JP4106232B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents

Description

（式中、Ｘは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい複素環基を表す）
で示されるアントラニル酸誘導体は、アレルギー性疾患治療剤や解熱消炎鎮痛剤、慢性関節リウマチ治療剤等として有用であることが知られており、それらは臨床上広く応用されている。
【０００３】
代表的なアントラニル酸誘導体として、トラニラスト（Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸）がある。この薬物はアレルギー性疾患治療剤として、気管支喘息やアレルギー性鼻炎等に経口投与剤として用いられているほか、眼科的にも、春季カタルやアレルギー性結膜炎に対する経口投与での有用性が報告されており、現在ではアレルギー性疾患用の点眼剤として上市されている。
【０００４】
しかしながら、一般に、これらのアントラニル酸誘導体は光に極めて不安定であるために、製造時や開封後の光への曝露に対して製剤の安定性を担保することが極めて重要であった。
光に不安定な薬理活性物質を含有する製剤を安定に保存するために、褐色容器や遮光袋等の包装材料を使用する等の遮光手段がとられている。しかし遮光手段が不充分なものであったり、容器や包材を使用できない製造時には光に不安定な物質が分解する恐れがある。また、適用に際しても、遮光下で使用することは殆ど不可能である。特に局所投与剤の場合、容器から薬物を取り出して皮膚や粘膜に適用した後は、通常、薬物は光に暴露されることとなり適用部位での光分解を免れえない。従って、これらの光に不安定な薬物の安定化が強く望まれていた。
【０００５】
薬物の製剤中での光安定性を改善する方法として、一般に、抗酸化剤を使用したり、薬物の安定なｐＨ領域にｐＨを設定することにより加水分解を抑制する方法が知られている。トラニラスト等のタンパク結合性を示す医薬品については、特許第２６５４４４５号に、天然アルブミンを配合すると光安定性が向上されるとの記載がある。しかしながら、これらの方法では、トラニラスト等のアントラニル酸誘導体の光安定性が充分に改善することができない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アントラニル酸誘導体の光安定性が改善された医薬組成物を提供することを目的とするものである。本発明はまた、アントラニル酸誘導体の溶解性を改善し、広範な剤形で安定に使用できる医薬組成物を提供することをも目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式ＩＩで表されるアントラニル酸誘導体が、式Ｉで表されるキサンチン誘導体との共存下で飛躍的に光に対して安定化されることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
式Ｉ：
【化４】

（式中Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていても良いアルキル基を表す）
で示される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物と、式ＩＩ：
【化５】

（式中、Ｘ、Ｒ₄及びＲ₅は上記定義に従う）
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物とを含有することを特徴とする医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
式Ｉで示されるキサンチン化合物の一種であるカフェインは中枢興奮作用があり、眠気を改善するために医薬品や食品組成物に、主として内服用組成物として、また外用剤にも配合されている。さらに、特開平７−２２８５３２号公報には、水に対するアルギニンアミド類の溶解性や光安定性を改善し、眼刺激を緩和するのにカフェインが使用しうること、特開平１０−２７９５０３号公報には、アリールカルボン酸の安定化剤として、カフェイン、テオブロミン、テオフィリン等を使用することが開示されている。しかし、アントラニル酸誘導体にキサンチン誘導体を配合した医薬組成物は、全く知られていない。本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物（化合物Ｉ）を式ＩＩの化合物（化合物ＩＩ）に配合することにより、該化合物ＩＩの光安定性を増強し、もって、化合物ＩＩの優れた効果をより有効に利用することを可能にするものである。
【０００９】
以下に、本発明に関連して用いる用語を定義する。
「アルキル基」とは、Ｃ_1-6アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましいアルキル基には、メチル基及びプロピル基が含まれる。
【００１０】
これらのアルキル基は１又はそれ以上の置換基を有していても良い。
置換基は、例えば、ハロゲン原子（塩素、フッ素、臭素原子等）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキシ基等のＣ_1-4アルコキシ基等）、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基等）、アリールオキシカルボニル基、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル基等のＣ_1-4アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基等のアリール−カルボニル基等）、オクソ基、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4アルキルアミノ基等）、シアノ基等から独立して、１つ又はそれ以上を選択することができる。
【００１１】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜９個の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
これらのシクロアルキル基は１又はそれ以上の置換基を有していても良く、置換基としては、上記の「アルキル基」に関して記載したものと同様のものが例示できる。
【００１２】
「アシル基」とは、脂肪族カルボン酸由来のＣ₁〜Ｃ₁₂のアシルを意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、サリチロイル基、シンナモイル基等が挙げられる。
【００１３】
これらのアシル基は１又はそれ以上の置換基を有していても良い。置換基は、例えば、アルキル（メチル、エチル、プロピル等）；アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）；アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ等）；アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）；シクロアルキル、例えば、シクロ(Ｃ₃〜Ｃ₆)アルキル（例えば、シクロペンル、シクロヘキシル等）；シクロアルケニル、例えば、シクロ(Ｃ₃〜Ｃ₆)アルケニル（例えば、シクロキセニル、シクロヘキサジエニル等）；ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；アミノ；アミノ保護基；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ；アミノアルキル（アミノメチル、アミノエチル等）；カルバモイルオキシ；ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチル、１−又は２−ヒドロキシエチル、１−又は２−又は３−ヒドロキシプロピル等）等から、独立して１つ又はそれ以上を選択することができる。
【００１４】
「アリール基」としてはフェニル、フェナチル、シンナミル、ベンジル、トリル、スチリル、アントリル、ナフチル等が挙げられる。
これらのアリール基は、１又はそれ以上の置換基を有していても良い。置換基は例えば、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族アルキル基、芳香族アルキル基、脂肪族カルボン酸基、芳香族カルボン酸基、脂肪族カルボン酸エステル基、芳香族カルボン酸エステル基、脂肪族エーテル基、芳香族エーテル基、脂肪族アルコール基、芳香族アルコール基、脂肪族アルデヒド基、芳香族アルデヒド基、脂肪族アミノ基、芳香族アミノ基等から、独立して１つ又はそれ以上を選択することができる。
【００１５】
「複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のうちから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものであり、飽和又は不飽和の単環式又は多環式複素環基を包含する。好ましい複素環基としては、以下のものが挙げられる。１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、トリアジニル（例えば、１，２，４−トリアジニル等）等：１〜４個の窒素原子を含有する３〜７員飽和複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジルエチル等；１〜４個の窒素原子を含有する飽和複素多環基、例えばキヌクリジニル等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和複素多環基、例えばインドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジル等；１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する３〜６員飽和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノリル等；１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル等；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員不飽和縮合複素環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員飽和複素単環基（例えばチアゾリジニル等）；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）；１個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばフリル、ピラニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばチエニル、ジヒドロチエニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチエニル等）等。
これらの複素環基は、例えば、上記のアリール基に関して記載した置換基から独立して選択される１又はそれ以上の置換基を有していてもよい。
【００１６】
式Ｉで表される化合物は薬理学的に（製薬上）許容される塩として使用できる。薬理学的に許容できる塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等との塩等）等が例示できる。
【００１７】
式Ｉで表される化合物の具体例として、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン等が挙げられる。これらの化合物は単独で、又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい化合物はカフェイン、テオフィリン、テオブロミンであり、カフェインが特に好ましい。なお、カフェインには無水カフェインも含まれる。
【００１８】
さらに、化合物Ｉは、該化合物Ｉと他の物質からなる混合物の形態で本発明の組成物中に含有させてもよい。そのような混合物の例として、カフェインと安息香酸ナトリウムとの混合物である安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェインとクエン酸との混合物であるクエン酸カフェイン、テオフィリンとエチレンジアミンとの混合物であるアミノフィリン、テオフィリンとアミノイソブタノールとの混合物であるブフィリン、テオブロミンとサリチル酸塩との混合物であるサリチル酸カルシウムテオブロミンやサリチル酸ナトリウムテオブロミン、テオブロミンと酢酸ナトリウムの混合物である酢酸ナトリウムテオブロミン等が挙げられる。
【００１９】
本発明の組成物中における化合物Ｉ又はその薬理学的に許容される塩の濃度は、用いる化合物Ｉの種類や剤形によって異なるが、全身投与される医薬組成物では、一日投与量として、５０〜５００ｍｇ、局所投与される医薬組成物では、一日投与量として、０.０１〜５０ｍｇとなるように適宜製剤設計することが好ましい。例えば、医薬組成物が点眼剤のような液剤である場合、１回の点眼で両眼あわせて０．１mlを、１日４回投与するよう設計する場合、組成物中の前記式Ｉで表される化合物の濃度は、０．００１〜１０％（以下、％はＷ／Ｖ％を示す）、好ましくは０．０１〜３％、特に好ましくは０．１〜３．０％となる。
【００２０】
本発明の医薬組成物では、前記式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の水溶液中での溶解性を改善し、安定な水性組成物とするために溶解補助剤を使用することができる。このような溶解補助剤としては、安息香酸、クエン酸、エチレンジアミン、アミノイソブタノール、タウリン及びその塩、界面活性剤、プロピレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。
【００２１】
前記式ＩＩで表される化合物も薬理学的に許容される塩として使用できる。薬理的に許容できる塩としては、式Ｉの化合物に関して記載したものと同様のものを挙げることができる。
【００２２】
式ＩＩで表される化合物のうち、好ましい化合物は、式中、Ｘが炭素原子又は窒素原子、Ｒ₄が水素原子、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい複素環基、Ｒ₅が水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよい複素環基で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩である。
【００２３】
特に好ましい化合物を以下に示す。
１）Ｘが炭素原子、Ｒ₄が水素原子、Ｒ₅が置換されてもよいアルキル基である化合物
例えば、Ｒ₅が複素環基で置換されたアルキル基であるピリドカイン、Ｒ₅がアルキル基であるメチルアントラニレート、Ｒ₅がアリール基であるシンナミルアントラニレート等。
２）Ｘが炭素原子、Ｒ₄が置換されてもよいアリール基、Ｒ₅が水素原子である化合物
例えば、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族アルキル基で置換されているアリール基であるメフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナミン酸やトルフェナム酸、Ｒ₄がアリール基であるエンフェナム酸、Ｒ₄がハロゲン原子と脂肪族カルボン酸で置換されているアリール基であるロベンザリット等。
【００２４】
３）Ｘが炭素原子、Ｒ₄が置換されてもよいアリール基、Ｒ₅が置換されてもよいアルキル基である化合物
例えば、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族アルキル基で置換されているアリール基であり、Ｒ₅がアルコキシ基で置換されているテロフェナメート、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族アルキル基で置換されているアリール基であり、Ｒ₅がアルコキシ基およびヒドロキシ基で置換されているエトフェナメート等。
【００２５】
４）Ｘが炭素原子、Ｒ₄が置換されてもよい複素環基、Ｒ₅が置換されてもよいアルキル基である化合物
例えば、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されている複素環基であり、Ｒ₅がヒドロキシ基で置換されているアルキル基であるグラフェニン、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族アルキル基で置換されている複素環基、Ｒ₅がピペラジニルで置換されているアルキル基であるアントラフェニン、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族アルキル基で置換されている複素環基で、Ｒ₅がヒドロキシ基で置換されているアルキル基であるフロクタフェニン等。
５）Ｘが窒素原子、Ｒ₄が置換されてもよいアリール基、Ｒ₅が水素原子である化合物
例えば、Ｒ₄がハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族アルキル基で置換されているアリール基であるニフルミン酸、クロニキシンやフルニキシン等。
６）Ｘが炭素原子、Ｒ₄が置換されてもよいアシル基、Ｒ₅が水素原子である化合物
例えば、Ｒ₄が低級アルコキシ基で置換されているアシル基であるトラニラスト等。
なかでも特に好ましい化合物は、式中、Ｘが炭素原子、Ｒ₄が置換されてもよいアシル基、Ｒ₅が水素原子である化合物である。
【００２６】
式ＩＩで示される化合物の具体例として、トラニラスト、フロクタフェニン、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エンフェナム酸、ニフルミン酸、ピリドカイン、シンナミルアントラニレート、ロベンザリット、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、フルニキシン（flunixin）、メクロフェナミン酸（meclofenamic acid）、メチルアントラニレート（methyl anthranilate）、テロフェナメート（terofenamate）、エトフェナメート（etofenamete）、グラフェニン（glafenine）、アントラフェニン（antrafenine）又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。好ましい化合物は、トラニラスト、フロクタフェニン、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エンフェナム酸、ニフルミン酸、ピリドカイン、シンナミルアントラニレート、ロベンザリットであり、トラニラストが特に好ましい。
【００２７】
本発明の組成物中における式ＩＩで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の濃度は、化合物の種類や剤形によって異なるが、全身投与される医薬組成物では、一日投与量として、５０〜５００ｍｇ、局所投与される医薬組成物では、一日投与量として、０.０１〜５０ｍｇとなるように適宜製剤設計することが可能である。例えば、水性組成物として用いる場合には、組成物に対して０．０１〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％、さらに好ましくは、０．１〜５％、特に好ましくは０．１〜３％である。
【００２８】
式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と、式ＩＩで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩との配合割合は、化合物の種類によって異なるが、通常、重量比で、０．００１〜２０：１、好ましくは０．０１〜１０：１、さらに好ましくは、０．１〜５、特に好ましくは０．１〜３：１である。しかも、化合物ＩＩの光に対する安定性、さらに良好な溶解性を付与するためには、式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と、式ＩＩで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩との配合割合は、化合物の種類や併用する溶解補助剤によっても異なるが、通常、重量比で、０．５〜２０：１、好ましくは１．０〜２０：１、特に好ましくは１．５〜２０：１である。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が式ＩＩで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の水溶液中での溶解性を改善することができるので、必ずしも他の溶解補助剤を使用する必要はないが、安定な水性組成物とするために溶解補助剤を使用してもよい。そのような溶解補助剤としては、ポリビニルピロリドン、トロメタモール、ポリソルベート等の界面活性剤、プロピレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。特にポリビニルピロリドン、トロメタモールは、カフェインによるトラニラストの光安定化改善効果を高めるため、好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、化合物Ｉと化合物ＩＩと共に含有することにより、光に対して安定で安全性も高いため、目的に応じて様々な剤形で提供することができる。例えば、ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤（用時調製型の注射剤を含む）、エアゾール剤、軟カプセル剤等の液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、咀嚼剤、硬カプセル剤等の固形剤、油性軟膏剤、水性軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、ゲル剤等の半固形剤等の剤形として使用できる。また、後述の試験例に記載のごとく、式Ｉの化合物の存在下では式ＩＩの化合物の溶解性が改善され、水溶液中での安定性が高められているので、本発明組成物は、液剤又は半固形剤等の剤形の、水分を含む医薬組成物（水性医薬組成物）としても有用である。しかも、所望により、化合物Ｉ以外の、化合物ＩＩのための溶解補助剤を用いずに、光に対する安定性と良好な溶解性を有する組成物として提供することもできるので、目的に応じて広範な剤形で使用することができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物の例として、注射薬、坐薬、内服薬、吸入用製剤等が挙げられるが、光に対して安定であり、患者に適用した際に光に曝露されやすい局所適用される医薬組成物として有用である。また、刺激が全く又は殆どなく、安全であることから、皮膚適用のみならず刺激を感じやすい粘膜（角膜及び結膜等の眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜等）への適用にも有用である。例えば、局所適用される医薬組成物のうち、皮膚に適用される組成物としては、外皮用軟膏薬、外皮用クリーム剤、外皮用ゲル剤、パップ剤等、粘膜に適用される組成物としては、点眼薬、洗眼薬、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、点鼻薬、口腔用製剤、点耳薬、鼻洗浄薬等として有用である。
【００３２】
本発明の医薬組成物が局所適用される水性医薬組成物であることが好ましいが、特に、前記粘膜に適用される水性組成物、例えば、眼科用組成物（点眼薬、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬等）、耳鼻科用組成物（点鼻薬、点耳薬、鼻洗浄液等）、口腔用組成物等であることが好ましい。
【００３３】
本発明の水性医薬組成物は、例えば、トラニラスト又はその薬理学的に許容される塩と式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩のほかに、種々の成分を組み合わせて含有することができる。組み合わせることのできる成分としては、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、収斂薬成分、殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質又はペプチド類、ビタミン類、アミノ酸類等が使用できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
【００３４】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩等。
【００３５】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。
【００３６】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib)、ロフェコキシブ（rofecoxib)、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam)、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチーム等）等。
収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）等。
【００３７】
抗ヒスタミン薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine)、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム等）等。
【００３８】
殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルフィソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミジンナトリウム等）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム等）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等。
【００３９】
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等））等、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容されるこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等））等、ビタミンＣ類（アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム等）等、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類等）等、ビタミンＥ類（例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム等））等、その他のビタミン類（例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチン等）等。
【００４０】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその薬理学的に許容される塩類（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システイン等）等。
【００４１】
糖類：単糖類（例えば、グルコース等）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトース等）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン等）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース等）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸）よびその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等）、鎮痒成分（クロタミトン、イクタモール、モクタモールまたはチモール酸等）等。
【００４２】
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン等。
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類等に応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。
【００４３】
より具体的には，本発明において好ましい水性局所適用組成物において、各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％。
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．０１〜３％。
抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜１０％
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．００１〜０．３％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品等に使用される様々な成分や添加物を任意に選択、併用して製剤化することが可能である。以下に具体例を挙げるが、これに限定されるものではない。
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４５】
増粘剤：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、カルボキシビニルポリマー等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４６】
界面活性剤：例えば、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188等)、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノステアリン酸ＰＯＥ(60)ソルビタン（ポリソルベート60)、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等の非イオン性界面活性剤、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型等の両性界面活性剤、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム等のＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3)ラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等の陰イオン界面活性剤等が挙げられる。ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレンの略である。また、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４７】
防腐・抗菌・殺菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛等の担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、第四級アンモニウムポリマー（塩化ポリドロニウム（ポリクォーテリウム−1）、Glokill（商品名、ローディア社製）、ユニセンスＣＰ（商品名、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロライド）、センカ社製）、ＷＳＣＰ（商品名、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド]を約60重量％含有、バックマン・ラボラトリーズ社製））、ビグアニド化合物（コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約20重量％含有、アビシア社製））等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４８】
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、硫酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、ホウ砂等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４９】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、ブトウ糖，マンニトール，ソルビトール等の糖類等が挙げられる。
【００５０】
キレート剤：例えば、エデト酸、クエン酸、ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００５１】
水溶性高分子物質：例えば、ゼラチン、ポリアクリル酸及びその塩類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム等が挙げられる、
【００５２】
多価アルコール：例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール等が挙げられる。
架橋剤：例えば、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合皮ヒドロタルサイト等の多価金属化合物等が挙げられる。
膨張剤：例えば、カオリン、ベントナイト、酸化チタン、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００５３】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等を加えることができる。
【００５４】
本発明の医薬組成物が、好ましい態様である水性組成物（特に点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液等の眼科用組成物、点鼻薬等）である場合、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節する必要がある。許容されるｐＨは、通常ｐＨ5.0〜9.0、好ましくは5.5〜8.5、特に好ましくは6.5〜7.5である。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００、特に好ましくは１５０〜４００程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、既述のｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、公知の方法により製造できる。例えば、水性組成物は、蒸留水又は精製水、及び添加物を用いてトラニラストと前記前記式Ｉで表される化合物を溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。
【００５６】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５７】
実施例１（人工涙液点眼薬）

ｐＨ７．４、浸透圧比１．０の澄明な点眼薬を得た。
【００５８】
実施例２（点眼薬）

ｐＨ７．５、浸透圧比１．０の澄明な点眼薬を得た。
【００５９】
実施例３（点眼薬）

ｐＨ７．９、浸透圧比１．０の澄明な点眼薬を得た。
【００６０】
実施例４（点眼薬）

ｐＨ７．９、浸透圧比１．１の澄明な点眼薬を得た。
【００６１】
実施例５（点眼薬）

ｐＨ７．４、浸透圧比１．０の澄明な点眼薬を得た。
【００６２】
実施例６（洗眼薬）

ｐＨ７．７、浸透圧比１．０の澄明な洗眼薬を得た。
【００６３】
実施例７（点鼻薬）

ｐＨ６．５、浸透圧比１．３の澄明な点鼻薬を得た。
【００６４】
実施例８（錠剤）
トラニラスト ２ 部
無水カフェイン １００ 部
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６ 部
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ 部
アスパルテーム １５ 部
マンニット ９９２．６ 部
アビセル ６０ 部
メントール １２ 部
ステアリン酸マグネシウム １２ 部
全量 １２００ 部
常法に従い、十分に混和した後、打錠して、１錠４００ｍｇ／錠の咀嚼錠を得た。
【００６５】
実施例９（軟カプセル剤）
トラニラスト １００ ｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン ３３３ ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２００ ｇ
塩化リゾチーム ２９０ ｇ（力価）
ロートエキス １２０ ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド １２７９ ｇ
サラシミツロウ ６７ ｇ
ポリソルベート８０ １６７ ｇ
グリセリン脂肪酸エステル ６７ ｇ
全量 ２５９０ ｇ
常法に従い、ゼラチン皮膜充填し、約１００００個の軟カプセル剤を得た。
【００６６】
実施例１０（軟カプセル剤）
トラニラスト １００ ｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン ３３３ ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２００ ｇ
塩化リゾチーム ２９０ ｇ（力価）
ロートエキス １２０ ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド １２７９ ｇ
サラシミツロウ ６７ ｇ
ポリソルベート８０ １６７ ｇ
グリセリン脂肪酸エステル ６７ ｇ
全量 ２５９０ ｇ
常法に従い、ゼラチン皮膜充填し、約１００００個の軟カプセル剤を得た。
【００６７】
実施例１１（硬カプセル剤）
トラニラスト １００ ｇ
無水カフェイン ３００ ｇ
グリチルリチン酸 ２００ ｇ
乳糖 ３００ ｇ
バレイショでんぷん ９０ ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ ｇ
全量 １０００ ｇ
常法に従い、硬カプセル充填し、約１０００個の硬カプセル剤を得た。
【００６８】
実施例１２（軟膏剤）
トラニラスト ５ ｇ
無水カフェイン １０ ｇ
グリチルリチン酸 １００ ｇ
ステアリルアルコール １００ ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １ ｇ
ステアリル酸グリセリル １ ｇ
白色ワセリン ４００ ｇ
精製水 適量
全量 １０００ ｇ
常法に従い、軟膏剤を得た。
【００６９】
実施例１３（注射剤）
トラニラスト ５ ｇ
無水カフェイン １０ ｇ
塩化ナトリウム ９ ｇ
精製水 適量
全量 １０００ ｇ
常法に従い、注射剤を得た。なお、本注射剤は、あらかじめ溶解しておいてもよいし、用時溶解して使用する形態としてもよい。
【００７０】
実施例１４〜２０
上記実施例１〜１３と同様にして、表１（単位：ｇ/100ｍＬ）に記載の処方でトラニラストを含有する医薬組成物を得た。
【００７１】
【表１】

【００７２】
実施例２１（パップ剤）
トラニラスト ０．５ ｇ
カフェイン １．０ ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム ４．０ ｇ
ポリアクリル酸 ８．０ ｇ
グリセリン ６．０ ｇ
水酸化アルミニウムマグネシウム ０．２５ ｇ
無水ケイ酸 １．５ ｇ
ポリソルベート６０ ０．３ ｇ
精製水 適量
全量 １００ ｇ
常法に従い、上記成分を練合して均一としたものを、支持体に展延し、貼付剤を得る。
【００７３】
実施例２２（パップ剤）
トラニラスト ０．５ ｇ
無水カフェイン １．０ ｇ
１−メントール １．５ ｇ
クロタミトン ２．５ ｇ
ノニル酸バニリルアミド ０．０１ ｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５．０ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル ０．１０ ｇ
カオリン ５．０ ｇ
ポリアクリル酸部分水和物 ８．０ ｇ
酒石酸 １．０ ｇ
プロピレングリコール １０．０ ｇ
ラウロマクグロール ３．０ ｇ
イソプロパノール １５ ｇ
精製水 適量
全量 １００ ｇ
常法に従い、上記成分を練合して均一としたものを、支持体に展延し、パップ剤を得る。
【００７４】
試験例１ カフェインによるトラニラストの光安定化
１）紫外線および可視光線による分解と、その抑制試験
表２、３に記載した各種の試験液を無色石英マイヤーに充填し、石英製の栓で閉塞した。さらにアルミホイルで被覆して完全な遮光を施した試験液（ＢＢ）を用意した。これらの試験液に、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃、５０００luxの光を照射（光安定性試験装置Light-Tron LT-120 D3CJ型、ナガノ科学社製）し、総照射量１万lux・hr、２．５万lux・hr、及び５万lux・hrの光に曝光した。光照射後に、試験液を４０倍に希釈し、逆相カラム（Finepak SIL C18S，日本分光）を用いて高速液体クロマトグラフィー法によりトラニラストの残存量を定量した。トラニラストは、ｐＨ３．０の２０ｍＭリン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（５５：４５）を溶媒として、２５℃で１ｍＬ／ｍｉｎの速度で溶出し、３３９ｎｍの吸光度により検出して測定した。結果を表２、表３に示す。
【００７５】
表２ トラニラストの光安定性（石英容器）
【表２】

目視観察により、不溶物の析出が認められなかったものを○、認められたものを×とした
表３ トラニラストの光安定性（石英容器）
【表３】

目視観察により、不溶物の析出が認められなかったものを○、認められたものを×とした。
【００７６】
２）可視光線による分解と、その抑制試験
表４に記載した試験液をポリエチレン製プラスチック容器に充填し、プラスチック製キャップで閉塞した。さらに上記と同様にアルミ遮光した試験液（ＰＣ、ＰＣ１、ＰＣ２、ＰＴ、ＰＵ）を用意した。これらの試験液については、蛍光ランプを光源として、２５℃、２５００luxの光を同様に照射し、総照度5万lux・hrの光に曝光した。光照射後、１）と同様にトラニラスト残存量を定量した。結果を表４に示す。
【００７７】
表４ トラニラストの光安定性（ポリエチレン製プラスチック容器）
【表４】

目視観察により、不溶物の析出が認められなかったものを○、認められたものを×とした。
【００７８】
試験の結果、アルミ遮光容器（表２、３のＢＢ、表４のＰＣ、ＰＣ１、ＰＣ２、ＰＴ、ＰＵ）においては、試験開始前と最高５万ｌｕｘ・ｈｒまでの総照射量の光暴露下で残存率に変化が認められないにもかかわらず、その他の非遮光容器ではいずれも残存率が減少していた。これは、トラニラストが紫外線及び可視光線の照射によって著しく分解することを示している。
化合物Ｉ（カフェイン等）を含有しない対照（表２、３のＱ、Ｒ）と、含有する試料（Ｑ１〜Ｑ４及びＲ１〜Ｒ３）の比較により、カフェインは濃度依存的にトラニラストの紫外線及び可視光線による分解を抑制することがわかる。同様に、表４における化合物Ｉを含有しない試料ＰＱと、含有する試料（ＰＢ、ＰＢ１、ＰＢ２）との比較によって、式Ｉの化合物はトラニラストの可視光線による分解を抑制することが確認できる。
【００７９】
また、カフェイン以外のジプロフィリン、ペントキシフィリンも光分解を抑制することが示された（表４のＰＴ、ＰＵ参照）。
また、ポリビニルピロリドンやトロメタモールはカフェインによるトラニラストの光安定化改善効果をさらに高める効果が示された。（Ｑ３とＢ、Ｑ４とＳ、Ｒ２とＢ、Ｒ３とＳ）
さらに、トラニラストの溶解補助剤であるポリビニルピロリドンやトロメタモールを含有しない試料（表２、３のＢ、Ｓ）で不溶物の析出が観察されないことは、カフェインが、トラニラストの光安定化のみならず可溶化にも有効であることを示している。なお、式ＩＩで示される化合物（カフェイン等）や、ポリビニルピロリドンおよびトロメタモールを含有しない組成物（下記表５のＩ）に関しては、トラニラストが溶解しないため、光安定性を測定していない。
【００８０】
試験例２ 式Ｉの化合物のトラニラスト溶解性に対する影響
表５に記載の、トラニラストと式Ｉの種々の化合物を含有する試験溶液を調製し溶解性試験を行った。各試験溶液は０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過後ガラス製容器に入れ、室温で保存した。調製直後、室温保存７日後に目視観察した。結果を表５に示す。
【００８１】
【表５】

不溶物の析出が認められなかったものを○、認められたものを×とした。
試験の結果、無水カフェイン又はその他の式Ｉの化合物を添加した試験溶液はいずれも、澄明で異物を認めなかった。一方、化合物Ｉを添加しない溶液は、トラニラスト０．１％において調製時に析出が認められ、溶解しなかった。
【００８２】
試験例３ ソフトコンタクトレンズサイズへの影響
実施例２の点眼薬１０ｍＬにソフトコンタクトレンズ（ＳＵＲＥＶＵＥ^R（Johnson＆Johnson社製含水率５８％のＧｒｏｕｐＩＶレンズ）１枚を３分間浸漬し、レンズへの影響をレンズサイズの変化を測定することによって評価した。
レンズサイズは、万能投影機（ニコン株式会社製、型式Ｖ−１２Ａ）を用い、レンズの垂直交差する２箇所の直径を測定し、その平均値を求めたところ、レンズサイズの変化は０．５ｍｍ以内であり規格に適合していた。
なお、コンタクトレンズのサイズ変化の適否の判定は、アメリカ規格協会ANSI（American National Standards Institute）のコンタクトレンズに関する規格（ANSI Z80.8（1986））に従がった（レンズサイズ変化の許容幅０．５ｍｍ以内であれば、規格に適合）。
【００８３】
試験例４ ソフトコンタクトレンズへの吸着試験
実施例３の点眼薬５ｍＬに対して、コンタクトレンズ（ＳＵＲＥＶＵＥ^R（Johnson＆Johnson社製含水率５８％のＧｒｏｕｐＩＶレンズ））１枚を浸漬し、一定時間後の浸漬液中のトラニラスト及びカフェイン含量を高速液体クロマトグラフィー法にて測定した。
その結果、本願発明の実施例は、コンタクトレンズレンズに対して吸着しないことがわかった。従って、本発明の医薬組成物はコンタクトレンズに対して適用できることが示された。
【００８４】
試験例５ 眼刺激性試験
実施例１〜６の点眼薬及び洗眼薬を点眼し、眼刺激性の試験を行った。本発明の実施例では、刺眼激刺激性が認められなかった。
更に、実施例２の点眼薬と同様の処方において、ｐＨ＝５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５とした実施例を調整した。ｐＨ＝５．５〜８．５のいずれのｐＨであっても、眼刺激性がなかった。
【００８５】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを共に含有することにより、式ＩＩの化合物の光安定性を著しく改善し、さらにはその溶解性をも向上させることにより、該化合物ＩＩの抗アレルギー剤等としての優れた効果をより有効かつ広範に利用することを可能にするものである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition having improved light stability of a photolabile compound.
[0002]
[Prior art]
Formula II:
[Chemical Formula 3]

(In the formula, X represents a carbon atom or a nitrogen atom, and R_FourAnd R_FiveEach independently represents a hydrogen atom, a halogen, a carboxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted acyl group, or an optionally substituted aryl group. Or represents an optionally substituted heterocyclic group)
The anthranilic acid derivatives represented by are known to be useful as therapeutic agents for allergic diseases, antipyretic analgesics, therapeutic agents for rheumatoid arthritis, and the like, and they are widely applied clinically.
[0003]
A typical anthranilic acid derivative is tranilast (N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid). In addition to being used as an orally administered agent for bronchial asthma and allergic rhinitis, this drug has been reported to be useful for oral administration against spring catarrh and allergic conjunctivitis. Currently, it is marketed as an eye drop for allergic diseases.
[0004]
However, in general, since these anthranilic acid derivatives are extremely unstable to light, it has been extremely important to ensure the stability of the preparation against exposure to light during production or after opening.
In order to stably store a preparation containing a light-unstable pharmacologically active substance, a light-shielding means such as using a packaging material such as a brown container or a light-shielding bag is taken. However, there is a risk that a light-unstable substance may be decomposed during production in which the light shielding means is insufficient or the container or the packaging material cannot be used. In addition, it is almost impossible to use it under light shielding. In particular, in the case of a topical preparation, after the drug is taken out of the container and applied to the skin or mucous membrane, the drug is usually exposed to light, and photodegradation at the application site is inevitable. Therefore, stabilization of these light-labile drugs has been strongly desired.
[0005]
As a method for improving the photostability in a drug formulation, generally, a method for suppressing hydrolysis by using an antioxidant or setting the pH in a stable pH range of the drug is known. Patent No. 2654445 describes that photostability is improved when natural albumin is added to pharmaceuticals that exhibit protein binding properties such as tranilast. However, these methods cannot sufficiently improve the light stability of anthranilic acid derivatives such as tranilast.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in which the photostability of an anthranilic acid derivative is improved. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that improves the solubility of an anthranilic acid derivative and can be stably used in a wide range of dosage forms.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that the anthranilic acid derivative represented by the formula II is dramatically stabilized against light in the presence of the xanthine derivative represented by the formula I, thereby completing the present invention. It came to.
That is, the present invention
Formula I:
[Formula 4]

(Where R₁, R₂And R_ThreeEach independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group)
At least one compound selected from the compounds represented by formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof;
[Chemical formula 5]

(Where X, R_FourAnd R_FiveFollows the above definition)
And at least one compound selected from the pharmacologically acceptable salts thereof, and a pharmaceutical composition characterized by comprising:
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Caffeine, which is a kind of xanthine compound represented by the formula I, has a central excitatory action, and is blended in pharmaceuticals and food compositions, mainly as a composition for internal use, and also in an external preparation in order to improve sleepiness. Further, JP-A-7-228532 discloses that caffeine can be used to improve the solubility and light stability of arginine amides in water and relieve eye irritation, JP-A-10-279503. Discloses the use of caffeine, theobromine, theophylline and the like as stabilizers for arylcarboxylic acids. However, there is no known pharmaceutical composition in which an anthranilic acid derivative is mixed with a xanthine derivative. The pharmaceutical composition of the present invention enhances the light stability of the compound II by blending the compound of the formula I (compound I) with the compound of the formula II (compound II), and thus the excellent effect of the compound II. Can be used more effectively.
[0009]
The terms used in connection with the present invention are defined below.
“Alkyl group” means C_1-6An alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl group, hexyl group and the like. Preferred alkyl groups include methyl and propyl groups.
[0010]
These alkyl groups may have one or more substituents.
Substituents include, for example, halogen atoms (chlorine, fluorine, bromine atoms, etc.), hydroxyl groups, alkoxy groups (methoxy, ethoxy, butoxy groups, etc.)_1-4Alkoxy groups, etc.), aryloxy groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups (C_1-4Alkoxy-carbonyl group, etc.), aryloxycarbonyl group, acyl group (formyl, acetyl, propionyl group, etc.)_1-4Alkyl-carbonyl groups, aryl-carbonyl groups such as benzoyl groups), oxo groups, nitro groups, amino groups, N-substituted amino groups (mono- or di-C)_1-4One or more can be selected independently from an alkylamino group or the like), a cyano group or the like.
[0011]
The “cycloalkyl group” means a cyclic alkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
These cycloalkyl groups may have one or more substituents, and examples of the substituents are the same as those described above for the “alkyl group”.
[0012]
“Acyl group” means an aliphatic carboxylic acid-derived C₁~ C₁₂For example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, benzoyl group, naphthoyl group, toluoyl group, salicyloyl group, cinnamoyl group and the like.
[0013]
These acyl groups may have one or more substituents. Substituents are, for example, alkyl (methyl, ethyl, propyl, etc.); alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, etc.); alkylthio (methylthio, ethylthio, etc.); alkylamino (methylamino, ethylamino, propylamino, etc.); cycloalkyl For example, cyclo (C_Three~ C₆) Alkyl (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.); cycloalkenyl, eg, cyclo (C_Three~ C₆) Alkenyl (eg, cycloxenyl, cyclohexadienyl, etc.); halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); amino; amino protecting group; hydroxy; protected hydroxy; cyano; nitro; carboxy; protected carboxy; Sulfamoyl; imino; oxo; aminoalkyl (aminomethyl, aminoethyl, etc.); carbamoyloxy; hydroxyalkyl (hydroxymethyl, 1- or 2-hydroxyethyl, 1- or 2- or 3-hydroxypropyl, etc.) One or more can be selected.
[0014]
Examples of the “aryl group” include phenyl, phenethyl, cinnamyl, benzyl, tolyl, styryl, anthryl, naphthyl and the like.
These aryl groups may have one or more substituents. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aromatic alkyl group, an aliphatic carboxylic acid group, an aromatic carboxylic acid group, an aliphatic carboxylic acid ester group, and an aromatic group. Independently from carboxylic acid ester group, aliphatic ether group, aromatic ether group, aliphatic alcohol group, aromatic alcohol group, aliphatic aldehyde group, aromatic aldehyde group, aliphatic amino group, aromatic amino group, etc. One or more can be selected.
[0015]
A “heterocyclic group” is a group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and is saturated or unsaturated. Includes monocyclic or polycyclic heterocyclic groups. The following are mentioned as a preferable heterocyclic group. 3-6 membered unsaturated heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (eg 4H-1,2,4-triazolyl) 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.), tetrazolyl (eg, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.), triazinyl (eg, 1,2,4-triazinyl, etc.), etc. : 3-7 membered saturated monocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl, piperidylethyl, etc .; saturated heterocyclic polycyclic containing 1 to 4 nitrogen atoms Groups, such as quinuclidinyl; unsaturated heterocyclic polycyclic groups containing 1 to 5 nitrogen atoms, eg Indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (eg tetrazolo [1,5-b] Pyridazinyl, etc.), pteridinyl, carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidyl, etc .; 3-6 membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms and 1-2 oxygen atoms, such as oxazolyl, Isoxazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.) and the like; contains 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms 3-6 membered saturated complex single Groups such as morpholinyl, sydnolyl and the like; unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms, such as benzofurazanyl, benzoxazolyl, benzoxazinyl, benzoxaziazo 3 to 6-membered unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms, such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (eg 1,2,4-thiadiazolyl, 1 , 3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl and the like); 3 to 6-membered saturated heteromonocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms (for example, thiazolidinyl and the like) ); An unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms (for example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc.); containing one oxygen atom 3-6 membered unsaturated heteromonocyclic groups, such as furyl, pyranyl, etc .; 3-6 membered unsaturated heteromonocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms, such as thienyl, dihydrothienyl, etc .; 1-2 An unsaturated condensed heterocyclic group containing a sulfur atom (for example, benzothienyl).
These heterocyclic groups may have, for example, one or more substituents independently selected from the substituents described for the aryl group above.
[0016]
The compounds of the formula I can be used as pharmacologically (pharmaceutically) acceptable salts. Examples of pharmacologically acceptable salts include organic acid salts (for example, lactate, acetate, butyric acid, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, Malonate, methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitic acid, stearic acid, etc., inorganic acid salt (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) ), Salts with organic bases (for example, salts with organic amines such as morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, trimethylamine, triethylamine, triethanolamine, pyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases (for example, ammonium salts, Examples thereof include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with aluminum and the like.
[0017]
Specific examples of the compound represented by formula I include caffeine, theophylline, theobromine, diprofylline, proxyphylline, pentoxyphyllin and the like. These compounds can be used alone or in combination of two or more. Preferred compounds are caffeine, theophylline and theobromine, with caffeine being particularly preferred. Caffeine includes anhydrous caffeine.
[0018]
Further, Compound I may be contained in the composition of the present invention in the form of a mixture comprising Compound I and other substances. Examples of such mixtures include sodium caffeine benzoate, which is a mixture of caffeine and sodium benzoate, caffeine citrate, which is a mixture of caffeine and citric acid, aminophylline, which is a mixture of theophylline and ethylenediamine, Examples include buffillin which is a mixture of theophylline and aminoisobutanol, calcium theobromine salicylate which is a mixture of theobromine and salicylate, sodium theobromine salicylate, sodium theobromine acetate which is a mixture of theobromine and sodium acetate, and the like.
[0019]
The concentration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition of the present invention varies depending on the type and dosage form of Compound I to be used. In the case of 50 to 500 mg of a locally administered pharmaceutical composition, it is preferable to appropriately design the formulation so that the daily dose is 0.01 to 50 mg. For example, when the pharmaceutical composition is a solution such as an eye drop, when it is designed to administer 0.1 ml of both eyes in a single eye drop four times a day, it is represented by the formula I in the composition. The concentration of the compound to be produced is 0.001 to 10% (hereinafter,% represents W / V%), preferably 0.01 to 3%, particularly preferably 0.1 to 3.0%.
[0020]
In the pharmaceutical composition of the present invention, a solubilizing agent is added in order to improve the solubility of the compound represented by the formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof in an aqueous solution and to make a stable aqueous composition. Can be used. Examples of such a solubilizer include benzoic acid, citric acid, ethylenediamine, aminoisobutanol, taurine and salts thereof, surfactants, polyhydric alcohols such as propylene glycol, and the like.
[0021]
The compound represented by the formula II can also be used as a pharmacologically acceptable salt. Pharmacologically acceptable salts can include the same salts as described for the compounds of formula I.
[0022]
Among the compounds represented by formula II, preferred compounds are those in which X is a carbon atom or a nitrogen atom, R_FourIs a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, R_FiveIs a compound represented by a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0023]
Particularly preferred compounds are shown below.
1) X is a carbon atom, R_FourIs a hydrogen atom, R_FiveIn which is an optionally substituted alkyl group
For example, R_FivePyridocaine, wherein R is an alkyl group substituted with a heterocyclic group, R_FiveMethyl anthranilate wherein R is an alkyl group, R_FiveCinnamyl anthranilate etc. in which is an aryl group.
2) X is a carbon atom, R_FourIs an aryl group which may be substituted, R_FiveIn which is a hydrogen atom
For example, R_FourIs an aryl group substituted with an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, mefenamic acid, flufenamic acid, meclofenamic acid, tolfenamic acid, R_FourIs an aryl group, R_FourIs an aryl group substituted with a halogen atom and an aliphatic carboxylic acid.
[0024]
3) X is a carbon atom, R_FourIs an aryl group which may be substituted, R_FiveIn which is an optionally substituted alkyl group
For example, R_FourIs an aryl group substituted with an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and R_FiveR is substituted with an alkoxy group, R_FourIs an aryl group substituted with an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and R_FiveSuch as etofenamate substituted with an alkoxy group and a hydroxy group.
[0025]
4) X is a carbon atom, R_FourIs an optionally substituted heterocyclic group, R_FiveIn which is an optionally substituted alkyl group
For example, R_FourIs a heterocyclic group substituted with a halogen atom, and R_FiveWherein R is an alkyl group substituted with a hydroxy group, R_FourA heterocyclic group substituted with an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, R_FiveAnthraphenine, wherein R is an alkyl group substituted with piperazinyl, R_FourIs a heterocyclic group substituted with an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, R_FiveSuch as fructophenine, in which is an alkyl group substituted with a hydroxy group.
5) X is a nitrogen atom, R_FourIs an aryl group which may be substituted, R_FiveIn which is a hydrogen atom
For example, R_FourIs an aryl group substituted with an aliphatic alkyl group optionally substituted with a halogen atom, niflumic acid, clonixin, flunixin and the like.
6) X is a carbon atom, R_FourAn optionally substituted acyl group, R_FiveIn which is a hydrogen atom
For example, R_FourTranilast or the like in which is an acyl group substituted with a lower alkoxy group.
Particularly preferred compounds are those in which X is a carbon atom, R_FourAn optionally substituted acyl group, R_FiveIs a compound in which is a hydrogen atom.
[0026]
Specific examples of the compound of formula II include tranilast, fructophenine, mefenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, enfenamic acid, niflumic acid, pyridocaine, cinnamyl anthranilate, robenzalit, clonixin, flunixin, Meclofenamic acid, methyl anthranilate, terofenamate, etofenamete, grafenine, anthrafenine or pharmacologically acceptable Salt. Preferred compounds are tranilast, fructaphenine, mefenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, emphenamic acid, niflumic acid, pyridocaine, cinnamyl anthranilate, lobenzalit, with tranilast being particularly preferred.
[0027]
The concentration of the compound represented by Formula II or a pharmacologically acceptable salt thereof in the composition of the present invention varies depending on the type and dosage form of the compound. In the case of a pharmaceutical composition to be locally administered in an amount of 50 to 500 mg, the formulation can be appropriately designed so that the daily dose is 0.01 to 50 mg. For example, when it is used as an aqueous composition, it is 0.01 to 20%, preferably 0.01 to 10%, more preferably 0.1 to 5%, particularly preferably 0.1 to 0.1% with respect to the composition. 3%.
[0028]
The compounding ratio of the compound represented by the formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof and the compound represented by the formula II or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the type of the compound. The weight ratio is 0.001 to 20: 1, preferably 0.01 to 10: 1, more preferably 0.1 to 5, and particularly preferably 0.1 to 3: 1. Moreover, in order to impart stability of compound II to light and better solubility, a compound represented by formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof, a compound represented by formula II or a compound thereof The blending ratio with the pharmacologically acceptable salt varies depending on the kind of compound and the solubilizing agent used in combination, but is usually 0.5 to 20: 1, preferably 1.0 to 20: by weight. 1, particularly preferably 1.5 to 20: 1.
[0029]
The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof which is soluble in an aqueous solution of the compound represented by the formula II or a pharmacologically acceptable salt thereof. However, it is not always necessary to use another solubilizing agent, but a solubilizing agent may be used in order to obtain a stable aqueous composition. Examples of such a solubilizer include surfactants such as polyvinyl pyrrolidone, trometamol, and polysorbate, and polyhydric alcohols such as propylene glycol. In particular, polyvinylpyrrolidone and trometamol are preferable because they enhance the effect of improving the light stabilization of tranilast by caffeine.
[0030]
Since the pharmaceutical composition of the present invention is contained together with Compound I and Compound II, it can be provided in various dosage forms depending on the purpose because it is stable against light and has high safety. For example, lotions, extracts, suspensions, emulsions, syrups, injections (including injections prepared at the time of use), aerosols, soft capsules and other liquids, tablets, granules, powders, chews , And solid dosage forms such as hard capsules, oily ointments, aqueous ointments, creams, poultices, semi-solid dosage forms such as gels, and the like. Further, as described in the test examples described later, the solubility of the compound of formula II is improved in the presence of the compound of formula I, and the stability in an aqueous solution is increased. Alternatively, it is useful as a pharmaceutical composition (aqueous pharmaceutical composition) containing water in a dosage form such as a semi-solid preparation. In addition, if desired, the composition can be provided as a composition having stability to light and good solubility without using a solubilizing agent for compound II other than compound I. Can be used in dosage form.
[0031]
Examples of the pharmaceutical composition of the present invention include injections, suppositories, internal medicines, inhalation preparations, etc., which are stable to light, and locally applied medicines that are easily exposed to light when applied to patients. Useful as a composition. In addition, because it is safe with little or no irritation, it is safe not only for skin application but also for mucous membranes (eye mucous membranes such as cornea and conjunctiva, gums, tongue, lips, oral mucosa, nasal mucosa, pharyngeal mucosa, etc. ) Is also useful for application. For example, among the topically applied pharmaceutical compositions, the composition applied to the skin includes an ointment for skin, a cream for skin, a gel for skin, a poultice, etc. It is useful as eye drops, eye washes, eye ointments, contact lens mounting solutions, nasal drops, oral preparations, ear drops, nasal washes, and the like.
[0032]
It is preferable that the pharmaceutical composition of the present invention is an aqueous pharmaceutical composition applied topically, but in particular, an aqueous composition applied to the mucous membrane, such as an ophthalmic composition (eye drops, contact lens mounting solution, eye wash). Medicines, etc.), otolaryngological compositions (nasal drops, ear drops, nasal washings, etc.), oral compositions and the like are preferable.
[0033]
The aqueous pharmaceutical composition of the present invention comprises, for example, a combination of various components in addition to tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof and a compound represented by formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof. Can be contained. Components that can be combined include, for example, decongestant components, anti-inflammatory component, antihistamine component, astringent component, bactericidal component, antitumor component, hormones, proteins or peptides, vitamins, amino acids Etc. can be used. Examples of suitable components in the present invention include the following components.
[0034]
Decongestant: epinephrine, ephedrine, tetrahydrozoline, naphazoline, phenylephrine, methylephedrine and their salts.
[0035]
Eye muscle modulator component: cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.
[0036]
Anti-inflammatory ingredients: Celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, pranoprofen, piroxicam, meloxicam, epsilon-aminocaproic acid, berberine, azulenesulfonic acid, glycyrrhizic acid, lysozyme, methyl salicylate And pharmacologically acceptable salts (for example, berberine chloride, berberine sulfate, diclofenac sodium, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, etc.).
Astringent components: zinc and their salts (for example, zinc sulfate, zinc lactate) and the like.
[0037]
Antihistamine components: for example, chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptin, ketotifen, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, amlexanox, mequitazine, loratadine, exofenadine (fine) , Ibudilast, suplatast, pemirolast, and pharmacologically acceptable salts (eg, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, iproheptin hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, hydrochloric acid) Olopatadine, sodium cromoglycate, etc.).
[0038]
Bactericidal component: for example, sulfonamides (eg, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.), Acrinol, quaternary ammonium compounds (eg, benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium and pharmacologically acceptable salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.), alkylpolyaminoethyl Glycine, new quinolone (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, ofloxacin, norfloxacin, etc.)
[0039]
Vitamin: for example, vitamin A (for example, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, retinol acetate, retinol palmitate, etc.)), vitamin B (E.g. thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, Cyanocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folic acid, tetrahydrofolic acid, dihydrofolic acid, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, bread Nord, biotin, choline, inositol and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, riboflavin butyrate, sodium flavin adenine dinucleotide, pyridoxine hydrochloride, phosphate) Pyridoxal, pyridoxal calcium phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, calcium pantothenate, sodium pantothenate, etc.), vitamin Cs (ascorbic acid and derivatives thereof, erythorbic acid and derivatives thereof and pharmacologically acceptable Salts such as sodium ascorbate and sodium erythorbate, etc. and vitamin Ds such as ergocalciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalcifero Vitamin Es (for example, tocopherol and derivatives thereof, ubiquinone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, such as tocopherol acetate, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol and pharmacologically acceptable salts thereof) Tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, tocopherol calcium succinate, etc.)) and other vitamins (eg carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and their pharmacologically acceptable Salts (such as carnitine chloride).
[0040]
Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, asparagine, aspartic acid, serine, glutamine, glutamic acid, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxy Lysine, glycylglycine, aminoethylsulfonic acid (taurine) and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.) and the like.
[0041]
Sugars: monosaccharides (eg glucose), disaccharides (eg trehalose, lactose, fructose etc.), oligosaccharides (eg lactulose, raffinose, pullulan etc.), cellulose or derivatives thereof (eg methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose) , Hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, nitrocellulose, etc.), high molecular sugars (eg, chondroitin sulfate, hyaluronic acid) and pharmacologically acceptable salts thereof (eg, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate) ), Sugar alcohols (for example, mannitol, xylitol, sorbitol, etc.), antipruritic ingredients (crotamiton, ictamol, moctamol, thymol acid, etc.) and the like.
[0042]
Other components: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, etc.
The content of these components can be selected according to the type of preparation, the type of active ingredient, etc., for example, from 0.0001 to 30%, preferably from about 0.001 to 10% with respect to the whole preparation. You can choose.
[0043]
More specifically, in the aqueous topical composition preferred in the present invention, the content of each component is, for example, as follows.
Eye muscle modifier component: for example, 0.0001 to 0.5%, preferably 0.001 to 0.1%.
Anti-inflammatory component or astringent component: for example 0.001 to 10%, preferably 0.01 to 3%.
Antihistamine component: For example, 0.0001 to 10%, preferably 0.001 to 5%.
Bactericidal component: for example 0.001 to 10%, preferably 0.01 to 10%
Vitamins: For example, 0.0001 to 1%, preferably 0.001 to 0.3%.
Amino acids: For example, 0.0001 to 10%, preferably 0.001 to 3%.
[0044]
The pharmaceutical composition of the present invention is formulated by arbitrarily selecting and using various components and additives used for pharmaceuticals, quasi drugs, etc., as necessary, within a range that does not impair the effects of the present invention. It is possible. Although a specific example is given below, it is not limited to this.
Sugars: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like And acceptable salts.
[0045]
Thickeners: gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac gum, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, Pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, ceramide, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxy Propylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, cellulose, nitro Rulose, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, macrogol, polyvinyl methacrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid, carboxyvinyl polymer, etc., and their pharmacological properties And acceptable salts.
[0046]
Surfactant: For example, POE / POP block copolymer (for example, poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, etc.), monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monostearic acid POE (60) sorbitan (polysorbate 60) POE sorbitan fatty acid esters such as monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), POE hydrogenated castor oil such as POE (60) hydrogenated castor oil, POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE ( 20) Nonionic surfactants such as POE / POP alkyl ethers such as POP (4) cetyl ether, POE alkylphenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether, glycine types such as alkyldiaminoethylglycine, lauryl Betaine acetate type such as dimethylaminoacetic acid betaine, Amphoteric surfactants such as midazoline type, POE alkyl ether phosphates such as POE (10) sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, N-cocoyl N-acyl taurine salts such as methyl taurine sodium, sulfonates such as sodium tetradecene sulfonate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE alkyl ether sulfates such as POE (3) sodium lauryl ether sulfate, α-olefins Examples include anionic surfactants such as sulfonates. POE is an abbreviation for polyoxyethylene and POP is an abbreviation for polyoxypropylene. The number in parentheses indicates the number of added moles.
[0047]
Antiseptic / antibacterial / bactericidal agents: for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, acrinol, methyl rosaniline chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide , Chlorhexidine, Polyhexamethylene biguanide, Alkyl polyaminoethylglycine, Benzyl alcohol, Phenethyl alcohol, Chlorobutanol, Isopropanol, Ethanol, Phenoxyethanol, Sulfur, Zirconium silver phosphate, Zinc, Zinc oxide carrier, Silver zinc aluminosilicate , Mercurochrome, Thimerosal, Povidone iodine, Dehydroacetic acid, Chlorxylenol, Cresol, Chlorophene, Phenol, Resorcin Orthophenylphenol, isopropylmethylphenol, thymol, hinokitiol, sulfamine, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8-hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid, propionic acid, benzoic acid, propionic acid, sorbic acid, triclocarban sorbate, halocarban , Thiabendazole, polymyxin B, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, hydrogen peroxide, quaternary ammonium polymer (polydronium chloride (poly Quarterium-1), Glokill (trade name, manufactured by Rhodia), Unisense CP (trade name, poly (diallyldimethylammonium chloride), manufactured by Senca), WSCP (trade name, poly [oxyethylene) About 60% by weight of dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) etylene dichloride], manufactured by Buckman Laboratories), biguanide compound (Cosmosil CQ (trade name, polyhexamethylene biguanide hydrochloride about 20% by weight) And the like, and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0048]
pH adjuster: for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon aminocaproic acid, glutamic acid, aminoethyl Sulfonic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, gluconolactone, ammonium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, triethanolamine, Examples thereof include diisopropanolamine, triisopropanolamine, lysine, borax, and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0049]
Isotonizing agents: Examples include polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, and sugars such as butter sugar, mannitol, and sorbitol.
[0050]
Chelating agents: for example, edetic acid, citric acid, polyphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, metaphosphoric acid, ascorbic acid, succinic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, and the like Examples thereof include pharmacologically acceptable salts.
[0051]
Water-soluble polymer substances: for example, gelatin, polyacrylic acid and salts thereof, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, methylvinylether / maleic anhydride copolymer, alginic acid Sodium, polyethylene oxide, gum arabic, xanthan gum, tragacanth gum and the like,
[0052]
Polyhydric alcohol: For example, glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethylene glycol and the like can be mentioned.
Cross-linking agent: For example, polyhydric metal compounds such as aluminum hydroxide, aluminum magnesium hydroxide, aluminum glycinate, dihydroxyaluminum aminoacetate, and synthetic leather hydrotalcite.
Swelling agent: For example, kaolin, bentonite, titanium oxide, anhydrous silicic acid and the like.
[0053]
Inorganic salts: For example, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium thiosulfate, sodium acetate, etc. It is done.
Further, if necessary, a fragrance or a refreshing agent (for example, menthol, camphor, borneol, geraniol, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, mint oil, cinnamon oil, rose oil, peppermint oil, etc.), a local anesthetic (for example, , Lidocaine, lidocaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, etc.) can be added.
[0054]
When the pharmaceutical composition of the present invention is an aqueous composition which is a preferred embodiment (particularly ophthalmic compositions such as eye drops, eyewashes, contact lens mounting liquids, nasal drops, etc.), it is acceptable to the living body as necessary. It is necessary to adjust the pH and / or osmotic pressure within the specified range. Acceptable pH is usually pH 5.0 to 9.0, preferably 5.5 to 8.5, particularly preferably 6.5 to 7.5. The osmotic pressure is about 100 to 1200 mOsm, preferably about 100 to 600, particularly preferably about 150 to 400, and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is usually 0.3 to 4.1, preferably 0.3 to 2. 1, particularly preferably about 0.5 to 1.4. The adjustment of pH and osmotic pressure can be performed by a method known in the art using the aforementioned pH adjusting agent, tonicity agent, salts and the like.
[0055]
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a known method. For example, the aqueous composition is prepared by dissolving tranilast and the compound represented by the formula I using distilled water or purified water and additives, adjusting the osmotic pressure and pH to a predetermined level, and sterilizing by filtration in an aseptic environment. It can be manufactured by processing and aseptically filling containers that have been washed and sterilized.
[0056]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0057]
Example 1 (artificial tear drops)

A clear eye drop having a pH of 7.4 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was obtained.
[0058]
Example 2 (eye drops)

A clear eye drop having a pH of 7.5 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was obtained.
[0059]
Example 3 (eye drops)

A clear eye drop having a pH of 7.9 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was obtained.
[0060]
Example 4 (eye drops)

A clear eye drop having a pH of 7.9 and an osmotic pressure ratio of 1.1 was obtained.
[0061]
Example 5 (eye drops)

A clear eye drop having a pH of 7.4 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was obtained.
[0062]
Example 6 (eyewash)

A clear eye wash having a pH of 7.7 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was obtained.
[0063]
Example 7 (nasal drops)

A clear nasal drop having a pH of 6.5 and an osmotic pressure ratio of 1.3 was obtained.
[0064]
Example 8 (tablet)
Tranilast 2 copies
100 parts anhydrous caffeine
6 parts of d-chlorpheniramine maleate
Belladonna total alkaloid 0.4
Aspartame 15 copies
992.6 parts of mannit
Avicel 60 copies
Menthol 12 copies
12 parts of magnesium stearate
1200 parts in total
In accordance with a conventional method, after sufficiently mixing, tableting was performed to obtain a chewable tablet of 400 mg / tablet.
[0065]
Example 9 (soft capsule)
Tranilast 100 g
Sodium benzoate caffeine 333 g
dl-methylephedrine hydrochloride 200 g
Lysozyme chloride 290 g (titer)
Funnel extract 120 g
Medium chain fatty acid triglyceride 1279 g
White beeswax 67 g
Polysorbate 80 167 g
Glycerin fatty acid ester 67 g
Total amount 2590 g
According to a conventional method, a gelatin film was filled to obtain about 10,000 soft capsules.
[0066]
Example 10 (soft capsule)
Tranilast 100 g
Sodium benzoate caffeine 333 g
dl-methylephedrine hydrochloride 200 g
Lysozyme chloride 290 g (titer)
Funnel extract 120 g
Medium chain fatty acid triglyceride 1279 g
White beeswax 67 g
Polysorbate 80 167 g
Glycerin fatty acid ester 67 g
Total amount 2590 g
According to a conventional method, a gelatin film was filled to obtain about 10,000 soft capsules.
[0067]
Example 11 (hard capsule)
Tranilast 100 g
Anhydrous caffeine 300 g
Glycyrrhizic acid 200 g
Lactose 300 g
Potato starch 90 g
Magnesium stearate 10 g
Total amount 1000 g
According to a conventional method, hard capsules were filled to obtain about 1000 hard capsules.
[0068]
Example 12 (ointment)
Tranilast 5 g
Anhydrous caffeine 10 g
Glycyrrhizic acid 100 g
Stearyl alcohol 100 g
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1 g
1 g glyceryl stearyl
400g white petrolatum
Purified water
Total amount 1000 g
An ointment was obtained according to a conventional method.
[0069]
Example 13 (injection)
Tranilast 5 g
Anhydrous caffeine 10 g
Sodium chloride 9 g
Purified water
Total amount 1000 g
An injection was obtained according to a conventional method. In addition, this injection may be dissolved in advance or may be used by dissolving at the time of use.
[0070]
Examples 14-20
In the same manner as in Examples 1 to 13, a pharmaceutical composition containing tranilast was obtained with the formulation described in Table 1 (unit: g / 100 mL).
[0071]
[Table 1]

[0072]
Example 21 (cataplasm)
Tranilast 0.5 g
Caffeine 1.0 g
Sodium polyacrylate 4.0 g
Polyacrylic acid 8.0 g
Glycerol 6.0 g
Aluminum magnesium hydroxide 0.25 g
Silica anhydride 1.5 g
Polysorbate 60 0.3 g
Purified water
Total amount 100 g
According to a conventional method, the above components are kneaded and uniformed and spread on a support to obtain a patch.
[0073]
Example 22 (a poultice)
Tranilast 0.5 g
Anhydrous caffeine 1.0 g
1-menthol 1.5 g
Crotamiton 2.5 g
Nonyl acid vanillylamide 0.01 g
Diisopropyl adipate 5.0 g
Sodium edetate 0.05 g
Dry aluminum hydroxide gel 0.10 g
Kaolin 5.0 g
Polyacrylic acid partial hydrate 8.0 g
Tartaric acid 1.0 g
Propylene glycol 10.0 g
Lauro McGraw 3.0 g
15 g isopropanol
Purified water
Total amount 100 g
According to a conventional method, the above ingredients are kneaded and uniformed and spread on a support to obtain a poultice.
[0074]
Test Example 1 Light stabilization of tranilast by caffeine
1) Decomposition by UV and visible light and its suppression test
Various test solutions described in Tables 2 and 3 were filled in colorless quartz Meyer and closed with a quartz stopper. Further, a test liquid (BB) that was covered with aluminum foil and completely shielded from light was prepared. These test solutions were irradiated with light of 25 lux and 5000 lux using a D65 fluorescent lamp as a light source (light stability tester Light-Tron LT-120 D3CJ type, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.). It was exposed to light of hr, 25,000 lux · hr, and 50,000 lux · hr. After light irradiation, the test solution was diluted 40 times, and the amount of tranilast remaining was quantified by high performance liquid chromatography using a reverse phase column (Finepak SIL C18S, JASCO). Tranilast was measured by elution at 25 ° C. at a rate of 1 mL / min using a 20 mM phosphate buffer / acetonitrile mixture (55:45) having a pH of 3.0 as a solvent, and detecting the absorbance at 339 nm. The results are shown in Tables 2 and 3.
[0075]
Table 2 Light stability of tranilast (quartz container)
[Table 2]

As a result of visual observation, the case where precipitation of insoluble matter was not recognized was indicated as ◯, and the case where it was recognized as x.
Table 3 Light stability of tranilast (quartz container)
[Table 3]

As a result of visual observation, the case where no insoluble precipitates were observed was indicated as ◯, and the case where it was recognized as x.
[0076]
2) Decomposition by visible light and its suppression test
The test solution described in Table 4 was filled in a polyethylene plastic container and closed with a plastic cap. Further, test solutions (PC, PC1, PC2, PT, PU) shielded from aluminum as described above were prepared. For these test solutions, a fluorescent lamp was used as a light source, and light at 25 ° C. and 2500 lux was irradiated in the same manner and exposed to light having a total illuminance of 50,000 lux · hr. After light irradiation, the amount of tranilast remaining was quantified in the same manner as in 1). The results are shown in Table 4.
[0077]
Table 4 Light stability of tranilast (plastic container made of polyethylene)
[Table 4]

As a result of visual observation, the case where no insoluble precipitates were observed was indicated as ◯, and the case where it was recognized as x.
[0078]
As a result of the test, aluminum light shielding containers (Table 2, 3 BB, Table 4, PC, PC1, PC2, PT, PU) were exposed to light before the start of the test and with a total irradiation amount of up to 50,000 lux · hr. In all other non-light-shielding containers, the remaining rate decreased, although no change was observed in the remaining rate. This indicates that tranilast is significantly decomposed by irradiation with ultraviolet rays and visible rays.
By comparing the control (Q, R in Tables 2 and 3) containing no compound I (such as caffeine) and the samples (Q1 to Q4 and R1 to R3) containing caffeine, It turns out that the decomposition | disassembly by visible light is suppressed. Similarly, by comparing the sample PQ not containing compound I in Table 4 with the containing samples (PB, PB1, PB2), it can be confirmed that the compound of formula I suppresses the degradation of tranilast by visible light.
[0079]
Moreover, it was shown that diprofilin other than caffeine and pentoxifylline also inhibit photolysis (see PT and PU in Table 4).
In addition, polyvinylpyrrolidone and trometamol were shown to have an effect of further improving the effect of caffeine to improve the light stabilization of tranilast. (Q3 and B, Q4 and S, R2 and B, R3 and S)
Furthermore, in the samples containing no polyvinylpyrrolidone or trometamol which is a solubilizing agent for tranilast (Tables 2 and 3, B and S), insoluble precipitates are not observed. Caffeine is not only for light stabilization of tranilast. It is also effective for solubilization. In addition, regarding the compound (Caffeine etc.) shown by Formula II, and the composition (I of the following Table 5) which does not contain polyvinylpyrrolidone and trometamol, since tranilast does not melt | dissolve, light stability is not measured.
[0080]
Test Example 2 Effect of Formula I Compound on Tranilast Solubility
Test solutions containing tranilast and various compounds of formula I listed in Table 5 were prepared and tested for solubility. Each test solution was filtered through a 0.22 μm membrane filter, placed in a glass container, and stored at room temperature. Immediately after the preparation, it was visually observed after 7 days at room temperature. The results are shown in Table 5.
[0081]
[Table 5]

The case where precipitation of insoluble matter was not recognized was rated as “◯”, and the case where it was recognized as “×”.
As a result of the test, all of the test solutions to which anhydrous caffeine or other compounds of formula I were added were clear and no foreign matter was observed. On the other hand, in the solution to which Compound I was not added, precipitation was observed at the time of preparation at 0.1% of tranilast and did not dissolve.
[0082]
Test example 3 Influence on soft contact lens size
Soft contact lens (SUREVUE) to 10 mL of eye drops of Example 2^R(Group IV lens with a moisture content of 58%, manufactured by Johnson & Johnson) One sheet was immersed for 3 minutes, and the effect on the lens was evaluated by measuring the change in lens size.
The lens size was measured using a universal projector (Nikon Corporation, model V-12A), the diameters of two perpendicularly intersecting lenses were measured, and the average value was determined. The change in lens size was 0.5 mm. It was within and conformed to the standard.
The determination of the suitability of the contact lens size change was in accordance with the ANSI (American National Standards Institute) contact lens standard (ANSI Z80.8 (1986)). If it is within 5 mm, it conforms to the standard).
[0083]
Test example 4 Adsorption test to soft contact lens
For 5 mL of eye drops of Example 3, contact lenses (SUREVUE^R(Group IV lens with a moisture content of 58% manufactured by Johnson & Johnson)) One sheet was immersed, and the content of tranilast and caffeine in the immersion liquid after a certain time was measured by a high performance liquid chromatography method.
As a result, it was found that the example of the present invention did not attract the contact lens. Therefore, it was shown that the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to contact lenses.
[0084]
Test Example 5 Eye irritation test
Eye drops and eyewashes of Examples 1 to 6 were instilled, and eye irritation tests were performed. In the examples of the present invention, no stab eye irritation was observed.
Furthermore, in the same formulation as the eye drop of Example 2, the examples were adjusted to pH = 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5. . There was no eye irritation at any pH of 5.5 to 8.5.
[0085]
【The invention's effect】
The pharmaceutical composition of the present invention contains both the compound of formula I and the compound of formula II, thereby significantly improving the photostability of the compound of formula II and further improving its solubility, The excellent effect of the compound II as an antiallergic agent or the like can be used more effectively and widely.

Claims (8)

Formula I:

(Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group)
In compounds represented and at least one compound selected from a pharmaceutically acceptable salt thereof, tranilast or a pharmaceutical composition characterized by containing a pharmacologically acceptable salt thereof. Compounds of formula I, caffeine, pentoxifylline, theophylline, diprophylline, theobromine, proxy Villingen and medicament according to claim 1 is at least one compound that is selected from those pharmaceutically acceptable salts Composition. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2 , wherein the compound of formula I is contained in a ratio by weight of 0.001 to 20: 1 with respect to tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore polyvinylpyrrolidone, trometamol, a surfactant and a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which contains one or more kinds selected from the group consisting of polyhydric alcohols. Furthermore, it contains at least one selected from the group consisting of a decongestant component, an anti-inflammatory agent component, an antihistamine component, an antipruritic component, a refreshing agent, a belladonna total alkaloid and a lotus extract. A pharmaceutical composition according to 1. Further selected from the group consisting of thickeners, antiseptic / antibacterial / bactericidal agents, pH adjusters, chelating agents, water-soluble polymeric substances, cross-linking agents, swelling agents, medium chain fatty acid triglycerides, glycerin fatty acid esters and magnesium stearate. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, comprising one or more.   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, which is an aqueous pharmaceutical composition.   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, which is applied topically.