JP4092402B2

JP4092402B2 - 擬環状アミド化合物及び脂質ナノチューブ

Info

Publication number: JP4092402B2
Application number: JP2003294162A
Authority: JP
Inventors: 基成芝上; 和博宮脇; 理恵後藤
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2008-05-28
Anticipated expiration: 2023-08-18
Also published as: JP2005060326A

Description

本発明は、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、ドラッグデリバリーシステム等の医薬品、化粧品、食品用の添加剤、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして期待される新規な擬環状アミド化合物及び擬環状アミド化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブに関するものである。

従来より、グリセロール１分子と２分子の飽和または不飽和脂肪酸によりエステル結合した脂質は界面活性性を有し、採鉱、金属加工、表面仕上げ、及び洗浄用などに使用される各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤など、特に乳化剤、解乳化剤、洗浄剤、分散剤およびヒドロトロープ剤等としてとして広く使用されている（非特許文献１）。
しかし、エステル結合ではなくアミド結合を１分子内に４個有する環状アミドはこれまでに合成されたことはない。
また、ある種の脂質は、自己集合して安定な分子集合体を形成し、ファインケミカル、医療分野において機能性材料として利用されている。このような脂質、例えば天然由来のリン脂質からなる球状の分子集合体、いわゆるリポソームは、超音波照射法、静置水和法、コール酸法、逆相蒸発法などにより調製されているが、これらの方法は、いずれも複雑で、しかも熟練を有する技術を用いなければならないため、実用化が困難であった。しかも、これらの方法により得られる分子集合体はいずれも球状の形状を有しており、中空繊維状の分子集合体は得られないため、その利用分野が制限されていた。
一方、ある種の脂質を水中に分散させることにより、繊維状あるいは棒状の分子集合体が得られることが知られている（非特許文献２）。
しかし、この方法によって得られる分子集合体はリボン状あるいはひも状の繊維形態をしているものの、ガス吸蔵や有用な生体分子の分離などに有効な一次元孤立空孔と大きな表面積を有するナノチューブ構造体を形成することは不可能であり、繊維状分子集合体としては、ほとんど利用できなかった。

「理化学辞典」岩波書店発行ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ），第１０７巻，第５０９〜５１０ページ（１９８５年）

本発明は、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして期待される新規な擬環状アミド化合物、及び擬環状アミド化合物を自己組織化することにより得られる、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブ等として応用可能な中空繊維状脂質ナノチューブを提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題について鋭意研究を重ね、２，３−ジアミノプロパン−１−オールなどのジアミノ基含有ヒドロキシ化合物とジイン系カルボン酸を反応させると、２個の２，３−ジアミノプロパン−１−オールなどが４個のアミド結合により結合した、新規な擬環状アミド化合物を得ることができることを見出すと共にこの擬環状アミド化合物は意外にも自己組織化し中空繊維状脂質ナノチューブを形成することを見いだし本発明を完成するに至った。
すなわち、この出願によれば、以下の発明が提供される。
〈１〉下記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ ^１とＲ ^２は同一でも異なっていてもよいアルキレン基を、Ｒ ^３とＲ ^４は同一でも異なっていてもよいアルキル基を、Ｒ ^５とＲ ^６は水素原子を表す。）
〈２〉下記一般式（２）乃至一般式（５）で表される群から選ばれる少なくとも一種の擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ ^１とＲ ^２は、同一でも異なっていてもよいアルキレン基を、Ｒ ^３とＲ ^４は同一でも異なっていてもよいアルキル基を、Ｒ ^５とＲ ^６は水素原子を表す。）
〈３〉上記一般式（１）乃至一般式（５）で表される擬環状アミド化合物から選ばれた少なくとも１種の化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブ。

本発明に係る擬環状アミド化合物は、文献未載の新規化合物であり、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして利用することができる。特にラクタム構造を有することから、ペニシリン、セファロスポリンなどの構成中間体としての利用することができる。また、キラルな化合物であることから光学異性体の特性を必要とする製品に応用することができる。またこの擬環状アミド化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブは、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして応用することが可能である。

本発明の、新規な擬環状アミド化合物は、下記一般式（１）で表される。
ここで、擬環状アミド化合物とは、１分子中に４つのアミド基を含み、そのうち２つがジアセチレン基を含むアルキル基で結ばれ、残りの２つが互いに何ら結合していない化合物を意味する。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、Ｒ^５とＲ^６は、水素原子、金属原子、リン酸残基、炭化水素を表し、同一でも異なっていてもよい。）

前記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物には、以下の４つの一般式（２）〜（５）で表される異性体が存在する。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は前記一般式（１）と同じ。）
また、前記一般式（１）から（５）で表される化合物の立体配置は、たとえば、２，３−ジアミノプロパン−１−オールの２位のアミノ基の組み合わせに応じて、２分子の２，３−ジアミノプロパン−１−オールの２位のアミノ基が（Ｒ、Ｒ）、（Ｒ、Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）、（Ｓ、Ｓ）の４種類が存在する。

前記一般式（１）〜（５）で表されるＲ ^１〜Ｒ ^６について説明する。
Ｒ ^１とＲ ^２は同一でも異なっていてもよいアルキレン基である。アルキレン基は、直鎖あるいは分岐状アルキレン基から選ばれる基である。その炭素数は、通常１００個以下、好ましくは７２個以下、さらに好ましくは３２個以下であり、全体として３以上の範囲である。このようなアルキレン基は、通常、対応するアルキル基から一個の水素を除いた基として表される。
Ｒ ^３とＲ ^４は同一でも異なっていてもよいアルキル基である。アルキル基の具体的としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等を挙げることができる。

また、Ｒ ^５とＲ ^６は、水素原子である。

本発明の前記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物は、たとえば、ジアミノ基含有ヒドロキシ化合物とジイン系またはテトライン系カルボン酸を反応させることによって下記反応式にしたがって合成することができる。

原料であるジアミノ基含有ヒドロキシ化合物としては、分子中に少なくともアミノ基を２個有するアルコール類が使用でき、このようなアルコール類としては、２，３−ジアミノプロパン−１−オールおよびその誘導体（Ｒ^５及びＲ^６が前記した金属原子、リン酸、炭化水素基のもの）などが挙げることができる。

この場合、原料として、キラルな化合物たとえば、ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２で表される化合物を用いると、アミド結合により結合する２価の炭化水素基であるアルキレン基、環状アルキレン基、アリーレン基、アラルキレン基の群から選ばれる基が導入された、１群の４個のアミド結合で結ばれた、キラルな異性体からなる新規な擬環状アミド化合物を選択的に得ることができる。

キラル化合物、たとえば、２，３−ジアミノプロパン−１−オールは、Ｄ−セリン、Ｌ−セリン、Ｄ−セリンメチルエステル一塩酸、Ｌ−セリンメチルエステル一塩酸、Ｄ−セリンエチルエステル一塩酸、Ｌ−セリンエチルエステル一塩酸などＬ−セリンもしくはＤ−セリン、またはそれらのメチルエステル体、またはそれらの塩酸塩を出発原料とし、そのカルボキシル基を還元、アジド化後、還元しカルボキシル基をアミンに変換することにより得ることができる。

他方の原料である、ジイン系としては、たとえば、４−ペンチン酸、１０−ウンデシン酸などの市販品や、１６−ヘプタデシン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，２９６８）、４−ペンタ−４−イニロキシ安息香酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１３０）などの合成試薬や表１に記載の合成試薬が使用できる。

さらにプロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オール、１−エチニル−１−シクロヘキサノール、１０−デシン−１−オール、４−エチニルフェノール、表２に記載のアルコールなどのジイン系またはテトライン系のアルコールを、過マンガン酸、クロム酸硫酸（Ｊｏｎｅｓ酸化）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ酸化）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ酸化）、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）、二酸化マンガン（ＭｎＯ_２酸化）、ＳＯ_３−ピリジン、ＮａＣｌＯ_２酸などの存在下で酸化してカルボン酸に変換したものも使用することができる。

この合成反応は、通常、反応温度−７８から２００℃、反応圧力常圧から２気圧（風船圧程度）で、好ましくはアセトン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ピリジン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２−プロパノール等の溶媒の存在下で行なえばよい。

本発明により得られる擬環状アミド化合物は、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして利用することができる。特にラクタム構造を有することから、ペニシリン、セファロスポリンなどの構成中間体としての利用することができる。また、キラルな化合物であることから光学異性体の特性を必要とする製品に応用することができる。

また、この擬環状アミド化合物は、所謂、擬環状アミド構造（１分子中に４つのアミド基を含み、そのうち２つがジアセチレン基を含むアルキル基で結ばれ、残りの２つが互いに何ら結合していない化合物）を有し、自己組織化することにより、中空繊維状脂質ナノチューブを与える。

このような中空繊維状脂質ナノチューブを製造するには、先ず、原料の擬環状アミド化合物に対し有機溶媒を加え、加熱することにより飽和溶液を調製する。この際の加熱温度はできるだけ擬環状アミド化合物の溶解量を多くするために沸騰温度まで上げるのが好ましいが、もちろん、これよりも低い温度を用いることも可能である。

次に、このようにして調製した擬環状アミド化合物の飽和溶液を徐冷して、室温下または氷冷下に静置して自生的に中空繊維状脂質ナノチューブを生成させる。この飽和溶液を調製する際の溶媒としては、通常、単独の有機溶媒が用いられるが、所望ならば複数の有機溶媒、または水と有機溶媒からなる混合溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、擬環状アミド化合物を溶解しうるものであれば何れのものも使用できる。このような溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。

上記のような操作により溶液から直ちに析出してくる繊維状物質を捕集し、風乾又は真空乾燥することにより、空気中で安定な、外径１０〜１００ｎｍ、長さ数ｎｍ〜数百μｍのサイズを有する中空繊維状脂質ナノチューブが得られる。得られたナノチューブの構造は、光学顕微鏡を用いて容易に観察することができる。チューブ構造はレーザー顕微鏡、原子間力顕微鏡、電子顕微鏡等を用いることにより、より詳細に確認することができる。
本発明で得られる中空繊維状脂質ナノチューブは、その構造特性を利用することにより、たとえばガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして応用することが可能である。

以下、本発明につき実施例を挙げて説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。反応温度は摂氏を表している。
実施例１

表３記載の化合物３を以下の要領で合成した。
［化合物1の合成］
化合物１をＳｙｎｌｅｔｔ第３号第３４９〜３５２ページ（２００３年）記載の方法に準じて合成した。

［化合物２の合成］
氷冷下、ジクロロメタン（０．９ｍＬ）に溶解した化合物１（（３００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を滴下した。氷冷下３０分間攪拌した後、反応溶液の温度を徐々に１時間かけて室温まで上昇させた。続いて反応溶液から溶媒を減圧下で除いた。乾燥ベンゼンと共沸させることにより、得られた油状物質に残留しているトリフルオロ酢酸を除いた。この油状物質と、ウンデカン酸（１４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、飽和食塩水を反応溶液に加えることで反応を停止させ、さらにクロロホルムで抽出（３０ｍＬ×３回）を行った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて減圧下濃縮させることにより残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒メタノール：クロロホルム０＝１：２００）により目的とする化合物２（３００ｍｇ）が得られた。

［化合物３の合成］
化合物２（５０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１規定溶液（テトラヒドロフラン）、８０μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮後、得られた残渣をゲルパーミエーションクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする化合物３（２８ｍｇ）が得られた。

化合物３は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、及び質量分析により同定した。

結果は、以下の通りである。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 48H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR δ 175.66, 173.93, 77.45, 65.45, 61.50, 51.40, 39.60, 36.74, 36.40, 31.88, 29.57, 29.50, 29.35, 29.30, 29.25, 29.11, 29.07, 28.84, 28.55, 28.10, 25.74, 22.67, 19.12, 14.11 ppm. LRMS (FAB): m/z 866 (M+Na)⁺, 844 (M+H)⁺.
実施例２

試験管に化合物３（２．０ｍｇ）を入れ、続いてクロロホルム（０．２ｍＬ）を加えた後、５０―６０度で加熱することにより透明な溶液を得た。得られた溶液を氷浴で冷却した。３０分後に白色の懸濁液が得られた。得られた懸濁液をカーボンコートした電子顕微鏡用グリッドに載せ、風乾によりクロロホルムを除いた。透過型電子顕微鏡により観察（低倍率及び高倍率）した。その結果を図１及び図２に示す。おおよそ直径が５０ｎｍ、長さが数μメーターの中空繊維状脂質ナノチューブが確認された。

実施例２で得た中空繊維状脂質ナノチューブの透過型電子顕微鏡写真（低倍率；バーは０．２μｍ）実施例２で得た中空繊維状脂質ナノチューブの透過型電子顕微鏡写真（高倍率；バーは５０ｎｍ）

Claims

下記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ ^１とＲ ^２は同一でも異なっていてもよいアルキレン基を、Ｒ ^３とＲ ^４は同一でも異なっていてもよいアルキル基を、Ｒ ^５とＲ ^６は水素原子を表す。）
下記一般式（２）乃至一般式（５）で表される群から選ばれる少なくとも一種の擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ ^１とＲ ^２は、同一でも異なっていてもよいアルキレン基を、Ｒ ^３とＲ ^４は同一でも異なっていてもよいアルキル基を、Ｒ ^５とＲ ^６は水素原子を表す。）
上記一般式（１）乃至一般式（５）で表される擬環状アミド化合物から選ばれた少なくとも１種の化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブ。