JP4089181B2 - 光学活性体の絶対配置決定法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な医薬品や農薬およびこれらの光学活性な合成中間体として有用な光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、アリール基またはアラルキル基を有する光学活性２級アルコール類および光学活性２級アミン類の絶対配置の決定法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、光学活性アルコール類の絶対構造の決定は、Ｘ線結晶構造解析もしくは改良モッシャー(Mosher)法等の１Ｈ ＮＭＲ測定を用いた手法により行われる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Ｘ線結晶構造解析において絶対構造を決めるためには、対象となる化合物は結晶性の物質であること、さらに単結晶であることが要求される。そのためこの方法では結晶性の無い化合物の絶対構造の決定は困難である。一方、改良Mosher法等の１Ｈ ＮＭＲを用いた手法で絶対構造を決めるためには、（Ｒ ）−体および（Ｓ）−体由来のジアステレオメリックなＭＴＰＡエステルを調製した後、これらの各１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを取る必要があるため、試料に余裕が無い場合は本手法の適用は困難である。
【０００４】
本発明は、上述したような問題を解決することができる光学活性体の新規絶対配置決定法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、アリール基またはアラルキル基を有する光学活性２級アルコール類および光学活性２級アミン類の絶対配置を、これらの特定の誘導体の１Ｈ ＮＭＲを測定することにより決定する方法に関するものである。
【０００６】
その原理は、一般式[Ｉ]で示されるtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、一般式[VI]で示されるアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類、または一般式[VIII]で示される２級アミン類と、一般式[II]で示される光学活性カルボン酸との縮合体である一般式[III]、[VII]または[IX]で示されるジアステレオマーにおいて、分子内ＣＨ／π相互作用が一方のエナンチオマーから誘導されたジアステレオマーにのみ発現することによるものと考えられる。この分子内ＣＨ／π相互作用が発現した場合、環状骨格上２位のメチル基の顕著な高磁場シフトが生じ、この１Ｈ ＮＭＲスペクトルを観測することが絶対配置の決定を可能にしている。
【０００７】
本発明による第１の発明は、一般式[Ｉ]
【化１６】
【０００８】
（Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭素環基または芳香族複素環基もしくはアラルキル基を表し、ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類と、
一般式[II]
【化１７】
【０００９】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ およびＲ２ は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１ およびＲ２ は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[III]
【化１８】
【００１０】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ａｒおよびｎは上記式のものと同じ意味を表す。）
で示される縮合体を得、該化合物[III] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性シクロアルカノール類の絶対立体配置決定法である。
【００１１】
本発明による第２の発明は、一般式[VI]
【化１９】
【００１２】
（Ｒ３ は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭素環基または芳香族複素環基もしくはアラルキル基を表す。）で示される光学活性２級アルコール類と
一般式[II]
【化２０】
【００１３】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ およびＲ２ は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１ およびＲ２ は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[VII]
【化２１】
【００１４】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＡｒは上記式のものと同じ意味を表す。）で示される縮合体を得、該化合物[VII] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性２級アルコール類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性２級アルコール類の絶対立体配置決定法である。
【００１５】
本発明による第３の発明は、一般式[VIII]
【化２２】
【００１６】
（Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭素環基または芳香族複素環基もしくはアラルキル基を表し、Ｒ４ は置換基を有していてもよいアルキル基またはカルボキシル基を表す。）
で示されるアリール基を有する光学活性２級アミン類と、
一般式[II]
【化２３】
【００１７】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ およびＲ２ は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１ およびＲ２ は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをアミド化反応により縮合し、一般式[IX]
【化２４】
【００１８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ４ およびＡｒは上記式のものと同じ意味を表す。）
で示される縮合体を得、該化合物[IX] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性２級アミン類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性２級アミン類の絶対立体配置決定法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
第１発明において構造を決定すべきラセミ体はtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類[Ｉ]である。同アルコール類[Ｉ]において、ｎは３〜５の整数を表し、好ましくは４である。一般式[Ｉ]中のＡｒのうち、置換基を有していてもよい芳香族炭素環または芳香族複素環の例としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられ、Ａｒのうちアラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。フェニル基の置換基の例としては、例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ３ のような低級アルコキシル基、ハロゲン原子が挙げられ、メチル基、メトキシ基または塩素が好ましい。置換基は好ましくはベンゼン環のパラ位に位置する。一般式[Ｉ]中のＡｒとしては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ナフチル基またはピリジル基が好ましく、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基または２−ピリジル基がより好ましい。
【００２０】
第２発明において構造を決定すべきラセミ体はアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類[VI]である。同アルコール類[VI]中のＡｒのうち、置換基を有していてもよい芳香族炭素環または芳香族複素環の例としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられ、Ａｒのうちアラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。フェニル基の置換基の例としては、例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ３ のような低級アルコキシル基、ハロゲン原子が挙げられ、メチル基、メトキシ基または塩素が好ましい。置換基は好ましくはベンゼン環のパラ位に位置する。一般式[VI]中のＡｒとしては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンジル基またはフェネチル基が好ましく、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、２−ナフチル基またはベンジル基がより好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基（Ｒ３ ）は例えばＣ１ 〜Ｃ３ の低級アルキル基が好ましく、特に好ましくはメチル基とエチル基である。
【００２１】
第３発明において構造を決定すべきラセミ体は２級アミン類[VIII]である。同アミン類[VIII]において、Ｒ４ が置換基を有していてもよいアルキル基である場合、その例としては例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基とエチル基である。Ｒ４ がカルボキシル基である場合、２級アミン類[VIII]はα−アミノ酸である。一般式[VIII]中のＡｒのうち、置換基を有していてもよい芳香族炭素環または芳香族複素環の例としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられ、Ａｒのうちアラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。フェニル基の置換基の例としては、例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ３ のような低級アルコキシル基、ハロゲン原子が挙げられ、メチル基、メトキシ基または臭素が好ましい。置換基は好ましくはベンゼン環のパラ位に位置する。一般式[VIII]中のＡｒとしては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ブロモフェニル基、ナフチル基またはピリジル基が好ましく、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基または２−ナフチル基がより好ましい。
【００２２】
第１、第２および第３発明において、ジアステレオマーを形成するために用いる光学活性体としては、上記一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体であり、好ましくは一般式[IV]
【化２５】
【００２３】
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。１３位のメチル基と１７位のカルボキシル基またはその誘導基の立体配置はcis であり、１３位および１７位以外の環形成炭素原子は置換基を有していてもよく隣接炭素間に二重結合を有していてもよい。）
で示されるステロイド骨格を有する絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体であり、さらに好ましくは一般式[Ｖ]
【化２６】
【００２４】
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸(3β-acetoxy-Δ5-etiocholenic acid)またはその誘導体である。
【００２５】
一般式[Ｉ]で示されるtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、一般式[VI]で示されるアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類、または一般式[VIII]で示される２級アミン類と、一般式[II]で示される光学活性カルボン酸とを縮合させる方法は特に制限されず、例えばtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類[Ｉ]、アリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類[VI]、または２級アミン類[VIII]とカルボン酸の酸塩化物とを塩基性条件下で、またはカルボジイミド類等の脱水縮合剤の存在下で、エステル化反応またはアミド化反応させることにより縮合する方法等がある。
【００２６】
【実施例】
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
ラセミ体のtrans −２−フェニルシクロヘキサン−１−オール（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１３ｍＬ）中に溶解し、この溶液に３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（０．５７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で２１時間撹拌した。反応液に３Ｍ塩酸水溶液（３５ｍＬ）を氷水で冷却しながら加え、析出した結晶を濾取した。これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、縮合体[（１Ｓ，２Ｒ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステルと、（１Ｒ，２Ｓ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステルの混合物を０．２７ｇ（５５．７％）得た。
【００２８】
絶対配置は、得られた縮合体のステロイド環上１３位にあるβ−メチル基のδ値を測定することにより決定した。０．０４の場合は（１Ｓ，２Ｒ）−体、０．４５の場合は（１Ｒ，２Ｓ）−体である。
【００２９】
（１Ｓ，２Ｒ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル：
白色結晶；
１Ｈ ＮＭＲ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．３２（ｍ，２８Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ），５．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）
【００３０】
（１Ｒ，２Ｓ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル：
白色結晶；
１Ｈ ＮＭＲ：０．４５（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．３２（ｍ，２８Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）
【００３１】
実施例２〜７
trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類[Ｉ]として、表１に示すものを用い、その他の点は実施例１と同様の操作を行い、各化合物の絶対配置を決定した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
実施例８
ラセミ体の１−フェニルエタノール（０．１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶解し、この溶液に３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（０．４０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ）を加え、全体を室温で２５時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去して得られた残査をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、縮合体（フェニルエチル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステルを０．２９ｇ（６３．５％）得た。
【００３４】
絶対配置は、得られた縮合体のステロイド環上１３位にあるβ−メチル基のδ値を測定することにより決定した。０．５１の場合は（Ｓ）−体、０．７１の場合は（Ｒ）−体である。
【００３５】
実施例９〜１４
一般式[VI]で示されるアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類として、表２に示すものを用い、その他の点は実施例８と同様の操作を行い、各化合物の絶対配置を決定した。
【００３６】
【表２】
【００３７】
実施例１５
絶対配置未知の１−フェニルエチルアミン（０．１２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液に３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（０．４０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ) およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を加え、全体を室温で２０時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去して得られた残査をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により精製し、縮合体アミド（Ｎ−フェニルエチル−３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレニルカルボキサミド）を０．３２ｇ（７０．６％）得た。
【００３８】
絶対配置は、得られた縮合体のステロイド環上１３位にあるβ−メチル基のδ値を測定することにより決定した。０．６１の場合は（Ｓ）−体、０．７３の場合は（Ｒ）−体である。
【００３９】
実施例１６〜２０
一般式[VIII]で示される２級アミン類として、表３に示すものを用い、その他の点は実施例１５と同様の操作を行い、各化合物の絶対配置を決定した。
【００４０】
【表３】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な医薬品や農薬およびこれらの光学活性な合成中間体として有用な光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、アリール基またはアラルキル基を有する光学活性２級アルコール類および光学活性２級アミン類の絶対配置の決定法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、光学活性アルコール類の絶対構造の決定は、Ｘ線結晶構造解析もしくは改良モッシャー(Mosher)法等の１Ｈ ＮＭＲ測定を用いた手法により行われる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Ｘ線結晶構造解析において絶対構造を決めるためには、対象となる化合物は結晶性の物質であること、さらに単結晶であることが要求される。そのためこの方法では結晶性の無い化合物の絶対構造の決定は困難である。一方、改良Mosher法等の１Ｈ ＮＭＲを用いた手法で絶対構造を決めるためには、（Ｒ ）−体および（Ｓ）−体由来のジアステレオメリックなＭＴＰＡエステルを調製した後、これらの各１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを取る必要があるため、試料に余裕が無い場合は本手法の適用は困難である。
【０００４】
本発明は、上述したような問題を解決することができる光学活性体の新規絶対配置決定法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、アリール基またはアラルキル基を有する光学活性２級アルコール類および光学活性２級アミン類の絶対配置を、これらの特定の誘導体の１Ｈ ＮＭＲを測定することにより決定する方法に関するものである。
【０００６】
その原理は、一般式[Ｉ]で示されるtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、一般式[VI]で示されるアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類、または一般式[VIII]で示される２級アミン類と、一般式[II]で示される光学活性カルボン酸との縮合体である一般式[III]、[VII]または[IX]で示されるジアステレオマーにおいて、分子内ＣＨ／π相互作用が一方のエナンチオマーから誘導されたジアステレオマーにのみ発現することによるものと考えられる。この分子内ＣＨ／π相互作用が発現した場合、環状骨格上２位のメチル基の顕著な高磁場シフトが生じ、この１Ｈ ＮＭＲスペクトルを観測することが絶対配置の決定を可能にしている。
【０００７】
本発明による第１の発明は、一般式[Ｉ]
【化１６】
（Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭素環基または芳香族複素環基もしくはアラルキル基を表し、ｎは３〜５の整数を表す。）
で示される光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類と、
一般式[II]
【化１７】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ およびＲ２ は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１ およびＲ２ は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[III]
【化１８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ａｒおよびｎは上記式のものと同じ意味を表す。）
で示される縮合体を得、該化合物[III] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性シクロアルカノール類の絶対立体配置決定法である。
【００１１】
本発明による第２の発明は、一般式[VI]
【化１９】
（Ｒ３ は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭素環基または芳香族複素環基もしくはアラルキル基を表す。）で示される光学活性２級アルコール類と
一般式[II]
【化２０】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ およびＲ２ は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１ およびＲ２ は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[VII]
【化２１】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＡｒは上記式のものと同じ意味を表す。）で示される縮合体を得、該化合物[VII] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性２級アルコール類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性２級アルコール類の絶対立体配置決定法である。
【００１５】
本発明による第３の発明は、一般式[VIII]
【化２２】
（Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭素環基または芳香族複素環基もしくはアラルキル基を表し、Ｒ４ は置換基を有していてもよいアルキル基またはカルボキシル基を表す。）
で示されるアリール基を有する光学活性２級アミン類と、
一般式[II]
【化２３】
（式中、１位のカルボキシル基またはその誘導基と２位のメチル基の立体配置はcis であり、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ およびＲ２ は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１ およびＲ２ は、互いに結合して、炭素−炭素二重結合を有していてもよい単環または縮合環を形成する炭化水素基であってもよい。）
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをアミド化反応により縮合し、一般式[IX]
【化２４】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ４ およびＡｒは上記式のものと同じ意味を表す。）
で示される縮合体を得、該化合物[IX] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性２級アミン類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性２級アミン類の絶対立体配置決定法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
第１発明において構造を決定すべきラセミ体はtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類[Ｉ]である。同アルコール類[Ｉ]において、ｎは３〜５の整数を表し、好ましくは４である。一般式[Ｉ]中のＡｒのうち、置換基を有していてもよい芳香族炭素環または芳香族複素環の例としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられ、Ａｒのうちアラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。フェニル基の置換基の例としては、例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ３ のような低級アルコキシル基、ハロゲン原子が挙げられ、メチル基、メトキシ基または塩素が好ましい。置換基は好ましくはベンゼン環のパラ位に位置する。一般式[Ｉ]中のＡｒとしては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ナフチル基またはピリジル基が好ましく、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基または２−ピリジル基がより好ましい。
【００２０】
第２発明において構造を決定すべきラセミ体はアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類[VI]である。同アルコール類[VI]中のＡｒのうち、置換基を有していてもよい芳香族炭素環または芳香族複素環の例としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられ、Ａｒのうちアラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。フェニル基の置換基の例としては、例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ３ のような低級アルコキシル基、ハロゲン原子が挙げられ、メチル基、メトキシ基または塩素が好ましい。置換基は好ましくはベンゼン環のパラ位に位置する。一般式[VI]中のＡｒとしては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンジル基またはフェネチル基が好ましく、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、２−ナフチル基またはベンジル基がより好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基（Ｒ３ ）は例えばＣ１ 〜Ｃ３ の低級アルキル基が好ましく、特に好ましくはメチル基とエチル基である。
【００２１】
第３発明において構造を決定すべきラセミ体は２級アミン類[VIII]である。同アミン類[VIII]において、Ｒ４ が置換基を有していてもよいアルキル基である場合、その例としては例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基とエチル基である。Ｒ４ がカルボキシル基である場合、２級アミン類[VIII]はα−アミノ酸である。一般式[VIII]中のＡｒのうち、置換基を有していてもよい芳香族炭素環または芳香族複素環の例としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられ、Ａｒのうちアラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。フェニル基の置換基の例としては、例えばＣ１ 〜Ｃ３ のような低級アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ３ のような低級アルコキシル基、ハロゲン原子が挙げられ、メチル基、メトキシ基または臭素が好ましい。置換基は好ましくはベンゼン環のパラ位に位置する。一般式[VIII]中のＡｒとしては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ブロモフェニル基、ナフチル基またはピリジル基が好ましく、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基または２−ナフチル基がより好ましい。
【００２２】
第１、第２および第３発明において、ジアステレオマーを形成するために用いる光学活性体としては、上記一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体であり、好ましくは一般式[IV]
【化２５】
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。１３位のメチル基と１７位のカルボキシル基またはその誘導基の立体配置はcis であり、１３位および１７位以外の環形成炭素原子は置換基を有していてもよく隣接炭素間に二重結合を有していてもよい。）
で示されるステロイド骨格を有する絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体であり、さらに好ましくは一般式[Ｖ]
【化２６】
（式中、Ｘは水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸(3β-acetoxy-Δ5-etiocholenic acid)またはその誘導体である。
【００２５】
一般式[Ｉ]で示されるtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類、一般式[VI]で示されるアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類、または一般式[VIII]で示される２級アミン類と、一般式[II]で示される光学活性カルボン酸とを縮合させる方法は特に制限されず、例えばtrans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類[Ｉ]、アリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類[VI]、または２級アミン類[VIII]とカルボン酸の酸塩化物とを塩基性条件下で、またはカルボジイミド類等の脱水縮合剤の存在下で、エステル化反応またはアミド化反応させることにより縮合する方法等がある。
【００２６】
【実施例】
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
ラセミ体のtrans −２−フェニルシクロヘキサン−１−オール（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１３ｍＬ）中に溶解し、この溶液に３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（０．５７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で２１時間撹拌した。反応液に３Ｍ塩酸水溶液（３５ｍＬ）を氷水で冷却しながら加え、析出した結晶を濾取した。これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、縮合体[（１Ｓ，２Ｒ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステルと、（１Ｒ，２Ｓ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステルの混合物を０．２７ｇ（５５．７％）得た。
【００２８】
絶対配置は、得られた縮合体のステロイド環上１３位にあるβ−メチル基のδ値を測定することにより決定した。０．０４の場合は（１Ｓ，２Ｒ）−体、０．４５の場合は（１Ｒ，２Ｓ）−体である。
【００２９】
（１Ｓ，２Ｒ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル：
白色結晶；
１Ｈ ＮＭＲ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．３２（ｍ，２８Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ），５．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）
【００３０】
（１Ｒ，２Ｓ）−trans −２−フェニルシクロヘキシル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステル：
白色結晶；
１Ｈ ＮＭＲ：０．４５（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．３２（ｍ，２８Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）
【００３１】
実施例２〜７
trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類[Ｉ]として、表１に示すものを用い、その他の点は実施例１と同様の操作を行い、各化合物の絶対配置を決定した。
【００３２】
【表１】
実施例８
ラセミ体の１−フェニルエタノール（０．１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶解し、この溶液に３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（０．４０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ）を加え、全体を室温で２５時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去して得られた残査をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、縮合体（フェニルエチル−Δ５−３β−アセトキシエチオコレン酸エステルを０．２９ｇ（６３．５％）得た。
【００３４】
絶対配置は、得られた縮合体のステロイド環上１３位にあるβ−メチル基のδ値を測定することにより決定した。０．５１の場合は（Ｓ）−体、０．７１の場合は（Ｒ）−体である。
【００３５】
実施例９〜１４
一般式[VI]で示されるアリール基またはアラルキル基を有する２級アルコール類として、表２に示すものを用い、その他の点は実施例８と同様の操作を行い、各化合物の絶対配置を決定した。
【００３６】
【表２】
実施例１５
絶対配置未知の１−フェニルエチルアミン（０．１２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液に３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸クロライド（０．４０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ) およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を加え、全体を室温で２０時間撹拌した。反応液を水洗した後、塩化メチレンを留去して得られた残査をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により精製し、縮合体アミド（Ｎ−フェニルエチル−３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレニルカルボキサミド）を０．３２ｇ（７０．６％）得た。
【００３８】
絶対配置は、得られた縮合体のステロイド環上１３位にあるβ−メチル基のδ値を測定することにより決定した。０．６１の場合は（Ｓ）−体、０．７３の場合は（Ｒ）−体である。
【００３９】
実施例１６〜２０
一般式[VIII]で示される２級アミン類として、表３に示すものを用い、その他の点は実施例１５と同様の操作を行い、各化合物の絶対配置を決定した。
【００４０】
【表３】
Claims (9)
- 一般式[Ｉ]
で示される光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類と、
一般式[II]
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[III]
で示される縮合体を得、該化合物[III] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性trans −２−アリールシクロアルカン−１−オール類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性シクロアルカノール類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式[IV]
で示されるステロイド骨格を有する化合物である請求項１に記載の光学活性シクロアルカノール類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式[Ｖ]
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸またはその誘導体である請求項１に記載の光学活性シクロアルカノール類の絶対配置決定法。 - 一般式[VI]
一般式[II]
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをエステル化反応により縮合し、一般式[VII]
で示される縮合体を得、該化合物[VII] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性２級アルコール類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性２級アルコール類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式[IV]
で示されるステロイド骨格を有する化合物である請求項４に記載の光学活性２級アルコール類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式[Ｖ]
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸またはその誘導体である請求項４に記載の光学活性２級アルコール類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[VIII]
で示されるアリール基を有する光学活性２級アミン類と、
一般式[II]
で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体とをアミド化反応により縮合し、一般式[IX]
で示される縮合体を得、該化合物[IX] の１Ｈ ＮＭＲ分析により環状骨格上２位のメチル基のケミカルシフトを測定することにより光学活性２級アミン類の絶対立体配置を決めることを特徴とする光学活性２級アミン類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式[IV]
で示されるステロイド骨格を有する化合物である請求項７に記載の光学活性２級アミン類の絶対立体配置決定法。 - 一般式[II]で示される絶対配置既知の光学活性カルボン酸またはその誘導体が一般式[Ｖ]
で示される３β−アセトキシ−Δ５−エチオコレン酸またはその誘導体である請求項７に記載の光学活性２級アミン類の絶対配置決定法。
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