの下付きの数字で、同じ置換基が2 個結合していることを示す。
同様に、「4,6-(OCH₃)₂ 」は、４位と６位にOCH₃が結合し、置換基（ここでは、OCH₃になる）の後ろの下付きの数字で、同じ置換基が2 個結合していることを示す。これらは、いずれもm が2 の場合に相当する。このように同種の置換基が2 個以上結合している場合には、置換基の後ろに下付きの数字で表示している。
したがって、「4-OCH₃-6-Cl 」は、４位にOCH₃が結合し、６位に塩素原子が結合していることを示し、異種の置換基が２個結合し、m は2 の場合に該当するが、各々の置換基は、１個ずつなので、その個数を、各置換基の後ろに表示していない。
異種の置換基が２個以上結合し、その中に同種の置換基が２個以上ある時には、その個数を同種の置換基の後ろに、下付きの数字で示す規則性は、同種の置換基のみが２個以上存在する場合と同じである。
これら上記の規則性は、以下に記載している、第３表の式（III ）の置換ベンセンスルホンアミドのXn及び、第２表の式（II）の置換ピコリン酸のYmにおいても使用している。さらに、明細書の説明の中でも使用している。
【００１３】
【表１】

【００１４】
【表２】

【００１５】
【表３】

【００１６】
【表４】

【００１７】
【表５】

【００１８】
【表６】

【００１９】
【表７】

【００２０】
【表８】

【００２１】
【表９】

【００２２】
【表１０】

【００２３】
【表１１】

【００２４】
本発明の製造方法において、反応工程もしくは、分離工程で、以下に記載する溶媒を 1種類または、 2種類以上を混合して使用できる。
ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタレン等の芳香族炭化水素類。
石油エ−テル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類。
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン等の塩素化炭化水素類。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類。
ジエチルエ−テル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム、ジオキサン等のエーテル類。
メチルアルコール、エチルアルコール、1-メチルアルコール、1,1-ジメチルエチルアルコール等の低級アルカノール類。
その他、水、二硫化炭素、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、酢酸、プロピオン酸、ピリジン、メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド等。
本発明による方法の反応は、すべて溶媒または溶媒混合物中で有利に行なわれる。また、互いに均一な層を形成することのない溶媒からなる溶媒組成物が挙げられる。この場合、反応系に相間移動触媒、例えば、慣用の第四アンモニウム塩またはクラウンエ−テルを添加するのが適当である。
【００２５】
また、本発明の製造方法において、反応工程もしくは、分離工程で、塩基の使用が好ましい場合には、以下に記載する塩基の 1種類または、 2種類以上を混合して使用できる。
リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属類。
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド類。
水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化合物類。
炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどのアルカリ炭酸塩。
水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化合物類。
メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルカリ金属の有機金属化合物類。
メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド等の有機グリニャ−ル試薬類。
アルカリ金属の有機金属化合物や、グリニャ−ル試薬と 1価の銅塩から調製した有機銅化合物類。
リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類。
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下において、略称のＤＢＵを使用する）等の有機アミン類。
等の塩基を例示し得る。
さらに、本発明の製造方法において、反応工程もしくは、分離工程で、酸の使用が好ましい場合には、以下に記載する酸の 1種類または、 2種類以上を混合して使用できる。
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸を例示し得る。
【００２６】
上記式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体は、上記式（II）の置換ピコリン酸1 モルと上記式（III ）の置換ベンセンスルホンアミド0.7 〜1.5 当量とから、脱水縮合して製造することができる。
この脱水縮合反応には、通常、脱水縮合剤として、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、１，１´−カルボニルジイミダゾール、チオニルクロリド等を使用して、塩化メチレン、クロロホルムもしくは、1,2-ジクロロエタン等の塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類を使用する。好ましくは、脱水縮合剤として、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、溶媒として、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくは、ジオキサンを使用する。
通常、0 〜30℃、好ましくは、0 〜5 ℃の反応温度で、上記式（III ）の置換ベンゼンスルホンアミド、上記式（II）の置換ピコリン酸、脱水縮合剤及び、溶媒とを混合し、その後、15〜30℃で反応させる。反応時間は、1 〜6 時間、好ましくは、3 〜4 時間である。
この反応は、４−ジメチルアミノピリジンの共存下に行うと有利である。
【００２７】
さらに、上記式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体は、溶媒中、好ましくはアプロテイックな極性溶媒中で、塩基性化合物の存在下、上記式（IV）の置換ピコリン酸フェニルエステルと式（III ）の置換ベンセンスルホンアミドとを反応させることにより製造することもできる。
この製造方法は、ベンゼン環上のスルファモイル基と、この置換基のオルト位の置換基とが塩基性条件下で縮合閉環しない置換基に使用するのに適している。
このような置換基として、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、（ジC1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、（C1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキルスルホニル基及び、ニトロ基があげられる。
具体的な置換基Xnとしては、2-CF₃ 、2-CH₃ 、2,3-Cl₂ 、2,4-Cl₂ 、2,5-Cl₂ 、2,6-Cl₂ 、2-Cl、2-OCF₃、2-SO₂N(CH₃)₂、2,6-F₂、2-SO₂NHCH₃、2-SCH₃もしくは、2-SO₂CH₃である。
【００２８】
上記の工程は好ましくは、不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンのような炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはクロロベンゼンのような塩素化炭化水素及び、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メチルスルホキシドのようなアプロティック極性溶媒中、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で、-10 〜160 ℃、好ましくは、20〜100 ℃の温度範囲で行う。
反応時間は、1 〜5 時間、好ましくは、1.5 〜2.5 時間である。
この反応において、塩基性化合物として、好ましくは、水素化ナトリウムもしくは、ＤＢＵを使用する。
【００２９】
本発明で式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体の製造工程で、式（II）の置換ピコリン酸のままで、もしくは、式（IV）の置換ピコリン酸フェニルエステルに誘導して、出発原料として使用する化合物（II）として、第２表に例示する次のような化合物がある。
【００３０】
【表１２】

(A) ：Ymの記載方法の規則性は、第１表（１／１１）〜第１表（１１／１１）における規則性と同様である。ただし、ピリジン環上、第１表ではＮ−置換カルバモイル基の結合位置を２位としたが、第２表では、カルバモイル基の結合位置を２位とする。
【００３１】
式（II）の置換ピコリン酸のカルボキシル基もしくは、化８の式（V ）の置換ピコリン酸低級アルキルエステルの低級アルコキシカルボニル基は、次のような工程において、ピリジン環の2 位置換基として調製することができる。
［式中、Y は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基、ジC1〜C4アルキルアミノ基、（C1〜C4アルコキシ）（C1〜C4アルキル）基、（C1〜C4アルキルチオ）（C1〜C4アルキル）基もしくは、ニトロ基を示す。
m は、0 〜4 の整数を示す。m が2 以上の時には、Y は同一であっても、相異なってもよい。
R¹は、C1〜C4アルキル基を示す。］
【化８】

【００３２】
▲１▼ピリジン環を形成する前の出発原料に由来するヒドロキシカルボニル基から誘導された低級アルコキシカルボニル基を有する置換ピコリン酸低級アルキルエステル
化９の反応式に示すように、式（VIII）のＮ−メチルピリドン酸とチオニルクロリドとを反応させて、式（VII ）の4,6-ジクロロピコリン酸クロリドを合成する。ついで、化合物（VII ）を低級アルカノールと反応させて、式（VI）の4,6-ジクロロピコリン酸低級アルキルエステルを合成することができる。
［式中、R¹は、C1〜C4アルキル基を示す。］
【化９】

【００３３】
▲２▼ピリジン環の2-メチル基もしくは、2-ヒドロキシメチル基を酸化して得られる置換ピコリン酸
化１０の式（IX）の置換-2- ピコリン（もしくは、置換-2- ピリジンメタノール）を酸化して、式（II）の置換ピコリン酸を合成することができる。
［式中、Y 及び、m は、上記と同じ定義内容を示す。A は、水素原子もしくは、水酸基を示す。］
【化１０】

【００３４】
▲３▼置換ピコリノニトリルのシアノ基を加水分解して得られる置換ピコリン酸化１１の反応式中、式（X ）の置換ピコリノニトリルを加水分解して、式（II）の置換ピコリン酸を合成することができる。
［式中、Y 及び、m は、上記と同じ定義内容を示す。］
【化１１】

【００３５】
上の3 種類の工程の内、▲１▼の工程は、ピリジン環の4 位及び、6 位の塩素化が同時におきるので、この塩素原子を求核的置換反応の脱離基とすることができる。
上記式（VI）の4,6-ジクロロピコリン酸低級アルキルエステルは、化１２の反応で示すように、4 位及び／または、6 位の塩素原子を、塩基性化合物の存在下に、求核的に置換させることにより、式（XI）の4,6-ジ置換ピコリン酸低級アルキルエステルを合成することができる。
［式中、R²及び、R³は、各々独立して、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基を示す。R¹は、C1〜C4アルキル基を示す。ただし、R²及び、R³は同時に塩素原子でない。］
【化１２】

【００３６】
上記式（XI）の4,6-ジ置換ピコリン酸低級アルキルエステルの内、4 位と6 位とのいずれか一方にC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基の結合している化合物は、4 位または、6 位の塩素原子を、塩基性条件下で求核的置換反応して合成することができる。
この求核的置換反応を行う時に、溶媒の種類を選ぶことにより、4 位と6 位とのいずれかを選択的に求核的置換反応させることができる。
さらに、4 位と6 位との両方に、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基の結合している化合物は、化合物（XI）の4 位及び、6 位のハロゲン原子を、塩基性条件下で求核的置換反応して合成することができる。
【００３７】
上の▲１▼〜▲３▼工程の内、▲２▼の工程は、少なくとも1 個の置換基Y が、C1〜C4アルコキシ基または、C1〜C4ハロアルコキシ基であり、5 位に結合している置換ピコリン酸の合成に適している。
化１３の反応式中、式（XII）の5 位にC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基の結合している化合物は、式（XIV ）の5-ヒドロキシ-2- ピコリンの5 位水酸基をC1〜C4アルキル化もしくは、C1〜C4ハロアルキル化してエーテル結合に変換して、式（XIII）の5-置換-2- ピコリンとし、2 位メチル基をカルボキシル基に酸化して合成することができる。
［式中、R⁴は、水素原子もしくは、塩素原子を示す。R⁵は、C1〜C4アルキル基もしくは、C1〜C4ハロアルキル基を示す。］
【化１３】

【００３８】
5-ヒドロキシ-2- メチルピリジンの6 位核塩素化物［化合物（XIV 、R⁴=Cl）］を基質に使用すれば、6 位に塩素が結合している置換ピコリン酸を合成することができる。カルボキシル基を低級アルキルエステルに変換して、化１４の反応式中、式（XVI ）の5-置換-6- クロロピコリン酸低級アルキルエステルの6 位の塩素原子を求核的置換反応させることにより、5 位にC1〜C4アルコキシ基もしくは、C1〜C4ハロアルコキシ基が結合し、6 位にC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基の結合している、式（XV）の置換ピコリン酸低級アルキルエステル化合物に誘導することができる。［式中、R⁵は、C1〜C4アルキル基もしくは、C1〜C4ハロアルキル基を示す。R⁶は、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基を示す。R¹は、C1〜C4アルキル基を示す。］
【化１４】

【００３９】
酸化反応による置換ピコリン酸の合成において、4 位に置換基がある場合には、ピリジン環の2-メチル基を直接カルボキシル基に酸化するよりも、2-ピコリンＮ−オキシド類から、2-ピリジンメタノールを合成して、このヒドロキシメチル基を経由してカルボキシル基に酸化して置換ピコリン酸を合成するルートが好ましい。
例えば、化１５の反応式中、4-メトキシ-6- クロロ-2- ピリジンメタノールのヒドロキシメチル基を酸化して、4-メトキシ-6- クロロピコリン酸を合成することができる。
【化１５】

化１６の反応式は、4-メトキシ-6- クロロ-2- ピリジンメタノールの合成経路を示す反応式である。
【化１６】

【００４０】
4 位の置換基がハロゲン原子もしくは、ニトロ基である場合にも、同様にヒドロキシメチル基を経由して、置換ピコリン酸を合成することができる。
このようにして得られる置換ピコリン酸も、置換ピコリン酸低級アルキルエステルに変換した後に、ハロゲン原子やニトロ基を脱離基とする求核的置換反応の出発原料にすることができる。
【００４１】
上の▲３▼の工程は、▲２▼の酸化反応の反応部位となり得るような、C1〜C4アルキル基及び／または、C1〜C4ハロアルキル基が、置換基Y の少なくとも1 個である、置換ピコリン酸に適した合成ルートである。
化１７の反応式は、C1〜C4アルキル基の1 種であるメチル基の結合している、式（XVIII ）の2-シアノ-4- 置換-6- メチルピリジンを出発原料に使用する、式（XVII）の置換ピコリン酸の合成経路を示している。。
［式中、R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基を示す。］
【化１７】

【００４２】
化１８の反応式は、2-シアノ−4- ニトロ-6- メチルピリジン［化合物（XVIII）、R⁷=NO₂ ］の合成ルートを示している。
2-ピコリン Ｎ−オキシドをジメチル硫酸と反応させて、1 位の窒素にメトキシ基の結合したピリジニウム モノメチル硫酸エステル塩に誘導し、ついで、青酸ナトリウムのような青酸塩と反応させて、シアノイオン付加物とする。この付加物から脱メタノールして、2-シアノ-4- ニトロ-6- メチルピリジンを合成することができる。
【化１８】

【００４３】
化１９の反応式中、2-シアノ-4- ニトロ-6- メチルピリジン［化合物（XVIII ）、R⁷=NO₂ ］の4 位ニトロ基を求核的置換反応させることにより、4 位に、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基の結合している、式（XIX ）の2-シアノ-4- 置換-6- メチルピリジンを合成することができる。
［式中、R⁸は、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4ハロアルキルチオ基、アミノ基、C1〜C4アルキルアミノ基もしくは、ジC1〜C4アルキルアミノ基を示す。］
【化１９】

【００４４】
上記の求核的置換反応に使用する求核試薬として、次の化合物を例示することができる。
OCH₃、OC₂H₅、OCH(CH₃)₂のようなC1〜C4アルコキシ基を導入するには、メチルアルコール、エチルアルコール、1-メチルエチルアルコールのようなC1〜C4アルカノール。
OCH₂CH₂F、OCH₂CHF₂、OCH₂CF₃、OCH₂CH₂CF₃のようなC1〜C4ハロアルコキシ基を導入するには、2-フルオロエチルアルコール、2,2-ジフルオロエチルアルコール、2,2,2-トリフルオロエチルアルコール、3,3,3-トリフルオロプロピルアルコールのようなC1〜C4ハロアルカノール。
SCH₃のようなC1〜C4アルキルチオ基を導入するには、メチルチオールのようなC1〜C4アルキルチオール。
アミノ基を導入するには、アンモニア。
NHCH₃のようなC1〜C4アルキルアミノ基を導入するには、メチルアミンのようなC1〜C4アルキルアミン。
N(CH₃)₂ 、N(CH₃)C₂H₅のようなジC1〜C4アルキルアミノ基を導入するには、ジメチルアミン、エチルメチルアミンのようなジC1〜C4アルキルアミン。
ピリジン環上の求核的置換反応においては、脱離基の共役酸を捕捉する塩基性化合物の存在下に反応行うのが好ましい。求核試薬が塩基性化合物である時には、求核試薬を過剰量使用してもよい。
また、アルカノール類やチオアルカノール類を、各々、ナトリウムアルコキシドや、ナトリウムチオアルコキシドのようにして使用してもよい。
求核的置換反応に使用する化合物の量は、基質1 モルあたり、求核試薬を0.8 〜1.2 当量、塩基性化合物を0.8 〜1.2 当量を使用する。
反応温度は、-10 〜80℃、反応時間は、30分〜5 時間である。
反応は好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドやアセトニトリルのようなアプロティック極性溶媒中もしくは、ジオキサンのようなエーテル中で行う。
【００４５】
他方、ハロゲン原子やニトロ基の求核的置換反応でピリジン環に導入するのに適さない置換基については、次のような方法がある。
Cl、F のようなハロゲン原子については、ピリジン環の核ハロゲン化後に、メチル基を酸化して、置換ピコリン酸を合成する方法。
Cl、F のようなハロゲン原子、ニトロ基については、ピリジン環の核ハロゲン化後もしくは、核ニトロ化後に、2-シアノ基を導入する工程を経て、置換ピコリン酸を合成する方法。
CH₃ 、CH(CH₃)₂のようなC1〜C4アルキル基もしくは、CH₂F、CHF₂、CF₃ のようなC1〜C4ハロアルキル基については、これらの置換基の結合しているピリジン環に、2-シアノ基を導入する工程を経て、置換ピコリン酸を合成する方法。
CH₂OCH₃ のような（C1〜C4アルコキシ）（C1〜C4アルキル）基もしくは、CH₂SCH₃ のような（C1〜C4アルキルチオ）（C1〜C4アルキル）基については、アルキル基の置換している2-シアノピリジンのアルキル基をＮ−クロロスクシンイミドもしくは、Ｎ−ブロモスクシンイミドで側鎖ハロゲン化し、ついで、アルコキシ化して（C1〜C4アルコキシ）（C1〜C4アルキル）基にするか、アルキルチオ化して、（C1〜C4アルキルチオ）（C1〜C4アルキル）基にするかした後に、置換ピコリン酸を合成する方法。
【００４６】
上記式（IV）の置換ピコリン酸フェニルエステルは、化２０の反応式中、式（II）の置換ピコリン酸から、式（XX）の置換ピコリン酸クロリドを合成し、ついで、塩基性化合物の存在下に式（XXI）のフェノール類と反応させることにより、製造することができる。
［式中、Y 及び、m は上記と同じ定義内容を示す。
Z は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基もしくは、ニトロ基を示す。s は、0 〜5 の整数を示す。s が2 以上の時には、Z は同一であっても、相異なってもよい。］
【化２０】

【００４７】
通常、化合物（IV）のフェニルエステル部分のフェニルは未置換フェニルで、化合物（I ）製造の出発原料として、何等差し支えないが、フェニルに置換基Z が存在していてもよい。
上位概念で示した置換基Z に含まれる具体的な置換基として、ハロゲン原子では、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を、C1〜C4アルキル基では、メチル基を、C1〜C4アルコキシ基では、メトキシ基をあげることができる。s は、0 〜3 の整数が好ましい。
式（XX）の置換ピコリン酸クロリドは、式（II）の置換ピコリン酸とチオニルクロリド等の塩素化剤とを、ベンゼン、クロロベンゼン等の不活性溶媒中、反応温度20〜120 ℃、好ましくは、80〜90℃、反応時間30分〜6 時間、好ましくは、1.5 〜3 時間反応させることにより合成することができる。
式（IV）の置換ピコリン酸フェニルエステルは、式（XX）の置換ピコリン酸クロリドと式（XXI ）の置換フェノールとを、トリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下で、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等の不活性溶媒中、反応温度-10 〜40℃、好ましくは、20〜25℃、反応時間30分〜6 時間、好ましくは、2 〜3 時間反応させることにより合成することができる。
【００４８】
本発明で上記式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体の製造工程で、出発原料として使用する上記式（III ）の置換ベンセンスルホンアミドとして、第３表に示す次のような化合物をあげることができる。
【００４９】
【表１３】

(B) ：Xnの記載方法の規則性は、第１表（１／１１）〜第１表（１１／１１）における規則性と同様である。ただし、第１表では、ベンゼン環上、Ｎ−置換スルファモイル基の結合位置を１位としたが、第３表では、ベンゼン環上、スルファモイル基の結合位置を１位とする。
【００５０】
化合物（III ）は次のようにして製造することができる。
化２１の反応式中、式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドとアンモニアとを反応させることにより合成することができる。
［式中、X 及び、n は上記と同じ定義内容を示す。］
【化２１】

【００５１】
上記式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドは、市販品を使用することも、以下に示す方法で合成した化合物（XXII）を使用することもできる。
化合物（XXII）1 モルに対して、約2 〜8 倍モルのアンモニアを用いる。
通常、28〜30％のアンモニアを含有するアンモニア水を使用する。
化合物（XXII）のアプロティック極性溶媒の混合物と、アンモニア水とアプロティック極性溶媒との混合物とを反応させる。
反応温度は約-20 から100 ℃、好ましくは、-10 〜30℃である。反応時間は30分〜12時間程度である。
【００５２】
式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドは、例えば、次に示すような３種類の方法で製造することができる。
【００５３】
化２２の反応式中、式（XXIII ）の置換ベンゼンとクロロ硫酸とを反応させて、式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドを製造する方法。
［式中、X は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基、（ジC1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、（C1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基もしくは、ニトロ基を示す。
n は、0 〜5 の整数を示す。n が2 以上の時には、X は同一であっても、相異なってもよい。］
【化２２】

【００５４】
この製造方法は、置換基X の中でも、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基等の置換基が結合している置換ベンゼンに適している。
この製造方法において、上記式（XXIII ）の置換ベンゼン1 モルに対して、クロロ硫酸約0.8 〜3 倍モル用いる。
本反応は、二硫化炭素、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタンなどの不活性溶媒中で行うこともできる。
反応温度は約0 〜200 ℃、好ましくは約20〜120 ℃である。反応時間は約20分〜数日程度である。
【００５５】
化２３の反応式中、式（XXV ）の置換アニリンから、式（XXIV）の置換ベンゼンジアゾニウムクロリドを合成し、ついで、塩化第一銅の存在下で、化合物（XXIV）に二酸化イオウを反応させて、式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドを製造する方法。
［式中、X 及び、n は、上記と同じ定義内容を示す。］
【化２３】

【００５６】
この製造方法は、置換基X の中でも、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基、（ジC1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、（C1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、C1〜C4アルキルチオ基等の置換基が結合している置換アニリンに適している。
上記式（XXV ）の置換アニリン又はその塩のジアゾ化反応において、化合物（XXV ）の通常のジアゾ化条件下、例えば、-20 〜10℃に冷却下、塩酸中、亜硝酸ナトリウムと反応させて上記式（XXIV）の置換ベンゼンジアゾニウムクロリドとする。ついで、この置換ベンゼンジアゾニウムクロリドを塩化第一銅の存在下に二酸化イオウと反応させて、上記式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドを製造する。
式（XXIV）の置換ベンゼンジアゾニウムクロリドの合成に使用する各試薬の使用量は次のようである。
亜硝酸ナトリウムの使用量は、式（XXV ）の置換アニリン又はその塩1 モルあたり、1.2 倍モル程度を使用する。
塩酸は、通常、2.5 〜6 倍モルを使用する。好ましくは、濃度35％の水溶液を使用する。
酢酸、プロピオン酸のような低級アルカン酸を、反応溶媒として、塩酸水溶液とともに使用しても差し支えない
上記式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドの合成に使用する各試薬の使用量は次のようである。
式（XXIV）の置換ベンゼンジアゾニウムクロリド1 モルに対して、塩化第一銅を、約0.01〜3 倍モル用いる。二酸化イオウを、約0.8 〜8 倍モル用いるが、大過剰使用してもよい。
二酸化イオウはボンベから気体で使用しても、亜硫酸水素ナトリウムと塩酸水溶液とを混合して、調製することもできる。
この時に、酢酸、プロピオン酸のような低級アルカン酸を、反応溶媒として、使用しても差し支えない。
したがって、二酸化イオウの気体を吸収させた低級アルカン酸もしくは、亜硫酸水素ナトリウムを含有する低級アルカン酸に、-10 〜5 ℃で、塩酸水溶液を加えて、二酸化イオウを発生させて調製した、低級アルカン酸混合物を使用することができる。
後者の二酸化イオウの発生には、通常、亜硫酸水素ナトリウム1 モルに対して、塩酸0.8 〜1.4 倍モルを使用する。
この置換ベンゼンジアゾニウムクロリドを塩化第一銅の存在下に二酸化イオウと反応させて、上記式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドを合成する反応は、酸性条件下に行われる。反応温度は約-20 〜100 ℃、好ましくは、-10 〜30℃である。反応時間は30分から12時間程度である。
【００５７】
化２４の反応式中、式（XXVI）の置換ベンゼン硫化物の2 価硫黄置換基を、水の存在下に、塩素化剤を用いて、酸化的に塩素化して、式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドを製造する方法。
［式中、X 及び、n は、上記と同じ定義内容を示す。R⁹は、水素原子、ベンジル基、ベンゼン環が置換基Xnで置換しているフェニルチオ基を示す。］
【化２４】

【００５８】
この製造方法は、置換基X の中でも、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基、（ジC1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、（C1〜C4アルキルアミノ）スルホニル基、ニトロ基等の置換基が結合している置換ベンゼン硫化物に適している。
本方法は上記式（XXVI）の置換ベンゼン硫化物の2 価硫黄置換基を水の存在下酸化的に塩素化を行って、式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドに誘導する方法である。
塩素化剤として、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、Ｎ−クロロスクシンイミドなどが用いられる。
塩素化剤は原料化合物1 モルに対して、約1 から10倍モル用いる。
本反応は塩酸、酢酸等を添加して酸性条件で行うのが好ましく、反応温度は約-10 から30℃である。反応時間は30分から5 時間程度である。
【００５９】
化２５の反応式中、式（III-a ）のC1〜C4アルキルスルフィニル基もしくは、C1〜C4アルキルスルホニル基の結合している置換ベンゼンスルホンアミドは、式（III-b ）のC1〜C4アルキルチオ基の結合している置換ベンセンスルホンアミドのC1〜C4アルキルチオ基を酸化して合成することができる。
［式中、R¹⁰ は、C1〜C4アルキル基を示す。r は、0 または、1 を示す。］
【化２５】

【００６０】
この酸化反応に使用する酸化剤として、過酸、次亜塩素酸ナトリウム、塩素、過マンガン酸カリウム及び、タングステン酸ナトリウムを例示できる。
過酸の内、好ましいものには、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、過フタル酸がある。
過酢酸の場合には、酢酸と過酸化水素水とから、酸化反応の工程で生成させて使用することもできる。
反応温度は、通常、0 〜100 ℃、好ましくは、10〜60℃で行うことができる。
反応時間は3 時間〜15日程度である。
反応溶媒としては、クロロホルムのような不活性溶媒、酢酸及び、水など種々の溶媒を、単独もしくは、混合して使用し得る。
例えば、2-SCH₃を酸化することにより、2-SOCH₃ 、2-SO₂CH₃に変換して、本発明の出発原料として使用することができる。
この酸化反応のように、チオ結合を酸化して、スルフィニル結合もしくは、スホニル結合に変換する方法は、式（III ）の置換基Xnの中に、C1〜C4アルキルチオ基が複数個結合している置換ベンゼンスルホンアミドにも、C1〜C4アルキルチオ基以外の置換基が結合している置換ベンゼンスルホンアミドにも利用することができる。
さらに、置換基Xnの中に、少なくとも1 個のC1〜C4アルキルチオ基の存在している、式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体のC1〜C4アルキルチオ基を、C1〜C4アルキルスルフィニル基もしくは、C1〜C4アルキルスルホニル基に変換する方法としても利用し得る。
【００６１】
上記式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体には、ピリジン環に結合している2-置換カルバモイル基と、ベンゼン環に結合しているN-置換スルファモイル基とが結合している
2-置換カルバモイル基と、N-置換スルファモイル基とに共通する窒素原子上の水素原子が、適当な陽イオンで置換された塩を形成しうる。これらの塩は、一般に、金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または場合によってはアルキル化アンモニウム塩または有機のアミン塩であり、そして好ましくは、例えば水、メタノールまたはアセトンのような溶媒中で20〜100 ℃の温度において製造される。本発明による塩を製造するための適当な塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩、アンモニアまたはエタノールアミンである。
【００６２】
本発明の上記式（I ）のＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体は低薬量で確実な除草効果を示し、かつ、作物と雑草間に選択性を示す。したがって、この化合物を有効成分として含有する除草剤は、
例えば、コムギ、イネ、トウモロコシ、ダイズ、
等の重要作物中の双子葉雑草や単子葉雑草を発芽前あるいは、発芽後に防除するのに適している。
【００６３】
本発明の除草剤によって防除することができる双子葉雑草としては、
ヒユ属（Amaranthus）、センダングサ属（Bidens ）、ハコベ属（Stellaria）、
ナス属（Abutilon）、セイヨウヒルガオ属（Convolvulus ）、
シカギク属（Matricaria）、ヤエムグラ属（Galium）、
等があげられる。
また、単子葉雑草としては、キビ属（Echinochloa ）、
エノコログサ属（Setaria ）、メヒシバ属（Digitaria ）、
カラスムギ属（Avena ）、カヤツリグサ属（Cyperus ）、
等があげられる。
本発明の除草剤の施用範囲は、畑地、水田、果樹園等の農耕地の他、グランド、工場敷地等の非農耕地があげられる。
【００６４】
本発明化合物は、除草剤としてそのまま使用することもできるが、通常は製剤補助剤とともに、粉剤、水和剤、粒剤、乳剤などの種々の形態に製剤して使用する。
このとき、製剤中に、 1種または 2種以上の本発明化合物が 0.1〜95重量％、好ましくは 0.5〜90重量％、より好ましくは 2〜70重量％含まれるように製剤する。
【００６５】
製剤補助剤として使用する担体・希釈剤、界面活性剤を例示すれば、固体担体としては、タルク、カオリン、ベントナイト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレーなどをあげることができる。液体希釈剤としては、水、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルアルコール、1-メチルエチルアルコールなどをあげることができる。
【００６６】
界面活性剤はその効果により使いわけるのがよく、乳化剤として、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどをあげることができる。分散剤としては、リグニンスルホン酸塩、ジブチルナフタリンスルホン酸塩などをあげることができる。湿潤剤としては、アルキルスルホン酸塩、アルキルフェニルスルホン酸塩などをあげることができる。
【００６７】
上記製剤には、そのまま使用するものと水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用するものとがある。希釈して使用する時の本発明化合物の濃度は0.001 〜1.0 ％の範囲が望ましい。
また、本発明化合物の使用量は 1haあたり、0.01〜10kg、好ましくは0.05〜 5kgである。
【００６８】
これらの使用濃度及び使用量は剤型、使用時期、使用方法、使用場所、対象作物等によっても異なるため上記の範囲にこだわることなく増減することは勿論可能である。さらに、本発明化合物は他の有効成分、例えば、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤と組み合わせて使用することもできる。
【００６９】
以下に本発明によるＮ−（フェニルスルホニル）ピコリン酸アミド誘導体の合成例、製剤例と試験例によって本発明を具体的に説明する。
なお、本発明はその要旨を越えない限り以下の合成例、製剤例と試験例に限定されるものではない。
【００７０】
以下の実施例において、第１表（１／１１）〜第１表（１１／１１）、第２表及び、第３表の化合物番号を使用している。
さらに、式（IV）の置換ピコリン酸フェニルエステルのs=0 及び、式（V ）の置換ピコリン酸低級アルキルエステルのR¹=CH₃の各々の化合物の置換基Ymを、第２表の化合物（II）の枝番号に対応するように記載した。したがって、例えば、化合物（II-17 ）、化合物（IV-17 ）及び、化合物（V-17）は、いずれのYmも、4,6-Cl₂ である。
同様に、式（XXV ）の置換アニリン及び、式（XXII）の置換ベンセンスルホニルクロリドの各々の化合物の置換基Xnを、第３表の化合物（III ）の枝番号に対応するように記載した。したがって、例えば、化合物（III-13）、化合物（XXII-13 ）及び、化合物（XXV-13）の置換基Xnは、いずれも2-SO₂N(CH₃)₂である。
合成例において、 NMRの項の略号は、次の意味を表す。
s（一重線）、 d（二重線）、 t（三重線）、 q（四重線）、 m（多重線）、 dd（二重二重線）、bs（ブロードな一重線）。
【実施例】
【００７１】
合成例１
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-618 ）］の合成
２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-7 ）］（０．２５７ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かし、これに水冷下、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、０．０５ｇ、１．１３８×１．１ｍｍｏｌ）を添加した。発泡終了後、６−クロロ−５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-78 ）］（０．３ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下した。その後、７０℃で１時間攪拌し、反応液を氷水５５ｍｌと３５％塩酸０．４４ｍｌとの混合物に注ぎ、析出固体を濾取、水洗した。これを少量のアセトニトリルで洗浄し乾燥した。
白色固体 収量0.3181g 収率70.7% m.p.183〜185 ℃
IR KBr cm^-1:
1725, 1590, 1430, 1290, 1200
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.9(3H,s,OCH₃) 7.2(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H)
7.36(3H,s , 芳香環 H) 7.9(1H,d,J=8Hz, ピリジン環 H)
10.3(1H,bs,NH)
【００７２】
合成例２
Ｎ−［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］スルホニル］−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-864 ）］の合成
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼンスルホンアミド［化合物（III-13）］（０．２３１ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、０．０３８ｇ、０．８７３×１．１ｍｍｏｌ）を添加した。
発泡終了後、氷冷下、５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-54 ）］（０．２ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶かした溶液を加えた。
ついで、７０℃オイルバス中で２時間攪拌した。次に、反応液を氷水５０ｍｌと３５％塩酸０．４ｍｌとの混合物に注ぎ、析出固体を濾取、水洗、乾燥し、化合物（I-864 ）を得ることができた。
白色固体 収量0.32g 収率92.3% m.p.190〜193 ℃
IR KBr cm^-1:
1725 1428 1350 1275 1179 753 564
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
2.85(6H,s,N-CH₃ x 2) 3.81(3H,s,OCH₃)
7.15(1H,dd,J=3Hz,9Hz, ピリジン環 H) 7.46〜7.96(3H,m,芳香環 H)
7.90(1H,d,J=9Hz,ピリジン環 H) 8.15(1H,d,J=3Hz,ピリジン環 H)
8.36〜8.66(1H,m,芳香環 H) NH不明確
【００７３】
合成例３
２−［［［（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル［化合物（I-255 ）］の合成
無水ジクロロメタン１５ｍｌ中に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２４２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２７ｇ、１．１７×０．０８９ｍｍｏｌ）及び、２−メトキシカルボニルスルホンアミド［化合物（III-3 ）］（０．２５２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を溶かし、これに０〜５℃で、６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌ懸濁液を加えた。攪拌を０〜５℃で１時間続け、さらに混合物が室温になるまで３時間攪拌した。その後、固形物を濾別し、濾液を濃縮した。２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを残査に加え、室温下で約１０分程度攪拌し、これに酢酸エチル１００ｍｌを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを濃縮して固体を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固体を得た。
収量０．２５ｇ 収率５５．５％ ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1590 1479 1428 1359 1308 1041
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.8(3H,s,COOCH₃ またはOCH₃) 3.96(3H,s,COOCH₃ またはOCH₃)
6.9(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.4(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
7.5〜7.7(3H,m,芳香環 H) 8.1〜8.4(1H,m,芳香環 H)
10.2〜10.6(1H,bs,NH)
【００７４】
合成例４
６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド［化合物（I-615 ）］の合成
無水ジクロロメタン１５ｍｌ中に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２４３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ、１．１７×０．０８９ｍｍｏｌ）及び、２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-7 ）］（０．２６３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を溶かし、これに０〜５℃で６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］（０．２１８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌ懸濁液を加えた。攪拌を０〜５℃で１時間続け、さらに混合物が室温になるまで３時間攪拌した。その後、固形物を濾別し、濾液を濃縮した。２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを残査に加え、室温下で約１０分程度攪拌し、これに酢酸エチル１００ｍｌを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、酢酸エチルを濃縮して、残留物を少量の温アセトニトリルで洗浄、濾取した。
白色固体 収量０．１８４ｇ 収率４０％ ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃
IR KBr cm^-1 :
3346 2938 1716 1632 1437 1362 1212 1194
¹H-NMR(60MHz, d₆-DMSO,δ):
3.8(3H,s,OCH₃) 7.25(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
7.35(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) 7.53(3H,m,芳香環 H) NHは不明確
【００７５】
合成例５
Ｎ−［（２−トリフロロメチルフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-54）］の合成
２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド［化合物（III-1 ）］（０．１９７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-54 ）］（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とを使用して、合成例１に準じた操作で、化合物（I-54）を合成した。
白色固体 収量0.262g 収率83.7% m.p.153〜156 ℃
IR KBr cm^-1:
3340 1722 1587 1422 1398 1359 1311 1272 1188 1149 588 561
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.80(3H,s,OCH₃) 7.16(1H,dd,J=3Hz,9Hz, ピリジン環 H)
7.46〜7.80(3H,m,芳香環 H) 7.9(1H,d,J=9Hz, ピリジン環 H)
8.13(1H,d,J=3Hz,ピリジン環 H) 8.23〜8.66(1H,m,芳香環 H) NH不明確
【００７６】
合成例６
２−［［［（４−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル［化合物（I-221 ）］の合成
２−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド［化合物（III-3 ）］（０．２２９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−メトキシピコリン酸［化合物（II-41 ）］（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-221 ）を合成した。
白色固体 収量0.0886g 収率22.7% m.p.147〜149 ℃
IR KBr cm^-1:
3352 1725 1596 1470 1434 1179 855 588
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.9(3H,s,OCH₃ またはCOOCH₃)
4.0(3H,s,OCH₃ またはCOOCH₃) 6.9(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
7.4〜7.85(4H,m, 芳香環 H x 3, ピリジン環 H)
8.1〜8.45(1H,m, 芳香環 H) 10.4〜11.0(1H,bs,NH)
【００７７】
合成例７
２−［［［（５−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル［化合物（I-234 ）］の合成
２−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド［化合物（III-3 ）］（０．４２２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と５−メトキシピコリン酸［化合物（II-54 ）］（０．３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-234 ）を合成した。
白色固体 収量0.113g 収率16.5% m.p.164〜165 ℃
IR KBr cm^-1:
3316 1746 1707 1392 1353 1278 1179
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.81(3H,s,COOCH₃またはOCH₃) 3.9(3H,s,COOCH₃またはOCH₃)
7.15(1H,dd,J=3Hz,9Hz, ピリジン環 H) 7.35〜7.65(3H,m,芳香環 H)
7.95(1H,d,J=9Hz,ピリジン環 H) 8.15(1H,d,J=3Hz, ピリジン環 H)
8.13〜8.36(1H,m,芳香環 H) NH不明確
【００７８】
合成例８
２−［［［（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル［化合物（I-257 ）］の合成
２−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド［化合物（III-3 ）］（０．１０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と４，６−ジメトキシピコリン酸［化合物（II-77 ）］（０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-257 ）を合成した。
白色固体 収量0.14g 収率75.6% m.p.156〜158 ℃
IR KBr cm^-1:
1728 1617 1473 1392 1347 1293 1182
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.73(3H,s,OCH₃ または COOCH₃) 3.9(3H,s,OCH₃ または COOCH₃)
4.0(3H,s,OCH₃) 6.3(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.2(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.5〜7.8(3H,m,芳香環 H)
8.1〜8.5(1H,m,芳香環 H) NH不明確
【００７９】
合成例９
２−［［［（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル［化合物（I-258 ）］の合成
２−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド［化合物（III-3 ）］（０．３４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と６−クロロ−５−メトキシピコリン酸［化合物（II-78 ）］（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-258 ）を合成した。
白色固体 収量0.26g 収率43.1% m.p.180〜183 ℃
IR KBr cm^-1:
3364 1740 1713 1440 1407 1362 1275 1182 1059 855
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.9(3H,s,COOCH₃またはOCH₃) 3.96(3H,s,COOCH₃またはOCH₃)
7.16(1H,d,J=8Hz, ピリジン環 H) 7.4〜7.7(3H,m, 芳香環 H)
7.9(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H) 8.1〜8.4(1H,m, 芳香環 H) 10〜10.5(1H,bs,NH)
【００８０】
合成例１０
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］−６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド［化合物（I-345 ）］の合成
２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-4 ）］（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-345 ）を合成した。
白色固体 収量0.14g 収率26.5% m.p.132〜135 ℃
IR KBr cm^-1:
3358 1722 1602 1560 1437 1386 1167 1029
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.8(3H,s,OCH₃) 6.9(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.4(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.3〜7.4(1H,m,芳香環 H)
7.6(1H,dd,J=2,8Hz,芳香環 H) 8.16(1H,dd,J=2,8Hz, 芳香環 H) NH不明確
【００８１】
合成例１１
４，６−ジクロロ−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド［化合物（I-557 ）］の合成
２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-7 ）］（０．３５３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロピコリン酸［化合物（II-17 ）］（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-557 ）を合成した。
白色固体 収量0.314g 収率50.6% m.p.207〜 210℃
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1575 1437 1422 1359 1200 1167
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO,δ):
7.55(3H,s,芳香環 H) 7.9(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
7.96(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) NH不明確
【００８２】
合成例１２
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-581 ）］の合成
２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-7 ）］（０．２４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−メトキシピコリン酸［化合物（II-41 ）］（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とを使用して、合成例３に準じた操作で、化合物（I-581 ）を合成した。
白色固体 収量0.26g 収率62.3% m.p.187〜190 ℃
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1632 1569 1470 1431 1362 1179 861 594
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.9(3H,s,OCH₃) 6.9(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.35(3H,s,芳香環 H) 7.56(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) NH不明確
【００８３】
合成例１３
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-594 ）］の合成
２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-7 ）］（０．０９８６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）と５−メトキシピコリン酸［化合物（II-54 ）］（０．１ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-594 ）を合成した。
白色固体 収量0.1g 収率63.7% m.p.176〜178 ℃
IR KBr cm^-1:
3286 1707 1587 1566 1434 1416 1383 1362 1275 1179 786 594
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.84(3H,s,OCH₃) 7.0〜7.45(4H,m, 芳香環 H,ピリジン環 H)
7.93(1H,d,J=9Hz,ピリジン環 H) 8.13(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) NH不明確
【００８４】
合成例１４
Ｎ−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド［化合物（I-705 ）］の合成
２−クロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-11）］（０．２５５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-705 ）を合成した。
白色固体 収量0.27g 収率66.3% m.p.175〜177 ℃
IR KBr cm^-1:
3472 3292 1728 1605 1434 1392 1170 1035
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.8(3H,s,OCH₃) 6.9(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.3〜7.6(4H,m,ピリジン環 H×1,芳香環 H×3)
8.0〜8.4(1H,m,芳香環 H) NH不明確
【００８５】
合成例１５
Ｎ−［（２−トリフロロメトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-774 ）］の合成
２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド［化合物（III-12）］（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-54 ）］（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とを使用して、合成例１に準じた操作で、化合物（I-774 ）を合成した。
白色固体 収量0.374g 収率78.9% m.p.153〜156 ℃
IR KBr cm^-1:
3298 1722 1632 1581 1482 1428 1398 1359 1185 1164
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.84(3H,s,OCH₃) 7.16(1H,dd,J=3Hz,9Hz, ピリジン環 H)
7.28〜7.60(3H,m,芳香環 H) 7.9(1H,d,J=9Hz, ピリジン環 H)
8.06〜8.3(1H,m, 芳香環 H) 8.15(1H,d,J=3Hz,ピリジン環 H) NH不明確
【００８６】
合成例１６
Ｎ−［（２−トリフロロメトキシフェニル）スルホニル］−６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-795 ）］の合成
２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド［化合物（III-12）］（０．２３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とを使用して、合成例１に準じた操作で、化合物（I-795 ）を合成した。
白色固体 収量0.20g 収率52% m.p.135〜138 ℃
IR KBr cm^-1:
3372 1728 1598 1440 1356 1262 1192
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.80(3H,s,OCH₃) 6.9(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
7.28〜7.65(3H,m,芳香環 H) 7.46(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
8.2(1H,dd,J=2Hz,8Hz,芳香環 H) NH不明確
【００８７】
合成例１７
Ｎ−［（２−トリフロロメトキシフェニル）スルホニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-798 ）］の合成
２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド［化合物（III-12）］（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と６−クロロ−５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-78 ）］（０．３２８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とを使用して、合成例１に準じた操作で、化合物（I-798 ）を合成した。
白色固体 収量0.408g 収率80% m.p.146〜148 ℃
IR KBr cm^-1:
3292 1713 1572 1446 1386 1362 1281 1065 864
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.9(3H,s, OCH₃) 7.26〜8.26(4H,m,芳香環 H)
4.16(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H)
7.9(1H,d,J=8Hz, ピリジン環 H) NH不明確
【００８８】
合成例１８
Ｎ−［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］スルホニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-888 ）］の合成
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼンスルホンアミド［化合物（III-13）］（０．３ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）と６−クロロ−５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-78 ）］（０．３ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）とを使用して、合成例１に準じた操作で、化合物（I-888 ）を合成した。
白色固体 収量0.44g 収率88.7% m.p.228℃（分解）
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1440 1416 1278 1161 576
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
2.86[6H,s,N(CH₃)₂] 3.85(3H,s,OCH₃)
7.0〜8.0(5H,m,芳香環 H×3,ピリジン環 H×2)
8.2〜8.7(1H,m,芳香環 H) 10.5(1H,bs,NH)
【００８９】
合成例１９
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド［化合物（I-975 ）］の合成
２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-14）］（０．３０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３に準じた操作で化合物（I-975 ）を合成した。
白色結晶 収量0.3129g 収率54.0% m.p.160〜163 ℃
IR KBr cm^-1:
3262 1725 1620 1434 1398 1317 1188 1029 891 642
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.8(3H,s,OCH₃) 6.7〜7.5(4H,m, 芳香環 H x 3, ピリジン環 H)
7.43(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) NH不明確
【００９０】
合成例２０
４，６−ジクロロピコリン酸［化合物（II-17 ）］の合成
▲１▼ピリドン酸の合成
ケリドン酸(25g,0.123mol)と40% メチルアミン水溶液(500ml) を、室温で15分程度攪拌後、90-100℃で10時間攪拌した。
そして、冷却後濃塩酸で酸性とし、析出固体を濾取、水洗、乾燥した。
白色固体 収量13g 収率53.3% m.p.205℃（分解）
IR KBr cm^-1:
1737 1638 1485 1275 1131
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.75(3H,s,N-CH₃) 4.0(2H,s,COOH×2) 6.7(2H,s,ピリドン環 H)
【００９１】
▲２▼４，６−ジクロロピコリン酸メチルエステル［化合物（V-17）］の合成
Ｎ−メチルピリドン酸(13g,0.066mol)を、触媒量（３５ｍｇを使用）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む塩化チオニル(50ml)中、90℃で1 時間30分攪拌した。
その後、塩化チオニルを完全に留去し、これを水冷下、メタノール100ml 中に加えた。2時間攪拌後、メタノールを留去し、残留物を酢酸エチルと水とで分配した。
有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4,6-ジクロロピコリン酸メチルエステルを得た。
白色固体 収量3.63g 収率26.6% m.p.75 〜77℃
IR KBr cm^-1:
3100 1728 1395 1296 810
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.9(3H,s,COOCH₃) 7.4(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.9(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
【００９２】
▲３▼４，６−ジクロロピコリン酸［化合物（II-17 ）］の合成
４，６−ジクロロピコリン酸メチルエステル(0.5g, 2.43mmol)を、水酸化ナトリウム(0.11g, 2.43 x 1.1) 、水1.1ml と、エタノール11mlとの混合物中、60℃で1 時間攪拌した。
反応液中のエタノールを留去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。
白色固体 収量0.46g 収率98.7% m.p.114〜116 ℃
IR KBr cm^-1:
3562 1692 1557 1395 1287 819
【００９３】
合成例２１
４−クロロ−６−メトキシピコリン酸［化合物（II-41 ）］の合成
▲１▼４−クロロ−６−メトキシピコリン酸メチルエステル［化合物（V-41）］の合成
乾燥ジオキサン20mlに、メタノール1ml と水素化ナトリウム(60% in mineral oil,0.21g,4.85 x 1.1mmol)を加え、発泡終了後に４，６−ジクロロピコリン酸メチルエステル［化合物（V-17）］(1g, 4.85mmol)のジオキサン5ml溶液を滴下した。
ついで、ヨウ化銅(0.92g,4.85mmol)を添加し120 ℃で4 時間加熱下攪拌した。
その後、反応液をハイフロースーパーセルを敷いたグラスフィルターで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、水と酢酸エチルとで分配後、有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体0.78g を80% の収率で得た。
融点65〜66℃
IR KBr cm^-1:
1758 1731 1593 1461 1398 1269 1149 1047
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.86(3H,s,OCH₃またはCOOCH₃) 3.93(3H,s,OCH₃またはCOOCH₃)
6.8(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.55(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
【００９４】
▲２▼４−クロロ−６−メトキシピコリン酸［化合物（II-41 ）］の合成
４−クロロ−６−メトキシピコリン酸メチルエステル［化合物（V-4 ）］（0.72g 、3.57mmol）を使用して、合成例２０の▲３▼に準じた操作で化合物（II-41 ）を合成した。
白色固体 m.p.149 ℃ 収量0.503g 収率75.2%
IR KBr cm^-1:1710 1596 1467 1284
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO, δ):3.85(3H,s,OCH₃) 7.13(1H,d,J=1Hz,ピリジン環 H)7.5(1H,d,J=1Hz, ピリジン環 H) COOH不明確
【００９５】
合成例２２
６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］の合成
▲１▼６−クロロピコリン Ｎ−オキシドの合成
６−クロロピコリン（５０ｇ、０．３９２ｍｏｌ）を酢酸（１４６ｇ、０．３９２×２．５ｍｏｌ）に溶解し、これに３１％過酸化水素水（１０７ｇ、０．３９２×２．５ｍｏｌ）を加え４０〜９０℃で１時間、１００℃で３２時間攪拌した。そして、反応液に水３００ｍｌ加え、炭酸ナトリウムを弱塩基性になるまで加えた。ついで、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、グラスチュ−ブオ−ブンで蒸留して淡黄色透明液体を得た。
得量２６．２ｇ 収率４６．５％
IR NaCl film cm^-1:
1482, 1377, 1161, 783
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
2.58(3H,s,CH₃) 7.28〜7.63(3H,m, ピリジン環 H)
【００９６】
▲２▼６−クロロ−４−ニトロピコリン Ｎ−オキシドの合成
６−クロロピコリン Ｎ−オキシド（２９．７ｇ、０．２０７ｍｏｌ）に９８％硫酸（１３１ｇ、０．２０７×６．３ｍｏｌ）を加え、これに９８％発煙硝酸（７２．３４ｇ、０．２０７×５ｍｏｌ）を加えて１００℃で１．５時間攪拌した。ついで、反応液を氷水に注ぎ、析出固体を濾取、水洗、乾燥し、１５．９８ｇの目的物を得た。さらに濾液を炭酸ナトリウムで弱塩基性にして、析出固体を濾取、水洗、乾燥し、１３．２８ｇの目的物を得た。収率７５．０％
淡黄色固体 m.p.118 〜121 ℃
IR KBr cm^-1:
1540, 1360, 1310, 1250, 920, 745
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
2.56(3H,s,CH₃) 8.0(1H,d,J=3Hz,ピリジン環 H)
8.2(1H,d,J=3Hz,ピリジン環 H)
【００９７】
▲３▼６−クロロ−４−メトキシピコリン Ｎ−オキシドの合成
６−クロロ−４−ニトロピコリン Ｎ−オキシド（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノ−ル１００ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０％ ｉｎｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、１．１ｇ、２６．５×１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温で２時間攪拌し、さらに２．５時間加熱下攪拌した。ついで、メタノ−ルを留去し、残留物を水とクロロホルムとで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、溶媒を留去し目的物を４．５ｇ得た。
収率 98% m.p.103 〜105 ℃
IR KBr cm^-1:
1632, 1557, 1482, 1251, 1206, 1185, 1050, 960
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
2.5(3H,s,CH₃) 3.76(3H,s,OCH₃) 6.6(1H,d,J=3Hz, ピリジン環 H)
6.8(1H,d,J=3Hz, ピリジン環 H)
【００９８】
▲４▼６−クロロ−４−メトキシ−２−アセトキシメチルピリジンの合成
６−クロロ−４−メトキシピコリン Ｎ−オキシド（３．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を酢酸９．６ｍｌに溶解し、１２０℃に加熱下、無水酢酸２１ｍｌを滴下した。その後、１３０℃で４時間攪拌した後、酢酸と無水酢酸を減圧下留去した。残留物を水と酢酸エチルとで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。そして溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
白色固体 収量2.85g 収率64.8% m.p.64〜65℃
IR KBr cm^-1:
3094, 1746, 1599, 1566, 1449, 1386, 1299, 1263, 1125, 852
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
2.1(3H,s,COCH₃) 3.8(3H,s,OCH₃)
5.0(2H,s,CH₂) 6.8(2H,s, ピリジン環 H)
【００９９】
▲５▼６−クロロ−４−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンの合成
６−クロロ−４−メトキシ−２−アセトキシメチルピリジン（３．３８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を１０％塩酸２３．５ｍｌ中、８０℃で１．５時間加熱攪拌した。その後、冷却し、反応液に炭酸ナトリウムを加え、中性にした。ついで、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。
白色固体 収量2.52g 収率92.6% m.p.75〜76℃
IR KBr cm^-1:
1599, 1566, 1437, 1413, 1296, 1119, 1044, 993, 852, 840
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.5〜4.0(1H,bs,OH) 3.76(3H,s,OCH₃) 4.58(2H,s,CH₂)
6.6(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 6.73(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
【０１００】
▲６▼６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］の合成
６−クロロ−４−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（２．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）をベンゼン２７．５ｍｌに溶解したものに、これにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．１７５ｇ、１４×０．０３８８ｍｍｏｌ）を添加した。
ついで、５〜１０℃に冷却し、過マンガン酸カリウム（２．９５ｇ、１４×１．３３ｍｍｏｌ）の水溶液７２．５ｍｌを４５分間で滴下した。その後、３０分間、５〜１０℃で攪拌した。そして、反応液をハイフロースーパーセルを敷いたグラスフィルターで濾過し、熱水で洗浄した。濾液を塩酸で酸性にし、析出固体を濾取、水洗した。
白色固体 収量1.24g 収率47.4% m.p.184〜185 ℃
IR KBr cm^-1:
1707 1599 1473 1320 1284 1107 1038 921 870 723
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO＋CDCl₃,δ):
3.85(3H,s,OCH₃) 6.95(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.46(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) COOH不明確
【０１０１】
合成例２３
６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］の合成
▲１▼６−クロロ−４−メトキシピコリン酸メチルエステル［化合物（V-75）］の合成
４，６−ジクロロピコリン酸メチルエステル［化合物（V-17）］（0.42g, 2.04mmol ）と乾燥メタノール0.5ml を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10mlに溶かし、これに水素化ナトリウム(60% in mineral oil,0.086g,2.04 x 1.05mmol) を加え、2 時間80℃で攪拌した。そして、反応液に希塩酸と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
白色固体 収量0.26g 収率64.3% m.p.92 〜93℃
IR KBr cm^-1:
1728 1602 1446 1320 1101 1038
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.8(3H,s,COOCH₃ または OCH₃) 3.9(3H,s,COOCH₃ またはOCH₃)
6.9(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.5(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
【０１０２】
▲２▼６−クロロ−４−メトキシピコリン酸［化合物（II-75 ）］の合成
６−クロロ−４−メトキシピコリン酸メチルエステル［化合物（V-75 ）］（0.5g,2.48mmol）を使用して、合成例２０の▲３▼に準じた操作で化合物（II-75 ）を合成した。
白色固体 収量0.45g 収率97.0% m.p.183〜185 ℃
IR KBr cm^-1:
1707, 1599, 1473, 1320, 1284, 1107, 1038, 921, 870, 723
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO,δ):
3.84(3H,s,OCH₃) 6.94(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H)
7.45(1H,d,J=2Hz,ピリジン環 H) COOH不明確
【０１０３】
合成例２４
４，６−ジメトキシピコリン酸［化合物（II-77 ）］の合成
▲１▼４，６−ジメトキシピコリン酸メチルエステル［化合物（V-77）］の合成
４，６−ジクロロピコリン酸メチルエステル［化合物（V-17）］（1.0g, 4.85mmol）と乾燥メタノール2ml を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド20mlに溶かし、これに水素化ナトリウム(60% in mineral oil,0.4g,4.85×2.05)を加え、4 時間80℃で攪拌した。
ついで、反応液に希塩酸と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
白色固体 収量0.15g 収率16% m.p.105℃
IR KBr cm^-1:
1716 1617 1464 1365 1293 1257 1221 1119 1038
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.76(3H,s,OCH₃) 3.86((3H,s,OCH₃) 3.9(3H,s,COOCH₃)
6.2(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.2(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H)
【０１０４】
▲２▼４，６−ジメトキシピコリン酸［化合物（II-77 ）］の合成
４，６−ジメトキシピコリン酸メチルエステル［化合物（V-77 ）］（0.148g,0.75mmol）を使用して、合成例２０の▲３▼に準じた操作で化合物（II-77 ）を合成した。
白色固体 m.p. 145〜148 ℃ 収量0.0966g 収率70.5%
IR KBr cm^-1:
1701 1620 1473 1296 1218
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO,δ):
3.75(3H,OCH₃) 3.80(3H,s,OCH₃)
6.4(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) 7.1(1H,d,J=2Hz, ピリジン環 H) COOH不明確
【０１０５】
合成例２５
６−クロロ−５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-78 ）］の合成
▲１▼６−クロロ−５−ヒドロキシピコリンの合成
５−ヒドロキシピコリン（１０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶かし、これにＮ−クロロスクシンイミド（１２．２ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。そして、室温下４時間攪拌した。次に、ピリジンをエバポレーターで留去し、残留物に水を加え、析出物を濾取、水洗して白色固体を得た。
収量4.59g 収率34.7% m.p.190 〜192 ℃
IR KBr cm^-1:
2872 2782 2692 2590 1563 1500 1296 1227 1095 831
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃＋d₆-DMSO,δ):
2.35(3H,s,CH₃) 6.8(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H)
7.08(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H) 9.16〜9.35(1H,bs,OH)
【０１０６】
▲２▼６−クロロ−５−メトキシピコリンの合成
６−クロロ−５−ヒドロキシピコリン（５．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍｌに溶かし、これに固体の炭酸カリウム（６．６２ｇ、３５．４×１．５ｍｍｏｌ）を加えた。
ついで、５０℃で攪拌下、ヨウ化メチル（９．０７ｇ、３５．４×２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、５時間攪拌した。ついで、アセトンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の目的物を得た。
収量４．５３ｇ 収率８１．３％ m.p.43〜45℃
IR KBr cm^-1:
1572, 1473, 1302, 1101, 1020, 825, 747
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
2.4(3H,s,CH₃) 3.8(3H,s,OCH₃) 6.9(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H)
7.05(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H)
【０１０７】
▲３▼６−クロロ−５−メトキシピコリン酸［化合物（II-78 ）］の合成
６−クロロ−５−メトキシピコリン（４．５３ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌに混ぜ、５０〜６０℃で攪拌した。これに、過マンガン酸カリウム（４．７７ｇ、２８．７６×１．０５ｍｍｏｌ）を添加し１時間攪拌した。さらに、過マンガン酸カリウム（４．７７ｇ、２８．７６×１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した。ついで、反応液にメタノ−ルを加え、３０分攪拌し、ハイフロ−ス−パ−セルを敷いたグラスフィルタ−で濾過した。さらに、濾物をを温水で洗い、濾液を希塩酸で酸性にし、析出固体を濾取、水洗、乾燥して白色固体を得た。
収量２．２６ｇ 収率４２．１％ m.p.229 ℃分解
IR KBr cm^-1:
1698, 1575, 1422, 1344, 1269, 1092, 999, 852
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃,δ):
3.87(3H,s,OCH₃) 7.5(1H,d,J=8Hz, ピリジン環 H)
7.9(1H,d,J=8Hz, ピリジン環 H) COOH不明確
【０１０８】
▲４▼６−クロロ−５−メトキシピコリン酸フェニルエステル［化合物（IV-78 ）］の合成
６−クロロ−５−メトキシピコリン酸（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、チオニルクロリド（５ｇ、８．０×５．２５ｍｍｏｌ）、触媒量（３５ｍｇを使用）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、ベンゼン５ｍｌとの混合物を１時間還流した。その後、チオニルクロリドとベンゼンを留去し、残留物を、水とジクロロメタンとで分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去後、６−クロロ−５−メトキシピコリン酸クロリド１．６４ｇを得た。これを再度、ジクロロメタン５ｍｌに溶かし、氷冷下、フェノ−ル（０．７９ｇ、８×１．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、８×１．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌ溶液に滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌し、次いで反応液に水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を留去し、白色固体を得た。
収量２．０６ｇ 収率９８％ m.p.141 〜143 ℃
IR KBr cm^-1:
1755, 1566, 1395, 1254, 1194, 1089, 999, 708
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
3.9(3H,s,OCH₃) 7.16(1H,d,J=8Hz, ピリジン環 H)
6.95〜7.35(5H,m,芳香環 H) 8.05(1H,d,J=8Hz,ピリジン環 H)
【０１０９】
合成例２６
2,6-ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-7 ）］の合成
29%アンモニア水(6.9g,20.36×5mmol)をアセトニトリル40mlに溶かし、これに水冷下、2,6-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-7）］(5g,20.36mmol)のアセトニトリル 10ml溶液を滴下した。その後室温で3時間攪拌し、反応液を留去した。残留物に水を加え不溶物を濾取、水洗し更に少量のアセトニトリルで洗浄した。
白色固体 m.p. 173〜5℃ 収量4.3g 収率94%
IR KBr cm^-1:
3382 3268 1575 1428 1338 1143 780
¹H-NMR(60MHz,d6-DMSO,δ):
7.4〜7.6(3H,芳香環 H) 7.6〜7.9(2H,bs,NH₂)
【０１１０】
合成例２７
2-トリフロロメチルベンゼンスルホンアミド［化合物（III-1 ）］
2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-1）］（５ｇ、０．０２０４ｍｏｌ）を使用して、合成例２６に準じた操作で化合物（III-1 ）を合成した。
白色固体 m.p.186 〜187 ℃ 収量4.4g 収率95.6%
IR KBr cm^-1:
3394 3274 1347 1161 1140
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO, δ):
7.4 〜7.9(5H,m, 芳香環 H ×3, NH₂)
7.9 〜8.4(1H,m, 芳香環 H)
【０１１１】
合成例２８
2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-4 ）］の合成
2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-4）］（５ｇ、０．０２０３ｍｏｌ）を使用して、合成例２６に準じた操作で化合物（III-4 ）を合成した。
白色固体 m.p. 217〜219 ℃ 収量4.37g 収率95%
IR KBr cm^-1:
3388 3268 1344 1170 1146 1095 606
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO, δ):
7.2〜7.96(5H,m,芳香環 H×3,NH₂)
【０１１２】
合成例２９
2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-6 ）］の合成
2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-6）］（５ｇ、０．０２０３６ｍｏｌ）を使用して、合成例２６に準じた操作をして、化合物（III-6 ）を合成した。
白色固体 m.p.177 〜178 ℃ 収量4.27g 収率93%
IR KBr cm^-1:
3280 3094 1455 1344 1164 1044 828 600
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO, δ):
7.36〜7.7(4H,m, 芳香環 H×2,NH₂)
7.8 〜7.9(1H,m, 芳香環 H)
【０１１３】
合成例３０
2-クロロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-11）］の合成
2-クロロベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-11 ）］（５ｇ、０．０２３７ｍｏｌ）を使用して、合成例２６に準じた操作で化合物（III-11）を合成した。
白色固体 m.p.185〜7℃ 収量４．４２ｇ 収率97.5%
IR KBr cm^-1:
3268 3106 1563 1344 1161 1044 768 672
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO,δ):
7.3〜7.7(5H,m, 芳香環 H×3,NH₂)
7.7〜8.06(1H,m ,芳香環 H)
【０１１４】
合成例３１
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼンスルホンアミド［化合物（III-13）］の合成
▲１▼２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ニトロベンゼンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（5.5g, 45.1×1.5mmol ）をアセトニトリル50mlに懸濁した。これに氷冷下、トリエチルアミン（11.86g, 45.1×2.6mmol ）を加えた。
続いて、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(10g,45.1mmol)とアセトニトリル50mlとの溶液を滴下した。その後、室温で3 時間攪拌した。次に反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと希塩酸とで分配した。有機層を分離し、水洗して硫酸ナトリウム(無水)で乾燥した。そして溶媒を留去し、固体を得た。これを少量の酢酸エチルで洗浄、濾取した。
淡黄色固体 m.p.77〜78℃ 収量7.8g 収率75.4%
IR KBr cm^-1:
1542 1374 1338 1164 1146 975
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
2.83(6H,s,CH₃ ×2) 7.4〜8.0(4H,m, 芳香環 H)
【０１１５】
▲２▼２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリンの合成
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ニトロベンゼン(8g,34.78mmol)をトルエン27mlに溶かし、水11mlを加えた。これに還元鉄(5.7g,34.78×2.93mmol)を添加し、100 〜110 ℃のオイルバス中で激しく攪拌しながら酢酸0.56mlを加え、激しく環流した。1.5 時間後反応液を冷却し、炭酸ナトリウムで弱塩基性にした後、ハイフローセルを敷いたグラスフィルターで濾過した。濾液からトルエン層を分離し、水洗、硫酸ナトリウム(無水)で乾燥後、濃縮して白色固体を得た。
m.p.86℃ 収量5.89g 収率84.7%
IR KBr cm^-1:
3514 3412 1629 1326 1140 951 738 714
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃, δ):
2.68(6H, s, CH₃ ×2) 4.6 〜5.25(2H, bs, NH₂)
6.43〜6.76(2H,m,芳香環 H) 7.0〜7.58(2H,m,芳香環 H)
【０１１６】
▲３▼２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼンスルホンアミド［化合物（III-13）］の合成
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリン［化合物（XXV-13）］（6 ;5.12g, 25.6mmol）を酢酸2.7ml に溶かし、これに氷冷下35％塩酸(8.96ml, 25.6×3.35mmol)を加えた。
そして、0 〜5 ℃下で、亜硝酸ナトリウム(2.11g, 25.6×1.2mmol)と水4.1ml との溶液を約15分間で滴下した（ジアゾニウム塩調製液)。
一方、亜硫酸水素ナトリウム(7.46g, 25.6×2.8mmol)を、氷冷下酢酸33.6mlに懸濁し、35%塩酸(7.26ml,25.6×2.72mmol)を少しづつ滴下した。
その後、塩化第一銅粉末(0.508g,25.6×0.2mmol)を一度に加え、次いで、先に調製したジアゾニウム塩溶液を15分間で滴下した。そして、徐々に室温に戻しながら、約２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離、濃縮後、中間体２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニルスルホニルクロリドを6.2g(y=85.4%) 得た。
このうち(5g, 17.6mmol)をアセトニトリル10mlに溶かし、29％アンモニア水(10.6g, 17.6×5mmol)とアセトニトリル10mlとの溶液に水冷下滴下した。3 時間程度攪拌した後、アセトニトリルを濃縮し、残留物を濾取、水洗、乾燥して目的化合物を得た。
白色固体 m.p.145〜146℃ 収量3.74g 収率80.5%
IR KBr cm^-1:
3430 3322 1359 1323 1161 963 789
¹H-NMR(60MHz,CDCl₃+d₆-DMSO, δ):
2.86(6H,s, N-CH₃×2) 6.56〜6.81(2H,bs, NH₂)
7.38〜7.96(3H,m,芳香環 H) 8.1〜8.3(1H,m, 芳香環 H)
【０１１７】
合成例３２
2-トリフロロメトキシベンゼンスルホンアミド［化合物（III-12）］の合成
2-トリフロロメトキシアニリン［化合物（XXV-12）］（５ｇ、０．０２８２ｍｏｌ）を使用して、合成例３１の▲３▼に準じた操作で、2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-12 ）］７．３ｇ（収率９９．４％）を合成した。さらに、合成例３１の▲３▼に準じた操作で、化合物（XXII-12 ）３．９ｇ（０．０１４９ｍｏｌ）を使用して、化合物（III-12）を合成した。
白色固体 m.p.183〜184℃ 収量2.09g 収率46.2%
IR KBr cm^-1:
3382 3268 1482 1344 1230 1164 768
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO, δ):
7.2 〜7.65(5H,m,芳香環 H ×3, NH₂)
7.86(1H,dd,J=2Hz,8Hz, 芳香環 H)
【０１１８】
合成例３３
2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド［化合物（III-14）］の合成
2,6-ジフルオロアニリン［化合物（XXV-14）］（５ｇ、０．０３８７ｍｏｌ）を使用して、合成例３１の▲３▼に準じた操作で、2,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド［化合物（XXII-14 ）］８．２ｇ（収率、定量的）を合成した。さらに、合成例３１の▲３▼に準じた操作で、化合物（XXII-14 ）８．２ｇ（０．０３８７ｍｏｌ）を使用して、化合物（III-14）を合成した。
白色固体 m.p.184 〜5 ℃ 収量2.79% 収率37.4%
IR KBr cm^-1:
3370 3262 1620 1593 1473 1356 1170 789
¹H-NMR(60MHz,d₆-DMSO, δ):
6.9 〜7.7(3H,m, 芳香環 H)
7.7 〜7.9(2H,bs,NH₂)
【０１１９】
次に、製剤例と試験例を示すが、担体（希釈剤）及び助剤、その混合比及び有効成分は広い範囲で変更し得るものである。
各製剤例の”部”は重量部を表す。
【０１２０】
製剤例１（水和剤）
化合物（I-255 ） 50 部
リグニンスルホン酸ナトリウム 5 部
アルキルスルホン酸ナトリウム 3 部
珪藻土 42 部
を混合粉砕し、水和剤とし、水で希釈して使用する。
【０１２１】
製剤例２（乳剤）
化合物（I-615 ） 25 部
キシレン 65 部
ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル 10 部
を均一に混合し乳剤とし、水で希釈して使用する。
【０１２２】
製剤例３（粒剤）
化合物（I-888 ） 8 部
ベントナイト 40 部
クレー 45 部
リグニンスルホン酸カルシウム 7 部
を均一に混合し、さらに水を加えて練り合わせ、押し出し式造粒機で粒状に加工して粒剤として使用する。
【０１２３】
試験例１
茎葉処理による殺草効果試験
ポットで生育させたアオゲイトウ、コセンダングサ、ノハラガラシ、ハコベ、イヌホウズキ、イチビ、セイヨウヒルガオ、カミツレ、ヤエムグラ、フラサバソウ、エノコログサ（各供試植物とも 1葉〜 2葉の時）の茎葉部に、上記製剤例に示すような水和剤を所定濃度に調製した供試化合物の薬液を1kg/ha相当量を散布した。散布14日後に、次の基準で除草効果を調査した。
調査基準
1：30％未満の阻害、
2：30％以上〜50％未満の阻害、
3：50％以上〜70％未満の阻害、
4：70％以上〜90％未満の阻害、
5：90％以上の阻害。
それらの結果を第４表（１／２）及び、第４表（２／２）に示す。
【０１２４】
【表１４】

【０１２５】
【表１５】

【０１２６】
【発明の効果】
本発明の、上記式（I ）のＮ−フェニルスルホニルピコリン酸アミド誘導体は、低薬量で確実な除草効果を示し、かつ、作物と雑草間に選択性を示す。したがって、この化合物を有効成分として含有する本発明の除草剤は、例えば、コムギ、イネ、トウモロコシ、ダイズ等の重要作物中の双子葉雑草や単子葉雑草を発芽前あるいは発芽後に防除するのに特に適している。また、畑地、水田、果樹園等の農耕地の他、グランド、工場敷地等の非農耕地の雑草の防除にも使用できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative, a method for producing the same, and a herbicide containing the derivative as an active ingredient.
[0002]
So far, the following N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivatives have been described in the literature.
N-[(4-methylphenyl) sulfonyl] picolinic acid amide (USP 5294610).
N-[(4-aminophenyl) sulfonyl] picolinic acid amide.
However, there is no report that an N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative can be used as an active ingredient of a herbicide.
[0003]
By the way, conventionally, a herbicide that shows a certain herbicidal effect at a low dosage that has the advantage of reducing the amount present in the environment, a herbicide that shows selectivity between crops and weeds regardless of changes in environmental conditions, There is a high demand for herbicides that exhibit excellent herbicidal effects, such as herbicides that do not cause phytotoxicity in double cropping.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has been made in order to meet the conventional demands as described above.
Therefore, the objective of this invention is providing the novel compound which shows the outstanding herbicidal effect, its manufacturing method, and the novel herbicide which uses this compound as an active ingredient.
[0005]
As a result of various researches aimed at finding industrially useful N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivatives, the present inventors have found that the N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivatives have high herbicidal properties. As a result, the present invention has been completed.
[0006]
[Structure of the invention]
  The present invention has the following structural features.
  The first invention relates to a herbicide containing, as an active ingredient, an N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the formula (I) of formula 5. [Wherein X is a halogen atom, C1~ C4 haloalkyl group, C1-C4 haloalkoxy group, (C1-C4 alkoxy) carbonyl groupOr(Di-C1-C4 alkylamino) sulfonylGroupShow. n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. Y is a halogen atom,C1-C4 alkoxy groupOrC1-C4 haloalkoxyGroupShow. m represents an integer of 0 to 4. When m is 2 or more, Y may be the same or different. ]
[Chemical formula 5]

[0007]
In the second reaction formula, N- (phenylsulfonyl) of the formula (I) is obtained by dehydration condensation from the substituted picolinic acid of the formula (II) and the substituted benzonesulfonamide of the formula (III). The present invention relates to a method for producing a picolinic acid amide derivative.
[Wherein, X 1, n 2, Y 3 and m 2 have the same contents as defined above. ]
[Chemical 6]

[0008]
According to a third aspect of the present invention, in the reaction formula of formula 7, from the substituted picolinic acid phenyl ester of the formula (IV) and the substituted benzenesulfonamide of the formula (III), N-- The present invention relates to a method for producing a (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative.
[Wherein, X 1, n 2, Y 3 and m 2 have the same contents as defined above.
Z represents a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group or a nitro group. s represents an integer of 0 to 5. When s is 2 or more, Z may be the same or different. ]
[Chemical 7]

[0009]
The fourth invention relates to an N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the above formula (I).
[Wherein, X 1, n 2, Y 3 and m 2 have the same contents as defined above. However, N-[(4-methylphenyl) sulfonyl] picolinic acid amide is excluded. ]
[0010]
  Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present invention, the definition of the substituent of the derivative of the above formula (I), X and Y include specific substituents as shown below.
  In X: for halogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom. CFor 1 to C4 haloalkyl groups, a trifluoromethyl group. CIn the 1 to C4 haloalkoxy group, a trifluoromethoxy group. In the (C1-C4 alkoxy) carbonyl group, a methoxycarbonyl group. In the (di-C1-C4 alkylamino) sulfonyl group, (dimethylamino) sulfonyl group, (methylethylamino) sulfonyl group. Thus, the C1-C4 alkyl may be the same or different.. ThisAmong these substituents, preferred substituents are fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, trifluoromethoxy group, methoxycarbonyl group, (dimethylamino) sulfonyl.GroupI can give you. A preferable range of n is 0 to 3, more preferably 0 to 2. Further, the preferred bonding position on the benzene ring is the ortho position of the N-substituted sulfamoyl group, and is preferably bonded to one or both of them.
[0011]
  In Y: for halogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom. CIn the 1 to C4 alkoxy group, a methoxy group, an ethoxy group, and a (1-methylethyl) oxy group. In C1-C4 haloalkoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, (2-fluoroethyl) oxy group, (2,2-difluoroethyl) oxy group, (2,2,2-trifluoroethyl) oxy group , (1,1,2,2-tetrafluoroethyl) oxy group, (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) oxy group, (3,3,3-trifluoropropyl) oxy group. ThisAmong these substituents, preferred substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom., MeToxi group, ethoxy group, (1-methylethyl) oxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxyGroupI can give you. A preferred range for m is 0-3, more preferably 0-2. The preferred bonding positions on the pyridine ring are the 4-position, 5-position and 6-position with the nitrogen of the pyridine ring as the position and the N-substituted carbamoyl group as the 2-position, and when the substituent is bonded. It is preferable that a substituent is bonded to at least one position.
[0012]
Specific examples of the derivative of the above formula (I) in the present invention include those shown in Table 1 (1/11) to Table 1 (11/11).
In Table 1 (1/11) to Table 1 (11/11), the column of substituents, the method of describing Xn and Ym use common regularity. Specifically, the regularity is as follows.
Xn: On the benzene ring, the binding position of the N-substituted sulfamoyl group is defined as the 1st position, and is represented by “bonding position (half-width number)-(half-width hyphen) substituent”.
Therefore, "2-CF_Three ”CF in 2nd place_Three Indicates that they are bound.
Similarly, “2-COOCH_Three"Is the second place COOCH_ThreeIndicates that they are bonded, and “2-Cl” indicates that a chlorine atom is bonded to the 2-position. These correspond to the case where n is 1.
「2,4-Cl₂ "" Indicates that a chlorine atom is bonded to the 2nd and 4th positions, and a subscript number after a substituent (in this case, a chlorine atom), two identical substituents are bonded.
Similarly, "2,6-F₂"" Indicates that a fluorine atom is bonded to the 2-position and the 6-position, and two of the same substituents are bonded by a subscript number after the substituent (in this case, a fluorine atom). These correspond to the case where n is 2. In this way, when two or more of the same kind of substituents are bonded, the number of the same kind of substituents is indicated by a subscript after the substituent. On the other hand, even when two or more different types of substituents are combined, when there are not two or more of the same kind of substituents, the subscript number after the substituent is not indicated.
The above regularity is the same for Ym.
Ym: On the pyridine ring, the bonding position of the N-substituted carbamoyl group is defined as the 2-position, and is represented by “bonding position (half-width number)-(half-width hyphen) substituent”.
Therefore, "4-OCH_Three"OCH in 4th place"_ThreeIndicates that they are bound. This corresponds to the case where m is 1.
Also, "4,6-Cl₂ "Indicates that a chlorine atom is bonded to the 4th and 6th positions, and a subscript number after a substituent (in this case, a chlorine atom), two identical substituents are bonded.
Similarly, "4,6- (OCH_Three)₂ "OCH in 4th and 6th place"_ThreeIs bonded to a substituent (here OCH_ThreeThe subscript number after) indicates that two identical substituents are attached. These correspond to the case where m is 2. When two or more substituents of the same kind are bonded in this way, they are indicated by a subscript after the substituent.
Therefore, "4-OCH_Three-6-Cl "is OCH in 4th position_ThreeIndicates that a chlorine atom is bonded to the 6-position, and two different substituents are bonded and m is 2. However, since each substituent is one, The number is not displayed after each substituent.
When two or more different kinds of substituents are bonded and there are two or more of the same kind of substituents, the regularity indicated by the subscript after the same kind of substituents is the same kind of substituent. This is the same as when there are two or more.
These above regularities are also used for Xn of substituted benzensulfonamides of formula (III) in Table 3 and Ym of substituted picolinic acids of formula (II) in Table 2 described below. Yes. Further, it is used in the description of the specification.
[0013]
[Table 1]

[0014]
[Table 2]

[0015]
[Table 3]

[0016]
[Table 4]

[0017]
[Table 5]

[0018]
[Table 6]

[0019]
[Table 7]

[0020]
[Table 8]

[0021]
[Table 9]

[0022]
[Table 10]

[0023]
[Table 11]

[0024]
In the production method of the present invention, one or more of the solvents described below can be used in the reaction step or the separation step.
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and methylnaphthalene.
Aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane.
Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene.
Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone.
Ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, diglyme and dioxane;
Lower alkanols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, 1-methyl alcohol, 1,1-dimethylethyl alcohol;
In addition, water, carbon disulfide, acetonitrile, nitromethane, ethyl acetate, acetic acid, propionic acid, pyridine, methyl sulfoxide, hexamethylphosphoric amide and the like.
The reactions of the process according to the invention are all advantageously carried out in a solvent or solvent mixture. Moreover, the solvent composition which consists of a solvent which does not form a uniform layer mutually is mentioned. In this case, it is appropriate to add a phase transfer catalyst such as a conventional quaternary ammonium salt or crown ether to the reaction system.
[0025]
In the production method of the present invention, when the use of a base is preferable in the reaction step or the separation step, one or more of the bases described below can be mixed and used.
Alkaline metals such as lithium, sodium and potassium, and alkaline earth metals such as magnesium.
Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
Alkali carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
Alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride.
Alkali metal organometallic compounds such as methyl lithium, ethyl lithium, butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, and phenyl lithium.
Organic Grignard reagents such as methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide, and n-butylmagnesium bromide.
Organic copper compounds prepared from alkali metal organometallic compounds and Grignard reagents and monovalent copper salts.
Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide.
Organic amines such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (hereinafter abbreviated as DBU) .
Etc. may be exemplified.
Furthermore, in the production method of the present invention, when it is preferable to use an acid in the reaction step or the separation step, one or two or more types of acids described below can be mixed and used.
Inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, butyric acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, aluminum chloride, zinc chloride, etc. A Lewis acid may be exemplified.
[0026]
The N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the above formula (I) is dehydrated and condensed from 1 mol of the substituted picolinic acid of the above formula (II) and 0.7 to 1.5 equivalents of the substituted benzensulfonamide of the above formula (III). Can be manufactured.
In this dehydration condensation reaction, usually, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, 1,1′-carbonyldiimidazole, thionyl chloride or the like is used as a dehydration condensation agent, and methylene chloride, chloroform, or 1, Use chlorinated hydrocarbons such as 2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Preferably, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide is used as the dehydrating condensing agent, and dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane is used as the solvent.
Usually, the substituted benzenesulfonamide of the above formula (III), the substituted picolinic acid of the above formula (II), a dehydrating condensing agent and a solvent are mixed at a reaction temperature of 0 to 30 ° C., preferably 0 to 5 ° C. Then, the reaction is performed at 15 to 30 ° C. The reaction time is 1 to 6 hours, preferably 3 to 4 hours.
This reaction is advantageously performed in the presence of 4-dimethylaminopyridine.
[0027]
Further, the N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the above formula (I) is a substituted picolinic acid phenyl ester of the above formula (IV) in the presence of a basic compound in a solvent, preferably an aprotic polar solvent. And a substituted benzensulfonamide of the formula (III).
This production method is suitable for use in a substituent in which the sulfamoyl group on the benzene ring and the substituent at the ortho position of the substituent do not undergo condensed ring closure under basic conditions.
Examples of such substituents include halogen atoms, C1-C4 alkyl groups, C1-C4 haloalkyl groups, C1-C4 alkoxy groups, C1-C4 haloalkoxy groups, (di-C1-C4 alkylamino) sulfonyl groups, (C1-C4 Alkylamino) sulfonyl group, C1-C4 alkylthio group, C1-C4 alkylsulfonyl group, and nitro group.
Specific examples of the substituent Xn include 2-CF_Three , 2-CH_Three , 2,3-Cl₂ , 2,4-Cl₂ , 2,5-Cl₂ , 2,6-Cl₂ , 2-Cl, 2-OCF_Three, 2-SO₂N (CH_Three)₂, 2,6-F₂, 2-SO₂NHCH_Three, 2-SCH_ThreeOr 2-SO₂CH_ThreeIt is.
[0028]
The above steps are preferably inert organic solvents such as hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene and diethyl ether, dimethoxyethane. In an aprotic polar solvent such as acetonitrile, nitromethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, methyl sulfoxide, preferably N, N- The reaction is carried out in dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide at a temperature of −10 to 160 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
The reaction time is 1 to 5 hours, preferably 1.5 to 2.5 hours.
In this reaction, sodium hydride or DBU is preferably used as the basic compound.
[0029]
In the production process of the N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the formula (I) in the present invention, the substituted picolinic acid of the formula (II) is used as it is, or it is derived to the substituted picolinic acid phenyl ester of the formula (IV). As the compound (II) used as a starting material, there are the following compounds exemplified in Table 2.
[0030]
[Table 12]

(A): The regularity of the description method of Ym is the same as the regularity in Table 1 (1/11) to Table 1 (11/11). However, on the pyridine ring, in Table 1, the bonding position of the N-substituted carbamoyl group is the second position, but in Table 2, the bonding position of the carbamoyl group is the second position.
[0031]
The carboxyl group of the substituted picolinic acid of the formula (II) or the lower alkoxycarbonyl group of the substituted picolinic acid lower alkyl ester of the formula (V) of the chemical formula 8 is prepared as the 2-position substituent of the pyridine ring in the following steps. can do.
[Wherein Y represents a halogen atom, C1-C4 alkyl group, C1-C4 haloalkyl group, C1-C4 alkoxy group, C1-C4 haloalkoxy group, C1-C4 alkylthio group, C1-C4 haloalkylthio group, amino group , C1-C4 alkylamino group, di-C1-C4 alkylamino group, (C1-C4 alkoxy) (C1-C4 alkyl) group, (C1-C4 alkylthio) (C1-C4 alkyl) group or a nitro group.
m represents an integer of 0 to 4. When m is 2 or more, Y may be the same or different.
R¹Represents a C1-C4 alkyl group. ]
[Chemical 8]

[0032]
(1) Substituted picolinic acid lower alkyl ester having a lower alkoxycarbonyl group derived from a hydroxycarbonyl group derived from a starting material before forming a pyridine ring
As shown in the reaction formula of Chemical Formula 9, N-methylpyridonic acid of formula (VIII) and thionyl chloride are reacted to synthesize 4,6-dichloropicolinic acid chloride of formula (VII). The compound (VII) can then be reacted with a lower alkanol to synthesize a 4,6-dichloropicolinic acid lower alkyl ester of the formula (VI).
[Where R¹Represents a C1-C4 alkyl group. ]
[Chemical 9]

[0033]
(2) Substituted picolinic acid obtained by oxidizing the 2-methyl group or 2-hydroxymethyl group of the pyridine ring
The substituted picolinic acid of the formula (II) can be synthesized by oxidizing the substituted-2-picoline (or substituted-2-pyridinemethanol) of the formula (IX) of formula 10.
[Wherein Y and m are the same as defined above. A represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ]
Embedded image

[0034]
(3) In the reaction formula of substituted picoline oxidation 11 obtained by hydrolyzing the cyano group of substituted picolinonitrile, the substituted picolinonitrile of formula (X) is hydrolyzed to give the substituted picolinic acid of formula (II). Can be synthesized.
[Wherein Y and m are the same as defined above. ]
Embedded image

[0035]
Of the above three types of processes, in the process (1), chlorination at the 4th and 6th positions of the pyridine ring occurs simultaneously, so this chlorine atom can be used as the leaving group for the nucleophilic substitution reaction. it can.
The 4,6-dichloropicolinic acid lower alkyl ester of the above formula (VI) is nucleophilic in the presence of a basic compound in the presence of a basic compound at the 4th and / or 6th position, as shown in the reaction of Chemical Formula 12. By substituting them, a 4,6-disubstituted picolinic acid lower alkyl ester of the formula (XI) can be synthesized.
[Where R²And R^ThreeEach independently represents a chlorine atom, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group, an amino group, a C1-C4 alkylamino group, or a di-C1- C4 alkylamino group. R¹Represents a C1-C4 alkyl group. However, R²And R^ThreeAre not chlorine atoms at the same time. ]
Embedded image

[0036]
Among the 4,6-disubstituted picolinic acid lower alkyl esters of the above formula (XI), a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group is present at any one of the 4-position and the 6-position, A compound to which a C1-C4 haloalkylthio group, amino group, C1-C4 alkylamino group or di-C1-C4 alkylamino group is bonded can determine the 4- or 6-position chlorine atom under basic conditions. It can be synthesized by a nuclear substitution reaction.
When performing this nucleophilic substitution reaction, by selecting the type of solvent, either the 4-position or the 6-position can be selectively subjected to nucleophilic substitution reaction.
Furthermore, at both the 4-position and the 6-position, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group, an amino group, a C1-C4 alkylamino group, or a di- A compound having a C1-C4 alkylamino group bonded thereto can be synthesized by nucleophilic substitution reaction of the 4-position and 6-position halogen atoms of compound (XI) under basic conditions.
[0037]
Of the above steps (1) to (3), in step (2), at least one substituent Y is a C1 to C4 alkoxy group or a C1 to C4 haloalkoxy group and bonded to the 5-position. It is suitable for the synthesis of substituted picolinic acid.
In the reaction formula of Chemical Formula 13, a compound having a C1-C4 alkoxy group and a C1-C4 haloalkoxy group bonded to the 5-position of the formula (XII) is the 5-position of 5-hydroxy-2-picoline of the formula (XIV). C1-C4 alkylation or C1-C4 haloalkylation of the hydroxyl group is converted to an ether bond to form a 5-substituted-2-picoline of formula (XIII), and the 2-position methyl group is oxidized to a carboxyl group for synthesis. Can do.
[Where R^FourRepresents a hydrogen atom or a chlorine atom. R^FiveRepresents a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 haloalkyl group. ]
Embedded image

[0038]
5-hydroxy-2-methylpyridine 6-position chlorinated compound [compound (XIV, R^Four= Cl)] can be used as a substrate to synthesize substituted picolinic acid with chlorine bonded to the 6-position. By converting the carboxyl group to a lower alkyl ester and subjecting the chlorine atom at the 6-position of the 5-substituted-6-chloropicolinic acid lower alkyl ester of formula (XVI) to the nucleophilic substitution reaction A C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 haloalkoxy group is bonded to the 5-position, and a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group is bonded to the 6-position, It can be derived into a substituted picolinic acid lower alkyl ester compound of the formula (XV) to which an amino group, a C1-C4 alkylamino group or a di-C1-C4 alkylamino group is bonded. [Where R^FiveRepresents a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 haloalkyl group. R⁶Represents a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group, an amino group, a C1-C4 alkylamino group, or a di-C1-C4 alkylamino group. R¹Represents a C1-C4 alkyl group. ]
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[0039]
In the synthesis of substituted picolinic acid by an oxidation reaction, when there is a substituent at the 4-position, 2-pyridine 2-pyridine is oxidized from 2-picoline N-oxides rather than directly oxidizing the 2-methyl group of the pyridine ring to a carboxyl group. A route in which methanol is synthesized and oxidized to a carboxyl group via this hydroxymethyl group to synthesize a substituted picolinic acid is preferred.
For example, 4-methoxy-6-chloropicolinic acid can be synthesized by oxidizing the hydroxymethyl group of 4-methoxy-6-chloro-2-pyridinemethanol in the reaction formula of formula 15.
Embedded image

The reaction formula of Chemical Formula 16 is a reaction formula showing a synthesis route of 4-methoxy-6-chloro-2-pyridinemethanol.
Embedded image

[0040]
Similarly, when the substituent at the 4-position is a halogen atom or a nitro group, a substituted picolinic acid can be synthesized via a hydroxymethyl group.
The substituted picolinic acid thus obtained can also be used as a starting material for a nucleophilic substitution reaction using a halogen atom or a nitro group as a leaving group after conversion to a substituted picolinic acid lower alkyl ester.
[0041]
In the step (3) above, the substitution in which the C1-C4 alkyl group and / or the C1-C4 haloalkyl group is at least one of the substituents Y, which can be the reaction site of the oxidation reaction in (2) A synthetic route suitable for picolinic acid.
The reaction formula of Chemical Formula 17 is a formula using 2-cyano-4-substituted-6-methylpyridine of the formula (XVIII) to which a methyl group which is one of C1 to C4 alkyl groups is bonded, as a starting material. (XVII) The synthetic route of substituted picolinic acid is shown. .
[Where R⁷Is a hydrogen atom, halogen atom, nitro group, C1-C4 alkoxy group, C1-C4 haloalkoxy group, C1-C4 alkylthio group, C1-C4 haloalkylthio group, amino group, C1-C4 alkylamino group or di-C1 -C4 alkylamino group is shown. ]
Embedded image

[0042]
The reaction formula of Chemical Formula 18 is 2-cyano-4-nitro-6-methylpyridine [compound (XVIII), R⁷= NO₂ ] Shows the synthesis route.
2-Picoline N-oxide is reacted with dimethylsulfate to induce pyridinium monomethylsulfate with a methoxy group attached to the 1st nitrogen, and then reacted with a cyanate such as sodium cyanide to add a cyano ion It is a thing. Demethanol can be removed from this adduct to synthesize 2-cyano-4-nitro-6-methylpyridine.
Embedded image

[0043]
In the reaction formula of Chemical Formula 19, 2-cyano-4-nitro-6-methylpyridine [compound (XVIII), R⁷= NO₂ ] Is subjected to a nucleophilic substitution reaction at the 4-position to produce a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group, an amino group, C1 A 2-cyano-4-substituted-6-methylpyridine of the formula (XIX) to which a .about.C4 alkylamino group or a diC1 to C4 alkylamino group is bonded can be synthesized.
[Where R⁸Represents a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group, an amino group, a C1-C4 alkylamino group, or a di-C1-C4 alkylamino group. ]
Embedded image

[0044]
Examples of the nucleophilic reagent used in the above nucleophilic substitution reaction include the following compounds.
OCH_Three, OC₂H_Five, OCH (CH_Three)₂To introduce C1-C4 alkoxy groups such as C1-C4 alkanols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, 1-methyl ethyl alcohol.
OCH₂CH₂F, OCH₂CHF₂, OCH₂CF_Three, OCH₂CH₂CF_ThreeTo introduce a C1-C4 haloalkoxy group such as 2-fluoroethyl alcohol, 2,2-difluoroethyl alcohol, 2,2,2-trifluoroethyl alcohol, 3,3,3-trifluoropropyl alcohol Like C1-C4 haloalkanols.
SCH_ThreeTo introduce a C1-C4 alkylthio group like C1-C4 alkylthiol like methylthiol.
Ammonia to introduce amino groups.
NHCH_ThreeTo introduce a C1-C4 alkylamino group such as C1-C4 alkylamine such as methylamine.
N (CH_Three)₂ , N (CH_Three) C₂H_FiveTo introduce di-C1-C4 alkylamino groups such as dimethylamine, di-C1-C4 alkylamines such as ethylmethylamine.
The nucleophilic substitution reaction on the pyridine ring is preferably performed in the presence of a basic compound that captures the conjugate acid of the leaving group. When the nucleophile is a basic compound, an excess amount of the nucleophile may be used.
Further, alkanols and thioalkanols may be used as sodium alkoxide and sodium thioalkoxide, respectively.
The amount of the compound used for the nucleophilic substitution reaction is 0.8 to 1.2 equivalents of the nucleophilic reagent and 0.8 to 1.2 equivalents of the basic compound per mole of the substrate.
The reaction temperature is −10 to 80 ° C., and the reaction time is 30 minutes to 5 hours.
The reaction is preferably carried out in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylacetamide or acetonitrile or in an ether such as dioxane.
[0045]
On the other hand, for a substituent that is not suitable for introduction into a pyridine ring by a nucleophilic substitution reaction of a halogen atom or a nitro group, there are the following methods.
For halogen atoms such as Cl and F, after nuclear halogenation of the pyridine ring, the methyl group is oxidized to synthesize substituted picolinic acid.
A method of synthesizing a substituted picolinic acid through a step of introducing a 2-cyano group after halogenation of the pyridine ring or after nuclear nitration of a halogen atom or nitro group such as Cl and F 2.
CH_Three , CH (CH_Three)₂A C1-C4 alkyl group such as₂F, CHF₂, CF_Three For C1-C4 haloalkyl groups such as these, a method of synthesizing substituted picolinic acid through a step of introducing a 2-cyano group into the pyridine ring to which these substituents are bonded.
CH₂OCH_Three (C1-C4 alkoxy) (C1-C4 alkyl) groups such as or CH₂SCH_Three For the (C1-C4 alkylthio) (C1-C4 alkyl) group, the alkyl group of 2-cyanopyridine substituted with the alkyl group is side-chain halogenated with N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, Subsequent alkoxylation to a (C1-C4 alkoxy) (C1-C4 alkyl) group or alkylthiolation to a (C1-C4 alkylthio) (C1-C4 alkyl) group followed by synthesis of a substituted picolinic acid how to.
[0046]
The substituted picolinic acid phenyl ester of the above formula (IV) synthesizes the substituted picolinic acid chloride of the formula (XX) from the substituted picolinic acid of the formula (II) in the reaction formula of the chemical formula 20, and then the presence of a basic compound. It can be produced by reacting with a phenol of the formula (XXI) below.
[Wherein Y and m are as defined above.
Z represents a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group or a nitro group. s represents an integer of 0 to 5. When s is 2 or more, Z may be the same or different. ]
Embedded image

[0047]
Usually, phenyl in the phenyl ester moiety of compound (IV) is unsubstituted phenyl, and there is no problem as a starting material for the production of compound (I), but a substituent Z 1 may be present in phenyl.
As specific substituents contained in the substituent Z shown in the general concept, a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C1-C4 alkyl group is a methyl group, and a C1-C4 alkoxy group is A methoxy group can be mentioned. s is preferably an integer of 0 to 3.
The substituted picolinic acid chloride of the formula (XX) is obtained by reacting the substituted picolinic acid of the formula (II) with a chlorinating agent such as thionyl chloride in an inert solvent such as benzene or chlorobenzene, a reaction temperature of 20 to 120 ° C., preferably It can be synthesized by reacting at 80 to 90 ° C. and a reaction time of 30 minutes to 6 hours, preferably 1.5 to 3 hours.
The substituted picolinic acid phenyl ester of the formula (IV) is obtained by converting a substituted picolinic acid chloride of the formula (XX) and a substituted phenol of the formula (XXI) in the presence of a basic compound such as triethylamine, dichloromethane, 1,2-dichloroethane. In an inert solvent such as a reaction temperature of −10 to 40 ° C., preferably 20 to 25 ° C., and a reaction time of 30 minutes to 6 hours, preferably 2 to 3 hours.
[0048]
The substituted benzensulfonamide of the above formula (III) used as a starting material in the production process of the N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the above formula (I) in the present invention is as shown in Table 3 below. Compounds can be mentioned.
[0049]
[Table 13]

(B): The regularity of the description method of Xn is the same as the regularity in Table 1 (1/11) to Table 1 (11/11). However, in Table 1, the bonding position of the N-substituted sulfamoyl group on the benzene ring is the first position, but in Table 3, the bonding position of the sulfamoyl group is the first position on the benzene ring.
[0050]
Compound (III) can be produced as follows.
In the reaction formula of Chemical Formula 21, it can be synthesized by reacting the substituted benzenesulfonyl chloride of formula (XXII) with ammonia.
[Wherein X and n are as defined above. ]
Embedded image

[0051]
As the substituted benzenesulfonyl chloride of the above formula (XXII), a commercially available product can be used, or a compound (XXII) synthesized by the method shown below can be used.
About 2 to 8 times mole of ammonia is used with respect to 1 mole of compound (XXII).
Usually, aqueous ammonia containing 28-30% ammonia is used.
A mixture of an aprotic polar solvent of compound (XXII) is reacted with a mixture of aqueous ammonia and an aprotic polar solvent.
The reaction temperature is about -20 to 100 ° C, preferably -10 to 30 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 12 hours.
[0052]
The substituted benzenesulfonyl chloride of the formula (XXII) can be produced, for example, by the following three methods.
[0053]
A process for producing a substituted benzenesulfonyl chloride of the formula (XXII) by reacting a substituted benzene of the formula (XXIII) with chlorosulfuric acid in the reaction formula of Chemical Formula 22.
[Wherein X is a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group, a (di-C1-C4 alkyl group). Amino) sulfonyl group, (C1-C4 alkylamino) sulfonyl group, C1-C4 alkylthio group, C1-C4 alkylsulfinyl group, C1-C4 alkylsulfonyl group or nitro group.
n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. ]
Embedded image

[0054]
This production method includes a substituent benzene to which a substituent such as a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group is bonded. Is suitable.
In this production method, about 0.8 to 3 times mol of chlorosulfuric acid is used with respect to 1 mol of the substituted benzene of the above formula (XXIII).
This reaction can also be performed in an inert solvent such as carbon disulfide, chloroform, carbon tetrachloride, and tetrachloroethane.
The reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to 120 ° C. The reaction time is about 20 minutes to several days.
[0055]
In the reaction formula of Formula 23, a substituted benzenediazonium chloride of the formula (XXIV) is synthesized from a substituted aniline of the formula (XXV), and then sulfur dioxide is reacted with the compound (XXIV) in the presence of cuprous chloride. A process for producing a substituted benzenesulfonyl chloride of the formula (XXII).
[Wherein X and n are as defined above. ]
Embedded image

[0056]
This production method includes a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group, Suitable for substituted anilines to which substituents such as C1-C4 alkylamino) sulfonyl group, (C1-C4 alkylamino) sulfonyl group, C1-C4 alkylthio group are bonded.
In the diazotization reaction of the substituted aniline of the above formula (XXV) or a salt thereof, the compound (XXV) is reacted with sodium nitrite in hydrochloric acid under normal diazotization conditions, for example, cooling to -20 to 10 ° C. The substituted benzenediazonium chloride of the above formula (XXIV) is used. Next, the substituted benzenediazonium chloride is reacted with sulfur dioxide in the presence of cuprous chloride to produce a substituted benzenecene sulfonyl chloride of the above formula (XXII).
The amount of each reagent used for the synthesis of the substituted benzenediazonium chloride of the formula (XXIV) is as follows.
The amount of sodium nitrite used is about 1.2 times mole per mole of substituted aniline of formula (XXV) or its salt.
Hydrochloric acid is usually used in 2.5 to 6 moles. Preferably, an aqueous solution having a concentration of 35% is used.
Lower alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid may be used as reaction solvents with aqueous hydrochloric acid.
The amount of each reagent used for the synthesis of the substituted benzenesulfonyl chloride of the above formula (XXII) is as follows.
About 0.01 to 3 times mole of cuprous chloride is used per mole of substituted benzenediazonium chloride of the formula (XXIV). Sulfur dioxide is used in an amount of about 0.8 to 8 times mole, but a large excess may be used.
Sulfur dioxide can be used as a gas from a cylinder or by mixing sodium hydrogen sulfite and aqueous hydrochloric acid.
At this time, a lower alkanoic acid such as acetic acid or propionic acid may be used as a reaction solvent.
Accordingly, a lower alkane prepared by generating sulfur dioxide by adding a hydrochloric acid aqueous solution to lower alkanoic acid absorbed with sulfur dioxide gas or lower alkanoic acid containing sodium bisulfite at −10 to 5 ° C. An acid mixture can be used.
For the generation of the latter sulfur dioxide, 0.8 to 1.4 times mol of hydrochloric acid is usually used with respect to 1 mol of sodium hydrogen sulfite.
The reaction of reacting the substituted benzenediazonium chloride with sulfur dioxide in the presence of cuprous chloride to synthesize the substituted benzenecene sulfonyl chloride of the above formula (XXII) is carried out under acidic conditions. The reaction temperature is about -20 to 100 ° C, preferably -10 to 30 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 12 hours.
[0057]
In the reaction formula of Chemical Formula 24, the divalent sulfur substituent of the substituted benzene sulfide of the formula (XXVI) is oxidatively chlorinated using a chlorinating agent in the presence of water to replace the formula (XXII). A method for producing benzene sulfonyl chloride.
[Wherein X and n are as defined above. R⁹Represents a phenylthio group in which a hydrogen atom, a benzyl group, or a benzene ring is substituted with a substituent Xn. ]
Embedded image

[0058]
This production method includes a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group, Suitable for substituted benzene sulfides to which substituents such as C1-C4 alkylamino) sulfonyl group, (C1-C4 alkylamino) sulfonyl group, nitro group and the like are bonded.
In this method, the divalent sulfur substituent of the substituted benzene sulfide of the above formula (XXVI) is oxidatively chlorinated in the presence of water to derive the substituted benzene sulfonyl chloride of the formula (XXII).
As the chlorinating agent, chlorine, sodium hypochlorite, potassium hypochlorite, N-chlorosuccinimide and the like are used.
The chlorinating agent is used in an amount of about 1 to 10 times mol per mol of the raw material compound.
This reaction is preferably carried out under acidic conditions by adding hydrochloric acid, acetic acid and the like, and the reaction temperature is about -10 to 30 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 5 hours.
[0059]
Embedded image wherein the substituted benzenesulfonamide to which the C1-C4 alkylsulfinyl group of the formula (III-a) or the C1-C4 alkylsulfonyl group is bonded is the C1-C4 alkylthio of the formula (III-b) It can be synthesized by oxidizing the C1-C4 alkylthio group of the substituted benzensulfonamide to which the group is bonded.
[Where R^Ten Represents a C1-C4 alkyl group. r represents 0 or 1. ]
Embedded image

[0060]
Examples of the oxidizing agent used in this oxidation reaction include peracid, sodium hypochlorite, chlorine, potassium permanganate, and sodium tungstate.
Among the peracids, preferred are peracetic acid, perbenzoic acid, metachloroperbenzoic acid, and perphthalic acid.
In the case of peracetic acid, acetic acid and hydrogen peroxide water can be used in the oxidation reaction step.
The reaction temperature is generally 0-100 ° C, preferably 10-60 ° C.
The reaction time is about 3 hours to 15 days.
As the reaction solvent, various solvents such as an inert solvent such as chloroform, acetic acid and water can be used alone or in combination.
For example, 2-SCH_ThreeBy oxidizing 2-SOCH_Three , 2-SO₂CH_ThreeCan be used as the starting material of the present invention.
As in this oxidation reaction, a method in which a thio bond is oxidized and converted to a sulfinyl bond or a sulfonyl bond has a plurality of C1-C4 alkylthio groups bonded to the substituent Xn in the formula (III). It can be used for substituted benzenesulfonamides as well as substituted benzenesulfonamides to which substituents other than C1-C4 alkylthio groups are bonded.
Furthermore, the C1-C4 alkylthio group of the N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the formula (I), wherein at least one C1-C4 alkylthio group is present in the substituent Xn, is substituted with a C1-C4 It can also be used as a method for converting to an alkylsulfinyl group or a C1-C4 alkylsulfonyl group.
[0061]
The N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the above formula (I) has a 2-substituted carbamoyl group bonded to the pyridine ring and an N-substituted sulfamoyl group bonded to the benzene ring. Have
A hydrogen atom on the nitrogen atom common to the 2-substituted carbamoyl group and the N-substituted sulfamoyl group can form a salt substituted with an appropriate cation. These salts are generally metal salts, in particular alkali metal salts or alkaline earth metal salts, or optionally alkylated ammonium salts or organic amine salts, and preferably, for example, water, methanol or acetone. It is produced in a solvent at a temperature of 20-100 ° C. Suitable bases for preparing the salts according to the invention are, for example, alkali metal carbonates, ammonia or ethanolamine.
[0062]
The N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the above formula (I) of the present invention exhibits a reliable herbicidal effect at a low dose and also exhibits selectivity between crops and weeds. Therefore, herbicides containing this compound as an active ingredient are:
For example, wheat, rice, corn, soybean,
It is suitable for controlling dicotyledonous and monocotyledonous weeds in important crops such as before or after germination.
[0063]
As a dicotyledonous weed that can be controlled by the herbicide of the present invention,
Amaranthus, Bidens, Stellaria,
Eggplant genus (Abutilon), Convolvulus,
Matricaria, Galium,
Etc.
Monocotyledonous weeds include the genus Echinochloa,
Enocologosa (Setaria), Himeba (Digitaria),
Raven (Avena), Cyperus (Cyperus),
Etc.
The application range of the herbicide of the present invention includes farmland such as upland, paddy fields, orchards, and non-agricultural land such as grounds and factory sites.
[0064]
Although the compound of the present invention can be used as a herbicide as it is, it is usually used in combination with formulation aids in various forms such as powders, wettable powders, granules, emulsions and the like.
At this time, the preparation is formulated so that one or more compounds of the present invention are contained in an amount of 0.1 to 95% by weight, preferably 0.5 to 90% by weight, more preferably 2 to 70% by weight.
[0065]
Examples of carriers / diluents and surfactants used as formulation adjuvants include talc, kaolin, bentonite, diatomaceous earth, white carbon, clay and the like as solid carriers. Examples of the liquid diluent include water, xylene, toluene, chlorobenzene, cyclohexane, cyclohexanone, methyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, ethyl alcohol, 1-methylethyl alcohol and the like.
[0066]
Surfactants are preferably used depending on their effects, and examples of emulsifiers include polyoxyethylene alkylaryl ether and polyoxyethylene sorbitan monolaurate. Examples of the dispersant include lignin sulfonate and dibutyl naphthalene sulfonate. Examples of the wetting agent include alkyl sulfonates and alkyl phenyl sulfonates.
[0067]
The above preparations include those that are used as they are and those that are diluted to a predetermined concentration with a diluent such as water. The concentration of the compound of the present invention when diluted is preferably in the range of 0.001 to 1.0%.
Moreover, the usage-amount of this invention compound is 0.01-10 kg per ha, Preferably it is 0.05-5 kg.
[0068]
The concentration and amount of use vary depending on the dosage form, use time, use method, place of use, target crop, etc., and can of course be increased or decreased without sticking to the above range. Furthermore, the compound of the present invention can be used in combination with other active ingredients such as fungicides, insecticides, acaricides and herbicides.
[0069]
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of synthesis examples, formulation examples and test examples of N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivatives according to the present invention.
The present invention is not limited to the following synthesis examples, formulation examples and test examples as long as the gist thereof is not exceeded.
[0070]
In the following examples, the compound numbers in Table 1 (1/11) to Table 1 (11/11), Table 2, and Table 3 are used.
Furthermore, s = 0 of the substituted picolinic acid phenyl ester of the formula (IV) and R of the substituted picolinic acid lower alkyl ester of the formula (V)¹= CH_ThreeThe substituent Ym of each of the compounds is described so as to correspond to the branch number of the compound (II) in Table 2. Therefore, for example, all of Ym of Compound (II-17), Compound (IV-17) and Compound (V-17) is 4,6-Cl.₂ It is.
Similarly, the substituent Xn of each compound of the substituted aniline of the formula (XXV) and the substituted benzenesulfonyl chloride of the formula (XXII) was described so as to correspond to the branch number of the compound (III) in Table 3. Therefore, for example, the substituent Xn of the compound (III-13), the compound (XXII-13), and the compound (XXV-13) are all 2-SO.₂N (CH_Three)₂It is.
In the synthesis examples, the abbreviations in the terms of NMR represent the following meanings.
s (single wire), d (double wire), t (triple wire), q (quadruple wire), m (multiple wire), dd (double double wire), bs (broad single wire).
【Example】
[0071]
Synthesis example 1
Synthesis of N-[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] -6-chloro-5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-618)]
2,6-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-7)] (0.257 g, 1.138 mmol) was dissolved in 5 ml of dry N, N-dimethylformamide, and this was dissolved in sodium hydride (60% in mineral under water cooling). oil, 0.05 g, 1.138 × 1.1 mmol) was added. After the completion of foaming, a solution of 6-chloro-5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-78)] (0.3 g, 1.138 mmol) in 5 ml of dry N, N-dimethylformamide was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour, the reaction solution was poured into a mixture of 55 ml of ice water and 0.44 ml of 35% hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. This was washed with a small amount of acetonitrile and dried.
White solid Yield 0.3181g Yield 70.7% m.p.183-185 ° C
IR KBr cm^-1:
1725, 1590, 1430, 1290, 1200
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, OCH_Three) 7.2 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
7.36 (3H, s, aromatic ring H) 7.9 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
10.3 (1H, bs, NH)
[0072]
Synthesis example 2
Synthesis of N-[[2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) phenyl] sulfonyl] -5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-864)]
To a solution of 2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) benzenesulfonamide [compound (III-13)] (0.231 g, 0.873 mmol) in 10 ml of dry N, N-dimethylacetamide was added sodium hydride ( 60% in mineral oil, 0.038 g, 0.873 × 1.1 mmol) was added.
After completion of foaming, a solution of 5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-54)] (0.2 g, 0.873 mmol) dissolved in 5 ml of dry N, N-dimethylacetamide was added under ice cooling.
Subsequently, it stirred for 2 hours in a 70 degreeC oil bath. Next, the reaction solution was poured into a mixture of 50 ml of ice water and 0.4 ml of 35% hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain compound (I-864).
White solid Yield 0.32g Yield 92.3% m.p.190-193 ° C
IR KBr cm^-1:
1725 1428 1350 1275 1179 753 564
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.85 (6H, s, N-CH_Three x 2) 3.81 (3H, s, OCH_Three)
7.15 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz, pyridine ring H) 7.46-7.96 (3H, m, aromatic ring H)
7.90 (1H, d, J = 9Hz, pyridine ring H) 8.15 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H)
8.36-8.66 (1H, m, aromatic ring H) NH unclear
[0073]
Synthesis example 3
Synthesis of 2-[[[[(6-Chloro-4-methoxypyridin-2-yl) carbonyl] amino] sulfonyl] benzoic acid methyl ester [Compound (I-255)]
1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.242 g, 1.17 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.0127 g, 1.17 × 0.089 mmol) and 2-methoxycarbonylsulfonamide [compound in 15 ml of anhydrous dichloromethane (III-3)] (0.252 g, 1.17 mmol) was dissolved in the solution at 0 to 5 ° C., and 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)] (0.22 g, 1. 17 mmol) in 10 ml of anhydrous dichloromethane was added. Stirring was continued at 0-5 ° C. for 1 hour and further stirred for 3 hours until the mixture reached room temperature. Thereafter, the solid was filtered off and the filtrate was concentrated. 30 ml of 2N sodium carbonate aqueous solution was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, and 100 ml of ethyl acetate was added thereto for partitioning. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and ethyl acetate was concentrated to give a solid. This was purified by silica gel column chromatography to obtain a white solid.
Yield 0.25 g Yield 55.5% m. p. 163-165 ° C
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1590 1479 1428 1359 1308 1041
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.8 (3H, s, COOCH_Three Or OCH_Three) 3.96 (3H, s, COOCH_Three  Or OCH_Three)
6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.4 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.5 to 7.7 (3H, m, aromatic ring H) 8.1 to 8.4 (1H, m, aromatic ring H)
10.2 to 10.6 (1H, bs, NH)
[0074]
Synthesis example 4
Synthesis of 6-chloro-N-[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] -4-methoxypyridine-2-carboxamide [compound (I-615)]
1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.243 g, 1.17 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.013 g, 1.17 × 0.089 mmol) and 2,6-dichlorobenzenesulfonamide in 15 ml of anhydrous dichloromethane [Compound (III-7)] (0.263 g, 1.17 mmol) was dissolved, and 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [Compound (II-75)] (0.218 g, 1 .17 mmol) in 10 ml of anhydrous dichloromethane was added. Stirring was continued at 0-5 ° C. for 1 hour and further stirred for 3 hours until the mixture reached room temperature. Thereafter, the solid was filtered off and the filtrate was concentrated. 30 ml of 2N sodium carbonate aqueous solution was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, and 100 ml of ethyl acetate was added thereto for partitioning. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Thereafter, ethyl acetate was concentrated, and the residue was washed with a small amount of warm acetonitrile and collected by filtration.
White solid Yield 0.184 g Yield 40% m. p. 175-178 ° C
IR KBr cm^-1 :
3346 2938 1716 1632 1437 1362 1212 1194
¹H-NMR (60MHz, d₆-DMSO, δ):
3.8 (3H, s, OCH_Three) 7.25 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.35 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.53 (3H, m, aromatic ring H) NH is unclear
[0075]
Synthesis example 5
Synthesis of N-[(2-trifluoromethylphenyl) sulfonyl] -5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-54)]
2-trifluoromethylbenzenesulfonamide [compound (III-1)] (0.197 g, 0.87 mmol) and 5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-54)] (0.2 g, 0.87 mmol) Compound (I-54) was synthesized according to the procedure according to Synthesis Example 1.
White solid Yield 0.262g Yield 83.7% m.p.153 ~ 156 ℃
IR KBr cm^-1:
3340 1722 1587 1422 1398 1359 1311 1272 1188 1149 588 561
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.80 (3H, s, OCH_Three7.16 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz, pyridine ring H)
7.46-7.80 (3H, m, aromatic ring H) 7.9 (1H, d, J = 9Hz, pyridine ring H)
8.13 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H) 8.23 to 8.66 (1H, m, aromatic ring H) NH unclear
[0076]
Synthesis Example 6
Synthesis of 2-[[[[(4-Chloro-6-methoxypyridin-2-yl) carbonyl] amino] sulfonyl] benzoic acid methyl ester [Compound (I-221)]
2-methoxycarbonylbenzenesulfonamide [compound (III-3)] (0.229 g, 1.07 mmol) and 4-chloro-6-methoxypicolinic acid [compound (II-41)] (0.2 g, 1.07 mmol) ) Was used to synthesize Compound (I-221) by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.0886g Yield 22.7% m.p.147-149 ° C
IR KBr cm^-1:
3352 1725 1596 1470 1434 1179 855 588
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, OCH_Three Or COOCH_Three)
4.0 (3H, s, OCH_Three Or COOCH_Three) 6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.4 to 7.85 (4H, m, aromatic ring H x 3, pyridine ring H)
8.1 to 8.45 (1H, m, aromatic ring H) 10.4 to 11.0 (1H, bs, NH)
[0077]
Synthesis example 7
Synthesis of 2-[[[[(5-methoxypyridin-2-yl) carbonyl] amino] sulfonyl] benzoic acid methyl ester [compound (I-234)]
Using 2-methoxycarbonylbenzenesulfonamide [compound (III-3)] (0.422 g, 1.96 mmol) and 5-methoxypicolinic acid [compound (II-54)] (0.3 g, 1.96 mmol) The compound (I-234) was synthesized by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.113g Yield 16.5% m.p.164-165 ° C
IR KBr cm^-1:
3316 1746 1707 1392 1353 1278 1179
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.81 (3H, s, COOCH_ThreeOr OCH_Three) 3.9 (3H, s, COOCH_ThreeOr OCH_Three)
7.15 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz, pyridine ring H) 7.35-7.65 (3H, m, aromatic ring H)
7.95 (1H, d, J = 9Hz, pyridine ring H) 8.15 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H)
8.13-8.36 (1H, m, aromatic ring H) NH unclear
[0078]
Synthesis Example 8
Synthesis of 2-[[[[(4,6-dimethoxypyridin-2-yl) carbonyl] amino] sulfonyl] benzoic acid methyl ester [compound (I-257)]
2-methoxycarbonylbenzenesulfonamide [compound (III-3)] (0.106 g, 0.49 mmol) and 4,6-dimethoxypicolinic acid [compound (II-77)] (0.09 g, 0.49 mmol) The compound (I-257) was synthesized by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.14g Yield 75.6% m.p.156-158 ° C
IR KBr cm^-1:
1728 1617 1473 1392 1347 1293 1182
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.73 (3H, s, OCH_Three Or COOCH_Three) 3.9 (3H, s, OCH_Three Or COOCH_Three)
4.0 (3H, s, OCH_Three) 6.3 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.2 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.5 to 7.8 (3H, m, aromatic ring H)
8.1 to 8.5 (1H, m, aromatic ring H) NH unclear
[0079]
Synthesis Example 9
Synthesis of 2-[[[[(6-chloro-5-methoxypyridin-2-yl) carbonyl] amino] sulfonyl] benzoic acid methyl ester [compound (I-258)]
2-methoxycarbonylbenzenesulfonamide [compound (III-3)] (0.344 g, 1.6 mmol) and 6-chloro-5-methoxypicolinic acid [compound (II-78)] (0.3 g, 1.6 mmol) ) Was used to synthesize Compound (I-258) by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.26g Yield 43.1% m.p. 180-183 ° C
IR KBr cm^-1:
3364 1740 1713 1440 1407 1362 1275 1182 1059 855
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, COOCH_ThreeOr OCH_Three) 3.96 (3H, s, COOCH_ThreeOr OCH_Three)
7.16 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H) 7.4 to 7.7 (3H, m, aromatic ring H)
7.9 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H) 8.1 to 8.4 (1H, m, aromatic ring H) 10 to 10.5 (1H, bs, NH)
[0080]
Synthesis Example 10
Synthesis of N-[(2,3-dichlorophenyl) sulfonyl] -6-chloro-4-methoxypyridine-2-carboxamide [Compound (I-345)]
2,3-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-4)] (0.3 g, 1.33 mmol) and 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)] (0.25 g, 1. 33 mmol) was used to synthesize compound (I-345) by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.14g Yield 26.5% m.p.132-135 ° C
IR KBr cm^-1:
3358 1722 1602 1560 1437 1386 1167 1029
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.8 (3H, s, OCH_Three) 6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.4 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.3 to 7.4 (1H, m, aromatic ring H)
7.6 (1H, dd, J = 2,8Hz, aromatic ring H) 8.16 (1H, dd, J = 2,8Hz, aromatic ring H) NH unclear
[0081]
Synthesis Example 11
Synthesis of 4,6-dichloro-N-[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] pyridine-2-carboxamide [compound (I-557)]
2,6-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-7)] (0.353 g, 1.56 mmol) and 4,6-dichloropicolinic acid [compound (II-17)] (0.3 g, 1.56 mmol) Was used to synthesize Compound (I-557) by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.314 g Yield 50.6% m.p.207-210 ° C
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1575 1437 1422 1359 1200 1167
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
7.55 (3H, s, aromatic ring H) 7.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.96 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) NH unclear
[0082]
Synthesis Example 12
Synthesis of N-[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] -4-chloro-6-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-581)]
2,6-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-7)] (0.241 g, 1.07 mmol) and 4-chloro-6-methoxypicolinic acid [compound (II-41)] (0.2 g, 1. The compound (I-581) was synthesized by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.26g Yield 62.3% m.p.187-190 ° C
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1632 1569 1470 1431 1362 1179 861 594
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, OCH_Three) 6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.35 (3H, s, aromatic ring H) 7.56 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) NH unclear
[0083]
Synthesis Example 13
Synthesis of N-[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] -5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-594)]
Using 2,6-dichlorobenzenesulfonamide [Compound (III-7)] (0.0986 g, 0.436 mmol) and 5-methoxypicolinic acid [Compound (II-54)] (0.1 g, 0.436 mmol) Then, compound (I-594) was synthesized by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.1g Yield 63.7% m.p.176-178 ° C
IR KBr cm^-1:
3286 1707 1587 1566 1434 1416 1383 1362 1275 1179 786 594
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.84 (3H, s, OCH_Three) 7.0 to 7.45 (4H, m, aromatic ring H, pyridine ring H)
7.93 (1H, d, J = 9Hz, pyridine ring H) 8.13 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) NH unclear
[0084]
Synthesis Example 14
Synthesis of N-[(2-chlorophenyl) sulfonyl] -6-chloro-4-methoxypyridine-2-carboxamide [Compound (I-705)]
2-Chlorobenzenesulfonamide [compound (III-11)] (0.255 g, 1.33 mmol) and 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)] (0.25 g, 1.33 mmol) The compound (I-705) was synthesized by an operation according to Synthesis Example 3.
White solid Yield 0.27g Yield 66.3% m.p.175-177 ° C
IR KBr cm^-1:
3472 3292 1728 1605 1434 1392 1170 1035
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.8 (3H, s, OCH_Three) 6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.3 to 7.6 (4H, m, pyridine ring H × 1, aromatic ring H × 3)
8.0 to 8.4 (1H, m, aromatic ring H) NH unclear
[0085]
Synthesis Example 15
Synthesis of N-[(2-trifluoromethoxyphenyl) sulfonyl] -5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-774)]
2-trifluoromethoxybenzenesulfonamide [compound (III-12)] (0.21 g, 0.87 mmol) and 5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-54)] (0.2 g, 0.87 mmol) The compound (I-774) was synthesized according to the procedure according to Synthesis Example 1.
White solid Yield 0.374g Yield 78.9% m.p. 153-156 ° C
IR KBr cm^-1:
3298 1722 1632 1581 1482 1428 1398 1359 1185 1164
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.84 (3H, s, OCH_Three7.16 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz, pyridine ring H)
7.28-7.60 (3H, m, aromatic ring H) 7.9 (1H, d, J = 9Hz, pyridine ring H)
8.06 to 8.3 (1H, m, aromatic ring H) 8.15 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H) NH unclear
[0086]
Synthesis Example 16
Synthesis of N-[(2-trifluoromethoxyphenyl) sulfonyl] -6-chloro-4-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-795)]
2-trifluoromethoxybenzenesulfonamide [compound (III-12)] (0.23 g, 0.96 mmol) and 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)] (0.18 g,. The compound (I-795) was synthesized by an operation according to Synthesis Example 1.
White solid Yield 0.20g Yield 52% m.p.135-138 ° C
IR KBr cm^-1:
3372 1728 1598 1440 1356 1262 1192
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.80 (3H, s, OCH_Three) 6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.28-7.65 (3H, m, aromatic ring H) 7.46 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
8.2 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz, aromatic ring H) NH unclear
[0087]
Synthesis Example 17
Synthesis of N-[(2-trifluoromethoxyphenyl) sulfonyl] -6-chloro-5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-798)]
2-trifluoromethoxybenzenesulfonamide [compound (III-12)] (0.3 g, 1.24 mmol) and 6-chloro-5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-78)] (0.328 g, 1.24 mmol) was used to synthesize Compound (I-798) by an operation according to Synthesis Example 1.
White solid Yield 0.408 g Yield 80% m.p.146-148 ℃
IR KBr cm^-1:
3292 1713 1572 1446 1386 1362 1281 1065 864
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, OCH_Three) 7.26-8.26 (4H, m, aromatic ring H)
4.16 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
7.9 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H) NH unclear
[0088]
Synthesis Example 18
Synthesis of N-[[2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) phenyl] sulfonyl] -6-chloro-5-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-888)]
2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) benzenesulfonamide [compound (III-13)] (0.3 g, 1.138 mmol) and 6-chloro-5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-78) (0.3 g, 1.138 mmol) was used to synthesize compound (I-888) by an operation according to Synthesis Example 1.
White solid Yield 0.44g Yield 88.7% m.p.228 ℃ (decomposition)
IR KBr cm^-1:
3358 1725 1440 1416 1278 1161 576
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.86 [6H, s, N (CH_Three)₂] 3.85 (3H, s, OCH_Three)
7.0 to 8.0 (5H, m, aromatic ring H × 3, pyridine ring H × 2)
8.2 to 8.7 (1H, m, aromatic ring H) 10.5 (1H, bs, NH)
[0089]
Synthesis Example 19
Synthesis of N-[(2,6-difluorophenyl) sulfonyl] -6-chloro-4-methoxy-2-pyridinecarboxamide [Compound (I-975)]
2,6-difluorobenzenesulfonamide [compound (III-14)] (0.309 g, 1.6 mmol) and 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)] (0.3 g, 1. 6 mmol) was used to synthesize the compound (I-975) by an operation according to Synthesis Example 3.
White crystals Yield 0.3129g Yield 54.0% m.p.160-163 ° C
IR KBr cm^-1:
3262 1725 1620 1434 1398 1317 1188 1029 891 642
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.8 (3H, s, OCH_Three) 6.7-7.5 (4H, m, aromatic ring H x 3, pyridine ring H)
7.43 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) NH unclear
[0090]
Synthesis Example 20
Synthesis of 4,6-dichloropicolinic acid [compound (II-17)]
(1) Synthesis of pyridonic acid
Keridonic acid (25 g, 0.123 mol) and 40% aqueous methylamine solution (500 ml) were stirred at room temperature for about 15 minutes, and then stirred at 90-100 ° C. for 10 hours.
After cooling, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried.
White solid Yield 13g Yield 53.3% m.p.205 ° C (decomposition)
IR KBr cm^-1:
1737 1638 1485 1275 1131
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.75 (3H, s, N-CH_Three) 4.0 (2H, s, COOH × 2) 6.7 (2H, s, pyridone ring H)
[0091]
(2) Synthesis of 4,6-dichloropicolinic acid methyl ester [compound (V-17)]
N-methylpyridonic acid (13 g, 0.066 mol) was stirred at 90 ° C. for 1 hour 30 minutes in thionyl chloride (50 ml) containing a catalytic amount (35 mg used) of N, N-dimethylformamide.
Thereafter, thionyl chloride was completely distilled off and added to 100 ml of methanol under water cooling. After stirring for 2 hours, methanol was distilled off and the residue was partitioned between ethyl acetate and water.
The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4,6-dichloropicolinic acid methyl ester.
White solid Yield 3.63g Yield 26.6% m.p.75-77 ° C
IR KBr cm^-1:
3100 1728 1395 1296 810
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, COOCH_Three7.4 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
[0092]
(3) Synthesis of 4,6-dichloropicolinic acid [compound (II-17)]
4,6-dichloropicolinic acid methyl ester (0.5 g, 2.43 mmol) was stirred at 60 ° C. for 1 hour in a mixture of sodium hydroxide (0.11 g, 2.43 × 1.1), water 1.1 ml and ethanol 11 ml.
Ethanol in the reaction solution was distilled off, and the residue was washed with dichloromethane. The aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
White solid Yield 0.46 g Yield 98.7% m.p. 114-116 ℃
IR KBr cm^-1:
3562 1692 1557 1395 1287 819
[0093]
Synthesis Example 21
Synthesis of 4-chloro-6-methoxypicolinic acid [compound (II-41)]
(1) Synthesis of 4-chloro-6-methoxypicolinic acid methyl ester [compound (V-41)]
To 20 ml of dry dioxane, 1 ml of methanol and sodium hydride (60% in mineral oil, 0.21 g, 4.85 x 1.1 mmol) were added, and 4,6-dichloropicolinic acid methyl ester [compound (V-17)] ( 1 g, 4.85 mmol) in 5 ml of dioxane was added dropwise.
Then, copper iodide (0.92 g, 4.85 mmol) was added and stirred with heating at 120 ° C. for 4 hours.
Thereafter, the reaction solution was filtered through a glass filter with a high flow supercell and washed with methanol. The filtrate was concentrated and partitioned between water and ethyl acetate, and then the organic layer was separated and dried over sodium sulfate. This was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.78 g of white solid in 80% yield.
Melting point 65-66 ° C
IR KBr cm^-1:
1758 1731 1593 1461 1398 1269 1149 1047
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.86 (3H, s, OCH_ThreeOr COOCH_Three) 3.93 (3H, s, OCH_ThreeOr COOCH_Three)
6.8 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.55 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
[0094]
(2) Synthesis of 4-chloro-6-methoxypicolinic acid [compound (II-41)]
Using 4-chloro-6-methoxypicolinic acid methyl ester [compound (V-4)] (0.72 g, 3.57 mmol), the compound (II-41) was prepared according to the procedure of Synthesis Example 20 (3). Synthesized.
White solid m.p. 149 ℃ Yield 0.503 g Yield 75.2%
IR KBr cm^-1: 1710 1596 1467 1284
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ): 3.85 (3H, s, OCH_Three7.13 (1H, d, J = 1Hz, pyridine ring H) 7.5 (1H, d, J = 1Hz, pyridine ring H) COOH unclear
[0095]
Synthesis Example 22
Synthesis of 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)]
(1) Synthesis of 6-chloropicoline N-oxide
6-chloropicoline (50 g, 0.392 mol) was dissolved in acetic acid (146 g, 0.392 × 2.5 mol), and 31% hydrogen peroxide (107 g, 0.392 × 2.5 mol) was added thereto. The mixture was stirred at ˜90 ° C. for 1 hour and at 100 ° C. for 32 hours. And 300 ml of water was added to the reaction liquid, and sodium carbonate was added until it became weakly basic. Then, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, it was distilled with a glass tube oven to obtain a pale yellow transparent liquid.
Yield 26.2g Yield 46.5%
IR NaCl film cm^-1:
1482, 1377, 1161, 783
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.58 (3H, s, CH_Three) 7.28-7.63 (3H, m, pyridine ring H)
[0096]
(2) Synthesis of 6-chloro-4-nitropicoline N-oxide
To 6-chloropicoline N-oxide (29.7 g, 0.207 mol) was added 98% sulfuric acid (131 g, 0.207 × 6.3 mol), to which 98% fuming nitric acid (72.34 g, 0.207 × 5 mol) was added. ) And stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. Then, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 15.98 g of the desired product. Further, the filtrate was made weakly basic with sodium carbonate, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 13.28 g of the desired product. Yield 75.0%
Pale yellow solid m.p.118-121 ℃
IR KBr cm^-1:
1540, 1360, 1310, 1250, 920, 745
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.56 (3H, s, CH_Three) 8.0 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H)
8.2 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H)
[0097]
(3) Synthesis of 6-chloro-4-methoxypicoline N-oxide
6-Chloro-4-nitropicoline N-oxide (5 g, 26.5 mmol) was dissolved in 100 ml of dry methanol, to which sodium hydride (60% internal oil, 1.1 g, 26.5 × 1.05 mmol) was dissolved. ) Was added. Then, it stirred at room temperature for 2 hours, and also stirred under heating for 2.5 hours. The methanol was then distilled off and the residue was partitioned between water and chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Subsequently, the solvent was distilled off to obtain 4.5 g of the desired product.
Yield 98% m.p.103 to 105 ° C
IR KBr cm^-1:
1632, 1557, 1482, 1251, 1206, 1185, 1050, 960
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.5 (3H, s, CH_Three) 3.76 (3H, s, OCH_Three) 6.6 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H)
6.8 (1H, d, J = 3Hz, pyridine ring H)
[0098]
(4) Synthesis of 6-chloro-4-methoxy-2-acetoxymethylpyridine
6-Chloro-4-methoxypicoline N-oxide (3.58 g, 20.6 mmol) was dissolved in 9.6 ml of acetic acid, and 21 ml of acetic anhydride was added dropwise while heating at 120 ° C. Then, after stirring at 130 degreeC for 4 hours, acetic acid and acetic anhydride were distilled off under pressure reduction. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off and purified by silica gel column chromatography.
White solid Yield 2.85 g Yield 64.8% m.p.64-65 ° C
IR KBr cm^-1:
3094, 1746, 1599, 1566, 1449, 1386, 1299, 1263, 1125, 852
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.1 (3H, s, COCH_Three) 3.8 (3H, s, OCH_Three)
5.0 (2H, s, CH₂) 6.8 (2H, s, pyridine ring H)
[0099]
(5) Synthesis of 6-chloro-4-methoxy-2-hydroxymethylpyridine
6-Chloro-4-methoxy-2-acetoxymethylpyridine (3.38 g, 15.7 mmol) was heated and stirred at 80 ° C. for 1.5 hours in 23.5 ml of 10% hydrochloric acid. Thereafter, the mixture was cooled and neutralized by adding sodium carbonate to the reaction solution. Next, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
White solid Yield 2.52 g Yield 92.6% m.p. 75-76 ° C
IR KBr cm^-1:
1599, 1566, 1437, 1413, 1296, 1119, 1044, 993, 852, 840
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.5 to 4.0 (1H, bs, OH) 3.76 (3H, s, OCH_Three) 4.58 (2H, s, CH₂)
6.6 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 6.73 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
[0100]
(6) Synthesis of 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)]
6-Chloro-4-methoxy-2-hydroxymethylpyridine (2.43 g, 14 mmol) dissolved in 27.5 ml of benzene was mixed with tetra-n-butylammonium bromide (0.175 g, 14 × 0.0388 mmol). ) Was added.
Then, the mixture was cooled to 5 to 10 ° C., and 72.5 ml of an aqueous solution of potassium permanganate (2.95 g, 14 × 1.33 mmol) was added dropwise over 45 minutes. Then, it stirred at 5-10 degreeC for 30 minutes. The reaction solution was filtered through a glass filter with a high flow supercell and washed with hot water. The filtrate was acidified with hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water.
White solid Yield 1.24g Yield 47.4% m.p.184-185 ° C
IR KBr cm^-1:
1707 1599 1473 1320 1284 1107 1038 921 870 723
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO + CDCl_Three, δ):
3.85 (3H, s, OCH_Three) 6.95 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.46 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) COOH unclear
[0101]
Synthesis Example 23
Synthesis of 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)]
(1) Synthesis of 6-chloro-4-methoxypicolinic acid methyl ester [compound (V-75)]
4,6-dichloropicolinic acid methyl ester [compound (V-17)] (0.42 g, 2.04 mmol) and 0.5 ml of dry methanol were dissolved in 10 ml of dry N, N-dimethylacetamide, and this was dissolved in sodium hydride (60% in). mineral oil, 0.086 g, 2.04 × 1.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Then, dilute hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction solution for partitioning, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and the solvent was concentrated. This was purified by silica gel column chromatography.
White solid Yield 0.26g Yield 64.3% m.p.92-93 ° C
IR KBr cm^-1:
1728 1602 1446 1320 1101 1038
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.8 (3H, s, COOCH_Three Or OCH_Three) 3.9 (3H, s, COOCH_Three Or OCH_Three)
6.9 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.5 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
[0102]
(2) Synthesis of 6-chloro-4-methoxypicolinic acid [compound (II-75)]
Using 6-chloro-4-methoxypicolinic acid methyl ester [compound (V-75)] (0.5 g, 2.48 mmol), the compound (II-75) was prepared according to the procedure of Synthesis Example 20 (3). Synthesized.
White solid Yield 0.45g Yield 97.0% m.p.183-185 ° C
IR KBr cm^-1:
1707, 1599, 1473, 1320, 1284, 1107, 1038, 921, 870, 723
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
3.84 (3H, s, OCH_Three) 6.94 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
7.45 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) COOH unclear
[0103]
Synthesis Example 24
Synthesis of 4,6-dimethoxypicolinic acid [compound (II-77)]
(1) Synthesis of 4,6-dimethoxypicolinic acid methyl ester [compound (V-77)]
4,6-dichloropicolinic acid methyl ester [compound (V-17)] (1.0 g, 4.85 mmol) and 2 ml of dry methanol were dissolved in 20 ml of dry N, N-dimethylacetamide, and sodium hydride (60% in mineral oil, 0.4 g, 4.85 × 2.05) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours.
Subsequently, dilute hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction solution for partitioning, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and the solvent was concentrated. This was purified by silica gel column chromatography.
White solid Yield 0.15 g Yield 16% m.p.105 ° C
IR KBr cm^-1:
1716 1617 1464 1365 1293 1257 1221 1119 1038
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.76 (3H, s, OCH_Three) 3.86 ((3H, s, OCH_Three) 3.9 (3H, s, COOCH_Three)
6.2 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.2 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H)
[0104]
(2) Synthesis of 4,6-dimethoxypicolinic acid [compound (II-77)]
Using 4,6-dimethoxypicolinic acid methyl ester [Compound (V-77)] (0.148 g, 0.75 mmol), Compound (II-77) was synthesized according to the procedure of Synthesis Example 20 (3). .
White solid m.p. 145-148 ° C Yield 0.0966g Yield 70.5%
IR KBr cm^-1:
1701 1620 1473 1296 1218
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
3.75 (3H, OCH_Three) 3.80 (3H, s, OCH_Three)
6.4 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) 7.1 (1H, d, J = 2Hz, pyridine ring H) COOH unclear
[0105]
Synthesis Example 25
Synthesis of 6-chloro-5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-78)]
(1) Synthesis of 6-chloro-5-hydroxypicoline
5-Hydroxypicoline (10 g, 91.6 mmol) was dissolved in pyridine (30 ml), and N-chlorosuccinimide (12.2 g, 91.6 mmol) was added thereto. And it stirred at room temperature for 4 hours. Next, pyridine was distilled off with an evaporator, water was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain a white solid.
Yield 4.59g Yield 34.7% m.p.190-192 ° C
IR KBr cm^-1:
2872 2782 2692 2590 1563 1500 1296 1227 1095 831
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three+ D₆-DMSO, δ):
2.35 (3H, s, CH_Three) 6.8 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
7.08 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H) 9.16-9.35 (1H, bs, OH)
[0106]
(2) Synthesis of 6-chloro-5-methoxypicoline
6-Chloro-5-hydroxypicoline (5.1 g, 35.4 mmol) was dissolved in 40 ml of acetone, and solid potassium carbonate (6.62 g, 35.4 × 1.5 mmol) was added thereto.
Then, methyl iodide (9.07 g, 35.4 × 2.0 mmol) was added dropwise with stirring at 50 ° C., and the mixture was stirred for 5 hours. Subsequently, acetone was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as a white solid.
Yield 4.53 g Yield 81.3% m.p. 43-45 ° C
IR KBr cm^-1:
1572, 1473, 1302, 1101, 1020, 825, 747
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.4 (3H, s, CH_Three) 3.8 (3H, s, OCH_Three) 6.9 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
7.05 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
[0107]
(3) Synthesis of 6-chloro-5-methoxypicolinic acid [compound (II-78)]
6-Chloro-5-methoxypicoline (4.53 g, 28.76 mmol) was mixed with 20 ml of water and stirred at 50-60 ° C. To this, potassium permanganate (4.77 g, 28.76 × 1.05 mmol) was added and stirred for 1 hour. Furthermore, potassium permanganate (4.77 g, 28.76 × 1.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Subsequently, methanol was added to the reaction solution, stirred for 30 minutes, and filtered through a glass filter with a high flow supercell. Further, the filtrate was washed with warm water, the filtrate was acidified with dilute hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain a white solid.
Yield 2.26g Yield 42.1% m.p.229 Decomposition at ℃
IR KBr cm^-1:
1698, 1575, 1422, 1344, 1269, 1092, 999, 852
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.87 (3H, s, OCH_Three7.5 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
7.9 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H) COOH unclear
[0108]
(4) Synthesis of 6-chloro-5-methoxypicolinic acid phenyl ester [compound (IV-78)]
6-chloro-5-methoxypicolinic acid (1.5 g, 8.0 mmol), thionyl chloride (5 g, 8.0 × 5.25 mmol), catalytic amount (using 35 mg) of N, N-dimethylformamide and benzene The mixture with 5 ml was refluxed for 1 hour. Thereafter, thionyl chloride and benzene were distilled off and the residue was partitioned between water and dichloromethane. The dichloromethane layer was separated, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 1.64 g of 6-chloro-5-methoxypicolinic acid chloride. This was again dissolved in 5 ml of dichloromethane, and dropwise added to a solution of phenol (0.79 g, 8 × 1.05 mmol), triethylamine (0.89 g, 8 × 1.1 mmol) and 30 ml of dichloromethane under ice cooling. After completion of the dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then water was added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogensulfate, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The organic solvent was distilled off to obtain a white solid.
Yield 2.06 g Yield 98% m.p. 141-143 ° C
IR KBr cm^-1:
1755, 1566, 1395, 1254, 1194, 1089, 999, 708
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
3.9 (3H, s, OCH_Three7.16 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
6.95 to 7.35 (5H, m, aromatic ring H) 8.05 (1H, d, J = 8Hz, pyridine ring H)
[0109]
Synthesis Example 26
Synthesis of 2,6-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-7)]
29% aqueous ammonia (6.9 g, 20.36 × 5 mmol) was dissolved in 40 ml of acetonitrile, and a solution of 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride [compound (XXII-7)] (5 g, 20.36 mmol) in acetonitrile (10 ml) was cooled with water. It was dripped. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was distilled off. Water was added to the residue, insoluble matter was collected by filtration, washed with water, and further washed with a small amount of acetonitrile.
White solid m.p. 173-5 ° C Yield 4.3g Yield 94%
IR KBr cm^-1:
3382 3268 1575 1428 1338 1143 780
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO, δ):
7.4 to 7.6 (3H, aromatic ring H) 7.6 to 7.9 (2H, bs, NH₂)
[0110]
Synthesis Example 27
2-Trifluoromethylbenzenesulfonamide [Compound (III-1)]
Using 2-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride [compound (XXII-1)] (5 g, 0.0204 mol), compound (III-1) was synthesized according to the procedure according to Synthesis Example 26.
White solid m.p. 186-187 ° C Yield 4.4g Yield 95.6%
IR KBr cm^-1:
3394 3274 1347 1161 1140
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
7.4 to 7.9 (5H, m, aromatic ring H × 3, NH₂)
7.9 to 8.4 (1H, m, aromatic ring H)
[0111]
Synthesis Example 28
Synthesis of 2,3-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-4)]
Using 2,3-dichlorobenzenesulfonyl chloride [Compound (XXII-4)] (5 g, 0.0203 mol), Compound (III-4) was synthesized according to the procedure of Synthesis Example 26.
White solid m.p. 217-219 ° C Yield 4.37 g Yield 95%
IR KBr cm^-1:
3388 3268 1344 1170 1146 1095 606
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
7.2 to 7.96 (5H, m, aromatic ring H × 3, NH₂)
[0112]
Synthesis Example 29
Synthesis of 2,5-dichlorobenzenesulfonamide [compound (III-6)]
Using 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride [compound (XXII-6)] (5 g, 0.02036 mol), compound (III-6) was synthesized in the same manner as in Synthesis Example 26.
White solid m.p.177-178 ℃ Yield 4.27 g Yield 93%
IR KBr cm^-1:
3280 3094 1455 1344 1164 1044 828 600
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
7.36 to 7.7 (4H, m, aromatic ring H × 2, NH₂)
7.8 to 7.9 (1H, m, aromatic ring H)
[0113]
Synthesis Example 30
Synthesis of 2-chlorobenzenesulfonamide [compound (III-11)]
Using 2-chlorobenzenesulfonyl chloride [compound (XXII-11)] (5 g, 0.0237 mol), compound (III-11) was synthesized according to the procedure according to Synthesis Example 26.
White solid m.p. 185-7 ° C Yield 4.42 g Yield 97.5%
IR KBr cm^-1:
3268 3106 1563 1344 1161 1044 768 672
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
7.3 to 7.7 (5H, m, aromatic ring H × 3, NH₂)
7.7 to 8.06 (1H, m, aromatic ring H)
[0114]
Synthesis Example 31
Synthesis of 2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) benzenesulfonamide [Compound (III-13)]
(1) Synthesis of 2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) nitrobenzene
N, N-dimethylamine hydrochloride (5.5 g, 45.1 × 1.5 mmol) was suspended in 50 ml of acetonitrile. To this, triethylamine (11.86 g, 45.1 × 2.6 mmol) was added under ice cooling.
Subsequently, a solution of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (10 g, 45.1 mmol) and 50 ml of acetonitrile was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was then concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and dried over sodium sulfate (anhydrous). And the solvent was distilled off and solid was obtained. This was washed with a small amount of ethyl acetate and collected by filtration.
Light yellow solid m.p. 77-78 ° C Yield 7.8g Yield 75.4%
IR KBr cm^-1:
1542 1374 1338 1164 1146 975
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.83 (6H, s, CH_Three × 2) 7.4 to 8.0 (4H, m, aromatic ring H)
[0115]
(2) Synthesis of 2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) aniline
2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) nitrobenzene (8 g, 34.78 mmol) was dissolved in 27 ml of toluene and 11 ml of water was added. Reduced iron (5.7 g, 34.78 × 2.93 mmol) was added thereto, and 0.56 ml of acetic acid was added with vigorous stirring in an oil bath at 100 to 110 ° C., and the mixture was vigorously refluxed. After 1.5 hours, the reaction solution was cooled, made weakly basic with sodium carbonate, and then filtered through a glass filter with a high flow cell. The toluene layer was separated from the filtrate, washed with water, dried over sodium sulfate (anhydrous), and concentrated to give a white solid.
m.p.86 ℃ Yield 5.89g Yield 84.7%
IR KBr cm^-1:
3514 3412 1629 1326 1140 951 738 714
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three, δ):
2.68 (6H, s, CH_Three × 2) 4.6 to 5.25 (2H, bs, NH₂)
6.43 to 6.76 (2H, m, aromatic ring H) 7.0 to 7.58 (2H, m, aromatic ring H)
[0116]
(3) Synthesis of 2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) benzenesulfonamide [Compound (III-13)]
2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) aniline [compound (XXV-13)] (6; 5.12 g, 25.6 mmol) was dissolved in 2.7 ml of acetic acid, and this was dissolved in 35% hydrochloric acid (8.96 ml, 25.6 × under ice-cooling). 3.35 mmol) was added.
Then, a solution of sodium nitrite (2.11 g, 25.6 × 1.2 mmol) and 4.1 ml of water was added dropwise over about 15 minutes at 0 to 5 ° C. (diazonium salt preparation solution).
On the other hand, sodium bisulfite (7.46 g, 25.6 × 2.8 mmol) was suspended in 33.6 ml of acetic acid under ice cooling, and 35% hydrochloric acid (7.26 ml, 25.6 × 2.72 mmol) was added dropwise little by little.
Thereafter, cuprous chloride powder (0.508 g, 25.6 × 0.2 mmol) was added all at once, and then the previously prepared diazonium salt solution was added dropwise over 15 minutes. And it stirred for about 2 hours, returning to room temperature gradually. The reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated and concentrated to obtain 6.2 g (y = 85.4%) of intermediate 2- (N, N-dimethylaminosulfonyl) phenylsulfonyl chloride.
Of these, (5 g, 17.6 mmol) was dissolved in 10 ml of acetonitrile and added dropwise to a solution of 29% aqueous ammonia (10.6 g, 17.6 × 5 mmol) and 10 ml of acetonitrile under water cooling. After stirring for about 3 hours, acetonitrile was concentrated, and the residue was collected by filtration, washed with water and dried to obtain the target compound.
White solid m.p.145-146 ° C Yield 3.74g Yield 80.5%
IR KBr cm^-1:
3430 3322 1359 1323 1161 963 789
¹H-NMR (60MHz, CDCl_Three+ d₆-DMSO, δ):
2.86 (6H, s, N-CH_Three× 2) 6.56 ~ 6.81 (2H, bs, NH₂)
7.38-7.96 (3H, m, aromatic ring H) 8.1-8.3 (1H, m, aromatic ring H)
[0117]
Synthesis Example 32
Synthesis of 2-trifluoromethoxybenzenesulfonamide [compound (III-12)]
Using 2-trifluoromethoxyaniline [compound (XXV-12)] (5 g, 0.0282 mol), according to the procedure of Synthesis Example 31, (3), 2-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride [compound ( XXII-12)] 7.3 g (yield 99.4%) was synthesized. Further, compound (III-12) was synthesized using 3.9 g (0.0149 mol) of compound (XXII-12) by an operation according to Synthesis Example 31 (3).
White solid m.p. 183-184 ° C Yield 2.09 g Yield 46.2%
IR KBr cm^-1:
3382 3268 1482 1344 1230 1164 768
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
7.2 to 7.65 (5H, m, aromatic ring H × 3, NH₂)
7.86 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz, aromatic ring H)
[0118]
Synthesis Example 33
Synthesis of 2,6-difluorobenzenesulfonamide [compound (III-14)]
2,6-Difluoroaniline [Compound (XXV-14)] (5 g, 0.0387 mol) was used in the same manner as in Synthesis Example 31 (3), and 2,6-difluorobenzenesulfonyl chloride [Compound ( XXII-14)] 8.2 g (yield, quantitative) was synthesized. Furthermore, compound (III-14) was synthesized using 8.2 g (0.0387 mol) of compound (XXII-14) by an operation according to (3) of Synthesis Example 31.
White solid m.p.184 〜 5 ℃ Yield 2.79% Yield 37.4%
IR KBr cm^-1:
3370 3262 1620 1593 1473 1356 1170 789
¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ):
6.9 to 7.7 (3H, m, aromatic ring H)
7.7 to 7.9 (2H, bs, NH₂)
[0119]
Next, formulation examples and test examples will be shown. Carriers (diluents) and auxiliaries, their mixing ratios and active ingredients can be varied within a wide range.
“Part” in each formulation example represents part by weight.
[0120]
Formulation Example 1 (wettable powder)
Compound (I-255) 50 parts
Sodium lignin sulfonate 5 parts
Sodium alkyl sulfonate 3 parts
Diatomaceous earth 42 parts
Is mixed and ground, used as a wettable powder, diluted with water and used.
[0121]
Formulation Example 2 (Emulsion)
Compound (I-615) 25 parts
65 parts of xylene
10 parts of polyoxyethylene alkyl aryl ether
Are mixed uniformly into an emulsion and diluted with water for use.
[0122]
Formulation Example 3 (Granule)
Compound (I-888) 8 parts
40 parts of bentonite
45 parts of clay
Calcium lignin sulfonate 7 parts
Are further mixed and kneaded with water, and processed into granules with an extrusion granulator and used as granules.
[0123]
Test example 1
Herbicidal effect test by foliar treatment
In the above-mentioned formulation example in the stem and leaf part of Aogeyeu, Kosendangusa, Noharagarashi, Hakkobe, Dogwood, Ichibi, Convolvulaceae, Chamomile, Yamgra, Fragrant, Enokorogusa (when each test plant is 1 to 2 leaves) A chemical solution of a test compound prepared with a wettable powder as shown in a predetermined concentration was sprayed in an amount equivalent to 1 kg / ha. 14 days after spraying, the herbicidal effect was investigated according to the following criteria.
Survey criteria
1: less than 30% inhibition,
2: 30% to less than 50% inhibition,
3: 50% to less than 70% inhibition,
4: 70% to less than 90% inhibition,
5: Over 90% inhibition.
The results are shown in Table 4 (1/2) and Table 4 (2/2).
[0124]
[Table 14]

[0125]
[Table 15]

[0126]
【The invention's effect】
The N-phenylsulfonylpicolinic acid amide derivative of the above formula (I) according to the present invention exhibits a reliable herbicidal effect at a low dose and also exhibits selectivity between crops and weeds. Therefore, the herbicide of the present invention containing this compound as an active ingredient is particularly useful for controlling dicotyledonous weeds and monocotyledonous weeds in important crops such as wheat, rice, corn and soybean before or after germination. Is suitable. It can also be used to control weeds in farmland such as upland, paddy fields, orchards, as well as non-agricultural land such as grounds and factory sites.

Claims (4)

A herbicide containing, as an active ingredient, an N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the formula (I) of formula 1. [Wherein, X represents a halogen atom , a C1- C4 haloalkyl group , a C1- C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group or a (di-C1-C4 alkylamino) sulfonyl group . n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. Y represents a halogen atom , a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 haloalkoxy group . m represents an integer of 0 to 4. When m is 2 or more, Y may be the same or different. ]

In the reaction formula of Chemical Formula 2, N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of formula (I) is produced by dehydration condensation from substituted picolinic acid of formula (II) and substituted benzensulfonamide of formula (III). how to. [Wherein, X represents a halogen atom , a C1- C4 haloalkyl group , a C1- C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group or a (di-C1-C4 alkylamino) sulfonyl group . n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. Y represents a halogen atom , a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 haloalkoxy group . m represents an integer of 0 to 4. When m is 2 or more, Y may be the same or different. ]

In the reaction formula of Chemical Formula 3, N- (phenylsulfonyl) picolinic acid of the formula (I) from the substituted picolinic acid phenyl ester of the formula (IV) and the substituted benzensulfonamide of the formula (III) A method for producing an amide derivative. [Wherein, X represents a halogen atom , a C1- C4 haloalkyl group , a C1- C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group or a (di-C1-C4 alkylamino) sulfonyl group . n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. Y represents a halogen atom , a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 haloalkoxy group . m represents an integer of 0 to 4. When m is 2 or more, Y may be the same or different. Z represents a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group or a nitro group. s represents an integer of 0 to 5. When s is 2 or more, Z may be the same or different. ]

An N- (phenylsulfonyl) picolinic acid amide derivative of the formula (I) of formula 4. [Wherein, X represents a halogen atom , a C1- C4 haloalkyl group , a C1- C4 haloalkoxy group, a (C1-C4 alkoxy) carbonyl group or a (di-C1-C4 alkylamino) sulfonyl group . n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. Y represents a halogen atom , a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 haloalkoxy group . m represents an integer of 0 to 4. When m is 2 or more, Y may be the same or different. However, N-[(4-methylphenyl) sulfonyl] picolinic acid amide is excluded. ]