JP4169365B2 - 不能症を処置するための、ｃＧＭＰ−ホスフォジエステラーゼインヒビターの用途 - Google Patents
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Description
本発明は、環状グアノシン3’,5’-モノホスフェートに特異的なホスフォジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）の強力且つ選択的なインヒビターである４環誘導体の、不能症の処置における用途に関する。
不能症は、雄性における交尾力の欠如として定義され、陰茎の勃起若しくは射精又はその双方を成し遂げることができないことを包含しうる。さらに詳細には、勃起不能症又は機能不全は、性交のために充分な勃起を獲得又は維持することができないこととして定義されうる。その罹患率は、ヒトの雄性個体の２から７％の間の範囲にあり、５０歳まで、加齢に伴って増大し、５５歳から８０歳の間の年齢では、１８から７５％の範囲にあるといわれている。
良好な制御下にある、ヒトでの臨床試験例は少なく、経口投与された薬剤の有効性は低い。多くの相異なる薬剤が陰茎の勃起を誘発することが示されているが、それらは例えば、尿道内又は海綿体内（i.c.）などの、陰茎の中への直接的な注射後に限り有効であって、勃起機能不全に対して是認されてはいない。現行の医療処置は、血管作用性物質の海綿体内注射に基づくものであり、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、パパベリン及びプロスタグランジンＥ1を用いた場合（単独又は併用のいずれか）に良好な結果が報告されているのであるが、これら薬物のいくつかを海綿体内に投与するに伴い、疼痛、持続性勃起症及び陰茎の線維症が併発することがある。カリウムチャンネルオープナー（ＫＣＯ）及び血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）もまた、海綿体内で活性であることが示されているが、価格及び安定性の問題が、これらの開発を限りあるものにしてきた。海綿体内経路に替わるのは、陰茎に適用されるグリセリル三硝酸塩（ＧＴＮ）の膏薬の使用であり、これは有効であることが示されているものの、患者及びパートナーの双方に副作用を生じさせる。
薬理学的手法に替わる一般的な方法として、陰茎の様々な補綴物が、勃起の達成を補助するために使用されている。短期間での成功率は良好であるが、特に糖尿病の男性での感染及び虚血の問題により、このタイプの処置は第一に行われる系列の療法でなく、むしろ最終的な選択手段となっている。
本発明の化合物は、環状グアノシン3’,5’-モノホスフェート・ホスフォジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の強力なインヒビターである。本出願に対する優先権主張書類であるＧＢ９５１４４６４．８には、本発明の化合物の合成及び不能症におけるそれら化合物の用途が記載されている。ＷＯ９５／１９９７８（本出願の優先権主張日には未公開であった）にも、本発明の化合物の合成及びｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害に関わる他の疾患におけるそれらの用途が記載されている。化合物は、以下の一般化学式（Ｉ）並びにその塩及び溶媒和物（例えば水和物）で表すことができる。
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンより選択される置換されても良い単環性芳香環又は以下の式、
で表される、ベンゼン環の炭素原子の１つを介して分子の残部に結合される、置換されても良い二環（式中、融合環Ａは、飽和又は部分的若しくは全体的に不飽和であって良い５又は６員環であり、炭素原子と、酸素、イオウ及びチッ素より選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む）を表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す。）
勃起機能不全の処置における用途のために好適な、本発明の個々の化合物は、
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-（4-ピリジルメチル）-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル）-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（5-ブロモ-2-チエニル）-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-（4-メチルフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-（4-メトキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（3-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（5aR,12R,14aS）-1,2,3,5,6,11,12,14a-オクタヒドロ-12-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピロロ[1”,2”:4’,5’]ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-5-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-3-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
並びに生理学上容認できるそれらの塩及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
本発明の特有の化合物は、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（化合物Ａ）；及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（化合物Ｂ）；
並びに生理学上容認できるそれらの塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
予期せざることに、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢが、勃起機能不全の処置において有用であることが見出されたのである。さらに、これら化合物は、経口的に投与することができ、それによって、海綿体内投与の場合に伴っていた不都合が回避される。このように、本発明は、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢ、若しくは医薬上容認できるそれらの塩の用途、又は、ヒトを含む動物における勃起機能不全の治療的若しくは予防的処置のための薬物の製造のための、各々の物質を含有する医薬組成物に関する。
塩基性中心を含む、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢの医薬上容認できる塩は、医薬上容認できる酸とで形成される酸付加塩である。例としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩が挙げられる。化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢは、塩基と共に、特にアルカリ金属塩などの医薬上容認できる金属塩を提供することもできる。例としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの強力且つ選択的なインヒビターであることが示されている。驚くべきことに、ヒトの海綿体は３種の異なるＰＤＥ酵素を含有することが見出されている。さらに、主たるＰＤＥは、ｃＧＭＰ ＰＤＥであることが見出されている。本発明の化合物によって呈される選択的なＰＤＥ Ｖ阻害の結果、本発明の主体である化合物はｃＧＭＰレベルを高めることができ、転じて、海綿体組織の弛緩を媒介し、結果的に陰茎の勃起を惹き起こすことができる。
本発明の化合物は、第１に勃起機能不全又は雄性の性的機能不全の処置を目的とすると考えられるが、陰核の障害に関連するオルガスム不全を包含する雌性の性的機能不全の処置のためにも有用でありうる。
一般に、ヒトにおいて、本発明の化合物の経口投与が好ましい経路であり、最も至便で且つ海綿体内投与に伴う不都合が回避される。経口投与後に、被投与者が嚥下困難又は薬物吸収の障害に陥った場合、薬物を例えば舌下又は経口腔粘膜的に、非経口投与してもよい。
前掲の障害の治療的若しくは予防的処置におけるヒトへの投与のためには、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢの経口投与量は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して１日当たり、概ね０．５〜８００ｍｇの範囲とされよう。かくして、典型的な成人患者用に、個々の錠剤又はカプセル剤は、１日当たり単回又は数回、単数又は複数の服用のため、好適な医薬上容認できる賦形剤又は担体中に０．２〜４００ｍｇの有効成分を含有するものである。経口腔粘膜又は舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて単数服用当たり０．１〜４００ｍｇの範囲内とされるであろう。現実には、医師が個々の患者のために最も好適と考えられる実際の投薬医療を決定し、それは年齢、体重及び特定の患者の応答に伴って変化するものであろう。前記の投与量は、平均的な症例の場合の例であるが、より多量又は少量の範囲の投与量が効を奏しうるような例が種々あり得、かような範囲も本発明の範囲内にあるものとする。
ヒトで使用するために、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢは、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路及び標準的な医薬実務に鑑みて選択される医薬用担体との混合物として投与されよう。例えば、当該化合物は、スターチ又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態において、また単独又は賦形剤と混合されたカプセル又は膣坐剤において、また香料又は着色剤を含むエリキシル剤又は懸濁剤の形態において、経口的、経口腔粘膜的又は舌下に投与されるとよい。このような液剤は、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ワイトプソル（witepsol）又はアプリコットケーネルオイルとＰＥＧ−６エステルとの混合物若しくはＰＥＧ−８とカプリル／カプリン酸グリセリドとの混合物のようなグリセリドの混合物等の半合成グリセリド）のような医薬上容認できる添加剤とともに調剤されるであろう。
獣医師が使用するためには、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ又はそれらの非毒性塩は、通常の獣医療実務に従う、好適に容認できる剤形として投与され、そして獣医師が、特定の雄性動物に対して最も適切と考えられる投薬医療及び投与経路を決定するであろう。
このように本発明は、ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物を包含し、かかる医薬組成物は、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩を含むものである。
さらに本発明は、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩を調剤することを含む、ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明はまた、ヒトを包含する雄性動物を、勃起機能不全の治療又は予防のために処置する方法であって、当該雄性動物に化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩、又は各々の物質を含有する医薬組成物の有効量で処置することを含む方法をも提供するものである。
さらには、本発明は、ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための薬物を製造するための、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩、又は各々の物質を含有する医薬組成物の用途を包含するものである。
化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ又はＢは、本明細書にて前記した、実質的に勃起機能不全の処置に有用でありうる他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。従って、本発明は他の観点において、他の治療上有効な成分と、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ又はＢとの配合物を提供する。
前記の配合物は、好適には、医薬調剤の形態での使用のために提供されるとよく、しかして、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に、前記のごとく規定される配合物を含む医薬組成物が、本発明のさらなる観点に含まれる。
かかる配合物の個々の成分が、別個の医薬剤形にて連続的又は同時に投与されてもよい。
本発明の化合物と配合して使用するための既知の治療剤の適切な投与量は、当業者によって難なく理解されよう。
本発明の化合物は、当該技術分野において知られる種々の好適な方法によって、又は本発明の一部を形成する以下の方法によって調製されるとよい。その方法は、これまでに、本発明の優先権主張書類であるＧＢ１４４６４．８及びＷＯ９５／１９９７８に、実質的に記載されている。すなわち、化学式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法は、下記化学式（II）で示される化合物を、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような好適な溶媒又は溶媒混合物において、好適には２０℃から環流するまでの温度（例えば約５０℃）にて第一級アミンＲ1ＮＨ2とともに処置することを含む。
（式中、Alkは、例えばメチル又はエチル等のＣ1-6アルキルを表し、Halは例えば塩素のようなハロゲン原子を表す）
化学式（II）で示される化合物は、好適には、下記化学式（III）で示される化合物を下記化学式（IV）で示される化合物と、ハロゲン化炭化水素（例えばトリクロロメタン若しくはジクロロメタン）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような好適な溶媒中にて、好ましくは有機アミン（例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン等）又はアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えばＮａＨＣＯ3）のような塩基の存在下に、処理することにより調製されうる。反応は、−２０℃から＋２０℃（例えば約０℃）の温度で好適になされるであろう。
化学式（Ｉ）で示される化合物は、精製されることなく単離される化学式（II）で示される化合物を介して、二工程の方法で化学式（III）で示される化合物から調製することもできる。
化学式（Ｉ）で示される化合物は、化学式（III）の適切な鏡像異性体から二工程で個々の鏡像異性体として、又は化学式（III）のシス若しくはトランス異性体のいずれかの対の対応する混合物からシス若しくはトランス異性体のいずれかの対の混合物（例えば、ラセミ体）として調製されうる。
本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、ラセミ混合物を構成鏡像異性体へと分離するための当該技術分野において知られた方法を使用して、例えば、ハイパーシル・ナフチルウレア（Hypersil naphthylurea）などのキラルカラムでＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を使用して分割することによって、ラセミ体から調製してもよい。
化学式（III）で示される化合物は、好適には下記化学式（Ｖ）
（式中、Alkは前記の規定と同様）のトリプトファンアルキルエステル又はその塩（例えば、塩酸塩）とアルデヒドＲ2ＣＨＯから調製されうる。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような好適な溶媒において、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下に、好適になされるであろう。一工程で化学式（III）で示される化合物を提供するため、反応は好適には−２０℃から環流までの温度で行われるとよい。また、反応は、環流のもと、生成する水の除去のために随意にディーン−スターク装置（Dean-Stark apparatus）を用い、芳香族炭化水素（例えばベンゼン又はトルエン）のような溶媒にて行われてもよい。
反応は、出発原料として、ラセミ体の又は鏡像異性体として純粋なトリプトファンアルキルエステルのいずれが用いられるかに依存して、個々の鏡像異性体又はシス若しくはトランス異性体の対のラセミ体のいずれかでありうるシス及びトランス異性体の混合物を供給する。個々のシス又はトランス鏡像異性体は、好適には、適切な溶媒及び溶離剤を使用して分別晶出又はクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって、混合物から分離されるとよい。同様に、シス及びトランス異性体の対は、適切な溶離剤を用いてクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって分離されるとよい。また、光学的に純粋なトランス異性体は、好適なエピマー化手順を用いて、光学的に純粋なシス異性体に変換することができる。このような手順の一つは、トランス異性体又はシス及びトランス異性体混合物（例えば１：１混合物）を、０℃から溶液の環流温度までの温度にて、メタノール性の又は水性の塩化水素とともに処理することを含む。混合物は次いで、結果的に得られる偏左右異性体の分離のため、クロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）に供されるとよい。あるいは、水性の塩化水素を利用する手順において、所望のシス異性体が塩酸塩として沈降析出し、これを次いで濾過により単離してもよい。
塩基性中心を含む、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ又はＢの医薬上容認できる酸付加塩は、旧来の方法によって調製するとよい。例えば、遊離塩基の溶液を好適な酸（原液又は好適な溶液にて）と処理し、得られる塩を反応溶媒の濾過又は減圧下での蒸発のいずれかにより単離するとよい。医薬上容認できる塩基付加塩は、化合物Ａ又はＢの溶液を好適な塩基と共に処理することにより、類似の方法で得ることができる。双方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して、形成又は相互変換することができる。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの晶出又は当該溶媒の蒸発によって、溶媒分子と会合して単離することができる。
化合物Ａ及びＢの合成並びにそれら合成にて使用するための中間体の合成を、以下の実施例により例示する。これら実施例は、本発明の優先権主張書類であるＧＢ９５１４４６４．８に既に記載されており、当該出願の明細書において対応する中間体又は実施例番号を、本明細書の中間体及び実施例番号の次に付した括弧内に示す。
以下、実施例での記載において、下記の略語を使用する。
ＭｅＯＨ（メタノール）及びＥｔＯＨ（エタノール）
中間体１（５４）
（1R,3R）-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-9H-ピリド［3,4-b］インドール-3-カルボキシレート、シス異性体
０℃に冷却された無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中のＤ−トリプトファンメチルエステル（１１ｇ）及びピペロナール（７．９ｇ）の溶液を攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸（７．７ｍＬ）を滴下して、環境温度にてその溶液を反応させた。４日後、黄色の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗（２００ｍＬ、３回）し、そしてＮａ2ＳＯ4にて乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、そして２つの幾何異性体を含む残渣をフラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／エチルアセテート（９７／３）で溶出して精製し、第１溶出生成物として表記化合物（６．５ｇ）を得た。
融点：１５４℃
中間体２（８３）
（1R,3R）-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-（2-クロロプロピオニル）-1-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-9H-ピリド［3,4-b］インドール-3-カルボキシレート
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（R）-（+）-2-クロロプロピオン酸（１９１μｌ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、２．２ｍｏｌ）を添加した。次いで中間体１（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混液を室温にて２０時間攪拌した。形成されたジシクロヘキシルウレアの沈殿は、濾過によって除去し、濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにてトルエン／エチルアセテート（９５／５）で溶出して精製した。得られた油状化合物は、次いでエーテル／ヘキサンより晶出させ、淡黄色の結晶として表記化合物（０．７４ｇ）を得た。
融点：１２６〜１２８℃
実施例１（７８）（化合物Ａ）
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ［2’,1’:6,1］ピリド［3,4-b］インドール-1,4-ジオン
ａ）無水ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中の中間体１（０．５ｇ）及びＮａＨＣＯ3の溶液を攪拌しつつ、クロロアセチル塩化物（０．２７ｍＬ）を０℃にて滴下した。得られた混合液を同じ温度にて１時間攪拌し、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で希釈した。次いで水（１０ｍＬ）を攪拌しながら混液に滴下し、続いてＮａＨＣＯ3の飽和溶液を滴下した。有機層を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、油分として（6R,12aR）-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-9H-ピリド［3,4-b］インドール-3-カルボキシレートを得、これをエーテルより晶出させて固体（０．３８ｇ、融点：２３３℃）とし、この固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のクロロアセチル中間体（０．３７ｇ）の懸濁液を攪拌しつつ、室温にて、メチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混液をＮ2下に１６時間、５０℃に加熱した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解した。水で洗浄（２０ｍＬ、３回）し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥して、乾燥するまで蒸発させた後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィにてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出して精製し、2-プロパノールより再結晶を行い、白色結晶（０．２２ｇ）として表記化合物を得た。
融点：３０２〜３０３℃
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９；
実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７４％；
［α］20° D＝＋７１．０°（Ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ3）。
実施例２（１１７）（化合物Ｂ）
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ［2’,1’:6,1］ピリド［3,4-b］インドール-1,4-ジオン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しつつ、室温にて、メチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．６８ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＮ2下に６日間環流処理した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解した。水で洗浄（２．２５ｍＬ）し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥して、乾燥するまで蒸発させた後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出して精製した。得られた油状残渣をメタノールより晶出させ、白色結晶（４０ｍｇ）として表記化合物を得た。
融点：３０７〜３０９℃
Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．４２；
実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．４２％；
［α］20° D＝＋６５．２°（Ｃ＝１．１５；ＣＨＣｌ3）。
以下の化合物を、同様に調製した。
実施例３
塩基としてアンモニアを使用した、白色結晶の（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-3-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ［2’,1’:6,1］ピリド［3,4-b］インドール-1,4-ジオン。
融点：３１９〜３２１℃
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９；
実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，５．１７；Ｎ，１０．７２％；
［α］20° D＝＋１０７°（Ｃ＝１；ピリジン）。
化合物Ａ及びＢを、薬物製剤に包含せしめており、かかる製剤の詳細は下記の通りである。
経口投与のための錠剤
Ａ．直接打錠
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。結果として生ずる混合物は、錠剤に打錠された。
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。結果として生ずる混合物は、錠剤に打錠された。
Ｂ．湿潤顆粒
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリソルベート８０は、水に溶解された。結果的に得られた溶液は、有効成分の粒状化に用いられた。乾燥後、粒状物はふるいにかけられ、高温高圧下で押し出された。押し出されたものは粉砕され及び／又はふるいにかけられ、次いで微少質セルロース、クロスカーメロースナトリウム、コロイダルシリコーンジオキシド及びステアリン酸マグネシウムとブレンドされた。結果的に得られた混合物は、錠剤に打錠された。
有効成分はふるいにかけられ、ラクトース、スターチ及びプレゲラチナイズドメイズスターチとブレンドされた。ポリソルベート８０は、純水に溶解された。適切量のポリソルベート８０溶液が添加され、粉末は粒状化された。乾燥後、粒状物はふるいにかけられ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドされた。粒状物は錠剤に打錠された。
他の強度の錠剤が、有効成分と他の賦形剤の比率を変えることにより調製されるであろう。
フィルム被覆錠剤
前述の錠剤形態が、フィルム被覆された。
錠剤は、一般的なフィルム被覆装置で、被覆懸濁液を用いてフィルム被覆された。
カプセル
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。混合物は、適切な装置を用いて、第１番サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填された。
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。混合物は、適切な装置を用いて、第１番サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填された。
他の投薬量が、有効成分と賦形剤との比率を変え、充填重量を変え、及び必要に応じてカプセルサイズを変えることにより調製されるであろう。
有効成分はふるいにかけられ、ラブラフィルとブレンドされた。懸濁液は、適切な装置を用いて、軟質ゼラチンカプセルに充填された。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、ウエルス（Wells）等から適合される一工程の検定（ウエルス，Ｊ．Ｎ．、バード（Baird），Ｃ．Ｅ．、ウー（Wu），Ｙ．Ｊ．及びハードマン（Hardman），Ｊ．Ｇ．による、Biochim.Biophys.Acta 384巻、430頁（１９７５年））を用いて測定された。反応媒質は、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス塩酸、５ｍＭのマグネシウムアセテート、２５０μｇ／ｍｌの5’-ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．１５μＭの8-［H3］-cGMPを含んでいた。用いられた酵素は、ヒト組換えＰＤＥＶ（米国シアトルのアイコス（ICOS））であった。
本発明の化合物はＤＭＳＯに溶解され、検定において最終的に２％存在した。インキュベーション時間は３０分であり、その間基質変換総量は３０％を越えなかった。
試験された本化合物のＩＣ50値は、典型的には１０ｎＭから１０μＭの濃度範囲を用いた濃度応答曲線から決定された。また、標準的な方法論を用いた他のＰＤＥ酵素についての試験によって、本発明の化合物のｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対する高い選択性が示された。
ｃＧＭＰレベル測定
チャムレイ（Chamley）等の、Cell Tissue Res.、177巻、503〜522頁（１９７７年）の開示に従って調製されたラットの大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）を、２４ウェルの培養皿における周密の継代第１０代から２５代の間で使用した。培養培地は吸引され、適切な濃度で試験される本化合物を含むＰＢＳ（０．５ｍｌ）と置換された。３７℃で３０分間経過後、１０分間のＡＮＦ（１００ｎＭ）の添加により、粒状のグアニル酸環化酵素が刺激された。インキュベーション終了時に、培地は回収され、６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により２回の抽出が実施された。２つのエタノール抽出物は集められ、スピードバキューム装置を用いて乾燥するまで蒸発された。アセチル化の後、シンチレーション近接免疫アッセイ（アマーシャム（AMERSHAM））によってｃ-ＧＭＰが測定された。
本発明の化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ50値及び５未満のＥＣ50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物についてのインビトロテストのデータを、下記の表に示す。
前記データは、本発明の主体である化合物がｃＧＭＰ ＰＤＥを阻害する能力を証明するものであり、従って、前記した通りの、勃起機能不全の処置におけるそれら化合物の有用性を実質的に証明するものである。
不能症は、雄性における交尾力の欠如として定義され、陰茎の勃起若しくは射精又はその双方を成し遂げることができないことを包含しうる。さらに詳細には、勃起不能症又は機能不全は、性交のために充分な勃起を獲得又は維持することができないこととして定義されうる。その罹患率は、ヒトの雄性個体の２から７％の間の範囲にあり、５０歳まで、加齢に伴って増大し、５５歳から８０歳の間の年齢では、１８から７５％の範囲にあるといわれている。
良好な制御下にある、ヒトでの臨床試験例は少なく、経口投与された薬剤の有効性は低い。多くの相異なる薬剤が陰茎の勃起を誘発することが示されているが、それらは例えば、尿道内又は海綿体内（i.c.）などの、陰茎の中への直接的な注射後に限り有効であって、勃起機能不全に対して是認されてはいない。現行の医療処置は、血管作用性物質の海綿体内注射に基づくものであり、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、パパベリン及びプロスタグランジンＥ1を用いた場合（単独又は併用のいずれか）に良好な結果が報告されているのであるが、これら薬物のいくつかを海綿体内に投与するに伴い、疼痛、持続性勃起症及び陰茎の線維症が併発することがある。カリウムチャンネルオープナー（ＫＣＯ）及び血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）もまた、海綿体内で活性であることが示されているが、価格及び安定性の問題が、これらの開発を限りあるものにしてきた。海綿体内経路に替わるのは、陰茎に適用されるグリセリル三硝酸塩（ＧＴＮ）の膏薬の使用であり、これは有効であることが示されているものの、患者及びパートナーの双方に副作用を生じさせる。
薬理学的手法に替わる一般的な方法として、陰茎の様々な補綴物が、勃起の達成を補助するために使用されている。短期間での成功率は良好であるが、特に糖尿病の男性での感染及び虚血の問題により、このタイプの処置は第一に行われる系列の療法でなく、むしろ最終的な選択手段となっている。
本発明の化合物は、環状グアノシン3’,5’-モノホスフェート・ホスフォジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の強力なインヒビターである。本出願に対する優先権主張書類であるＧＢ９５１４４６４．８には、本発明の化合物の合成及び不能症におけるそれら化合物の用途が記載されている。ＷＯ９５／１９９７８（本出願の優先権主張日には未公開であった）にも、本発明の化合物の合成及びｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害に関わる他の疾患におけるそれらの用途が記載されている。化合物は、以下の一般化学式（Ｉ）並びにその塩及び溶媒和物（例えば水和物）で表すことができる。
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンより選択される置換されても良い単環性芳香環又は以下の式、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す。）
勃起機能不全の処置における用途のために好適な、本発明の個々の化合物は、
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-（4-ピリジルメチル）-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル）-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（5-ブロモ-2-チエニル）-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-（4-メチルフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-（4-メトキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（3-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（5aR,12R,14aS）-1,2,3,5,6,11,12,14a-オクタヒドロ-12-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピロロ[1”,2”:4’,5’]ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-5-1,4-ジオン；
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-3-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
並びに生理学上容認できるそれらの塩及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
本発明の特有の化合物は、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（化合物Ａ）；及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（化合物Ｂ）；
並びに生理学上容認できるそれらの塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
予期せざることに、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢが、勃起機能不全の処置において有用であることが見出されたのである。さらに、これら化合物は、経口的に投与することができ、それによって、海綿体内投与の場合に伴っていた不都合が回避される。このように、本発明は、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢ、若しくは医薬上容認できるそれらの塩の用途、又は、ヒトを含む動物における勃起機能不全の治療的若しくは予防的処置のための薬物の製造のための、各々の物質を含有する医薬組成物に関する。
塩基性中心を含む、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢの医薬上容認できる塩は、医薬上容認できる酸とで形成される酸付加塩である。例としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩が挙げられる。化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢは、塩基と共に、特にアルカリ金属塩などの医薬上容認できる金属塩を提供することもできる。例としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの強力且つ選択的なインヒビターであることが示されている。驚くべきことに、ヒトの海綿体は３種の異なるＰＤＥ酵素を含有することが見出されている。さらに、主たるＰＤＥは、ｃＧＭＰ ＰＤＥであることが見出されている。本発明の化合物によって呈される選択的なＰＤＥ Ｖ阻害の結果、本発明の主体である化合物はｃＧＭＰレベルを高めることができ、転じて、海綿体組織の弛緩を媒介し、結果的に陰茎の勃起を惹き起こすことができる。
本発明の化合物は、第１に勃起機能不全又は雄性の性的機能不全の処置を目的とすると考えられるが、陰核の障害に関連するオルガスム不全を包含する雌性の性的機能不全の処置のためにも有用でありうる。
一般に、ヒトにおいて、本発明の化合物の経口投与が好ましい経路であり、最も至便で且つ海綿体内投与に伴う不都合が回避される。経口投与後に、被投与者が嚥下困難又は薬物吸収の障害に陥った場合、薬物を例えば舌下又は経口腔粘膜的に、非経口投与してもよい。
前掲の障害の治療的若しくは予防的処置におけるヒトへの投与のためには、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢの経口投与量は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して１日当たり、概ね０．５〜８００ｍｇの範囲とされよう。かくして、典型的な成人患者用に、個々の錠剤又はカプセル剤は、１日当たり単回又は数回、単数又は複数の服用のため、好適な医薬上容認できる賦形剤又は担体中に０．２〜４００ｍｇの有効成分を含有するものである。経口腔粘膜又は舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて単数服用当たり０．１〜４００ｍｇの範囲内とされるであろう。現実には、医師が個々の患者のために最も好適と考えられる実際の投薬医療を決定し、それは年齢、体重及び特定の患者の応答に伴って変化するものであろう。前記の投与量は、平均的な症例の場合の例であるが、より多量又は少量の範囲の投与量が効を奏しうるような例が種々あり得、かような範囲も本発明の範囲内にあるものとする。
ヒトで使用するために、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ及びＢは、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路及び標準的な医薬実務に鑑みて選択される医薬用担体との混合物として投与されよう。例えば、当該化合物は、スターチ又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態において、また単独又は賦形剤と混合されたカプセル又は膣坐剤において、また香料又は着色剤を含むエリキシル剤又は懸濁剤の形態において、経口的、経口腔粘膜的又は舌下に投与されるとよい。このような液剤は、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ワイトプソル（witepsol）又はアプリコットケーネルオイルとＰＥＧ−６エステルとの混合物若しくはＰＥＧ−８とカプリル／カプリン酸グリセリドとの混合物のようなグリセリドの混合物等の半合成グリセリド）のような医薬上容認できる添加剤とともに調剤されるであろう。
獣医師が使用するためには、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ又はそれらの非毒性塩は、通常の獣医療実務に従う、好適に容認できる剤形として投与され、そして獣医師が、特定の雄性動物に対して最も適切と考えられる投薬医療及び投与経路を決定するであろう。
このように本発明は、ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物を包含し、かかる医薬組成物は、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩を含むものである。
さらに本発明は、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩を調剤することを含む、ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明はまた、ヒトを包含する雄性動物を、勃起機能不全の治療又は予防のために処置する方法であって、当該雄性動物に化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩、又は各々の物質を含有する医薬組成物の有効量で処置することを含む方法をも提供するものである。
さらには、本発明は、ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための薬物を製造するための、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ若しくはＢ、又は医薬上容認できるそれらの塩、又は各々の物質を含有する医薬組成物の用途を包含するものである。
化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ又はＢは、本明細書にて前記した、実質的に勃起機能不全の処置に有用でありうる他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。従って、本発明は他の観点において、他の治療上有効な成分と、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ又はＢとの配合物を提供する。
前記の配合物は、好適には、医薬調剤の形態での使用のために提供されるとよく、しかして、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に、前記のごとく規定される配合物を含む医薬組成物が、本発明のさらなる観点に含まれる。
かかる配合物の個々の成分が、別個の医薬剤形にて連続的又は同時に投与されてもよい。
本発明の化合物と配合して使用するための既知の治療剤の適切な投与量は、当業者によって難なく理解されよう。
本発明の化合物は、当該技術分野において知られる種々の好適な方法によって、又は本発明の一部を形成する以下の方法によって調製されるとよい。その方法は、これまでに、本発明の優先権主張書類であるＧＢ１４４６４．８及びＷＯ９５／１９９７８に、実質的に記載されている。すなわち、化学式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法は、下記化学式（II）で示される化合物を、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような好適な溶媒又は溶媒混合物において、好適には２０℃から環流するまでの温度（例えば約５０℃）にて第一級アミンＲ1ＮＨ2とともに処置することを含む。
化学式（II）で示される化合物は、好適には、下記化学式（III）で示される化合物を下記化学式（IV）で示される化合物と、ハロゲン化炭化水素（例えばトリクロロメタン若しくはジクロロメタン）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような好適な溶媒中にて、好ましくは有機アミン（例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン等）又はアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えばＮａＨＣＯ3）のような塩基の存在下に、処理することにより調製されうる。反応は、−２０℃から＋２０℃（例えば約０℃）の温度で好適になされるであろう。
化学式（Ｉ）で示される化合物は、化学式（III）の適切な鏡像異性体から二工程で個々の鏡像異性体として、又は化学式（III）のシス若しくはトランス異性体のいずれかの対の対応する混合物からシス若しくはトランス異性体のいずれかの対の混合物（例えば、ラセミ体）として調製されうる。
本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、ラセミ混合物を構成鏡像異性体へと分離するための当該技術分野において知られた方法を使用して、例えば、ハイパーシル・ナフチルウレア（Hypersil naphthylurea）などのキラルカラムでＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を使用して分割することによって、ラセミ体から調製してもよい。
化学式（III）で示される化合物は、好適には下記化学式（Ｖ）
反応は、出発原料として、ラセミ体の又は鏡像異性体として純粋なトリプトファンアルキルエステルのいずれが用いられるかに依存して、個々の鏡像異性体又はシス若しくはトランス異性体の対のラセミ体のいずれかでありうるシス及びトランス異性体の混合物を供給する。個々のシス又はトランス鏡像異性体は、好適には、適切な溶媒及び溶離剤を使用して分別晶出又はクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって、混合物から分離されるとよい。同様に、シス及びトランス異性体の対は、適切な溶離剤を用いてクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって分離されるとよい。また、光学的に純粋なトランス異性体は、好適なエピマー化手順を用いて、光学的に純粋なシス異性体に変換することができる。このような手順の一つは、トランス異性体又はシス及びトランス異性体混合物（例えば１：１混合物）を、０℃から溶液の環流温度までの温度にて、メタノール性の又は水性の塩化水素とともに処理することを含む。混合物は次いで、結果的に得られる偏左右異性体の分離のため、クロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）に供されるとよい。あるいは、水性の塩化水素を利用する手順において、所望のシス異性体が塩酸塩として沈降析出し、これを次いで濾過により単離してもよい。
塩基性中心を含む、化学式（Ｉ）で示される化合物、そして特に化合物Ａ又はＢの医薬上容認できる酸付加塩は、旧来の方法によって調製するとよい。例えば、遊離塩基の溶液を好適な酸（原液又は好適な溶液にて）と処理し、得られる塩を反応溶媒の濾過又は減圧下での蒸発のいずれかにより単離するとよい。医薬上容認できる塩基付加塩は、化合物Ａ又はＢの溶液を好適な塩基と共に処理することにより、類似の方法で得ることができる。双方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して、形成又は相互変換することができる。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの晶出又は当該溶媒の蒸発によって、溶媒分子と会合して単離することができる。
化合物Ａ及びＢの合成並びにそれら合成にて使用するための中間体の合成を、以下の実施例により例示する。これら実施例は、本発明の優先権主張書類であるＧＢ９５１４４６４．８に既に記載されており、当該出願の明細書において対応する中間体又は実施例番号を、本明細書の中間体及び実施例番号の次に付した括弧内に示す。
以下、実施例での記載において、下記の略語を使用する。
ＭｅＯＨ（メタノール）及びＥｔＯＨ（エタノール）
中間体１（５４）
（1R,3R）-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-9H-ピリド［3,4-b］インドール-3-カルボキシレート、シス異性体
０℃に冷却された無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中のＤ−トリプトファンメチルエステル（１１ｇ）及びピペロナール（７．９ｇ）の溶液を攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸（７．７ｍＬ）を滴下して、環境温度にてその溶液を反応させた。４日後、黄色の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗（２００ｍＬ、３回）し、そしてＮａ2ＳＯ4にて乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、そして２つの幾何異性体を含む残渣をフラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／エチルアセテート（９７／３）で溶出して精製し、第１溶出生成物として表記化合物（６．５ｇ）を得た。
融点：１５４℃
中間体２（８３）
（1R,3R）-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-（2-クロロプロピオニル）-1-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-9H-ピリド［3,4-b］インドール-3-カルボキシレート
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（R）-（+）-2-クロロプロピオン酸（１９１μｌ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、２．２ｍｏｌ）を添加した。次いで中間体１（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混液を室温にて２０時間攪拌した。形成されたジシクロヘキシルウレアの沈殿は、濾過によって除去し、濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにてトルエン／エチルアセテート（９５／５）で溶出して精製した。得られた油状化合物は、次いでエーテル／ヘキサンより晶出させ、淡黄色の結晶として表記化合物（０．７４ｇ）を得た。
融点：１２６〜１２８℃
実施例１（７８）（化合物Ａ）
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ［2’,1’:6,1］ピリド［3,4-b］インドール-1,4-ジオン
ａ）無水ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中の中間体１（０．５ｇ）及びＮａＨＣＯ3の溶液を攪拌しつつ、クロロアセチル塩化物（０．２７ｍＬ）を０℃にて滴下した。得られた混合液を同じ温度にて１時間攪拌し、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で希釈した。次いで水（１０ｍＬ）を攪拌しながら混液に滴下し、続いてＮａＨＣＯ3の飽和溶液を滴下した。有機層を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、油分として（6R,12aR）-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-9H-ピリド［3,4-b］インドール-3-カルボキシレートを得、これをエーテルより晶出させて固体（０．３８ｇ、融点：２３３℃）とし、この固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のクロロアセチル中間体（０．３７ｇ）の懸濁液を攪拌しつつ、室温にて、メチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混液をＮ2下に１６時間、５０℃に加熱した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解した。水で洗浄（２０ｍＬ、３回）し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥して、乾燥するまで蒸発させた後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィにてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出して精製し、2-プロパノールより再結晶を行い、白色結晶（０．２２ｇ）として表記化合物を得た。
融点：３０２〜３０３℃
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９；
実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７４％；
［α］20° D＝＋７１．０°（Ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ3）。
実施例２（１１７）（化合物Ｂ）
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ［2’,1’:6,1］ピリド［3,4-b］インドール-1,4-ジオン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しつつ、室温にて、メチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．６８ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＮ2下に６日間環流処理した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解した。水で洗浄（２．２５ｍＬ）し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥して、乾燥するまで蒸発させた後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出して精製した。得られた油状残渣をメタノールより晶出させ、白色結晶（４０ｍｇ）として表記化合物を得た。
融点：３０７〜３０９℃
Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．４２；
実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．４２％；
［α］20° D＝＋６５．２°（Ｃ＝１．１５；ＣＨＣｌ3）。
以下の化合物を、同様に調製した。
実施例３
塩基としてアンモニアを使用した、白色結晶の（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-3-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ［2’,1’:6,1］ピリド［3,4-b］インドール-1,4-ジオン。
融点：３１９〜３２１℃
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９；
実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，５．１７；Ｎ，１０．７２％；
［α］20° D＝＋１０７°（Ｃ＝１；ピリジン）。
化合物Ａ及びＢを、薬物製剤に包含せしめており、かかる製剤の詳細は下記の通りである。
経口投与のための錠剤
Ａ．直接打錠
Ｂ．湿潤顆粒
他の強度の錠剤が、有効成分と他の賦形剤の比率を変えることにより調製されるであろう。
フィルム被覆錠剤
前述の錠剤形態が、フィルム被覆された。
カプセル
他の投薬量が、有効成分と賦形剤との比率を変え、充填重量を変え、及び必要に応じてカプセルサイズを変えることにより調製されるであろう。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、ウエルス（Wells）等から適合される一工程の検定（ウエルス，Ｊ．Ｎ．、バード（Baird），Ｃ．Ｅ．、ウー（Wu），Ｙ．Ｊ．及びハードマン（Hardman），Ｊ．Ｇ．による、Biochim.Biophys.Acta 384巻、430頁（１９７５年））を用いて測定された。反応媒質は、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス塩酸、５ｍＭのマグネシウムアセテート、２５０μｇ／ｍｌの5’-ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．１５μＭの8-［H3］-cGMPを含んでいた。用いられた酵素は、ヒト組換えＰＤＥＶ（米国シアトルのアイコス（ICOS））であった。
本発明の化合物はＤＭＳＯに溶解され、検定において最終的に２％存在した。インキュベーション時間は３０分であり、その間基質変換総量は３０％を越えなかった。
試験された本化合物のＩＣ50値は、典型的には１０ｎＭから１０μＭの濃度範囲を用いた濃度応答曲線から決定された。また、標準的な方法論を用いた他のＰＤＥ酵素についての試験によって、本発明の化合物のｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対する高い選択性が示された。
ｃＧＭＰレベル測定
チャムレイ（Chamley）等の、Cell Tissue Res.、177巻、503〜522頁（１９７７年）の開示に従って調製されたラットの大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）を、２４ウェルの培養皿における周密の継代第１０代から２５代の間で使用した。培養培地は吸引され、適切な濃度で試験される本化合物を含むＰＢＳ（０．５ｍｌ）と置換された。３７℃で３０分間経過後、１０分間のＡＮＦ（１００ｎＭ）の添加により、粒状のグアニル酸環化酵素が刺激された。インキュベーション終了時に、培地は回収され、６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により２回の抽出が実施された。２つのエタノール抽出物は集められ、スピードバキューム装置を用いて乾燥するまで蒸発された。アセチル化の後、シンチレーション近接免疫アッセイ（アマーシャム（AMERSHAM））によってｃ-ＧＭＰが測定された。
本発明の化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ50値及び５未満のＥＣ50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物についてのインビトロテストのデータを、下記の表に示す。
Claims (22)
- ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置用の薬物の製造方法であって、化学式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、3,4-メチレンジオキシフェニルを表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す）で示される化合物若しくはその塩又は溶媒和物を調製する工程を含む方法。 - ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置用の薬物の製造方法であって、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
より選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物を調製する工程を含む方法。 - ヒトを除く雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための方法であって、
化学式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、3,4-メチレンジオキシフェニルを表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す）で示される化合物若しくはその塩又は溶媒和物を投与する工程を含む方法。 - ヒトを除く雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための方法であって、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
より選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物を投与する工程を含む方法。 - 前記投与が経口的に行われる請求の範囲第３又は４項記載の方法。
- ヒトを除く雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための方法であって、化学式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、3,4-メチレンジオキシフェニルを表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す）で示される化合物若しくはその塩又は溶媒和物を投与する工程を含む方法。 - 前記投与が経口的に行われる請求の範囲第６項記載の方法。
- 前記性的機能不全が、オルガスム不全である請求の範囲第６又は７項記載の方法。
- ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、化学式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、3,4-メチレンジオキシフェニルを表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す）で示される化合物若しくはその塩又は溶媒和物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。 - ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンより選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。 - 前記組成物が、経口投与用の形態にある請求の範囲第９又は１０項記載の組成物。
- 雄性の性的機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、化学式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、3,4-メチレンジオキシフェニルを表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す）で示される化合物若しくはその塩又は溶媒和物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。 - 雄性の性的機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンより選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。 - 前記組成物が、経口投与用の形態にある請求の範囲第１２又は１３項記載の組成物。
- 前記性的機能不全がオルガスム不全である請求の範囲第１２乃至１４のいずれかに記載の組成物。
- 請求の範囲第９又は１２項記載の医薬組成物の調製方法であって、化学式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、3,4-メチレンジオキシフェニルを表し、そして
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3アルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ3は共に、３又は４員性のアルキル又はアルケニル鎖を表す）で示される化合物若しくはその塩又は溶媒和物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と調剤する工程を含む方法。 - 請求の範囲第１０又は１３項記載の医薬組成物の調製方法であって、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
より選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と調剤する工程を含む方法。 - ヒトを除く雄性動物を、勃起機能不全の治療又は予防のために処置する方法であって、請求の範囲第９、１０又は１１項記載の医薬組成物の有効量で、該雄性動物を処置する工程を含む方法。
- ヒトを包含する雄性動物における勃起機能不全の処置における、同時、分離、又は連続使用のための、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（化合物Ａ）及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンより選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物と、治療上有効な別の薬剤との組合せからなる組成物。 - 請求の範囲第１９項記載の組成物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に含む医薬製剤。
- ヒトを包含する雄性動物における性的機能不全の処置における、同時、分離、又は連続使用のための、
（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（化合物Ａ）及び
（3S,6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンより選択される化合物若しくは生理学上容認できるその塩又は溶媒和物と、
治療上有効な別の薬剤との組合せからなる組成物。 - 請求の範囲第２１項記載の組成物を、医薬上容認できる希釈剤又は担体と共に含む医薬製剤。
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