JP4112764B2

JP4112764B2 - Skin preparation

Info

Publication number: JP4112764B2
Application number: JP32903099A
Authority: JP
Inventors: 秀道狩野; 裕司上田
Original assignee: Isehan Co Ltd
Current assignee: Isehan Co Ltd
Priority date: 1999-11-19
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2008-07-02
Anticipated expiration: 2019-11-19
Also published as: JP2001139453A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、レチノイド類を含有する皮膚外用剤において、レチノイド類の化学的安定性が著しく向上し、製品としての有効性が長期に保たれる水中油型乳化系皮膚外用剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
レチノイド類は遺伝子発現制御に関し、皮膚の光老化、光色素沈着、皮膚癌化、皮膚角化症、ふけ症、乾癬、アクネ等の予防や治療に有効な成分であることが知られているが、構造的に極めて不安定なレチノイド類の安定化を確立し得なかった。
従来、このようなレチノイド類の安定化をはかるため、様々な提案がされてきた。
例えば、トコフェロール、エチレンジアミン四酢酸塩およびエステル油を配合したビタミンＡを安定に配合した乳化系皮膚外用材組成物（特公平２−４４８０６）、油溶性抗酸化剤とアスコルビン酸類、ベンゾフェノン系化合物を配合した皮膚外用剤（特開平６−３２７１４）、ブタンジオールと油溶性抗酸化剤を配合した皮膚外用剤（特開平６−３２７１６）、水中油型乳化液とビタミンＡ類を含有するスキンケア組成物であって、ｐＨ４〜１０、低不飽和度を有する油相を含み、油溶性抗酸化剤、キレート化剤、乳化液の油および水相のそれぞれに存在する酸化防止剤とキレート化剤を含み、４０℃で１３週間の保存後にレチノイド類が約７０％保持しているスキンケア組成物（特開平８−１９３０１９）がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前述のごとくレチノイド類は構造的に極めて不安定であり、光、空気、熱、金属イオン等により容易に反応し、変質して有効性を失うため、従来から乳化系皮膚外用剤に安定に配合する事が困難であった。
【０００４】
本発明らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、
（ａ）レチノイド類から選ばれる一種以上、
（ｂ）カテキン類およびタンニン類から選ばれる一種以上、
（ｃ）アクリル酸とメタクリル酸アルキルとの共重合体、および
（ｄ）塩基性物質、
を含有する、水中油型乳化系皮膚外用剤とすることによって上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【本発明の実施の形態】
本発明に用いられるレチノイド類は、ビタミンＡ活性を示す化合物であり、生体内で最終的には結合蛋白質と結合したレチノイン酸の複合体として働く化合物の総称である。本発明に使用するレチノイド類の種類や量には特に制限はない。その種類や量は、皮膚外用剤の使用目的に応じて自由に選ばれる。したがって、レチノイン酸の各種異性体、その塩類、エステル類、アミド類をはじめとし、レチノールの各種異性体、そのエステル類、レチナールの各種異性体、そのアセタール類、シッフ塩基等が包含される。異性体としては、オールトランス型または１３シス型が好ましい。又、誘導体をより具体的に示すと、レチノイン酸誘導体としては金属塩、有機アミン塩、一級アルコールとのエステル、多価アルコールとのアセタール等が例示される。尚、レチノイド類は一種だけでなく混合物であっても良く、レチノイド類を含有する水産動物の組織から得た脂肪油や抽出液であっても良い。好ましくは、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、より好ましくは、パルミチン酸レチノールである。レチノイド類の量は、レチノイン酸の場合０．０００１重量％以上２重量％以下、パルミチン酸レチノールの場合０．０００５重量％以上１．０重量％未満、その他の化合物の場合０．０００５重量％以上１０重量％以下が好ましい。
【０００６】
本発明において、「カテキン類」とは、３−オキシフラバンのポリオキシ誘導体をいい、「タンニン類」とは、タンパク質を凝集させる能力のある植物性のフェノール化合物をいう。これらの種類や量は、皮膚外用剤の使用目的に応じて自由に選ばれる。２種類以上を組み合せて使用してもよい。これらは、植物から抽出される複雑なポリフェノール混合物としても得られる。しかし、上記の定義に該当する限り、縮合型か非縮合型かは問わない。重合度や由来等により制限されることもない。天然由来の抽出物には骨格構造の異なるポリフェノールの単量体や多量体が混在しているのが普通である。エピカテキン、ガロカテキン、ガロタンニン、エラジタンニン、プロシアタンニジン、プロアントシアニジン、フラボノイド等の構成単位の骨格構造を例示することができる。しかし、これら以外の成分を含む抽出物を除外するものではない。上のような抽出物は、本発明においてそのまま使用することができる。
カテキン類として好ましいのは、緑茶抽出物（特に好ましくはエピガロカテキンガレードを含むもの）である。タンニン類として好ましいのは、タンニン酸である。
【０００７】
カテキン類とタンニン類の合計配合量は、本発明の効果を発揮する限り特に制限はなく、レチノイド類の量と安定化が求められる程度に応じて選ばれる。好ましくは０．００１重量％以上である。過剰に配合しても本発明の効果を阻害するものではない。しかしながらより良い効果を発現させるためにはカテキン類、タンニン類が溶解状態であることが好ましく、著しく過剰に配合した場合、乳化系外用剤中での析出があり品質を損ねることがあるので注意が必要である。好ましくは１重量％以下である。
【０００８】
本発明に使用されるアクリル酸とメタクリル酸アルキルとの共重合体は、本発明の目的とする効果を奏する限り、特に限定されない。本発明の効果を損なわない程度にこれら以外の重合単位を含んでいてもよい。メタクリル酸アルキルのアルキル基の炭素数は、好ましくは１０〜３０である。本発明で使用するアクリル酸とメタクリル酸アルキルとの共重合体は常法により製造することができる。具体例としては、カルボキシビニルポリマーと称されるカーボポール１３４２（米国、ビー・エフ・グットリッチ・ケミカル社製、登録商標）、ＰＥＭＵＬＥＮＴＲ−１（同）、ＰＥＭＵＬＥＮＴＲ−２（同）などが挙げられる。これらはいずれも市販されており、商業的に入手可能である。
【０００９】
これらは一種または二種以上配合することができる。配合量は、本発明の効果を発揮する限り、特に限定されない。配合量が過剰になると粘度が高くなりすぎ、製剤としての使用性の観点からも好ましくないことがある。好ましくは、０．０５〜２重量％の割合である。
【００１０】
本発明に使用する塩基性物質の種類や量には特に制限はない。その種類や量は、皮膚外用剤の使用目的に応じて自由に選ばれる。これは、本発明に使用されるアクリル酸とメタクリル酸アルキルとの共重合体の有するカルボキシル基の対イオンとなる。２種類以上を組み合わせて使用してもよい。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、（モノ,ジ,トリ）エタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、（モノ,ジ,トリ）イソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール、ＰＯＥ(n)アルキルアミン、塩基性アミノ酸などがある。これらは乳化系皮膚外用剤としての要件にあわせて選択できると共にそれらを組み合わせても使用し得る。好ましくは、トリエタノールアミンおよび２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールである。塩基性物質の配合量は、本発明の水中油型乳化系皮膚外用剤のｐＨを３〜１２にするような量、より好ましくはｐＨを５．０〜８．０にする量、最も好ましくはｐＨを５．５〜７．５にする量である。トリエタノールアミンの場合、目安としては、０．０５重量％以上５重量％以下程度の量である。
【００１１】
その他、乳化系皮膚外用剤一般的に配合される公知の水溶性高分子、保湿剤、油分、酸化防止剤、キレート化剤、紫外線吸収剤、光散乱する無機化合物、防腐剤、抗炎症剤、ホルモン剤、他の有効性を期待するビタミン剤、チロシナーゼ阻害剤、植物抽出成分、香料、色素等公知の化合物を併用できることは言うまでもない。
尚、本発明の皮膚外用剤の安定化効果は、組成物を充填する容器の種類により制限を受けずに発揮されるが、有効性を保つ絶対時間をより長く保つには、外界の不安定化要因を低減させるバリア性の高いものが好ましいと共に、光の影響に対しては遮光性または光吸収性の材質を用いたものが好ましい。しかし、商品の他要因から遮光性が十分でない場合は公知の光吸収化合物を配合しても良い。
本発明の乳化系皮膚外用剤組成物は、常法に従って乳液、クリーム、エアゾール、パックのような乳化系の剤形の医薬品、医薬部外品、化粧品に調整することができるが、発明の効果の発現の程度は必須成分の添加量、溶解状態、油相、水相等の存在状態などにより変化する。
【００１２】
以下本発明の実施の態様を更に詳細に実施例をあげて説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例でレチノイド類の分析は高速液体クロマトグラフ法で行なった。日立製作所製高速液体クロマトグラフィー、カラムはInertsil ODS-IIを用い逆相で定量した。検出には、ＵＶ（紫外線）検出器を用い、３２５nmで検出した。
【００１４】
表１の配合に従ってＡをＢに分散後、Ｃを添加して中和する。次いで、別に混合しておいたＤ、Ｅをこれに添加して乳化物を得た。この乳化物をエポキシ樹脂をコートしたアルミチューブに充填して恒温槽中に保存した。尚、経時安定性は組成物中のレチニルパルミテートの初期濃度に対する経過日数後のパーセント（重量基準）で表示した。
【００１５】
【表１】

【００１６】
表１において、比較例に比べ実施例はレチニルパルミテートの安定性が向上しているが、これは本発明にかかる効果である。
【００１７】
表２の配合に従ってＡをＢに分散後、Ｃを添加して中和する。次いで、別に混合しておいたＤ、Ｅをこれに添加して乳化物を得た。この乳化物をエポキシ樹脂をコートしたアルミチューブに充填して恒温槽中に保存した。尚、経時安定性は組成物中のレチニルパルミテートの初期濃度に対する経過日数後のパーセントで表示した。
【００１８】
【表２】

【００１９】
表２において、比較例に比べ実施例はレチニルパルミテートの安定性が向上しているが、これは本発明にかかる効果である。
【００２０】
実施例９、１０では、表３の配合に従ってＡをＢに分散後、Ｃを添加して中和する。ついで、別に混合しておいたＤ、Ｅをこれに添加して乳化物を得た。比較例５、６では、Ｂ・Ｃ・Ｄを混合後Ｅに添加して乳化物を得た。これらの乳化物をエポキシ樹脂をコートしたアルミチューブに充填して恒温槽中に保存する。尚、経時安定性は組成物中のレチニルパルミテートの初期濃度に対する経過日数後のパーセント（重量基準）で表示した。
【００２１】
【表３】

【００２２】
表３において、比較例に比べ実施例はレチニルパルミテートの安定性が向上しているが、これは本発明にかかる効果である。
【００２３】
以下、本発明のより具体的な配合例について説明する。
以下の各配合例にかかる皮膚外用剤は、いずれもすぐれたビタミンＡの安定効果を示した。
【表４】

【表５】

【００２４】
【発明の効果】
本発明の水中油型乳化系皮膚外用剤は、（ａ）レチノイド類から選ばれる一種以上、（ｂ）カテキン類およびタンニン類から選ばれる一種以上、（ｃ）アクリル酸とメタクリル酸アルキルとの共重合体および（ｄ）塩基性物質を含有することにより、レチノイド類の化学的安定性が著しく向上し、その結果、レチノイド類の経時的な減少による効果の経時低下を防止し、レチノイド類に基く乳化系皮膚外用剤の有効性を長期間保つことが可能である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an oil-in-water emulsified skin external preparation composition in which the chemical stability of retinoids is remarkably improved and the effectiveness as a product is maintained for a long time in a skin external preparation containing retinoids. is there.
[0002]
[Prior art]
Retinoids are known to be effective components for the control of gene expression in the prevention and treatment of skin photoaging, photopigmentation, skin canceration, skin keratosis, dandruff, psoriasis, acne, etc. The stabilization of structurally extremely unstable retinoids could not be established.
Conventionally, various proposals have been made to stabilize such retinoids.
For example, emulsified skin composition for external use (Japanese Patent Publication No. 2-44806) with a stable blend of vitamin A blended with tocopherol, ethylenediaminetetraacetate and ester oil, blended with oil-soluble antioxidants, ascorbic acids and benzophenone compounds A skin care composition containing a skin external preparation (JP-A-6-32714), a skin external preparation containing butanediol and an oil-soluble antioxidant (JP-A-6-32716), an oil-in-water emulsion and vitamins A Comprising an oil phase having a pH of 4 to 10 and low unsaturation, comprising an oil-soluble antioxidant, a chelating agent, an antioxidant and a chelating agent present in each of the oil and aqueous phase of the emulsion, There is a skin care composition (JP-A-8-193019) in which about 70% of retinoids are retained after storage at 40 ° C. for 13 weeks.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
As mentioned above, retinoids are structurally extremely unstable, react easily with light, air, heat, metal ions, etc., and change their quality to lose their effectiveness. It was difficult to do.
[0004]
As a result of intensive studies to achieve the above object,
(A) one or more selected from retinoids,
(B) one or more selected from catechins and tannins,
(C) a copolymer of acrylic acid and alkyl methacrylate, and (d) a basic substance,
It has been found that the above object can be achieved by using an oil-in-water emulsified skin external preparation containing the present invention, and the present invention has been completed.
[0005]
[Embodiments of the Invention]
The retinoids used in the present invention are compounds that exhibit vitamin A activity, and are a general term for compounds that finally function in vivo as a complex of retinoic acid bound to a binding protein. There is no restriction | limiting in particular in the kind and quantity of retinoid used for this invention. The kind and amount are freely selected according to the intended use of the external preparation for skin. Accordingly, various isomers of retinoic acid, salts thereof, esters, amides, various isomers of retinol, esters thereof, various isomers of retinal, acetals thereof, Schiff bases and the like are included. The isomer is preferably all-trans or 13-cis. More specifically, the derivatives include metal salts, organic amine salts, esters with primary alcohols, acetals with polyhydric alcohols and the like as retinoic acid derivatives. Incidentally, the retinoids may be not only one kind but also a mixture, and may be a fatty oil or an extract obtained from a marine animal tissue containing the retinoids. Preferred are retinol, retinoic acid, retinol acetate, retinol palmitate, more preferably retinol palmitate. The amount of retinoids is 0.0001% to 2% by weight in the case of retinoic acid, 0.0005% to less than 1.0% by weight in the case of retinol palmitate, and 0.0005% by weight or more in the case of other compounds. 10 weight% or less is preferable.
[0006]
In the present invention, “catechins” refer to polyoxy derivatives of 3-oxyflavan, and “tannins” refer to plant phenolic compounds capable of aggregating proteins. These types and amounts are freely selected according to the intended use of the external preparation for skin. Two or more types may be used in combination. They are also obtained as complex polyphenol mixtures extracted from plants. However, it does not matter whether it is condensed or non-condensed as long as it falls within the above definition. It is not limited by the degree of polymerization or origin. Naturally derived extracts usually contain polyphenol monomers and multimers having different skeletal structures. Examples include skeleton structures of structural units such as epicatechin, gallocatechin, gallotannin, ellagitannin, procyantanidine, proanthocyanidins, and flavonoids. However, the extract containing components other than these is not excluded. The above extract can be used as it is in the present invention.
Preferred as catechins are green tea extracts (particularly preferably those containing epigallocatechin garade). Preferred as the tannin is tannic acid.
[0007]
The total amount of catechins and tannins is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and is selected according to the amount of retinoids and the degree to which stabilization is required. Preferably it is 0.001 weight% or more. Even if it mix | blends excessively, the effect of this invention is not inhibited. However, in order to develop a better effect, it is preferable that catechins and tannins are in a dissolved state, and when added excessively, there is a precipitation in the emulsified external preparation, and the quality may be impaired. is necessary. Preferably it is 1 weight% or less.
[0008]
The copolymer of acrylic acid and alkyl methacrylate used in the present invention is not particularly limited as long as the intended effect of the present invention is exhibited. Other polymer units may be included to the extent that the effects of the present invention are not impaired. The number of carbon atoms in the alkyl group of the alkyl methacrylate is preferably 10-30. The copolymer of acrylic acid and alkyl methacrylate used in the present invention can be produced by a conventional method. Specific examples include Carbopol 1342 (registered trademark, manufactured by BF Guttrich Chemical Co., Ltd.), PEMULEN TR-1 (same), PEMULEN TR-2 (same), etc., which are called carboxyvinyl polymers. Can be mentioned. All of these are commercially available and are commercially available.
[0009]
These can be used alone or in combination. A compounding quantity is not specifically limited as long as the effect of this invention is exhibited. If the amount is excessive, the viscosity becomes too high, which may be undesirable from the viewpoint of usability as a preparation. Preferably, it is a ratio of 0.05 to 2% by weight.
[0010]
There is no restriction | limiting in particular in the kind and quantity of a basic substance used for this invention. The kind and amount are freely selected according to the intended use of the external preparation for skin. This is a counter ion of the carboxyl group of the copolymer of acrylic acid and alkyl methacrylate used in the present invention. Two or more types may be used in combination. Specifically, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, monoethanolamine, triethanolamine, (mono, di, tri) ethanolamine, monoisopropanolamine, (mono, di, tri) isopropanolamine, 2 -Amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, POE (n) alkylamine, base Sex amino acids. These can be selected according to the requirements as an emulsified skin external preparation and can be used by combining them. Triethanolamine and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol are preferred. The amount of the basic substance is such an amount that the pH of the oil-in-water emulsified skin external preparation of the present invention is adjusted to 3 to 12, more preferably an amount that adjusts the pH to 5.0 to 8.0, most preferably It is the quantity which makes pH 5.5-7.5. In the case of triethanolamine, the standard is an amount of about 0.05% by weight to 5% by weight.
[0011]
In addition, emulsified skin external preparations generally known water-soluble polymers, moisturizers, oils, antioxidants, chelating agents, ultraviolet absorbers, light scattering inorganic compounds, antiseptics, anti-inflammatory agents, It goes without saying that known compounds such as hormone agents, other vitamin agents that are expected to be effective, tyrosinase inhibitors, plant extract components, fragrances, and pigments can be used in combination.
In addition, the stabilizing effect of the external preparation for skin of the present invention is exerted without being limited by the type of container filled with the composition. However, in order to keep the absolute time for maintaining the effectiveness longer, the stability of the external environment A material having a high barrier property that reduces the oxidization factor is preferable, and a material using a light-shielding or light-absorbing material is preferable for the influence of light. However, when the light shielding property is not sufficient due to other factors of the product, a known light absorbing compound may be blended.
The emulsified skin external preparation composition of the present invention can be adjusted to pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics in an emulsified dosage form such as emulsions, creams, aerosols, and packs according to conventional methods. The degree of expression varies depending on the amount of essential components added, the dissolved state, the presence state of the oil phase, the aqueous phase, and the like.
[0012]
Embodiments of the present invention will be described below in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0013]
【Example】
In the following examples, retinoids were analyzed by high performance liquid chromatography. Hitachi high performance liquid chromatography column was quantified in reverse phase using Inertsil ODS-II. The detection was performed at 325 nm using a UV (ultraviolet) detector.
[0014]
After dispersing A in B according to the formulation of Table 1, C is added and neutralized. Next, separately mixed D and E were added thereto to obtain an emulsion. This emulsion was filled in an aluminum tube coated with an epoxy resin and stored in a thermostatic bath. The stability over time was expressed as a percentage (by weight) after the elapsed days with respect to the initial concentration of retinyl palmitate in the composition.
[0015]
[Table 1]

[0016]
In Table 1, the stability of the retinyl palmitate is improved in the example as compared with the comparative example, which is the effect of the present invention.
[0017]
After A is dispersed in B according to the formulation shown in Table 2, C is added and neutralized. Next, separately mixed D and E were added thereto to obtain an emulsion. This emulsion was filled in an aluminum tube coated with an epoxy resin and stored in a thermostatic bath. The stability over time was expressed as a percentage after the elapsed days with respect to the initial concentration of retinyl palmitate in the composition.
[0018]
[Table 2]

[0019]
In Table 2, the stability of the retinyl palmitate is improved in the example as compared with the comparative example, which is the effect of the present invention.
[0020]
In Examples 9 and 10, A is dispersed in B according to the formulation shown in Table 3, and then C is added to neutralize. Subsequently, D and E, which had been mixed separately, were added thereto to obtain an emulsion. In Comparative Examples 5 and 6, B, C, and D were mixed and added to E to obtain an emulsion. These emulsions are filled in an aluminum tube coated with an epoxy resin and stored in a thermostatic bath. The stability over time was expressed as a percentage (by weight) after the elapsed days with respect to the initial concentration of retinyl palmitate in the composition.
[0021]
[Table 3]

[0022]
In Table 3, the stability of the retinyl palmitate is improved in the example as compared with the comparative example, which is the effect of the present invention.
[0023]
Hereinafter, more specific blending examples of the present invention will be described.
All of the external preparations for skin according to the following formulation examples showed excellent stabilizing effects of vitamin A.
[Table 4]

[Table 5]

[0024]
【The invention's effect】
The oil-in-water emulsified skin external preparation of the present invention comprises (a) one or more selected from retinoids, (b) one or more selected from catechins and tannins, and (c) a copolymer of acrylic acid and alkyl methacrylate. By containing the polymer and (d) the basic substance, the chemical stability of the retinoids is remarkably improved, and as a result, the effect of the retinoids over time is prevented from being lowered and the retinoids are based on the retinoids. It is possible to maintain the effectiveness of the emulsified skin external preparation for a long period of time.

Claims

(A) Retinol palmitate 0.0005 wt% or more and less than 1.0 wt%, (b) One or more kinds selected from green tea extract containing epigallocatechin garade and tannic acid 0.001 wt% or more and 1 wt% or less (C) 0.05-2% by weight of a copolymer of acrylic acid and alkyl methacrylate and (d) triethanolamine or 2-amino-2-hydroxymethyl-1, An oil-in-water emulsified skin external preparation containing 3-propanediol.

The skin external preparation of Claim 1 containing the component (d) of the quantity which adjusts pH to 5.0-8.0.

The skin external preparation of Claim 1 containing the component (d) of the quantity which makes pH 5.5-7.5.

The skin external preparation according to claim 1, wherein the alkyl group of the alkyl methacrylate has 10 to 30 carbon atoms.