JP4154567B2 - Process for producing 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde - Google Patents

Description

【０００７】
式（５）の化合物は原料であり、式（４）の化合物は目的物である。式（６）の化合物は目的物の位置異性体であり、式（７）の化合物は目的物及びその位置異性体からさらに反応が進んだ結果生じた化合物である。
【０００８】
これらのうち、式（７）の化合物はフェノール性水酸基を持たないため、溶媒抽出、アルカリ水溶液洗浄で容易に分離可能である。ただし、これは副生物であるので廃棄となる。式（４）、（５）及び（６）の化合物の分離ではいずれもフェノール性水酸基を有するために、アルカリ水溶液洗浄でも分離できず、さらに原料の式（５）は沸点が高すぎるため、減圧蒸留をもってしても分離や回収ができない。報告されている方法では式（５）及び式（６）の化合物の混入が起こり、再結晶による精製では式（４）の化合物の収量が著しく少なくなり、かつ高純度で得ることが困難であり、最悪の場合はオイルアウトを起こし、結晶が得られない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、低コスト、高収率で簡便に4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造できる方法を提供することである。特に4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造する方法において、安価な化合物であるバニリン及びフルオロハロカーボン化合物を用いて製造するのが好ましい。
【００１０】
本発明の他の目的は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの有用な製造中間体を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
バニリンはバニラエッセンスとして欠かせない香料であり、木材中のリグニンから製造され安価かつ供給が極めて容易である。また、反応性基であるヒドロキシル基が1つしかないため、選択的ジフロロメチルエーテル化を行う必要がない。
【００１２】
【化１０】

【００１３】
バニリン（１）のジフルオロハロカーボン化合物(CHF2-Y；ＹはＣｌ、Ｂｒ又はＩである)、特にＹがＣｌであるクロロジフルオロメタンによるジフルオロメチルエーテル化では、反応は定量的であった。バニリン、ジフルオロハロカーボン化合物ともに安価である。また反応が定量的であるので原料を回収する必要はない。精製も抽出、水洗後、減圧蒸留という簡便な操作で収率９７％、純度９９％以上で目的とする式（３）
【００１４】
【化１１】

【００１５】
を得ることができる。
【００１６】
次に、得られた式（３）
【００１７】
【化１２】

【００１８】
をホルミル基に対し4位のジフルオロメトキシ基を残したまま3位のメトキシ基をヒドロキシル基に脱メチル化する。
【００１９】
フェノール性水酸基の保護基としてメチルエーテルを用いる手法は広く知られており、当然その脱離方法も多数知られている。ただし、ホルミル基に対し4位のジフルオロメトキシ基を残したまま3位のメトキシ基をヒドロキシル基にするという選択的脱離が必要であり、かつホルミル基が反応しないようにする必要がある。
【００２０】
本発明者が鋭意検討を行った結果、本発明の１つの具体例では、アルカリ金属塩を用いることにより、3位のメトキシ基の脱離：4位のジフルオロメトキシ基の脱離＝９7：3という極めて高い選択性で、かつ反応した式（３）の化合物
【００２１】
【化１３】

【００２２】
に対しての収率７６％（実収率６５％）という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）が得られることを見出した（原料回収１４％）。
【００２３】
【化１４】

【００２４】
精製においても、抽出、減圧蒸留及び再結晶という簡便な操作を用いることにより、反応した式（３）の化合物
【００２５】
【化１５】

【００２６】
に対しての収率６４％（実収率５５％）という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を純度９８％以上で製造することが可能である。
【００２７】
また、未反応の式（３）の化合物
【００２８】
【化１６】

【００２９】
は生成する目的物、副生物と違い、フェノール性水酸基を持たないため、アルカリ水溶液洗浄による有機溶媒抽出の後、溶媒留去することにより容易に回収が可能である。特に式（３）の化合物は、式（４）の目的物と簡便な蒸留操作により反応混合物から分離回収することができる。回収した式（３）の化合物
【００３０】
【化１７】

【００３１】
は上記回収方法で再び反応に用いることができる。したがって、原料のほぼ全てを用いることができ、環境、コストの面からも非常に有利である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、上記方法を用いることにより、2工程でのトータル収率７４％という高収率で4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを製造することができ、かつ3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドやクロロジフルオロカルボン酸エステル又はクロロジフルオロカルボン酸等の高価な試薬を用いる必要がないため、低コストで製造することができる。また、蒸留による精製を行うことにより、目的物（４）を工業スケールでの製造も可能であることを見出し、ここで本発明を完成するに至った。
【００３３】
本発明は、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）の製造方法を提供するものである。
【００３４】
具体的には、式（１）
【００３５】
【化１８】

【００３６】
で表されるバニリンを式（２）
ＣＨＦ₂−Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） （２）
で表されるジフルオロハロカーボン化合物及び塩基の存在下、反応させてバニリンの4位のヒドロキシル基をジフルオロメトキシ基にして式（３）
【００３７】
【化１９】

【００３８】
の化合物を合成する。
【００３９】
使用されるジフルオロハロカーボン化合物（２）としてはクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロメタン、ヨードジフルオロメタンが使用できるが、コスト、反応性の点からクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロメタンが好ましい。使用されるハロジフルオロメタンの量は基質（１）に対し１〜１０当量、好ましくは1.5〜3.5当量である。
【００４０】
使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物等の一般に用いられる無機塩基が使用できるが、トリエチルアミン等の有機塩基を使用することもできる。使用される塩基の量は基質（１）に対し１〜１０当量、好ましくは1.5〜3.5当量である。
【００４１】
上記のバニリン（１）とジフルオロハロカーボン化合物（２）及び塩基の反応は、通常溶媒の存在下に行われる。
【００４２】
使用される溶媒としてはDMF、THF、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、トリグリム等の非プロトン性溶媒や水が使用できる。ＤＭＦ、ＴＨＦが反応性、コストの点から好ましい。反応濃度は特に限定されるものではないが、0.1〜6mol/l程度、特に0.5〜2mol/lがコスト、操作の点から好ましい。反応温度は0℃〜130℃、好ましくは60℃〜90℃である。好ましい反応時間は３０分から２４時間程度であるが、反応スケールが大きくなると長くなる場合もあり、最適の反応時間を選択すればよい。反応終了後、慣用されている分離手段、例えば、溶媒抽出、減圧蒸留等によって、式（３）
【００４３】
【化２０】

【００４４】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドが得られ、例えば実施例１では、収率９７％で得ることができる。
【００４５】
その後、式（３）
【００４６】
【化２１】

【００４７】
で表される化合物をアルカリ金属塩存在下、反応させて式（４）
【００４８】
【化２２】

【００４９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。
【００５０】
使用されるアルカリ金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ金属硝酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属酢酸塩等が使用でき、無水物、水和物いずれも用いることができる。反応性、コストの点から、臭化リチウムの水和物が好ましい。
【００５１】
式（３）の化合物の脱メチル化反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。
【００５２】
使用される溶媒としてはDMF、THF、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、トリグリム等の非プロトン性両親媒性溶媒、ブタノール、ヘプタノ−ル、ヘキサノ−ル、トルエン、キシレン、酢酸ブチルが使用できる。反応性、コストの点からＤＭＦまたはN-メチルピロリドンが好ましい。
【００５３】
反応濃度は特に限定されるものではないが、0.1〜6mol/l程度がコスト、操作の点から好ましい。反応温度は100℃〜180℃、好ましくは130℃〜150℃、好ましい反応時間は、３０分〜４８時間程度である。
【００５４】
本発明の１つの実施形態では、反応終了後、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによっても、目的物である式（４）
【００５５】
【化２３】

【００５６】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを反応した式（３）
【００５７】
【化２４】

【００５８】
の化合物に対しての収率７６％（実収率６５％）という高収率で得ることができるが、以下の精製方法が好ましい。
【００５９】
反応終了後、必要に応じて反応混合物を溶媒抽出し、水洗する。
【００６０】
抽出溶媒は抽出に一般的に用いられている溶剤を用いることができ、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
【００６１】
溶媒を留去した後、減圧蒸留を行う。減圧度は特に限定されるものではないが３０mmHg以下、好ましくは１０mmHg以下、より好ましくは３mmHg以下で行う。加熱温度は１００℃〜２５０℃、好ましくは１３０℃〜１７０℃である。得られた留分をアルカリ水溶液に溶かし、有機溶媒で洗浄し、アルカリ水溶液で逆抽出する。
【００６２】
使用されるアルカリ水溶液は、溶解度、コストの点から水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が好ましい。濃度は０．１〜５M、好ましくは０．５〜２Mである。
【００６３】
使用される有機溶媒は酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
【００６４】
分離した有機層は溶媒留去、必要なら蒸留により、原料である式（３）
【００６５】
【化２５】

【００６６】
の化合物をほぼ純品で定量的に回収することができる。
【００６７】
分離した水層は、酸性水溶液又は酸性ガスを添加する中和による再結晶を行う事により目的物である式（４）
【００６８】
【化２６】

【００６９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを反応した式（３）
【００７０】
【化２７】

【００７１】
の化合物に対しての収率６４％（実収率５５％）という高収率、純度９８％以上で得ることができる。
【００７２】
水層に添加する酸性水溶液は塩酸、硫酸等の一般的な強酸が好ましい。濃度は１％以上、好ましくは１０％以上である。
【００７３】
酸性ガスとしては塩化水素ガス、亜硫酸ガス等が好ましい。
【００７４】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明する。
実施例１
式（３）
【００７５】
【化２８】

【００７６】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒドの合成
バニリン(100g,0.655mol)と炭酸カリウム (181g,1.31mmol)をDMF(655ml)と水(65ml)の混合溶液に溶かし、オイルバスにて80℃に加熱しながら、クロロジフルオロメタン(200g,2.31mol)をバブリングさせつつ、2時間加熱攪拌を行った。同温度で減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水５００mlを加え、ジイソプロピルエーテル1リットルで２回抽出した。
【００７７】
ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(6mmHg)し、125℃の留分を採取することにより、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（３）を無色粘調性液体として得た。収量128g(97%) 純度（NMR）>99％
マススペクトル（Ｍ⁺）：２０２
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
9.9ppm(1H,s) ,7.2-7.5ppm(3H,m),6.7ppm(1H,t,J=74),4.0ppm(3H,s)
¹⁹F-NMR(CDCl₃) (CFCl₃基準)
-82.4ppm(d,J=74)
実施例２
式４
【００７８】
【化２９】

【００７９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム・１水和物(122g,1.164mol)、NMP(582ml)を加え、１４０℃に加熱して２０時間攪拌させた。100℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてNMPを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を無色針状結晶で得た。
収量71g(65%) 純度（LC）＞９９％
融点84〜85℃
同時に、式１で
【００８０】
【化３０】

【００８１】
で表されるバニリン（1.77g,2%）及び式３
【００８２】
【化３１】

【００８３】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(16.5g,回収率１４％)を単離した。
実施例３
式４
【００８４】
【化３２】

【００８５】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム・１水和物(122g,1.164mol)、NMP(Ｎ−メチルピロリドン；582ml)を加え、１４０℃に加熱して２０時間攪拌させた。100℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてNMPを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(２mmHg)し、１００℃〜１３０℃の留分を採取する。得られた留分を１N−水酸化ナトリウム水溶液５００mlに溶かし、ジイソプロピルエーテル３００mlで洗浄による逆抽出を行う。水層を分離し、液温を１０〜１５℃に保ったまま、濃塩酸（３６％）５０mlを滴下し、結晶化を行う。２℃にて１８時間静置し、結晶を熟成させた後、ろ過、冷水（２℃）５０mlで洗浄し、４０℃にて重量減少がなくなるまで真空乾燥さることにより4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶で得た。
収量60g(55%) 純度（LC）９９％
融点84〜85℃
また、逆抽出時の有機層の溶媒を減圧留去することにより、原料である式（３）
【００８６】
【化３３】

【００８７】
4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(16.5g,回収率１４％)を回収した。
実施例４
式４
【００８８】
【化３４】

【００８９】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム(227g,2.617mol)にDMF(1.5リットル)を加え、１４０℃に加熱して２２時間攪拌させた。８０℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（４）を無色針状結晶で得た。収量60g(55%) 、純度（LC）＞９９％、融点84〜85℃
同時に、式１
【００９０】
【化３５】

【００９１】
で表されるバニリン（3.55g,4%）
及び式３
【００９２】
【化３６】

【００９３】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(２８g,回収率２４％)を単離した。
実施例５
式４
【００９４】
【化３７】

【００９５】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(117.6g,0.582mol)、臭化リチウム(227g,2.617mol)にDMF（1.5リットル）を加え、１４０℃に加熱して２２時間攪拌させた。８０℃まで冷却し、減圧度６〜７mmHgにてDMFを減圧留去し、室温まで冷却した。水７００mlを加え、酢酸エチル1リットルで２回抽出した。ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留(２mmHg)し、１００℃〜１３０℃の留分を採取する。得られた留分を１N−水酸化ナトリウム水溶液５００mlに溶かし、ジイソプロピルエーテル３００mlで洗浄による逆抽出を行う。水層を分離し、液温を１０〜１５℃に保ったまま、濃塩酸（３６％）５０mlを滴下し、結晶化を行う。２℃にて１８時間静置し、結晶を熟成させた後、ろ過、冷水（２℃）５０mlで洗浄し、４０℃にて重量減少がなくなるまで真空乾燥さることにより4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶で得た。
収量49g(45%) 純度（LC）９９％
融点84〜85℃
また、逆抽出時の有機層の溶媒を減圧留去することにより、原料である式（３）
【００９６】
【化３８】

【００９７】
で表される4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(２８g,回収率２４％)を回収した。
【００９８】
【発明の効果】
本発明によれば、容易かつ高収率、低コストな４-ジフロロメトキシ-３-ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法を提供できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde and 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde which is an intermediate for the production.
[0002]
[Prior art]
4-Difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde is useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals such as PDE IV inhibitors. In the synthesis of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde, only a method by difluoromethyl etherification from 3,4-dihydroxybenzaldehyde is known. In difluoromethyl etherification with chlorodifluoromethane, the yield is 18% in US5449686, 18% in JP-T 8-507039, and 19% in JP-T 8-501318. The reason for the low yield is the low reactivity of the substrate and the low selectivity that a difluoromethyl group must be selectively introduced into the hydroxyl group para to the formyl group of the two hydroxyl groups. is there.
[0003]
In addition, JP 10-513453 discloses difluoromethyl etherification with chlorodifluorocarboxylic acid ester or alkali metal salt, which is a relatively good yield of 47%.
[0004]
However, of the two hydroxyl groups, there is a problem that a difluoromethyl group must be selectively introduced into the hydroxyl group para to the formyl group, and chlorodifluorocarboxylic acid ester or chlorodifluorocarboxylic acid is expensive. And is not economical. In addition, 3,4-dihydroxybenzaldehyde itself is an expensive reagent and is difficult to recover. In any report, purification by a silica gel column is performed, and production on an industrial scale is very difficult. The reason why it is difficult to refine and recover the raw material is as follows.
[0005]
When 3,4-dihydroxybenzaldehyde is used as a starting material, the main components in the reaction composition are the following four compounds.
[0006]
[Chemical 9]

[0007]
The compound of Formula (5) is a raw material, and the compound of Formula (4) is a target product. The compound of the formula (6) is a positional isomer of the target product, and the compound of the formula (7) is a compound resulting from further progress of the reaction from the target product and the positional isomer.
[0008]
Among these, since the compound of the formula (7) does not have a phenolic hydroxyl group, it can be easily separated by solvent extraction and alkaline aqueous solution washing. However, since this is a by-product, it is discarded. Since all of the compounds of formulas (4), (5) and (6) have phenolic hydroxyl groups, they cannot be separated even by washing with an alkaline aqueous solution, and the raw material formula (5) has a too high boiling point. Even with distillation, separation and recovery are not possible. In the reported method, contamination of the compounds of formula (5) and formula (6) occurs, and purification by recrystallization significantly reduces the yield of the compound of formula (4) and is difficult to obtain in high purity. In the worst case, oil out occurs and crystals cannot be obtained.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method capable of easily producing 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde at a low cost and in a high yield. In particular, in the method for producing 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde, it is preferable to produce using vanillin and a fluorohalocarbon compound, which are inexpensive compounds.
[0010]
Another object of the present invention is to provide useful production intermediates of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
Vanillin is an essential fragrance as a vanilla essence, and is manufactured from lignin in wood and inexpensive and extremely easy to supply. In addition, since there is only one reactive hydroxyl group, there is no need to perform selective difluoromethyl etherification.
[0012]
[Chemical Formula 10]

[0013]
In difluoromethyl etherification with difluorohalocarbon compounds of vanillin (1) (CHF2-Y; Y is Cl, Br or I), especially chlorodifluoromethane where Y is Cl, the reaction was quantitative. Both vanillin and difluorohalocarbon compounds are inexpensive. Moreover, since the reaction is quantitative, it is not necessary to recover the raw material. Purification is also performed by extraction, washing with water, and vacuum distillation under a simple procedure with a yield of 97% and a purity of 99% or more (3)
[0014]
Embedded image

[0015]
Can be obtained.
[0016]
Next, the obtained formula (3)
[0017]
Embedded image

[0018]
The methoxy group at the 3 position is demethylated to a hydroxyl group while leaving the difluoromethoxy group at the 4 position relative to the formyl group.
[0019]
A technique using methyl ether as a protecting group for a phenolic hydroxyl group is widely known, and naturally, a number of methods for its elimination are also known. However, it is necessary to selectively remove the methoxy group at the 3rd position as a hydroxyl group while leaving the difluoromethoxy group at the 4th position with respect to the formyl group, and it is necessary to prevent the formyl group from reacting.
[0020]
As a result of intensive studies by the present inventors, in one specific example of the present invention, by using an alkali metal salt, elimination of the methoxy group at the 3-position: elimination of the difluoromethoxy group at the 4-position = 97: 3 The compound of formula (3) reacted with extremely high selectivity:
Embedded image

[0022]
It was found that 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde (4) was obtained in a high yield of 76% (actual yield: 65%) with respect to the amount of raw material (14% recovery of raw material).
[0023]
Embedded image

[0024]
In the purification, the reacted compound of the formula (3) is reacted by using simple operations such as extraction, distillation under reduced pressure and recrystallization.
Embedded image

[0026]
It is possible to produce 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde (4) with a purity of 98% or more with a high yield of 64% (actual yield 55%) based on the above.
[0027]
In addition, an unreacted compound of the formula (3):
Embedded image

[0029]
Unlike the desired product and by-product, it does not have a phenolic hydroxyl group, so that it can be easily recovered by distilling off the solvent after organic solvent extraction by washing with an alkaline aqueous solution. In particular, the compound of formula (3) can be separated and recovered from the reaction mixture by a simple distillation operation with the target product of formula (4). The recovered compound of formula (3)
Embedded image

[0031]
Can be used again in the above recovery method. Therefore, almost all of the raw materials can be used, which is very advantageous from the viewpoint of environment and cost.
[0032]
In one preferred embodiment of the present invention, by using the above method, 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde can be produced with a high yield of 74% in two steps, and 3 Therefore, it is not necessary to use an expensive reagent such as 1,4-dihydroxybenzaldehyde, chlorodifluorocarboxylic acid ester or chlorodifluorocarboxylic acid, and therefore, it can be produced at low cost. Moreover, by purifying by distillation, it was found that the target product (4) can be produced on an industrial scale, and the present invention was completed here.
[0033]
The present invention provides a process for producing 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde (4).
[0034]
Specifically, the formula (1)
[0035]
Embedded image

[0036]
The vanillin represented by the formula (2)
_{CHF 2 -Y (Y = Cl,} Br, I) (2)
In the presence of a difluorohalocarbon compound represented by formula (II) and a base to convert the hydroxyl group at the 4-position of vanillin into a difluoromethoxy group (3)
[0037]
Embedded image

[0038]
Is synthesized.
[0039]
As the difluorohalocarbon compound (2) to be used, chlorodifluoromethane, bromodifluoromethane, and iododifluoromethane can be used, but chlorodifluoromethane and bromodifluoromethane are preferable from the viewpoint of cost and reactivity. The amount of halodifluoromethane used is 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 3.5 equivalents, relative to the substrate (1).
[0040]
Examples of the base used include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as potassium bicarbonate and sodium bicarbonate, alkali metal water such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Commonly used inorganic bases such as oxides and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide can be used, but organic bases such as triethylamine can also be used. The amount of the base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 3.5 equivalents, relative to the substrate (1).
[0041]
The reaction of the vanillin (1), the difluorohalocarbon compound (2) and the base is usually performed in the presence of a solvent.
[0042]
As the solvent to be used, aprotic solvents such as DMF, THF, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, glyme, diglyme and triglyme, and water can be used. DMF and THF are preferable from the viewpoint of reactivity and cost. The reaction concentration is not particularly limited, but about 0.1 to 6 mol / l, particularly 0.5 to 2 mol / l is preferable from the viewpoint of cost and operation. The reaction temperature is 0 ° C to 130 ° C, preferably 60 ° C to 90 ° C. The preferred reaction time is about 30 minutes to 24 hours, but the reaction time may increase as the reaction scale increases, and an optimal reaction time may be selected. After completion of the reaction, the compound of the formula (3) can be obtained by a conventional separation means such as solvent extraction, vacuum distillation, etc.
[0043]
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[0044]
4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde represented by the following formula can be obtained. For example, in Example 1, it can be obtained in a yield of 97%.
[0045]
Then formula (3)
[0046]
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[0047]
The compound represented by formula (4) is reacted in the presence of an alkali metal salt.
[0048]
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[0049]
4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by the formula is obtained.
[0050]
Alkali metal salts used include lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, sodium chloride, sodium bromide, sodium iodide, potassium chloride, potassium bromide, potassium iodide and other alkali metal halides, alkali metals Sulfates, alkali metal nitrates, alkali metal phosphates, alkali metal acetates and the like can be used, and both anhydrides and hydrates can be used. From the viewpoint of reactivity and cost, lithium bromide hydrate is preferred.
[0051]
The demethylation reaction of the compound of formula (3) is preferably carried out in the presence of a solvent.
[0052]
Solvents used include aprotic parents such as DMF, THF, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, glyme, diglyme and triglyme A medium solvent, butanol, heptanol, hexaanol, toluene, xylene, and butyl acetate can be used. From the viewpoint of reactivity and cost, DMF or N-methylpyrrolidone is preferred.
[0053]
The reaction concentration is not particularly limited, but about 0.1 to 6 mol / l is preferable from the viewpoint of cost and operation. The reaction temperature is 100 ° C to 180 ° C, preferably 130 ° C to 150 ° C, and the preferred reaction time is about 30 minutes to 48 hours.
[0054]
In one embodiment of the present invention, after completion of the reaction, the target compound of formula (4) is also obtained by solvent extraction and silica gel column chromatography.
[0055]
Embedded image

[0056]
Formula (3) in which 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by the formula is reacted
[0057]
Embedded image

[0058]
The following purification method is preferred, although it can be obtained in a high yield of 76% (actual yield 65%) with respect to the above compound.
[0059]
After completion of the reaction, the reaction mixture is subjected to solvent extraction as necessary and washed with water.
[0060]
As the extraction solvent, a solvent generally used for extraction can be used, for example, ethyl acetate, butyl acetate, methyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, chloroform, dichloromethane, toluene, etc. Can do.
[0061]
After the solvent is distilled off, vacuum distillation is performed. The degree of vacuum is not particularly limited, but is 30 mmHg or less, preferably 10 mmHg or less, more preferably 3 mmHg or less. The heating temperature is 100 ° C to 250 ° C, preferably 130 ° C to 170 ° C. The obtained fraction is dissolved in an aqueous alkali solution, washed with an organic solvent, and back-extracted with an aqueous alkali solution.
[0062]
The alkaline aqueous solution used is preferably a sodium hydroxide aqueous solution or a potassium hydroxide aqueous solution from the viewpoint of solubility and cost. The concentration is 0.1-5M, preferably 0.5-2M.
[0063]
As the organic solvent used, ethyl acetate, butyl acetate, methyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, chloroform, dichloromethane, toluene and the like can be used.
[0064]
The separated organic layer is distilled to remove the solvent, and if necessary, the raw material of the formula (3)
[0065]
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[0066]
This compound can be recovered quantitatively as a substantially pure product.
[0067]
The separated aqueous layer is the target product by recrystallization by neutralization by adding an acidic aqueous solution or acidic gas.
[0068]
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[0069]
Formula (3) in which 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by the formula is reacted
[0070]
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[0071]
Can be obtained with a high yield of 64% (actual yield 55%) and a purity of 98% or more.
[0072]
The acidic aqueous solution added to the aqueous layer is preferably a general strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. The concentration is 1% or more, preferably 10% or more.
[0073]
As the acid gas, hydrogen chloride gas, sulfurous acid gas and the like are preferable.
[0074]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples.
Example 1
Formula (3)
[0075]
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[0076]
Synthesis of 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde represented by the formula: Vanillin (100 g, 0.655 mol) and potassium carbonate (181 g, 1.31 mmol) are dissolved in a mixed solution of DMF (655 ml) and water (65 ml) and placed in an oil bath. The mixture was heated and stirred for 2 hours while bubbling chlorodifluoromethane (200 g, 2.31 mol) while heating to 80 ° C. At the same temperature, DMF was distilled off under reduced pressure at a reduced pressure of 6 to 7 mmHg and cooled to room temperature. 500 ml of water was added and extracted twice with 1 liter of diisopropyl ether.
[0077]
After washing with brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crude product was distilled under reduced pressure (6 mmHg), and a fraction at 125 ° C. was collected to obtain 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde (3) as a colorless viscous liquid. Yield 128g (97%) Purity (NMR)> 99%
Mass spectrum (M ⁺ ): 202
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm):
9.9ppm (1H, s), 7.2-7.5ppm (3H, m), 6.7ppm (1H, t, J = 74), 4.0ppm (3H, s)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ ) (CFCl ₃ standard)
-82.4ppm (d, J = 74)
Example 2
Formula 4
[0078]
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[0079]
Synthesis of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by the formula: 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde (117.6 g, 0.582 mol), lithium bromide monohydrate (122 g, 1.164 mol) under nitrogen atmosphere , NMP (582 ml) was added, and the mixture was heated to 140 ° C. and stirred for 20 hours. The mixture was cooled to 100 ° C., NMP was distilled off under reduced pressure at a reduced pressure of 6 to 7 mmHg, and the mixture was cooled to room temperature. 700 ml of water was added and extracted twice with 1 liter of ethyl acetate. After washing with brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography gave 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde (4) as colorless needle crystals.
Yield 71g (65%) Purity (LC)> 99%
Melting point 84-85 ° C
At the same time, in equation 1,
Embedded image

[0081]
And vanillin (1.77 g, 2%) and Formula 3
[0082]
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[0083]
4-difluoromethoxy-3-methoxy-benzaldehyde (16.5 g, 14% recovery) was isolated.
Example 3
Formula 4
[0084]
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[0085]
Synthesis of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by the formula: 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde (117.6 g, 0.582 mol), lithium bromide monohydrate (122 g, 1.164 mol) under nitrogen atmosphere , NMP (N-methylpyrrolidone; 582 ml) was added, heated to 140 ° C. and stirred for 20 hours. The mixture was cooled to 100 ° C., NMP was distilled off under reduced pressure at a reduced pressure of 6 to 7 mmHg, and the mixture was cooled to room temperature. 700 ml of water was added and extracted twice with 1 liter of ethyl acetate. After washing with brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crude product is distilled under reduced pressure (2 mmHg) and a fraction at 100 ° C. to 130 ° C. is collected. The obtained fraction is dissolved in 500 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and back-extraction is performed by washing with 300 ml of diisopropyl ether. The aqueous layer is separated and 50 ml of concentrated hydrochloric acid (36%) is added dropwise while maintaining the liquid temperature at 10 to 15 ° C. for crystallization. The mixture was allowed to stand at 2 ° C. for 18 hours to age the crystals, filtered, washed with 50 ml of cold water (2 ° C.), and vacuum-dried at 40 ° C. until there was no weight loss. Hydroxybenzaldehyde was obtained as colorless crystals.
Yield 60g (55%) Purity (LC) 99%
Melting point 84-85 ° C
Moreover, the solvent of the organic layer at the time of back extraction is depressurizingly distilled, Formula (3) which is a raw material
[0086]
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[0087]
4-Difluoromethoxy-3-methoxy-benzaldehyde (16.5 g, 14% recovery) was recovered.
Example 4
Formula 4
[0088]
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[0089]
In a nitrogen atmosphere, 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde (117.6 g, 0.582 mol), lithium bromide (227 g, 2.617 mol) and DMF (1.5 liters) were synthesized. ) And heated to 140 ° C. and stirred for 22 hours. It cooled to 80 degreeC, DMF was depressurizingly distilled at the pressure reduction degree of 6-7 mmHg, and it cooled to room temperature. 700 ml of water was added and extracted twice with 1 liter of ethyl acetate. After washing with brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography gave 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde (4) as colorless needle crystals. Yield 60 g (55%), purity (LC)> 99%, melting point 84-85 ° C.
At the same time, Equation 1
[0090]
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[0091]
Vanillin represented by (3.55g, 4%)
And Equation 3
[0092]
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[0093]
4-difluoromethoxy-3-methoxy-benzaldehyde (28 g, 24% recovery) was isolated.
Example 5
Formula 4
[0094]
Embedded image

[0095]
In a nitrogen atmosphere, 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde (117.6 g, 0.582 mol), lithium bromide (227 g, 2.617 mol) and DMF (1.5 liters) were synthesized. ) And heated to 140 ° C. and stirred for 22 hours. It cooled to 80 degreeC, DMF was depressurizingly distilled at the pressure reduction degree of 6-7 mmHg, and it cooled to room temperature. 700 ml of water was added and extracted twice with 1 liter of ethyl acetate. After washing with brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crude product is distilled under reduced pressure (2 mmHg) and a fraction at 100 ° C. to 130 ° C. is collected. The obtained fraction is dissolved in 500 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and back-extraction is performed by washing with 300 ml of diisopropyl ether. The aqueous layer is separated and 50 ml of concentrated hydrochloric acid (36%) is added dropwise while maintaining the liquid temperature at 10 to 15 ° C. for crystallization. The mixture was allowed to stand at 2 ° C. for 18 hours to age the crystals, filtered, washed with 50 ml of cold water (2 ° C.), and vacuum-dried at 40 ° C. until there was no weight loss. Hydroxybenzaldehyde was obtained as colorless crystals.
Yield 49g (45%) Purity (LC) 99%
Melting point 84-85 ° C
Moreover, the solvent of the organic layer at the time of back extraction is depressurizingly distilled, Formula (3) which is a raw material
[0096]
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[0097]
4-difluoromethoxy-3-methoxy-benzaldehyde (28 g, 24% recovery) was recovered.
[0098]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a method for producing 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde easily, at a high yield, and at a low cost.

Claims (4)

Following formula (3)

Is reacted in the presence of an alkali metal salt, the following formula (4)

The manufacturing method of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by these. Following formula (1)

The vanillin represented by the formula (2)
_{CHF 2 -Y (Y = Cl,} Br, I) (2)
In the presence of a difluorohalocarbon compound represented by the formula (3)

And then reacting the compound represented by the formula (3) in the presence of an alkali metal salt.

The manufacturing method of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by these. The production method according to claim 2, wherein Y is a chlorine atom. From a reaction mixture containing 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde represented by formula (3) and 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde represented by formula (4), 4 represented by formula (4) The production method according to claim 1 or 2, wherein the -difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde is purified by distillation.