JP4077320B2 - 5−メチル−1−フェニル−2−(1h)−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤 - Google Patents
5−メチル−1−フェニル−2−(1h)−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4077320B2 JP4077320B2 JP2002560638A JP2002560638A JP4077320B2 JP 4077320 B2 JP4077320 B2 JP 4077320B2 JP 2002560638 A JP2002560638 A JP 2002560638A JP 2002560638 A JP2002560638 A JP 2002560638A JP 4077320 B2 JP4077320 B2 JP 4077320B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- tablet
- active ingredient
- pirfenidone
- pyridone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として含有する錠剤に関する。
背景技術
5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン(一般名:ピルフェニドン(Pirfenidone))は肺線維症を対象疾患とする薬剤である。ピルフェニドンに関しては、現在までに様々な効果が報告されている。例えば、1)肺や動脈硬化巣などにおける線維化に対して治療効果を示すことが特開平2−215719に、2)その類縁体も同様の作用を有することが特表平8−510251に、3)呼吸器や皮膚における炎症症状の治療に有用であることがUSP3,974,281、USP4,042,699、およびUSP4,052,509に、4)TNF−αの合成および放出を抑制することが特表平11−512699に記載されている。
ピルフェニドンの剤形としては、上記の1)および2)にカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、クリーム剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、坐剤、および丸剤が例示されているが、好ましい剤形としてはカプセル剤、注射剤、クリーム剤、および軟膏剤が、実施例としては、カプセル剤および軟膏剤だけが記載されている。すなわち、ピルフェニドンの錠剤については、その製造法等も具体的に記載されていない。
ピルフェニドンの投与量に関しては、上記の1)に600mgから2400mgを1日に3回内服すると記載されている。また、2)のテスト例1として、800mg、1200mg、および1600mgのピルフェニドンを含むカプセル剤が記載されている。このように、ピルフェニドンを投与して十分な効果を得るためには、通常の薬剤と比較して著しく多量の服用が必要となる。
ところで、カプセルには、000、00、0、1、2、3、4、および5号の8種類があり、数字が大きくなるほどサイズは小さくなる。充填される薬剤のかさ密度、圧縮性等の影響はあるが、一般的に、5号カプセルでは60mg〜100mg、4号カプセルでは100mg〜170mg、3号カプセルでは140mg〜220mg、2号カプセルでは180mg〜300mg、1号カプセルでは240mg〜390mg、0号カプセルでは340mg〜540mg程度の薬剤を充填することができる。ヒトに投与するためのカプセルとしては、2〜4号のカプセルが多く使われているが、最近は飲みやすくするためにさらに小型化される傾向にあり、3〜5号のカプセルが多用されるようになっている。また、カプセルに充填される薬剤は、通常、活性成分単独ではなく、活性成分の安定性や有効性の向上をはかるために、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えて製剤化したものが使用される。
例えば、ピルフェニドンの1回投与量を前記のように600mgとした場合、カプセル剤として投与するためには、カプセル内に充填される製剤化工されたピルフェニドン顆粒もしくは混合末は約800mg〜850mgとなる。これを1つのカプセルに充填するためには、000号カプセルが必要となる。2つのカプセルに充填するためには0号カプセルを使用する必要があり、患者はその服用に際し著しい苦痛を伴なう。投与量がさらに多い場合には実用的なカプセル剤とすることは事実上困難である。
発明の開示
一般的に、経口投与の場合は、カプセル剤と比較して錠剤の方が服用しやすいとされている。そこで、本発明者らは、多量のピルフェニドンを経口投与する際のコンプライアンスの改善に有用であると考えられる錠剤への製剤化を検討した。しかし、その過程で、1)ピルフェニドンに特有のにおいや苦みがあること、2)ピルフェニドン単独では圧縮性が低いこと、および3)光安定性に問題があることを見出した。
本発明者らは、以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、においや苦みがマスキングされ、光安定性が向上し、速い溶出速度と安定性を確保し、主薬含量が多いにもかかわらずコンパクトでかつ十分な硬度を有し、コンプライアンスの改善されたピルフェニドン錠剤を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
1)5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として含有することを特徴とする錠剤。
2)錠剤の重量が100〜1000mgである1)の錠剤。
3)錠剤の重量に対して、10〜85重量%の主薬を含有する1)又は2)記載の錠剤。
4)主薬の含有量が200〜400mgである1)〜3)のいずれかに記載の錠剤。
5)遮光剤を含有する1)〜4)のいずれかに記載の錠剤。
6)遮光剤を、主薬に対して、0.05〜3重量%含有する5)記載の錠剤。
7)主薬に対してそれぞれ10〜50重量%の賦形剤、5〜40重量%の崩壊剤、1〜10重量%の結合剤、0.5〜5重量%の滑沢剤、2〜6重量%のコーティング基剤、および0.05〜3重量%の遮光剤を含有する1)〜4)のいずれかに記載の錠剤。
8)主薬に対して0.01〜1重量%の可塑剤を含む7)記載の錠剤。
9)主薬に対してそれぞれ10〜50重量%の賦形剤、5〜40重量%の崩壊剤、1〜10重量%の結合剤、および0.5〜5重量%の滑沢剤を含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜6重量%のコーティング基剤および0.05〜3重量%の遮光剤を含有するコーティング層からなる1)〜4)のいずれかに記載の錠剤。
10)コーティング層に、主薬に対して0.01〜1重量%の可塑剤を含む9)記載の錠剤。
11)主薬に対してそれぞれ、乳糖、トウモロコシデンプン、および結晶セルロースからなる群から選ばれる10〜50重量%の賦形剤、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる5〜40重量%の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる1〜10重量%の結合剤、および、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群から選ばれる0.5〜5重量%の滑沢剤を含有する素錠、ならびに、主薬に対してそれぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる2〜6重量%のコーティング基剤、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンからなる群から選ばれる0.01〜1重量%の可塑剤、および酸化チタン、および三二酸化鉄からなる群から選ばれる0.05〜3重量%の遮光剤を含有するコーティング層からなる1)〜4)のいずれかに記載の錠剤。
12)主薬に対してそれぞれ10〜50重量%の乳糖、5〜40重量%のカルメロースカルシウム、1〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および0.5〜5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.01〜1重量%のクエン酸トリエチル、および0.05〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなる11)記載の錠剤。
13)主薬に対してそれぞれ、乳糖、トウモロコシデンプン、および結晶セルロースからなる群から選ばれる20〜30重量%の賦形剤、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる7.5〜15重量%の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる2〜5重量%の結合剤、および、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群から選ばれる0.5〜3重量%の滑沢剤を含有する素錠、ならびに、主薬に対してそれぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる2〜4重量%のコーティング基剤、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンからなる群から選ばれる0.01〜1重量%の可塑剤、および、遮光剤として0.8〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなる1)〜4)のいずれかに記載の錠剤。
14)主薬に対してそれぞれ20〜30重量%の乳糖、7.5〜15重量%のカルメロースカルシウム、2〜5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および0.5〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜4重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.01〜1重量%のクエン酸トリエチル、および0.8〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなる13)記載の錠剤。
本明細書中、「賦形剤」とは、通常の製剤製造に用いられる賦形剤を意味する。例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸類、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機塩類、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖類、トウモロコシデンプン、αデンプン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン等が挙げられる。特に好ましくは、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等が挙げられる。
本明細書中、「崩壊剤」とは、錠剤の服用時、消化管内で浸潤して製剤を微粒子まで崩壊、分散させることを目的として用いられる添加剤を意味する。例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。特に好ましくは、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
本明細書中、「結合剤」とは、通常の製剤製造に用いられる結合剤を意味する。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
本明細書中、「滑沢剤」としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム等が例示される。特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
本明細書中、「コーティング基剤」としては、白糖、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等が例示される。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
本明細書中、「遮光剤」とは、通常の製剤製造に用いられる遮光剤を意味する。例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等が例示される。特に好ましくは、酸化チタン等が挙げられる。
本明細書中、「可塑剤」とは、通常の製剤製造に用いられる可塑剤を意味する。例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、フタル酸エステル類等が例示される。特に好ましくは、クエン酸トリエチル、トリアセチン等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
本発明錠剤は、例えば以下に示すA)〜D)工程に従って製造することができる。
A)ピルフェニドン、賦形剤、および崩壊剤を含む混合末を調製し、通常用いられる流動層造粒機等を使用して結合剤をスプレーしながら造粒を行い、顆粒を得る。
B)得られた顆粒に、崩壊剤、滑沢剤等を加え混合した後、8〜18kN、好ましくは11〜15kNで打錠してピルフェニドン素錠を得る。
C)コーティング基剤、可塑剤、遮光剤等を含むコーティング液を調製する。ただし、可塑剤は含んでいなくてもよい。
D)該コーティング液をB)で得られたピルフェニドン素錠にコーティングし、目的とするピルフェニドン錠剤を得る。
上記各工程において、通常固形製剤に用いることができる添加剤であれば適宜加えてもよい。
本発明は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として含有することを特徴とする錠剤に関するものであるが、特に錠剤の重量が100〜1000mgであるものが好ましい。さらに好ましくは150〜700mgであり、最も好ましくは240〜480mgである。錠剤の重量に対しては、10〜85重量%の主薬を含有するものが好ましい。さらに好ましくは25〜85重量%であり、最も好ましくは50〜85重量%である。主薬の含有量が200mg〜400mgであるものが好ましい。
このように設計された錠剤は、カプセル剤に比べコンパクトで、服用しやすく、また、主薬の含有量が多いため、効果的に薬効を発揮することができる。
すなわち、本発明の錠剤には、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として含有するカプセル剤に比べてコンパクトな錠剤も包含される。
また、本発明者は、ピルフェニドンの錠剤を製造するにあたって、その光安定性に問題があることを初めて見い出し、遮光剤を添加することによって、光安定性が改善されたピルフェニドンの錠剤を見出した。さらに、主薬に対して、0.05〜3重量%の遮光剤を含有する錠剤が好ましく、また、コーティング層に遮光剤を含有した錠剤が好ましいことを見出した。
すなわち、本発明の錠剤には、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として含有する光安定性が改善された錠剤も包含される。
素錠における主薬以外の各成分の好ましい配分量を、主薬であるピルフェニドンに対する重量%で示す。ただし、主薬であるピルフェニドンが多量であるため、服用しやすさを考慮に入れ、他の成分は極力少ない範囲で加えることが好ましい。しかし、他の成分が少なすぎる場合は、錠剤の硬度が低下する可能性がある。賦形剤はa)10〜50重量%が好ましい。さらに好ましくはb)15〜40重量%、最も好ましくはc)20〜30重量%である。崩壊剤はd)5〜40重量%が好ましい。さらに好ましくはe)5〜25重量%、最も好ましくはf)7.5〜15重量%である。結合剤はg)1〜10重量%が好ましい。さらに好ましくはh)1〜7.5重量%、最も好ましくはi)2〜5重量%である。滑沢剤はj)0.5〜5重量%が好ましい。さらに好ましくはk)0.5〜4重量%、最も好ましくはl)0.5〜3重量%である。
コーティング液における各成分の好ましい配分量を、主薬であるピルフェニドンに対する重量%で示す。ピルフェニドンの持つ特有の匂いや苦みをマスキングするためにコーティング基剤を、光安定性を向上させるために遮光剤を包含するが、素錠の場合と同様、各成分は極力少ない範囲で加えることが好ましい。コーティング基剤はm)2〜6重量%が好ましい。さらに好ましくはn)2〜5重量%、最も好ましくはo)2〜4重量%である。遮光剤はp)0.05〜3重量%が好ましい。さらに好ましくはq)0.05〜2重量%、最も好ましくはr)0.8〜1.5重量%である。可塑剤はs)含まれていないか、含まれている場合はt)0.05〜1重量%が好ましい。
本発明錠剤において各成分のピルフェニドンに対する好適な配分量を以下に示す。すなわち、(賦形剤,崩壊剤,結合剤,滑沢剤,コーティング基剤,遮光剤,可塑剤)=(a,d,g,j,m,p,s),(a,d,g,j,m,p,t),(a,d,g,j,m,q,s),(a,d,g,j,m,q,t),(a,d,g,j,m,r,s),(a,d,g,j,m,r,t),(a,d,g,j,n,p,s),(a,d,g,j,n,p,t),(a,d,g,j,n,q,s),(a,d,g,j,n,q,t),(a,d,g,j,n,r,s),(a,d,g,j,n,r,t),(a,d,g,j,o,p,s),(a,d,g,j,o,p,t),(a,d,g,j,o,q,s),(a,d,g,j,o,q,t),(a,d,g,j,o,r,s),(a,d,g,j,o,r,t),(a,d,g,k,m,p,s),(a,d,g,k,m,p,t),(a,d,g,k,m,q,s),(a,d,g,k,m,q,t),(a,d,g,k,m,r,s),(a,d,g,k,m,r,t),(a,d,g,k,n,p,s),(a,d,g,k,n,p,t),(a,d,g,k,n,q,s),(a,d,g,k,n,q,t),(a,d,g,k,n,r,s),(a,d,g,k,n,r,t),(a,d,g,k,o,p,s),(a,d,g,k,o,p,t),(a,d,g,k,o,q,s),(a,d,g,k,o,q,t),(a,d,g,k,o,r,s),(a,d,g,k,o,r,t),(a,d,g,l,m,p,s),(a,d,g,l,m,p,t),(a,d,g,l,m,q,s),(a,d,g,l,m,q,t),(a,d,g,l,m,r,s),(a,d,g,l,m,r,t),(a,d,g,l,n,p,s),(a,d,g,l,n,p,t),(a,d,g,l,n,q,s),(a,d,g,l,n,q,t),(a,d,g,l,n,r,s),(a,d,g,l,n,r,t),(a,d,g,l,o,p,s),(a,d,g,l,o,p,t),(a,d,g,l,o,q,s),(a,d,g,l,o,q,t),(a,d,g,l,o,r,s),(a,d,g,l,o,r,t),(a,d,h,j,m,p,s),(a,d,h,j,m,p,t),(a,d,h,j,m,q,s),(a,d,h,j,m,q,t),(a,d,h,j,m,r,s),(a,d,h,j,m,r,t),(a,d,h,j,n,p,s),(a,d,h,j,n,p,t),(a,d,h,j,n,q,s),(a,d,h,j,n,q,t),(a,d,h,j,n,r,s),(a,d,h,j,n,r,t),(a,d,h,j,o,p,s),(a,d,h,j,o,p,t),(a,d,h,j,o,q,s),(a,d,h,j,o,q,t),(a,d,h,j,o,r,s),(a,d,h,j,o,r,t),(a,d,h,k,m,p,s),(a,d,h,k,m,p,t),(a,d,h,k,m,q,s),(a,d,h,k,m,q,t),(a,d,h,k,m,r,s),(a,d,h,k,m,r,t),(a,d,h,k,n,p,s),(a,d,h,k,n,p,t),(a,d,h,k,n,q,s),(a,d,h,k,n,q,t),(a,d,h,k,n,r,s),(a,d,h,k,n,r,t),(a,d,h,k,o,p,s),(a,d,h,k,o,p,t),(a,d,h,k,o,q,s),(a,d,h,k,o,q,t),(a,d,h,k,o,r,s),(a,d,h,k,o,r,t),(a,d,h,l,m,p,s),(a,d,h,l,m,p,t),(a,d,h,l,m,q,s),(a,d,h,l,m,q,t),(a,d,h,l,m,r,s),(a,d,h,l,m,r,t),(a,d,h,l,n,p,s),(a,d,h,l,n,p,t),(a,d,h,l,n,q,s),(a,d,h,l,n,q,t),(a,d,h,l,n,r,s),(a,d,h,l,n,r,t),(a,d,h,l,o,p,s),(a,d,h,l,o,p,t),(a,d,h,l,o,q,s),(a,d,h,l,o,q,t),(a,d,h,l,o,r,s),(a,d,h,l,o,r,t),(a,d,i,j,m,p,s),(a,d,i,j,m,p,t),(a,d,i,j,m,q,s),(a,d,i,j,m,q,t),(a,d,i,j,m,r,s),(a,d,i,j,m,r,t),(a,d,i,j,n,p,s),(a,d,i,j,n,p,t),(a,d,i,j,n,q,s),(a,d,i,j,n,q,t),(a,d,i,j,n,r,s),(a,d,i,j,n,r,t),(a,d,i,j,o,p,s),(a,d,i,j,o,p,t),(a,d,i,j,o,q,s),(a,d,i,j,o,q,t),(a,d,i,j,o,r,s),(a,d,i,j,o,r,t),(a,d,i,k,m,p,s),(a,d,i,k,m,p,t),(a,d,i,k,m,q,s),(a,d,i,k,m,q,t),(a,d,i,k,m,r,s),(a,d,i,k,m,r,t),(a,d,i,k,n,p,s),(a,d,i,k,n,p,t),(a,d,i,k,n,q,s),(a,d,i,k,n,q,t),(a,d,i,k,n,r,s),(a,d,i,k,n,r,t),(a,d,i,k,o,p,s),(a,d,i,k,o,p,t),(a,d,i,k,o,q,s),(a,d,i,k,o,q,t),(a,d,i,k,o,r,s),(a,d,i,k,o,r,t),(a,d,i,l,m,p,s),(a,d,i,l,m,p,t),(a,d,i,l,m,q,s),(a,d,i,l,m,q,t),(a,d,i,l,m,r,s),(a,d,i,l,m,r,t),(a,d,i,l,n,p,s),(a,d,i,l,n,p,t),(a,d,i,l,n,q,s),(a,d,i,l,n,q,t),(a,d,i,l,n,r,s),(a,d,i,l,n,r,t),(a,d,i,l,o,p,s),(a,d,i,l,o,p,t),(a,d,i,l,o,q,s),(a,d,i,l,o,q,t),(a,d,i,l,o,r,s),(a,d,i,l,o,r,t),(a,e,g,j,m,p,s),(a,e,g,j,m,p,t),(a,e,g,j,m,q,s),(a,e,g,j,m,q,t),(a,e,g,j,m,r,s),(a,e,g,j,m,r,t),(a,e,g,j,n,p,s),(a,e,g,j,n,p,t),(a,e,g,j,n,q,s),(a,e,g,j,n,q,t),(a,e,g,j,n,r,s),(a,e,g,j,n,r,t),(a,e,g,j,o,p,s),(a,e,g,j,o,p,t),(a,e,g,j,o,q,s),(a,e,g,j,o,q,t),(a,e,g,j,o,r,s),(a,e,g,j,o,r,t),(a,e,g,k,m,p,s),(a,e,g,k,m,p,t),(a,e,g,k,m,q,s),(a,e,g,k,m,q,t),(a,e,g,k,m,r,s),(a,e,g,k,m,r,t),(a,e,g,k,n,p,s),(a,e,g,k,n,p,t)(a,e,g,k,n,q,s),(a,e,g,k,n,q,t),(a,e,g,k,n,r,s),(a,e,g,k,n,r,t),(a,e,g,k,o,p,s),(a,e,g,k,o,p,t)(a,e,g,k,o,q,s),(a,e,g,k,o,q,t),(a,e,g,k,o,r,s),(a,e,g,k,o,r,t),(a,e,g,l,m,p,s),(a,e,g,l,m,p,t),(a,e,g,l,m,q,s),(a,e,g,l,m,q,t),(a,e,g,l,m,r,s),(a,e,g,l,m,r,t),(a,e,g,l,n,p,s),(a,e,g,l,n,p,t),(a,e,g,l,n,q,s),(a,e,g,l,n,q,t),(a,e,g,l,n,r,s),(a,e,g,l,n,r,t),(a,e,g,l,o,p,s),(a,e,g,l,o,p,t),(a,e,g,l,o,q,s),(a,e,g,l,o,q,t),(a,e,g,l,o,r,s),(a,e,g,l,o,r,t),(a,e,h,j,m,p,s),(a,e,h,j,m,p,t),(a,e,h,j,m,q,s),(a,e,h,j,m,q,t),(a,e,h,j,m,r,s),(a,e,h,j,m,r,t),(a,e,h,j,n,p,s),(a,e,h,j,n,p,t),(a,e,h,j,n,q,s),(a,e,h,j,n,q,t),(a,e,h,j,n,r,s),(a,e,h,j,n,r,t),(a,e,h,j,o,p,s),(a,e,h,j,o,p,t),(a,e,h,j,o,q,s),(a,e,h,j,o,q,t),(a,e,h,j,o,r,s),(a,e,h,j,o,r,t),(a,e,h,k,m,p,s),(a,e,h,k,m,p,t),(a,e,h,k,m,q,s),(a,e,h,k,m,q,t),(a,e,h,k,m,r,s),(a,e,h,k,m,r,t),(a,e,h,k,n,p,s),(a,e,h,k,n,p,t),(a,e,h,k,n,q,s),(a,e,h,k,n,q,t),(a,e,h,k,n,r,s),(a,e,h,k,n,r,t),(a,e,h,k,o,p,s),(a,e,h,k,o,p,t),(a,e,h,k,o,q,s),(a,e,h,k,o,q,t)(a,e,h,k,o,r,s),(a,e,h,k,o,r,t),(a,e,h,l,m,p,s),(a,e,h,l,m,p,t),(a,e,h,l,m,q,s),(a,e,h,l,m,q,t),(a,e,h,l,m,r,s),(a,e,h,l,m,r,t),(a,e,h,l,n,p,s),(a,e,h,l,n,p,t),(a,e,h,l,n,q,s),(a,e,h,l,n,q,t),(a,e,h,l,n,r,s),(a,e,h,l,n,r,t),(a,e,h,l,o,p,s),(a,e,h,l,o,p,t),(a,e,h,l,o,q,s),(a,e,h,l,o,q,t),(a,e,h,l,o,r,s),(a,e,h,l,o,r,t),(a,e,i,j,m,p,s),(a,e,i,j,m,p,t),(a,e,i,j,m,q,s),(a,e,i,j,m,q,t),(a,e,i,j,m,r,s),(a,e,i,j,m,r,t),(a,e,i,j,n,p,s),(a,e,i,j,n,p,t),(a,e,i,j,n,q,s),(a,e,i,j,n,q,t),(a,e,i,j,n,r,s),(a,e,i,j,n,r,t),(a,e,i,j,o,p,s),(a,e,i,j,o,p,t),(a,e,i,j,o,q,s),(a,e,i,j,o,q,t),(a,e,i,j,o,r,s),(a,e,i,j,o,r,t),(a,e,i,k,m,p,s),(a,e,i,k,m,p,t),(a,e,i,k,m,q,s),(a,e,i,k,m,q,t),(a,e,i,k,m,r,s),(a,e,i,k,m,r,t),(a,e,i,k,n,p,s),(a,e,i,k,n,p,t),(a,e,i,k,n,q,s),(a,e,i,k,n,q,t),(a,e,i,k,n,r,s),(a,e,i,k,n,r,t),(a,e,i,k,o,p,s),(a,e,i,k,o,p,t),(a,e,i,k,o,q,s),(a,e,i,k,o,q,t),(a,e,i,k,o,r,s),(a,e,i,k,o,r,t),(a,e,i,l,m,p,s),(a,e,i,l,m,p,t),(a,e,i,l,m,q,s),(a,e,i,l,m,q,t),(a,e,i,l,m,r,s),(a,e,i,l,m,r,t),(a,e,i,l,n,p,s),(a,e,i,l,n,p,t),(a,e,i,l,n,q,s),(a,e,i,l,n,q,t),(a,e,i,l,n,r,s),(a,e,i,l,n,r,t),(a,e,i,l,o,p,s),(a,e,i,l,o,p,t),(a,e,i,l,o,q,s),(a,e,i,l,o,q,t),(a,e,i,l,o,r,s),(a,e,i,l,o,r,t),(a,f,g,j,m,p,s),(a,f,g,j,m,p,t),(a,f,g,j,m,q,s),(a,f,g,j,m,q,t),(a,f,g,j,m,r,s),(a,f,g,j,m,r,t),(a,f,g,j,n,p,s),(a,f,g,j,n,p,t),(a,f,g,j,n,q,s),(a,f,g,j,n,q,t),(a,f,g,j,n,r,s),(a,f,g,j,n,r,t),(a,f,g,j,o,p,s),(a,f,g,j,o,p,t),(a,f,g,j,o,q,s),(a,f,g,j,o,q,t),(a,f,g,j,o,r,s),(a,f,g,j,o,r,t),(a,f,g,k,m,p,s),(a,f,g,k,m,p,t),(a,f,g,k,m,q,s),(a,f,g,k,m,q,t),(a,f,g,k,m,r,s),(a,f,g,k,m,r,t),(a,f,g,k,n,p,s),(a,f,g,k,n,p,t),(a,f,g,k,n,q,s),(a,f,g,k,n,q,t),(a,f,g,k,n,r,s),(a,f,g,k,n,r,t),(a,f,g,k,o,p,s),(a,f,g,k,o,p,t),(a,f,g,k,o,q,s),(a,f,g,k,o,q,t),(a,f,g,k,o,r,s),(a,f,g,k,o,r,t),(a,f,g,l,m,p,s),(a,f,g,l,m,p,t),(a,f,g,l,m,q,s),(a,f,g,l,m,q,t),(a,f,g,l,m,r,s),(a,f,g,l,m,r,t),(a,f,g,l,n,p,s),(a,f,g,l,n,p,t),(a,f,g,l,n,q,s),(a,f,g,l,n,q,t),(a,f,g,l,n,r,s),(a,f,g,l,n,r,t),(a,f,g,l,o,p,s),(a,f,g,l,o,p,t),(a,f,g,l,o,q,s),(a,f,g,l,o,q,t),(a,f,g,l,o,r,s),(a,f,g,l,o,r,t),(a,f,h,j,m,p,s),(a,f,h,j,m,p,t),(a,f,h,j,m,q,s),(a,f,h,j,m,q,t),(a,f,h,j,m,r,s),(a,f,h,j,m,r,t),(a,f,h,j,n,p,s),(a,f,h,j,n,p,t),(a,f,h,j,n,q,s),(a,f,h,j,n,q,t),(a,f,h,j,n,r,s),(a,f,h,j,n,r,t),(a,f,h,j,o,p,s),(a,f,h,j,o,p,t),(a,f,h,j,o,q,s),(a,f,h,j,o,q,t),(a,f,h,j,o,r,s),(a,f,h,j,o,r,t),(a,f,h,k,m,p,s),(a,f,h,k,m,p,t),(a,f,h,k,m,q,s),(a,f,h,k,m,q,t),(a,f,h,k,m,r,s),(a,f,h,k,m,r,t),(a,f,h,k,n,p,s),(a,f,h,k,n,p,t),(a,f,h,k,n,q,s),(a,f,h,k,n,q,t),(a,f,h,k,n,r,s),(a,f,h,k,n,r,t),(a,f,h,k,o,p,s),(a,f,h,k,o,p,t),(a,f,h,k,o,q,s),(a,f,h,k,o,q,t),(a,f,h,k,o,r,s),(a,f,h,k,o,r,t),(a,f,h,l,m,p,s),(a,f,h,l,m,p,t),(a,f,h,l,m,q,s),(a,f,h,l,m,q,t),(a,f,h,l,m,r,s),(a,f,h,l,m,r,t),(a,f,h,l,n,p,s),(a,f,h,l,n,p,t),(a,f,h,l,n,q,s),(a,f,h,l,n,q,t),(a,f,h,l,n,r,s),(a,f,h,l,n,r,t),(a,f,h,l,o,p,s),(a,f,h,l,o,p,t),(a,f,h,l,o,q,s),(a,f,h,l,o,q,t),(a,f,h,l,o,r,s),(a,f,h,l,o,r,t),(a,f,i,j,m,p,s),(a,f,i,j,m,p,t),(a,f,i,j,m,q,s),(a,f,i,j,m,q,t),(a,f,i,j,m,r,s),(a,f,i,j,m,r,t),(a,f,i,j,n,p,s),(a,f,i,j,n,p,t),(a,f,i,j,n,q,s),(a,f,i,j,n,q,t),(a,f,i,j,n,r,s),(a,f,i,j,n,r,t),(a,f,i,j,o,p,s),(a,f,i,j,o,p,t),(a,f,i,j,o,q,s),(a,f,i,j,o,q,t),(a,f,i,j,o,r,s),(a,f,i,j,o,r,t),(a,f,i,k,m,p,s),(a,f,i,k,m,p,t),(a,f,i,k,m,q,s),(a,f,i,k,m,q,t),(a,f,i,k,m,r,s),(a,f,i,k,m,r,t),(a,f,i,k,n,p,s),(a,f,i,k,n,p,t),(a,f,i,k,n,q,s),(a,f,i,k,n,q,t),(a,f,i,k,n,r,s),(a,f,i,k,n,r,t),(a,f,i,k,o,p,s),(a,f,i,k,o,p,t),(a,f,i,k,o,q,s),(a,f,i,k,o,q,t),(a,f,i,k,o,r,s),(a,f,i,k,o,r,t),(a,f,i,l,m,p,s),(a,f,i,l,m,p,t),(a,f,i,l,m,q,s),(a,f,i,l,m,q,t),(a,f,i,l,m,r,s),(a,f,i,l,m,r,t),(a,f,i,l,n,p,s),(a,f,i,l,n,p,t),(a,f,i,l,n,q,s),(a,f,i,l,n,q,t),(a,f,i,l,n,r,s),(a,f,i,l,n,r,t),(a,f,i,n,o,p,s),(a,f,i,l,o,p,t),(a,f,i,l,o,q,s),(a,f,i,l,o,q,t),(a,f,i,l,o,r,s),(a,f,i,l,o,r,t),(b,d,g,j,m,p,s),(b,d,g,j,m,p,t),(b,d,g,j,m,q,s),(b,d,g,j,m,q,t),(b,d,g,j,m,r,s),(b,d,g,j,m,r,t),(b,d,g,j,n,p,s),(b,d,g,j,n,p,t),(b,d,g,j,n,q,s),(b,d,g,j,n,q,t),(b,d,g,j,n,r,s),(b,d,g,j,n,r,t),(b,d,g,j,o,p,s),(b,d,g,j,o,p,t),(b,d,g,j,o,q,s),(b,d,g,j,o,q,t),(b,d,g,j,o,r,s),(b,d,g,j,o,r,t),(b,d,g,k,m,p,s),(b,d,g,k,m,p,t),(b,d,g,k,m,q,s),(b,d,g,k,m,q,t),(b,d,g,k,m,r,s),(b,d,g,k,m,r,t),(b,d,g,k,n,p,s),(b,d,g,k,n,p,t),(b,d,g,k,n,q,s),(b,d,g,k,n,q,t),(b,d,g,k,n,r,s),(b,d,g,k,n,r,t),(b,d,g,k,o,p,s),(b,d,g,k,o,p,t),(b,d,g,k,o,q,s),(b,d,g,k,o,q,t),(b,d,g,k,o,r,s),(b,d,g,k,o,r,t),(b,d,g,l,m,p,s),(b,d,g,l,m,p,t),(b,d,g,l,m,q,s),(b,d,g,l,m,q,t),(b,d,g,l,m,r,s),(b,d,g,l,m,r,t),(b,d,g,l,n,p,s),(b,d,g,l,n,p,t),(b,d,g,l,n,q,s),(b,d,g,l,n,q,t),(b,d,g,l,n,r,s),(b,d,g,l,n,r,t),(b,d,g,l,o,p,s),(b,d,g,l,o,p,t),(b,d,g,l,o,q,s),(b,d,g,l,o,q,t),(b,d,g,l,o,r,s),(b,d,g,l,o,r,t),(b,d,h,j,m,p,s),(b,d,h,j,m,p,t),(b,d,h,j,m,q,s),(b,d,h,j,m,q,t),(b,d,h,j,m,r,s),(b,d,h,j,m,r,t),(b,d,h,j,n,p,s),(b,d,h,j,n,p,t),(b,d,h,j,n,q,s),(b,d,h,j,n,q,t),(b,d,h,j,n,r,s),(b,d,h,j,n,r,t),(b,d,h,j,o,p,s),(b,d,h,j,o,p,t),(b,d,h,j,o,q,s),(b,d,h,j,o,q,t),(b,d,h,j,o,r,s),(b,d,h,j,o,r,t),(b,d,h,k,m,p,s),(b,d,h,k,m,p,t),(b,d,h,k,m,q,s),(b,d,h,k,m,q,t),(b,d,h,k,m,r,s),(b,d,h,k,m,r,t),(b,d,h,k,n,p,s),(b,d,h,k,n,p,t),(b,d,h,k,n,q,s),(b,d,h,k,n,q,t),(b,d,h,k,n,r,s),(b,d,h,k,n,r,t),(b,d,h,k,o,p,s),(b,d,h,k,o,p,t),(b,d,h,k,o,q,s),(b,d,h,k,o,q,t),(b,d,h,k,o,r,s),(b,d,h,k,o,r,t),(b,d,h,l,m,p,s),(b,d,h,l,m,p,t),(b,d,h,l,m,q,s),(b,d,h,l,m,q,t),(b,d,h,l,m,r,s),(b,d,h,l,m,r,t),(b,d,h,l,n,p,s),(b,d,h,l,n,p,t),(b,d,h,l,n,q,s),(b,d,h,l,n,q,t),(b,d,h,l,n,r,s),(b,d,h,l,n,r,t),(b,d,h,l,o,p,s),(b,d,h,l,o,p,t),(b,d,h,l,o,q,s),(b,d,h,l,o,q,t),(b,d,h,l,o,r,s),(b,d,h,l,o,r,t),(b,d,i,j,m,p,s),(b,d,i,j,m,p,t),(b,d,i,j,m,q,s),(b,d,i,j,m,q,t),(b,d,i,j,m,r,s),(b,d,i,j,m,r,t),(b,d,i,j,n,p,s),(b,d,i,j,n,p,t),(b,d,i,j,n,q,s),(b,d,i,j,n,q,t),(b,d,i,j,n,r,s),(b,d,i,j,n,r,t),(b,d,i,j,o,p,s),(b,d,i,j,o,p,t),(b,d,i,j,o,q,s),(b,d,i,j,o,q,t),(b,d,i,j,o,r,s),(b,d,i,j,o,r,t),(b,d,i,k,m,p,s),(b,d,i,k,m,p,t),(b,d,i,k,m,q,s),(b,d,i,k,m,q,t),(b,d,i,k,m,r,s),(b,d,i,k,m,r,t),(b,d,i,k,n,p,s),(b,d,i,k,n,p,t),(b,d,i,k,n,q,s),(b,d,i,k,n,q,t),(b,d,i,k,n,r,s),(b,d,i,k,n,r,t),(b,d,i,k,o,p,s),(b,d,i,k,o,p,t),(b,d,i,k,o,q,s),(b,d,i,k,o,q,t),(b,d,i,k,o,r,s),(b,d,i,k,o,r,t),(b,d,i,l,m,p,s),(b,d,i,l,m,p,t),(b,d,i,l,m,q,s),(b,d,i,l,m,q,t),(b,d,i,l,m,r,s),(b,d,i,l,m,r,t),(b,d,i,l,n,p,s),(b,d,i,l,n,p,t),(b,d,i,l,n,q,s),(b,d,i,l,n,q,t),(b,d,i,l,n,r,s),(b,d,i,l,n,r,t),(b,d,i,l,o,p,s),(b,d,i,l,o,p,t),(b,d,i,l,o,q,s),(b,d,i,l,o,q,t),(b,d,i,l,o,r,s),(b,d,i,l,o,r,t),(b,e,g,j,m,p,s),(b,e,g,j,m,p,t),(b,e,g,j,m,q,s),(b,e,g,j,m,q,t),(b,e,g,j,m,r,s),(b,e,g,j,m,r,t),(b,e,g,j,n,p,s),(b,e,g,j,n,p,t),(b,e,g,j,n,q,s),(b,e,g,j,n,q,t),(b,e,g,j,n,r,s),(b,e,g,j,n,r,t),(b,e,g,j,o,p,s),(b,e,g,j,o,p,t),(b,e,g,j,o,q,s),(b,e,g,j,o,q,t),(b,e,g,j,o,r,s),(b,e,g,j,o,r,t),(b,e,g,k,m,p,s),(b,e,g,k,m,p,t),(b,e,g,k,m,q,s),(b,e,g,k,m,q,t),(b,e,g,k,m,r,s),(b,e,g,k,m,r,t),(b,e,g,k,n,p,s),(b,e,g,k,n,p,t),(b,e,g,k,n,q,s),(b,e,g,k,n,q,t),(b,e,g,k,n,r,s),(b,e,g,k,n,r,t),(b,e,g,k,o,p,s),(b,e,g,k,o,p,t),(b,e,g,k,o,q,s),(b,e,g,k,o,q,t),(b,e,g,k,o,r,s),(b,e,g,k,o,r,t),(b,e,g,l,m,p,s),(b,e,g,l,m,p,t),(b,e,g,l,m,q,s),(b,e,g,l,m,q,t),(b,e,g,l,m,r,s),(b,e,g,l,m,r,t),(b,e,g,l,n,p,s),(b,e,g,l,n,p,t),(b,e,g,l,n,q,s),(b,e,g,l,n,q,t),(b,e,g,l,n,r,s),(b,e,g,l,n,r,t),(b,e,g,l,o,p,s),(b,e,g,l,o,p,t),(b,e,g,l,o,q,s),(b,e,g,l,o,q,t),(b,e,g,l,o,r,s),(b,e,g,l,o,r,t),(b,e,h,j,m,p,s),(b,e,h,j,m,p,t),(b,e,h,j,m,q,s),(b,e,h,j,m,q,t),(b,e,h,j,m,r,s),(b,e,h,j,m,r,t),(b,e,h,j,n,p,s),(b,e,h,j,n,p,t),(b,e,h,j,n,q,s),(b,e,h,j,n,q,t),(b,e,h,j,n,r,s),(b,e,h,j,n,r,t),(b,e,h,j,o,p,s),(b,e,h,j,o,p,t),(b,e,h,j,o,q,s),(b,e,h,j,o,q,t),(b,e,h,j,o,r,s),(b,e,h,j,o,r,t),(b,e,h,k,m,p,s),(b,e,h,k,m,p,t),(b,e,h,k,m,q,s),(b,e,h,k,m,q,t),(b,e,h,k,m,r,s),(b,e,h,k,m,r,t),(b,e,h,k,n,p,s),(b,e,h,k,n,p,t),(b,e,h,k,n,q,s),(b,e,h,k,n,q,t),(b,e,h,k,n,r,s),(b,e,h,k,n,r,t),(b,e,h,k,o,p,s),(b,e,h,k,o,p,t),(b,e,h,k,o,q,s),(b,e,h,k,o,q,t),(b,e,h,k,o,r,s),(b,e,h,k,o,r,t),(b,e,h,l,m,p,s),(b,e,h,l,m,p,t),(b,e,h,l,m,q,s),(b,e,h,l,m,q,t),(b,e,h,l,m,r,s),(b,e,h,l,m,r,t),(b,e,h,l,n,p,s),(b,e,h,l,n,p,l),(b,e,h,l,n,q,s),(b,e,h,l,n,q,t),(b,e,h,l,n,r,s),(b,e,h,l,n,r,t),(b,e,h,l,o,p,s),(b,e,h,l,o,p,t),(b,e,h,l,o,q,s),(b,e,h,l,o,q,t),(b,e,h,l,o,r,s),(b,e,h,l,o,r,t),(b,e,i,j,m,p,s),(b,e,i,j,m,p,t),(b,e,i,j,m,q,s),(b,e,i,j,m,q,t),(b,e,i,j,m,r,s),(b,e,i,j,m,r,t),(b,e,i,j,n,p,s),(b,e,i,j,n,p,t),(b,e,i,j,n,q,s),(b,e,i,j,n,q,t),(b,e,i,j,n,r,s),(b,e,i,j,n,r,t),(b,e,i,j,o,p,s),(b,e,i,j,o,p,t),(b,e,i,j,o,q,s),(b,e,i,j,o,q,t),(b,e,i,j,o,r,s),(b,e,i,j,o,r,t),(b,e,i,k,m,p,s),(b,e,i,k,m,p,t),(b,e,i,k,m,q,s),(b,e,i,k,m,q,t),(b,e,i,k,m,r,s),(b,e,i,k,m,r,t),(b,e,i,k,n,p,s),(b,e,i,k,n,p,t),(b,e,i,k,n,q,s),(b,e,i,k,n,q,t),(b,e,i,k,n,r,s),(b,e,i,k,n,r,t),(b,e,i,k,o,p,s),(b,e,i,k,o,p,t),(b,e,i,k,o,q,s),(b,e,i,k,o,q,t),(b,e,i,k,o,r,s),(b,e,i,k,o,r,t),(b,e,i,l,m,p,s),(b,e,i,l,m,p,t),(b,e,i,l,m,q,s),(b,e,i,l,m,q,t),(b,e,i,l,m,r,s),(b,e,i,l,m,r,t),(b,e,i,l,n,p,s),(b,e,i,l,n,p,t),(b,e,i,l,n,q,s),(b,e,i,l,n,q,t),(b,e,i,l,n,r,s),(b,e,i,l,n,r,t),(b,e,i,l,o,p,s),(b,e,i,l,o,p,t),(b,e,i,l,o,q,s),(b,e,i,l,o,q,t),(b,e,i,l,o,r,s),(b,e,i,l,o,r,t),(b,f,g,j,m,p,s),(b,f,g,j,m,p,t),(b,f,g,j,m,q,s),(b,f,g,j,m,q,t),(b,f,g,j,m,r,s),(b,f,g,j,m,r,t),(b,f,g,j,n,p,s),(b,f,g,j,n,p,t),(b,f,g,j,n,q,s),(b,f,g,j,n,q,t),(b,f,g,j,n,r,s),(b,f,g,j,n,r,t),(b,f,g,j,o,p,s),(b,f,g,j,o,p,t),(b,f,g,j,o,q,s),(b,f,g,j,o,q,t),(b,f,g,j,o,r,s),(b,f,g,j,o,r,t),(b,f,g,k,m,p,s),(b,f,g,k,m,p,t),(b,f,g,k,m,q,s),(b,f,g,k,m,q,t),(b,f,g,k,m,r,s),(b,f,g,k,m,r,t),(b,f,g,k,n,p,s),(b,f,g,k,n,p,t),(b,f,g,k,n,q,s),(b,f,g,k,n,q,t),(b,f,g,k,n,r,s),(b,f,g,k,n,r,t),(b,f,g,k,o,p,s),(b,f,g,k,o,p,t),(b,f,g,k,o,q,s),(b,f,g,k,o,q,t),(b,f,g,k,o,r,s),(b,f,g,k,o,r,t),(b,f,g,l,m,p,s),(b,f,g,l,m,p,t),(b,f,g,l,m,q,s),(b,f,g,l,m,q,t),(b,f,g,l,m,r,s),(b,f,g,l,m,r,t),(b,f,g,l,n,p,s),(b,f,g,l,n,p,t),(b,f,g,l,n,q,s),(b,f,g,l,n,q,t),(b,f,g,l,n,r,s),(b,f,g,l,n,r,t),(b,f,g,l,o,p,s),(b,f,g,l,o,p,t),(b,f,g,l,o,q,s),(b,f,g,l,o,q,t),(b,f,g,l,o,r,s),(b,f,g,l,o,r,t),(b,f,h,j,m,p,s),(b,f,h,j,m,p,t),(b,f,h,j,m,q,s),(b,f,h,j,m,q,t),(b,f,h,j,m,r,s),(b,f,h,j,m,r,t),(b,f,h,j,n,p,s),(b,f,h,j,n,p,t),(b,f,h,j,n,q,s),(b,f,h,j,n,q,t),(b,f,h,j,n,r,s),(b,f,h,j,n,r,t),(b,f,h,j,o,p,s),(b,f,h,j,o,p,t),(b,f,h,j,o,q,s),(b,f,h,j,o,q,t),(b,f,h,j,o,r,s),(b,f,h,j,o,r,t),(b,f,h,k,m,p,s),(b,f,h,k,m,p,t),(b,f,h,k,m,q,s),(b,f,h,k,m,q,t),(b,f,h,k,m,r,s),(b,f,h,k,m,r,t),(b,f,h,k,n,p,s),(b,f,h,k,n,p,t),(b,f,h,k,n,q,s),(b,f,h,k,n,q,t),(b,f,h,k,n,r,s),(b,f,h,k,n,r,t)(b,f,h,k,o,p,s),(b,f,h,k,o,p,t),(b,f,h,k,o,q,s),(b,f,h,k,o,q,t),(b,f,h,k,o,r,s),(b,f,h,k,o,r,t),(b,f,h,l,m,p,s),(b,f,h,l,m,p,t),(b,f,h,l,m,q,s),(b,f,h,l,m,q,t),(b,f,h,l,m,r,s),(b,f,h,l,m,r,t),(b,f,h,l,n,p,s),(b,f,h,l,n,p,t),(b,f,h,l,n,q,s),(b,f,h,l,n,q,t),(b,f,h,l,n,r,s),(b,f,h,l,n,r,t),(b,f,h,l,o,p,s),(b,f,h,l,o,p,t),(b,f,h,l,o,q,s),(b,f,h,l,o,q,t),(b,f,h,l,o,r,s),(b,f,h,l,o,r,t),(b,f,i,j,m,p,s),(b,f,i,j,m,p,t),(b,f,i,j,m,q,s),(b,f,i,j,m,q,t),(b,f,i,j,m,r,s),(b,f,i,j,m,r,t),(b,f,i,j,n,p,s),(b,f,i,j,n,p,t),(b,f,i,j,n,q,s),(b,f,i,j,n,q,t),(b,f,i,j,n,r,s),(b,f,i,j,n,r,t),(b,f,i,j,o,p,s),(b,f,i,j,o,p,t),(b,f,i,j,o,q,s),(b,f,i,j,o,q,t),(b,f,i,j,o,r,s),(b,f,i,j,o,r,t),(b,f,i,k,m,p,s),(b,f,i,k,m,p,t),(b,f,i,k,m,q,s),(b,f,i,k,m,q,t),(b,f,i,k,m,r,s),(b,f,i,k,m,r,t),(b,f,i,k,n,p,s),(b,f,i,k,n,p,t),(b,f,i,k,n,q,s),(b,f,i,k,n,q,t),(b,f,i,k,n,r,s),(b,f,i,k,n,r,t),(b,f,i,k,o,p,s),(b,f,i,k,o,p,t),(b,f,i,k,o,q,s),(b,f,i,k,o,q,t),(b,f,i,k,o,r,s),(b,f,i,k,o,r,t),(b,f,i,l,m,p,s),(b,f,i,l,m,p,t),(b,f,i,l,m,q,s),(b,f,i,l,m,q,t),(b,f,i,l,m,r,s),(b,f,i,l,m,r,t),(b,f,i,l,n,p,s),(b,f,i,l,n,p,t),(b,f,i,l,n,q,s),(b,f,i,l,n,q,t),(b,f,i,l,n,r,s),(b,f,i,l,n,r,t),(b,f,i,l,o,p,s),(b,f,i,l,o,p,t),(b,f,i,l,o,q,s),(b,f,i,l,o,q,t),(b,f,i,l,o,r,s),(b,f,i,l,o,r,t),(c,d,g,j,m,p,s),(c,d,g,j,m,p,t),(c,d,g,j,m,q,s),(c,d,g,j,m,q,t),(c,d,g,j,m,r,s),(c,d,g,j,m,r,t),(c,d,g,j,n,p,s),(c,d,g,j,n,p,t),(c,d,g,j,n,q,s),(c,d,g,j,n,q,t),(c,d,g,j,n,r,s),(c,d,g,j,n,r,t),(c,d,g,j,o,p,s),(c,d,g,j,o,p,t),(c,d,g,j,o,q,s),(c,d,g,j,o,q,t),(c,d,g,j,o,r,s),(c,d,g,j,o,r,t),(c,d,g,k,m,p,s),(c,d,g,k,m,p,t),(c,d,g,k,m,q,s),(c,d,g,k,m,q,t),(c,d,g,k,m,r,s),(c,d,g,k,m,r,t),(c,d,g,k,n,p,s),(c,d,g,k,n,p,t),(c,d,g,k,n,q,s),(c,d,g,k,n,q,t),(c,d,g,k,n,r,s),(c,d,g,k,n,r,t),(c,d,g,k,o,p,s),(c,d,g,k,o,p,t),(c,d,g,k,o,q,s),(c,d,g,k,o,q,t),(c,d,g,k,o,r,s),(c,d,g,k,o,r,t),(c,d,g,l,m,p,s),(c,d,g,l,m,p,t),(c,d,g,l,m,q,s),(c,d,g,l,m,q,t),(c,d,g,l,m,r,s),(c,d,g,l,m,r,t),(c,d,g,l,n,p,s),(c,d,g,l,n,p,t),(c,d,g,l,n,q,s),(c,d,g,l,n,q,t),(c,d,g,l,n,r,s),(c,d,g,l,n,r,t),(c,d,g,l,o,p,s),(c,d,g,l,o,p,t),(c,d,g,l,o,q,s),(c,d,g,l,o,q,t),(c,d,g,l,o,r,s),(c,d,g,l,o,r,t),(c,d,h,j,m,p,s),(c,d,h,j,m,p,t),(c,d,h,j,m,q,s),(c,d,h,j,m,q,t),(c,d,h,j,m,r,s),(c,d,h,j,m,r,t),(c,d,h,j,n,p,s),(c,d,h,j,n,p,t),(c,d,h,j,n,q,s),(c,d,h,j,n,q,t),(c,d,h,j,n,r,s),(c,d,h,j,n,r,t),(c,d,h,j,o,p,s),(c,d,h,j,o,p,t),(c,d,h,j,o,q,s),(c,d,h,j,o,q,t),(c,d,h,j,o,r,s),(c,d,h,j,o,r,t),(c,d,h,k,m,p,s),(c,d,h,k,m,p,t),(c,d,h,k,m,q,s),(c,d,h,k,m,q,t),(c,d,h,k,m,r,s),(c,d,h,k,m,r,t),(c,d,h,k,n,p,s),(c,d,h,k,n,p,t),(c,d,h,k,n,q,s),(c,d,h,k,n,q,t),(c,d,h,k,n,r,s),(c,d,h,k,n,r,t),(c,d,h,k,o,p,s),(c,d,h,k,o,p,t),(c,d,h,k,o,q,s),(c,d,h,k,o,q,t),(c,d,h,k,o,r,s),(c,d,h,k,o,r,t),(c,d,h,l,m,p,s),(c,d,h,l,m,p,t),(c,d,h,l,m,q,s),(c,d,h,l,m,q,t),(c,d,h,l,m,r,s),(c,d,h,l,m,r,t),(c,d,h,l,n,p,s),(c,d,h,l,n,p,t),(c,d,h,l,n,q,s),(c,d,h,l,n,q,t),(c,d,h,l,n,r,s),(c,d,h,l,n,r,t),(c,d,h,l,o,p,s),(c,d,h,l,o,p,t),(c,d,h,l,o,q,s),(c,d,h,l,o,q,t),(c,d,h,l,o,r,s),(c,d,h,l,o,r,t),(c,d,i,j,m,p,s),(c,d,i,j,m,p,t),(c,d,i,j,m,q,s),(c,d,i,j,m,q,t),(c,d,i,j,m,r,s),(c,d,i,j,m,r,t),(c,d,i,j,n,p,s),(c,d,i,j,n,p,t),(c,d,i,j,n,q,s),(c,d,i,j,n,q,t),(c,d,i,j,n,r,s),(c,d,i,j,n,r,t),(c,d,i,j,o,p,s),(c,d,i,j,o,p,t),(c,d,i,j,o,q,s),(c,d,i,j,o,q,t),(c,d,i,j,o,r,s),(c,d,i,j,o,r,t),(c,d,i,k,m,p,s),(c,d,i,k,m,p,t),(c,d,i,k,m,q,s),(c,d,i,k,m,q,t),(c,d,i,k,m,r,s),(c,d,i,k,m,r,t),(c,d,i,k,n,p,s),(c,d,i,k,n,p,t),(c,d,i,k,n,q,s),(c,d,i,k,n,q,t),(c,d,i,k,n,r,s),(c,d,i,k,n,r,t),(c,d,i,k,o,p,s),(c,d,i,k,o,p,t),(c,d,i,k,o,q,s),(c,d,i,k,o,q,t),(c,d,i,k,o,r,s),(c,d,i,k,o,r,t),(c,d,i,l,m,p,s),(c,d,i,l,m,p,t),(c,d,i,l,m,q,s),(c,d,i,l,m,q,t),(c,d,i,l,m,r,s),(c,d,i,l,m,r,t),(c,d,i,l,n,p,s),(c,d,i,l,n,p,t),(c,d,i,l,n,q,s),(c,d,i,l,n,q,t),(c,d,i,l,n,r,s),(c,d,i,l,n,r,t),(c,d,i,l,o,p,s),(c,d,i,l,o,p,t),(c,d,i,l,o,q,s),(c,d,i,l,o,q,t),(c,d,i,l,o,r,s),(c,d,i,l,o,r,t),(c,e,g,j,m,p,s),(c,e,g,j,m,p,t),(c,e,g,j,m,q,s),(c,e,g,j,m,q,t),(c,e,g,j,m,r,s),(c,e,g,j,m,r,t),(c,e,g,j,n,p,s),(c,e,g,j,n,p,t),(c,e,g,j,n,q,s),(c,e,g,j,n,q,t),(c,e,g,j,n,r,s),(c,e,g,j,n,r,t),(c,e,g,j,o,p,s),(c,e,g,j,o,p,t),(c,e,g,j,o,q,s),(c,e,g,j,o,q,t),(c,e,g,j,o,r,s),(c,e,g,j,o,r,t),(c,e,g,k,m,p,s),(c,e,g,k,m,p,t),(c,e,g,k,m,q,s),(c,e,g,k,m,q,t),(c,e,g,k,m,r,s),(c,e,g,k,m,r,t),(c,e,g,k,n,p,s),(c,e,g,k,n,p,t),(c,e,g,k,n,q,s),(c,e,g,k,n,q,t),(c,e,g,k,n,r,s),(c,e,g,k,n,r,t),(c,e,g,k,o,p,s),(c,e,g,k,o,p,t),(c,e,g,k,o,q,s),(c,e,g,k,o,q,t),(c,e,g,k,o,r,s),(c,e,g,k,o,r,t),(c,e,g,l,m,p,s),(c,e,g,l,m,p,t),(c,e,g,l,m,q,s),(c,e,g,l,m,q,t),(c,e,g,l,m,r,s),(c,e,g,l,m,r,t),(c,e,g,l,n,p,s),(c,e,g,l,n,p,t),(c,e,g,l,n,q,s),(c,e,g,l,n,q,t),(c,e,g,l,n,r,s),(c,e,g,l,n,r,t),(c,e,g,l,o,p,s),(c,e,g,l,o,p,t),(c,e,g,l,o,q,s),(c,e,g,l,o,q,t),(c,e,g,l,o,r,s),(c,e,g,l,o,r,t),(c,e,h,j,m,p,s),(c,e,h,j,m,p,t),(c,e,h,j,m,q,s),(c,e,h,j,m,q,t),(c,e,h,j,m,r,s),(c,e,h,j,m,r,t),(c,e,h,j,n,p,s),(c,e,h,j,n,p,t),(c,e,h,j,n,q,s),(c,e,h,j,n,q,t),(c,e,h,j,n,r,s),(c,e,h,j,n,r,t),(c,e,h,j,o,p,s),(c,e,h,j,o,p,t),(c,e,h,j,o,q,s),(c,e,h,j,o,q,t),(c,e,h,j,o,r,s),(c,e,h,j,o,r,t),(c,e,h,k,m,p,s),(c,e,h,k,m,p,t),(c,e,h,k,m,q,s),(c,e,h,k,m,q,t),(c,e,h,k,m,r,s),(c,e,h,k,m,r,t),(c,e,h,k,n,p,s),(c,e,h,k,n,p,t),(c,e,h,k,n,q,s),(c,e,h,k,n,q,t),(c,e,h,k,n,r,s),(c,e,h,k,n,r,t),(c,e,h,k,o,p,s),(c,e,h,k,o,p,t),(c,e,h,k,o,q,s),(c,e,h,k,o,q,t),(c,e,h,k,o,r,s),(c,e,h,k,o,r,t),(c,e,h,l,m,p,s),(c,e,h,l,m,p,t),(c,e,h,l,m,q,s),(c,e,h,l,m,q,t),(c,e,h,l,m,r,s),(c,e,h,l,m,r,t),(c,e,h,l,n,p,s),(c,e,h,l,n,p,t),(c,e,h,l,n,q,s),(c,e,h,l,n,q,t),(c,e,h,l,n,r,s),(c,e,h,l,n,r,t),(c,e,h,l,o,p,s),(c,e,h,l,o,p,t),(c,e,h,l,o,q,s),(c,e,h,l,o,q,t),(c,e,h,l,o,r,s),(c,e,h,l,o,r,t),(c,e,i,j,m,p,s),(c,e,i,j,m,p,t),(c,e,i,j,m,q,s),(c,e,i,j,m,q,t),(c,e,i,j,m,r,s),(c,e,i,j,m,r,t),(c,e,i,j,n,p,s),(c,e,i,j,n,p,t),(c,e,i,j,n,q,s),(c,e,i,j,n,q,t),(c,e,i,j,n,r,s),(c,e,i,j,n,r,t),(c,e,i,j,o,p,s),(c,e,i,j,o,p,t),(c,e,i,j,o,q,s),(c,e,i,j,o,q,t),(c,e,i,j,o,r,s),(c,e,i,j,o,r,t),(c,e,i,k,m,p,s),(c,e,i,k,m,p,t),(c,e,i,k,m,q,s),(c,e,i,k,m,q,t),(c,e,i,k,m,r,s),(c,e,i,k,m,r,t),(c,e,i,k,n,p,s),(c,e,i,k,n,p,t),(c,e,i,k,n,q,s),(c,e,i,k,n,q,t),(c,e,i,k,n,r,s),(c,e,i,k,n,r,t),(c,e,i,k,o,p,s),(c,e,i,k,o,p,t),(c,e,i,k,o,q,s),(c,e,i,k,o,q,t),(c,e,i,k,o,r,s),(c,e,i,k,o,r,t),(c,e,i,l,m,p,s),(c,e,i,l,m,p,t),(c,e,i,l,m,q,s),(c,e,i,l,m,q,t),(c,e,i,l,m,r,s),(c,e,i,l,m,r,t),(c,e,i,l,n,p,s),(c,e,i,l,n,p,t),(c,e,i,l,n,q,s),(c,e,i,l,n,q,t),(c,e,i,l,n,r,s),(c,e,i,l,n,r,t),(c,e,i,l,o,p,s),(c,e,i,l,o,p,t),(c,e,i,l,o,q,s),(c,e,i,l,o,q,t),(c,e,i,l,o,r,s),(c,e,i,l,o,r,t),(c,f,g,j,m,p,s),(c,f,g,j,m,p,t),(c,f,g,j,m,q,s),(c,f,g,j,m,q,t),(c,f,g,j,m,r,s),(c,f,g,j,m,r,t),(c,f,g,j,n,p,s),(c,f,g,j,n,p,t),(c,f,g,j,n,q,s),(c,f,g,j,n,q,t),(c,f,g,j,n,r,s),(c,f,g,j,n,r,t),(c,f,g,j,o,p,s),(c,f,g,j,o,p,t),(c,f,g,j,o,q,s),(c,f,g,j,o,q,t),(c,f,g,j,o,r,s),(c,f,g,j,o,r,t),(c,f,g,k,m,p,s),(c,f,g,k,m,p,t),(c,f,g,k,m,q,s),(c,f,g,k,m,q,t),(c,f,g,k,m,r,s),(c,f,g,k,m,r,t),(c,f,g,k,n,p,s),(c,f,g,k,n,p,t),(c,f,g,k,n,q,s),(c,f,g,k,n,q,t),(c,f,g,k,n,r,s),(c,f,g,k,n,r,t),(c,f,g,k,o,p,s),(c,f,g,k,o,p,t),(c,f,g,k,o,q,s),(c,f,g,k,o,q,t),(c,f,g,k,o,r,s),(c,f,g,k,o,r,t),(c,f,g,l,m,p,s),(c,f,g,l,m,p,t),(c,f,g,l,m,q,s),(c,f,g,l,m,q,t),(c,f,g,l,m,r,s),(c,f,g,l,m,r,t),(c,f,g,l,n,p,s),(c,f,g,l,n,p,t),(c,f,g,l,n,q,s),(c,f,g,l,n,q,t),(c,f,g,l,n,r,s),(c,f,g,l,n,r,t),(c,f,g,l,o,p,s),(c,f,g,l,o,p,t),(c,f,g,l,o,q,s),(c,f,g,l,o,q,t),(c,f,g,l,o,r,s),(c,f,g,l,o,r,t),(c,f,h,j,m,p,s),(c,f,h,j,m,p,t),(c,f,h,j,m,q,s),(c,f,h,j,m,q,t),(c,f,h,j,m,r,s),(c,f,h,j,m,r,t),(c,f,h,j,n,p,s),(c,f,h,j,n,p,t),(c,f,h,j,n,q,s),(c,f,h,j,n,q,t),(c,f,h,j,n,r,s),(c,f,h,j,n,r,t),(c,f,h,j,o,p,s),(c,f,h,j,o,p,t),(c,f,h,j,o,q,s),(c,f,h,j,o,q,t),(c,f,h,j,o,r,s),(c,f,h,j,o,r,t),(c,f,h,k,m,p,s),(c,f,h,k,m,p,t),(c,f,h,k,m,q,s),(c,f,h,k,m,q,t),(c,f,h,k,m,r,s),(c,f,h,k,m,r,t),(c,f,h,k,n,p,s),(c,f,h,k,n,p,t),(c,f,h,k,n,q,s),(c,f,h,k,n,q,t),(c,f,h,k,n,r,s),(c,f,h,k,n,r,t),(c,f,h,k,o,p,s),(c,f,h,k,o,p,t),(c,f,h,k,o,q,s),(c,f,h,k,o,q,t),(c,f,h,k,o,r,s),(c,f,h,k,o,r,t),(c,f,h,l,m,p,s),(c,f,h,l,m,p,t),(c,f,h,l,m,q,s),(c,f,h,l,m,q,t),(c,f,h,l,m,r,s),(c,f,h,l,m,r,t),(c,f,h,l,n,p,s),(c,f,h,l,n,p,t),(c,f,h,l,n,q,s),(c,f,h,l,n,q,t),(c,f,h,l,n,r,s),(c,f,h,l,n,r,t),(c,f,h,l,o,p,s),(c,f,h,l,o,p,t),(c,f,h,l,o,q,s),(c,f,h,l,o,q,t),(c,f,h,l,o,r,s),(c,f,h,l,o,r,t),(c,f,i,j,m,p,s),(c,f,i,j,m,p,t),(c,f,i,j,m,q,s),(c,f,i,j,m,q,t),(c,f,i,j,m,r,s),(c,f,i,j,m,r,t),(c,f,i,j,n,p,s),(c,f,i,j,n,p,t),(c,f,i,j,n,q,s),(c,f,i,j,n,q,t),(c,f,i,j,n,r,s),(c,f,i,j,n,r,t),(c,f,i,j,o,p,s),(c,f,i,j,o,p,t),(c,f,i,j,o,q,s),(c,f,i,j,o,q,t),(c,f,i,j,o,r,s),(c,f,i,j,o,r,t),(c,f,i,k,m,p,s),(c,f,i,k,m,p,t),(c,f,i,k,m,q,s),(c,f,i,k,m,q,t),(c,f,i,k,m,r,s),(c,f,i,k,m,r,t),(c,f,i,k,n,p,s),(c,f,i,k,n,p,t),(c,f,i,k,n,q,s),(c,f,i,k,n,q,t),(c,f,i,k,n,r,s),(c,f,i,k,n,r,t),(c,f,i,k,o,p,s),(c,f,i,k,o,p,t),(c,f,i,k,o,q,s),(c,f,i,k,o,q,t),(c,f,i,k,o,r,s),(c,f,i,k,o,r,t),(c,f,i,l,m,p,s),(c,f,i,l,m,p,t),(c,f,i,l,m,q,s),(c,f,i,l,m,q,t),(c,f,i,l,m,r,s),(c,f,i,l,m,r,t),(c,f,i,l,n,p,s),(c,f,i,l,n,p,t),(c,f,i,l,n,q,s),(c,f,i,l,n,q,t),(c,f,i,l,n,r,s),(c,f,i,l,n,r,t),(c,f,i,l,o,p,s),(c,f,i,l,o,p,t),(c,f,i,l,o,q,s),(c,f,i,l,o,q,t),(c,f,i,l,o,r,s),(c,f,i,l,o,r,t).
本発明錠剤は後述する実験例の記載の通り、優れた光安定性を示す。また主薬が多量であるにも関わらず、コンパクトでかつ十分な硬度を有する服用しやすい錠剤となっている。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に投与する場合、1日約1200mg〜約1800mgが好ましいと考えられる。1日3回投与製剤であるので、1回投与量は400mg〜600mgとなり、主薬含有量が200mg〜300mgである錠剤を2個服用するのが好ましい。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例
実施例1 ピルフェニドン錠剤の製造方法
ピルフェニドン2000gに乳糖560gおよびカルメロースカルシウム50gを加えて混合末を調製し、これを流動層造粒機に仕込みヒドロキシプロピルセルロース60gを含む5重量%の水溶液をスプレーして流動層造粒を行い、顆粒を得た。得られた顆粒に対して5.6重量%のカルメロースカルシウムと1.1重量%のステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠(13kN)してピルフェニドン素錠(12.0×6.0mm、285mg/錠で1錠あたり200mgのピルフェニドンを含有する)を得た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース66.7g、クエン酸トリエチル6.7gおよび酸化チタン26.6gを含有する10重量%水系コーティング液をハイコーターを用い、上記ピルフェニドン素錠に対して10mg/錠でコーティングして目的とするピルフェニドン錠剤を得た。
1錠あたりの組成は以下のとおり。
実施例2 曝光試験
ピルフェニドン粉砕品約500mgを透明SP(Striped Package)に詰めた後、ヒートシールを施した「ピルフェニドン原薬」、ピルフェニドン粉砕品約300mgを静的圧縮機で打錠した「ピルフェニドン圧縮成型品」、実施例1で得られた「ピルフェニドン素錠」、および実施例1で得られた「ピルフェニドン錠剤」について以下の条件で曝光試験を行った。結果は表2に示した。
(試験条件)
光照射装置:光安定性試験装置(LTL400−D5)(ナガノ科学機械製作所)
蛍光灯:色比較・検査用D65蛍光ランプ
温湿度:25℃、成行き湿度
照度:3570Lx
照射量:120万Lx・hr
色差測定装置:カラーアナライザーTC−1800MK−II
測定方法:反射光測定
表色系:CIELAB
測定条件:2度視野
標準の光:C
表2からわかるように、ピルフェニドン原薬は粉末状態では目立つほどの着色変化は認められなかったが、ピルフェニドン圧縮成型品およびピルフェニドン素錠においては光安定性に問題があった。しかし、ピルフェニドン錠剤とすることで光安定性の問題を解決できた。また、においおよび苦みについてもピルフェニドン錠剤は問題がないことを確認した。
産業上の利用可能性
本発明は、多量の服用が必要とされるピルフェニドンを主薬含量が多いにもかかわらずコンパクトでかつ十分な硬度を有する錠剤とし、同時ににおいおよび苦みの問題も解決した服用しやすいものとすることができた。また、ピルフェニドンを錠剤化することで生じた光安定性の問題も解決し、医薬品として要求される安定性を得ることができた。
Claims (5)
- 5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として含有し、主薬に対してそれぞれ10〜50重量%の乳糖、5〜40重量%のカルメロースカルシウム、1〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および0.5〜5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.01〜1重量%のクエン酸トリエチル、および0.05〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなることを特徴とする錠剤。
- 主薬に対してそれぞれ20〜30重量%の乳糖、7.5〜15重量%のカルメロースカルシウム、2〜5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および0.5〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜4重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.01〜1重量%のクエン酸トリエチル、および0.8〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなる請求の範囲第1項記載の錠剤。
- 錠剤の重量が100〜1000mgであり、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として錠剤の重量に対して10〜85重量%含有し、主薬に対してそれぞれ10〜50重量%の乳糖、5〜40重量%のカルメロースカルシウム、1〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および0.5〜5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.01〜1重量%のクエン酸トリエチル、および0.05〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなることを特徴とする錠剤。
- 錠剤の重量が100〜1000mgであり、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として200mg〜400mg含有し、主薬に対してそれぞれ20〜30重量%の乳糖、7.5〜15重量%のカルメロースカルシウム、2〜5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および0.5〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ2〜4重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.01〜1重量%のクエン酸トリエチル、および0.8〜3重量%の酸化チタンを含有するコーティング層からなることを特徴とする錠剤。
- 5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを主薬として200.0 mg 、乳糖56.0mg、カルメロースカルシウム20.0mg、ヒドロキシプロピルセルロース6.0mg、およびステアリン酸マグネシウム3.0mgを含有する素錠ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース6.67mg、クエン酸トリエチル0.67mg、および酸化チタン2.66mgを含有するコーティング層からなることを特徴とする錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001019393 | 2001-01-29 | ||
| JP2001019393 | 2001-01-29 | ||
| PCT/JP2002/000544 WO2002060446A1 (fr) | 2001-01-29 | 2002-01-25 | Preparation medicamenteuse contenant du 5-methyle-1-phenyle-2-(1h)-pyridone en tant que principe actif |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2002060446A1 JPWO2002060446A1 (ja) | 2004-05-27 |
| JP4077320B2 true JP4077320B2 (ja) | 2008-04-16 |
Family
ID=18885277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002560638A Expired - Fee Related JP4077320B2 (ja) | 2001-01-29 | 2002-01-25 | 5−メチル−1−フェニル−2−(1h)−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US7867516B2 (ja) |
| EP (1) | EP1356816B1 (ja) |
| JP (1) | JP4077320B2 (ja) |
| KR (2) | KR100777169B1 (ja) |
| AT (1) | ATE452637T1 (ja) |
| DE (1) | DE60234812D1 (ja) |
| TW (1) | TWI314868B (ja) |
| WO (1) | WO2002060446A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009518293A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-05-07 | インターミューン インコーポレイテッド | ピルフェニドン療法に付随する有害事象を低減する方法 |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002060446A1 (fr) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation medicamenteuse contenant du 5-methyle-1-phenyle-2-(1h)-pyridone en tant que principe actif |
| US20070154550A1 (en) * | 2003-08-28 | 2007-07-05 | Potdar Arti | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating |
| JP2005187339A (ja) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Iwaki Seiyaku Co Ltd | 耐光性塩酸テルビナフィンフィルムコート錠 |
| ES2600460T3 (es) | 2005-05-10 | 2017-02-09 | Intermune, Inc. | Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés |
| NZ591443A (en) | 2005-09-22 | 2013-04-26 | Intermune Inc | Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |
| EP2471534A1 (en) * | 2006-12-18 | 2012-07-04 | Intermune, Inc. | Method of providing pirfenidone therapy to a patient |
| US20080287508A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Intermune, Inc. | Altering pharmacokinetics of pirfenidone therapy |
| JP5248040B2 (ja) | 2007-05-25 | 2013-07-31 | リードケミカル株式会社 | 5−メチル−1−フェニル−2−(1h)−ピリドン含有貼付剤 |
| MX2007009796A (es) | 2007-08-14 | 2009-02-25 | Cell Therapy And Technology S | Gel conteniendo pirfenidona. |
| CN102099036B (zh) | 2008-06-03 | 2015-05-27 | 英特芒尼公司 | 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法 |
| JP2010120912A (ja) | 2008-11-21 | 2010-06-03 | Lead Chemical Co Ltd | 5−メチル−1−フェニル−2−(1h)−ピリドン含有貼付剤 |
| BRPI1016132B8 (pt) * | 2009-04-01 | 2021-05-25 | Bial Portela & Ca Sa | composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável |
| PT2413912T (pt) | 2009-04-01 | 2019-06-11 | Bial Portela & Ca Sa | Formulações farmacêuticas compreendendo derivados de nitrocatecol e métodos para as produzir |
| CN101972236A (zh) * | 2010-10-13 | 2011-02-16 | 北京诚创康韵医药科技有限公司 | 一种含吡非尼酮的缓释制剂 |
| US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
| WO2012106382A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Genoa Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| MX2011007675A (es) * | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
| JP6215238B2 (ja) * | 2012-02-16 | 2017-10-18 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | N−エチル−n−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,5−ジ−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 |
| MX346763B (es) | 2012-03-28 | 2017-03-31 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné. |
| MX356551B (es) | 2012-08-23 | 2018-06-04 | Grupo Medifarma S A De C V Star | Composición antiséptica, antiseborreica y exfoliante para eliminar o prevenir el acné. |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| KR101453688B1 (ko) * | 2013-11-05 | 2014-11-04 | 포항공과대학교 산학협력단 | 광 입사 각도 선택성을 가지는 전자 소자 및 그 제조 방법 |
| AU2015204558B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-04-30 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
| MX382781B (es) | 2014-04-02 | 2025-03-13 | Intermune Inc | Piridinonas anti-fibroticas. |
| CA2937365C (en) * | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| TWI745396B (zh) | 2016-07-12 | 2021-11-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 吸入用醫藥組成物 |
| MX364040B (es) * | 2016-11-11 | 2019-04-11 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Uso farmacéutico de una composición que contiene pirfenidona de liberación prolongada (pfd-lp) para la reversión y tratamiento de la esteatohepatitis humana (nafld/nash). |
| WO2018139626A1 (ja) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | 塩野義製薬株式会社 | キナゾリン誘導体を含有する固形製剤 |
| KR20180100869A (ko) * | 2017-03-02 | 2018-09-12 | 영진약품 주식회사 | 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN109223723B (zh) * | 2017-07-11 | 2021-08-27 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 吡非尼酮片剂及其制备方法和用途 |
| US12365651B2 (en) | 2017-07-31 | 2025-07-22 | Washington University | Use of pirfenidone and derivatives for modulation of B lymphocyte activity and organ protection from acute tissue damage |
| MX366086B (es) | 2017-08-15 | 2019-06-27 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel. |
| TWI795462B (zh) | 2017-11-17 | 2023-03-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑 |
| ES2900457T3 (es) | 2018-01-12 | 2022-03-17 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Formulación de comprimidos y cápsulas que contienen pirfenidona |
| CN115666533B (zh) * | 2020-04-22 | 2024-08-09 | 永进药品工业株式会社 | 具有改善的安全性和稳定性的含吡非尼酮的肠溶包衣制剂及其制备方法 |
| US20250161250A1 (en) | 2022-02-28 | 2025-05-22 | Nuformix Technologies Limited | Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis |
Family Cites Families (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1049411A (en) * | 1972-12-18 | 1979-02-27 | Affiliated Medical Research | N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones |
| US4052509A (en) | 1972-12-18 | 1977-10-04 | Affiliated Medical Research, Inc. | Method for reducing serum uric acid levels |
| US4042699A (en) | 1972-12-18 | 1977-08-16 | Affiliated Medical Research, Inc. | Method for reducing serum glucose levels |
| CA1261835A (en) | 1984-08-20 | 1989-09-26 | Masaaki Toda | (fused) benz(thio)amides |
| US4753801A (en) * | 1985-10-25 | 1988-06-28 | Eli Lilly And Company | Sustained release tablets |
| US5271946A (en) * | 1988-04-20 | 1993-12-21 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions |
| JPH02215719A (ja) * | 1989-02-15 | 1990-08-28 | Yamauchi Akitomo | 線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤 |
| US5716632A (en) * | 1989-11-22 | 1998-02-10 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
| US5310562A (en) * | 1989-11-22 | 1994-05-10 | Margolin Solomon B | Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions |
| US5518729A (en) | 1989-11-22 | 1996-05-21 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
| JPH08510251A (ja) * | 1993-05-07 | 1996-10-29 | ビー マーゴリン、ソロモン | 線維症の病変の修復と予防のための組成物および方法 |
| AU680019B2 (en) * | 1993-08-30 | 1997-07-17 | Warner-Lambert Company Llc | Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer |
| US5591766A (en) * | 1993-12-03 | 1997-01-07 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids |
| US5639754A (en) | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
| WO1996011210A1 (en) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic hexapeptides having antibiotic activity |
| US6090822A (en) | 1995-03-03 | 2000-07-18 | Margolin; Solomon B. | Treatment of cytokine growth factor caused disorders |
| CN1134411C (zh) | 1995-06-21 | 2004-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 双环氨基衍生物及含有此类化合物的前列腺素d2拮抗剂 |
| JPH091787A (ja) * | 1995-06-22 | 1997-01-07 | Canon Inc | 印字装置 |
| US5681382A (en) | 1995-08-22 | 1997-10-28 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Rapidly soluble coating composition and method for preparing same |
| BR9610480A (pt) * | 1995-09-19 | 1999-03-16 | Solomon Begelfor Margolin | Inibição do fator alfa de necrose tumoral |
| US5962478A (en) | 1995-09-19 | 1999-10-05 | Margolin; Solomon B. | Inhibition of tumor necrosis factor α |
| TW580397B (en) * | 1997-05-27 | 2004-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Solid preparation |
| ATE241341T1 (de) | 1997-09-10 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung |
| DE69934505T2 (de) * | 1998-05-18 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole |
| PL365072A1 (en) | 2000-03-07 | 2004-12-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections |
| CA2403594A1 (en) | 2000-03-27 | 2002-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Granules having good taking property |
| EP1301484A2 (en) | 2000-07-20 | 2003-04-16 | Neurogen Corporation | Capsaicin receptor ligands |
| AU2001288102A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Solid preparations |
| WO2002060446A1 (fr) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation medicamenteuse contenant du 5-methyle-1-phenyle-2-(1h)-pyridone en tant que principe actif |
| ATE460163T1 (de) | 2001-04-12 | 2010-03-15 | Pharmacopeia Llc | Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer |
| WO2002087549A1 (fr) | 2001-04-25 | 2002-11-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Comprimes a liberation prolongee du type a unites multiples |
| AU2002352878B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Aminoquinoline compounds |
| US7071335B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-07-04 | Euro-Celtique S.A. | 2-pyridinyl-1-piperazine therapeutic agents useful for treating pain |
| US6974818B2 (en) | 2002-03-01 | 2005-12-13 | Euro-Celtique S.A. | 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain |
| EA200500114A1 (ru) | 2002-06-28 | 2005-06-30 | Еуро-Селтик, С. А. | Терапевтические агенты, используемые для лечения боли |
| US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| AU2003262811A1 (en) | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Intermune, Inc. | Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
| EP1551369A4 (en) | 2002-08-28 | 2007-05-09 | Intermune Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
| US7157462B2 (en) | 2002-09-24 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| PL377215A1 (pl) | 2002-10-17 | 2006-01-23 | Amgen Inc. | Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego |
| US7582635B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-09-01 | Purdue Pharma, L.P. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| UA80872C2 (uk) | 2003-03-31 | 2007-11-12 | Пліва-Лахема А.С. | Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину платиновий комплекс, і спосіб її виготовлення |
| US20050008691A1 (en) | 2003-05-14 | 2005-01-13 | Arturo Siles Ortega | Bicalutamide compositions |
| CA2525647A1 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| WO2004103296A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Intermune, Inc. | Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
| TWI287010B (en) | 2003-06-12 | 2007-09-21 | Euro Celtique Sa | Therapeutic agents useful for treating pain |
| WO2005004763A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc. | Diffusion layer modulated solids |
| DE602004017316D1 (de) | 2003-07-24 | 2008-12-04 | Euro Celtique Sa | Heteroaryl-tetrahydropyridylverbindungen, die sich für die behandlung bzw. die prävention von schmerzen eignen |
| GEP20094676B (en) | 2003-07-24 | 2009-05-10 | Euro Celtique Sa | Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005012287A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| SI1664016T1 (sl) | 2003-09-22 | 2009-04-30 | Euro Celtique Sa | Terapevtska sredstva, uporabna za zdravljenje bolečine |
| PL1664041T3 (pl) | 2003-09-22 | 2008-12-31 | Euro Celtique Sa | Przydatne do leczenia bólu związki fenylowo-karboksyamidowe |
| US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| CN100358872C (zh) | 2003-11-14 | 2008-01-02 | 上海睿星基因技术有限公司 | 吡啶酮衍生物及其应用 |
| US7592373B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
| PL1727801T3 (pl) | 2003-12-30 | 2009-08-31 | Euro Celtique Sa | Piperazyny użyteczne do leczenia bólu |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US7605176B2 (en) | 2004-03-06 | 2009-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity |
| RU2361872C2 (ru) | 2004-05-26 | 2009-07-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Циннамидное соединение |
| MX2008001166A (es) | 2005-07-25 | 2008-03-18 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c. |
| NZ591443A (en) | 2005-09-22 | 2013-04-26 | Intermune Inc | Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |
| WO2007069773A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Shionogi & Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising an amide derivative |
| CA2685266C (en) | 2007-04-27 | 2014-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal |
| MX2009011601A (es) | 2007-04-27 | 2009-11-10 | Purdue Pharma Lp | Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor. |
| US20110053950A1 (en) | 2008-04-17 | 2011-03-03 | Pfizer, Inc. | 4-benzylidene-3-methylpiperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors |
| PE20100083A1 (es) | 2008-06-05 | 2010-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
| US8703962B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-04-22 | Purdue Pharma L.P. | Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands |
| US8546388B2 (en) | 2008-10-24 | 2013-10-01 | Purdue Pharma L.P. | Heterocyclic TRPV1 receptor ligands |
| US8759362B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-06-24 | Purdue Pharma L.P. | Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands |
| US8921373B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-12-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof |
-
2002
- 2002-01-25 WO PCT/JP2002/000544 patent/WO2002060446A1/ja not_active Ceased
- 2002-01-25 US US10/470,334 patent/US7867516B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 KR KR1020037009856A patent/KR100777169B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 KR KR1020077018953A patent/KR100891887B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02710352T patent/ATE452637T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002560638A patent/JP4077320B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 EP EP02710352A patent/EP1356816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DE DE60234812T patent/DE60234812D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-29 TW TW091101440A patent/TWI314868B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-08 US US12/941,994 patent/US20110104276A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-12-21 US US13/333,142 patent/US20120183615A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-10-26 US US13/662,221 patent/US9017722B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-27 US US14/671,251 patent/US20150209341A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-24 US US14/951,313 patent/US9561217B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-12-20 US US15/385,451 patent/US20170100380A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009518293A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-05-07 | インターミューン インコーポレイテッド | ピルフェニドン療法に付随する有害事象を低減する方法 |
| JP2012229275A (ja) * | 2005-12-02 | 2012-11-22 | Intermune Inc | ピルフェニドン療法に付随する有害事象を低減する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2002060446A1 (ja) | 2004-05-27 |
| ATE452637T1 (de) | 2010-01-15 |
| DE60234812D1 (de) | 2010-02-04 |
| WO2002060446A1 (fr) | 2002-08-08 |
| EP1356816A1 (en) | 2003-10-29 |
| US20160074375A1 (en) | 2016-03-17 |
| KR100777169B1 (ko) | 2007-11-16 |
| US20120183615A1 (en) | 2012-07-19 |
| KR20030072608A (ko) | 2003-09-15 |
| TWI314868B (en) | 2009-09-21 |
| US20110104276A1 (en) | 2011-05-05 |
| US20150209341A1 (en) | 2015-07-30 |
| US20040048902A1 (en) | 2004-03-11 |
| KR100891887B1 (ko) | 2009-04-03 |
| US20170100380A1 (en) | 2017-04-13 |
| KR20070093006A (ko) | 2007-09-14 |
| US9561217B2 (en) | 2017-02-07 |
| US7867516B2 (en) | 2011-01-11 |
| EP1356816B1 (en) | 2009-12-23 |
| US20130115288A1 (en) | 2013-05-09 |
| US9017722B2 (en) | 2015-04-28 |
| EP1356816A4 (en) | 2005-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4077320B2 (ja) | 5−メチル−1−フェニル−2−(1h)−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤 | |
| JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| JP5409382B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| US5814339A (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| JP5405752B2 (ja) | 被覆された薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
| US20060153925A1 (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| JP2019019113A (ja) | メマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠 | |
| TW201601723A (zh) | 包含異菸鹼醯胺(isoniazid)顆粒及利福噴丁(rifapentine)顆粒之可分散錠劑型態的抗肺結核穩定醫藥組合物及其製備方法 | |
| JP2010001242A (ja) | レバミピド固形製剤及びその製造方法 | |
| JP2007056011A (ja) | 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤 | |
| JPS6360926A (ja) | 感冒薬 | |
| JP2026509613A (ja) | (4s)-24-クロロ-4-エチル-73-フルオロ-35-メトキシ-32,5-ジオキソ-14-(トリフルオロメチル)-32h-6-アザ-3(4,1)-ピリジナ-1(1)-[1,2,3]トリアゾラ-2(1,2),7(1)-ジベンゼナヘプタファン-74-カルボキサミドを含む医薬剤形 | |
| HK1010687B (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070704 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20070704 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20070905 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070918 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071116 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080129 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080131 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4077320 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208 Year of fee payment: 3 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208 Year of fee payment: 3 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120208 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120208 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130208 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130208 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140208 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |