JP4177883B2 - 結晶性ピラゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形及びそのような結晶の製造方法、相互変換及び単離に関する。

５−フェニルピラゾール−１−ベンゼンスルホンアミドは、関節炎及び炎症によるその他の症状を治療するために有用な、強力なＣＯＸ−２抑制作用を有する新規合成の化合物群である。４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドは、以下の構造：

を有する５−フェニルピラゾール−１−ベンゼンスルホンアミドである。

式Ｉの化合物は、米国特許第５,４６６,８２３号（Tallyら）及び同第５,５２１,２０７号（Graneto）に開示されている。これらの特許は参照することにより本明細書に組入れられている。式Ｉの化合物の製造が開示されているものの、該明細書は、この試薬の結晶形の単離及び性質については全く触れていない。確固たる方法を確保する手段として多形挙動を同定し、濾過性などの化学的製造問題と同様に、錠剤化問題、錠剤破壊、懸濁液中での結晶成長とその結果起こるケーキング、懸濁液からの沈殿を避け、そして解析的再現性を確保する必要性がある（Analysis of Organic Polymorphs, A Review; Threlfall, T.L., Analyst, 120, 2435-2459を参照）。

一つの態様において、本発明は、ＣｕＫα₁Ｘ線（波長＝１.５４０６オングストローム）を用いて得られる２θ角で、１４.０、１８.９、２１.３、２１.９及び２５.７度（±０.１度）で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの結晶を供する。本発明の他の態様において、ｉ）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態IIの懸濁液を、好適な溶媒中で約０℃から約６０℃の温度で混合し；ii）その懸濁液を約０℃から約６０℃の温度で２４から７２時間撹拌し；そして、iii）形態Ｉの結晶を集めること；を含む、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態IIをその結晶形態Ｉへ変換する方法が供される。本発明の他の態様において、該方法における溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン及びテトラヒドロフラン及びそれらの混合物から成るグループから選ばれる。

本発明の追加の態様は、（ｉ）該形態IIを、約１０℃から約６０℃の温度での形態IIの溶解度が２ｍｇ／ｍＬより大きな水混和性溶媒中に溶解させ；（ii）水を添加することによって該化合物を沈殿させ；（iii）工程（ii）の懸濁液を約１５℃から約４５℃の温度で２から７２時間撹拌し；そして（iv）形態Ｉの結晶を集めることを含む、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態IIを結晶形態Ｉへ変換する方法である。本発明の他の態様において、この方法に対する溶媒はエタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルホルムアミドから成るグループから選ばれる。

更なる態様において、本発明は、結晶形態Ｉを有する式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を供する。本発明の他の態様において、この薬剤組成物は薬学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。本発明の更に他の目的は、本発明の新規組成物を治療的に有効な量で使用することによって、動物における炎症状態を予防又は治療する方法を供することである。本発明の更なる目的は、動物における炎症状態を予防又は治療するための医薬品の製造における、本発明の新規組成物の使用を供することである。

本発明の更なる目的は、以下の工程によって、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態Ｉを製造することである。

工程（ａ）：４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.０から１.６モル、又は好ましくは１.２から１.４５モル、又はより好ましくは１.２５から１.３５モルのトリフルオロ酢酸アルキルを、４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.０から１.５モル、又は好ましくは１.１から１.３５モル、又はより好ましくは１.１５から１.２５モルの金属アルコキシド、及び既知量の４−フルオロアセトフェノンと混合して混合物とする。場合により、１３８０ｍｌまでの、又は好ましくは９００ｍｌまでの、又はより好ましくは４９０ｍｌまでの適切な溶媒、好ましくは２−プロパノールをこの工程において添加する。場合により、工程（ａ）の混合物を周囲温度より高く、還流温度までの温度で、又は好ましくは、４０℃から７０℃の温度で、又はより好ましくは５０℃から６０℃の温度で、１から２４時間、又は好ましくは１から１０時間、又はより好ましくは１から４時間、又はより好ましくは該反応が完了するまで加熱する。場合により、そのような加熱の後、該混合物を次いで−５℃から３０℃の温度に、又はより好ましくは周囲温度に冷却する。

工程（ｂ）：工程（ａ）の混合物を、４−フルオロアセトフェノン１モル当り４１５から１２４５ｍｌ、又は好ましくは６５０から８７０ｍｌ、又はより好ましくは７２５から７９５ｍｌの水、それに加えて４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.１から２.０モル、又は好ましくは１.２から１.７モル、又はより好ましくは１.３から１.５モルの濃塩酸、それに加えて４−フルオロアセトフェノン１モル当り０.８から１.２モル、又は好ましくは０.９から１.１モル、又はより好ましくは０.９５から１.０５モルの４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩、及び４−フルオロアセトフェノン１モル当り、該混合物中の溶媒総量が５５０から１６６０ｍｌ、又は好ましくは６００から１０００ｍｌ、又はより好ましくは６５０から７５０ｍｌとなる量の好適な溶媒、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコール、又はより好ましくは２−プロパノールの組合せ物と組合せる、又は好ましくは添加する。場合により、工程（ｂ）の混合物を、周囲温度より高く、還流温度までの温度で、又は好ましくは４０℃から７０℃の温度で、又は好ましくは５０℃から７０℃の温度で、１から２４時間、又は好ましくは１から１０時間、又はより好ましくは１から４時間、又はより好ましくは該反応が完了するまで加熱する。場合により、そのような加熱の後、該混合物を次に周囲温度から７１.５℃の温度、又は好ましくは４０℃から６５℃の温度、又はより好ましくは５０℃から６０℃の温度で安定化させる。

工程（ｃ）：次いで該混合物に、４−フルオロアセトフェノンに対してシーディング量、又は好ましくは０.０００１質量％から５０質量％、又はより好ましくは０.００１質量％から５質量％、又はより好ましくは０.０１質量％から０.５質量％の４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの結晶を添加する。場合により、工程（ｃ）の混合物を４０℃から７１.５℃より低い温度で、又は好ましくは５０℃から７１.５℃より低い温度で、又はより好ましくは５０℃から６０℃の温度で、１から１０時間、又は好ましくは３から８時間、又はより好ましくは５から７時間加熱する。場合により、そのような加熱の後、次に該混合物を−５℃から３０℃の温度に、又はより好ましくは周囲温度に冷却させる。場合により、この混合物を濾過し、好適な溶媒、好ましくはアルコール、より好ましくは２−プロパノール、又は水又はそれらの混合物で洗浄する。場合により、該溶媒は４−フルオロアセトフェノン１モル当り、３００から１５００ｍｌ、又は好ましくは６００から１０６０ｍｌ、又はより好ましくは８００から８６０ｍｌの量であり、そして該水は４−フルオロアセトフェノン１モル当り、１００から７００ｍｌ、又は好ましくは２８５から５４５ｍｌ、又はより好ましくは３８５から４４５ｍｌの量である。

工程（ｄ）：次いで形態Ｉの結晶を集める。場合により、この形態Ｉの結晶を１５℃から８０℃の温度で、又は好ましくは３０℃から６５℃の温度で、より好ましくは５０℃から６０℃の温度で乾燥する。

本発明の他の態様において、工程（ａ）の金属アルコキシドはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウム第三級ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム第三級ブトキシド、及びそれらの混合物から成るグループから選ばれ、又は好ましくはナトリウムメトキシドである。

これらの及びその他の目的は、当業者に容易に明確であろう。

米国特許第５,４６６,８２３号及び同第５,５２１,２０７号に選択的ＣＯＸ−２抑制剤、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（式Ｉ）：

が述べられている。この記述には該化合物の合成が述べられているものの、得られた結晶形に関しては全く触れていない。これらの実施例に述べられているように、これらの特許中に示された手順に従うと、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって示される形態IIの結晶が得られる。本発明者らはこの結晶形が、もう一つの形態、形態Ｉに比べて周囲温度及び圧力下で不安定であることを見出した。これらの形態は、それらのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）パターンによって区別できる。

定義
本出願において言及される「水混和性」とは、あらゆる割合で水に混合又は溶解され得ることを意味する。

本出願において言及される「無水結晶性」とは、実質的量の水を含有しない結晶のことである。この水含有量は、例えば、カールフィッシャー滴定を含む従来公知の方法によって求めることができる。好ましくは、無水結晶形は最大で約１質量％、より好ましくは最大で約０.５質量％、そして最も好ましくは最大で約０.１質量％の水を含有する。

本出願において言及される、バルク薬物安定性試験における「安定」とは、バルク薬物の少なくとも約９０質量％、好ましくは少なくとも約９５質量％、より好ましくは少なくとも約９９質量％が、指定条件下で指定時間の貯蔵後に変化しないことを意味する。
「ＤＳＣ」とは、示差走査熱量測定を意味する。

単独で又は、「トリフルオロアセテート」などの他の用語と共に使用される用語アルキルは、別途特定されない限り、１から４個の炭素原子、又は好ましくは２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のものを包含する。非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、第三級−ブチル、イソブチル及び第二級−ブチルなどの基が挙げられる。

「金属アルコキシド」は、アルコールの金属塩である。一般に、該金属アルコキシドは金属としてナトリウム、リチウム又はカリウムを含有する。本発明において、それらはアルコール溶液の形で使用される。一般に、該アルコールは該アルコキシドのアルコールに対応する。非限定的例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウム第三級ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム第三級ブトキシド、及びそれらの混合物が挙げられる。

シーディングは、混合物、溶液又は懸濁液から多くの結晶の形成を誘起するために、一つ又はそれ以上の結晶を使用する技法である。シーディング量は、混合物、溶液又は懸濁液に添加された際に、化合物の所望の形態を形成させ得るような材料の量である。理論上はこの量は非常に少量であり得るが、実際には、より多くの量が使用される。この量は、合理的に取扱いできそして化合物の所望の形態を形成させ得るために十分である、いかなる量でもよい。非限定的例としては、参照化合物に対して０.０００１質量％から５０質量％のシーディング化合物がシーディング量として使用できる。

温度に関して使用される用語「Ｃ」とは、℃又は摂氏を意味する。
「周囲温度」とは、対象物の周りの大気温度である。それは、室内の温度であり、一般に１５から２５℃である。

還流は、長い時間に亘って反応物にエネルギーを与えるために化学において使用される技法である。この技法のために、頂部のみが開いた容器中に液状反応混合物が入れられる。発せられるあらゆる蒸気が冷却されて液体に戻り、この反応容器に落下して戻されるよう、この容器は垂直の凝縮器に連結される。次いで、この容器は反応過程中、激しく加熱される。この技法の利点は、更に溶媒を添加する必要なしに、又は反応容器が沸騰して乾燥する心配なしに長期間放置できることである。加えて、ある溶媒が常に一定の温度で沸騰するため、その反応はその同一温度で進行することになる。溶媒が変われば異なる温度で沸騰するため、溶媒を注意深く選択することによって反応温度が制御できる。本明細書で使用される「還流温度」とは、本還流技法の間、特定の溶媒が沸騰する温度のことである。例えば、海抜ゼロにおいて、２−プロパノールは８２℃の沸点を有し、メタノールは６５℃の沸点を有する。

工程（ａ）に関して、「反応完了」は、以下のＨＰＬＣ法を用いて、混合物中に残存する４−フルオロアセトフェノンの量が、４−フルオロアセトフェノンの投入量に対して２質量％以下であることを確認することによって求められる。
カラム： Discover HS F5、5μ、250×4.6mm Supelco Cat #567517-U
移動相（勾配）：

流速： １ｍｌ／分
注入量： ２０μｌ
検出： ２４７ｎｍ

工程（ｂ）に関して、「反応完了」は、以下のＨＰＬＣ方を用いて、形成される４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの量が９０％を越えることを確認することによって求められる。
カラム： Zorbax Eclipse ＸＤＢフェニル、3.5μｍ、150×4.6ｍｍ
移動相： メタノール／２５ｍＭ燐酸（５５／４５体積％）
ｐＨ２.５（ＮａＯＨでｐＨ調整）
ラン時間： ３０分
カラム温度：３５℃
流速： １.０ｍｌ／分
注入量： １５μｌ
検出： ２５４ｎｍの紫外線
試料濃度： ０.４ｍｇ／ｍｌ

「治療的に有効な量」とは、症状（例えば、炎症症状）を予防するであろう、又は治療される病気の一つ又はそれ以上の症状がある程度緩和できるような、投与される化合物量のことである。本発明における使用に適する薬剤組成物としては、意図する目的を達成するために十分な量で有効成分を含有する組成物が挙げられる。治療的に有効な量を決定することは、特に本明細書に提供される詳細な開示を参照すれば、十分当業者の能力範囲内にある。

本発明の化合物の適切な受容体である動物としては、ヒト又は他の哺乳類又は動物、例えば、牛、羊、豚、馬、山羊及び家禽（例えば、鶏、七面鳥、アヒル及びガチョウ）含む家畜動物及びその他の鳥、及び犬、猫などのペット動物及び外来及び／又は動物園の動物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。げっ歯動物及び非げっ歯動物の両者の治療が意図される。

実際には、投与される化合物の量は、動物の体重１ｋｇ当り約０.００１から１００ｍｇの範囲であり、そのような総投与量は一度に又は小分けして与えられる。それは、単独で、又は、一つ又はそれ以上の他の薬と組合せて投与されてよい。一般に、それは、一つ又はそれ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤として投与されることになる。本明細書で用語「賦形剤」は、本発明の化合物（類）以外のあらゆる成分を記述するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方式、溶解度及び安定性に及ぼす賦形剤の影響及び用量形態の性質などの因子にかなりの程度まで依存するであろう。

本発明の化合物の送達に好適な薬剤組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition（Mack Publishing Company, 1995）において見出すことができる。

動物における消炎剤としての使用に対して、本発明の組成物は経口又は注射によって投与してよい。本発明の組成物を乾燥した、固体の単位剤形にて投与することが望ましい場合には、通常、所望の量の有効化合物を含有するカプセル、丸薬又は錠剤が採用される。これらの剤形は、有効成分を、澱粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム質などの細かく粉砕された好適な希釈剤と良く均一に混合することによって製造される。そのようなユニット用量薬剤は、治療されるホスト動物種、炎症の重篤度と種類及び該ホストの体重などの因子に依存して、その総重量及び該消炎剤の含有量を大幅に変更してもよい。錠剤の処方は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, H. Lieberman and L. Lachman（Marcel Dekker, New York, 1980）に論じられている。

或いは又、本発明の消炎組成物は、非経口的に、例えば、胃内、筋肉内又は皮下注射によって動物に投与されてもよく、その際には有効成分が液体担体賦形剤中に溶解又は分散される。非経口投与に対しては、有効材料が、許容できる賦形剤、好ましくは落花生油、綿実油などの植物油種と好適に混合される。ソルケタール、プロピレングリコール、グリセロールホルマールを用いる有機製剤及び含水非経口製剤などの他の非経口賦形剤も、種々の割合で組合されてしばしば使用される。有効化合物又は化合物類は、投与のために、非経口製剤中に溶解又は懸濁され、そのような製剤は一般に、０.００５から５質量％の有効化合物を含有する。

本発明の以下の記述において、本発明が実行され得る特定の態様が述べられている。これらの態様は、当業者が本発明を実行し得るように、十分詳細に述べられている。他の態様も利用でき、そして本発明の範囲から逸脱することなく論理的な他の変更がなされ得る。従って、以下の詳細な記述は制限する意味で捉えられるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求範囲及びそのような請求範囲が資格を与える同等物の全範囲によってのみ定義される。

本願明細書において、形態IIは、特表平９−５０６３５０号公報（米国特許第５,４６６,８２３号）に述べられた手順から得られる結晶形であり、図３に示した粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するものである。結晶形態Ｉを得る方法は、以下の非制限的記述及び実施例によって説明される。

一つの方法において、結晶形態IIの４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドは、約０℃から約６０℃の温度において、薬物の濃度がその飽和点よりも高い状態で好適な溶媒中に懸濁され混合されてよい。好適な溶媒は、その中でのその薬物の溶解度が約１ｍｇ／ｍＬより高く、そして約８００ｍｇ／ｍＬより低いものである。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、及びテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。該懸濁液を約０℃から約６０℃の温度で、２４から７２時間撹拌する。形態Ｉ結晶は濾過によって集められる。

別の手順において、結晶形態Ｉは、その中での化合物の溶解度が２ｍｇ／ｍＬより高い好適な水混和性溶媒中の４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの溶液から、約１０℃から約６０℃の温度で水を添加することによって沈殿させて製造できる。形態IIから形態Ｉを製造するための好適な溶媒の例としては、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルホルムアミドが挙げられる。水を使用するこの最初の沈殿に続いて、この懸濁液を、約１５℃から約４５℃の温度で２４から７２時間撹拌して、形態Ｉの結晶を濾過によって集める。

製造１．形態IIの４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの製造
以下の手順は、出発物質として４−クロロアセトフェノンの代わりに４−フルオロアセトフェノンを使用するという重大ではない変更以外は、米国特許第５,５２１,２０７号の実施例１の手順と本質的に同一である。

工程１：４,４,４−トリフルオロ−１−［４−（フルオロ）フェニル］−ブタン−１,３−ジオンの製造
トリフルオロ酢酸エチル（２.３５ｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れてメチル第三級ブチルエーテル（７.５ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に、２５質量％のナトリウムメトキシド（４.０ｍＬ、１７.７ｍｍｏｌ）を添加ロートを介して２分かけて添加した。次に、４−フルオロアセトフェノン（２.１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメチル第三級ブチルエーテル（２ｍＬ）中に溶解させ、反応溶液に５分かけて滴下した。一晩（１５.７５時間）撹拌した後、３Ｎ塩酸（７.０ｍＬ）を添加した。この有機層を集め、塩水（７.５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、濾過、減圧濃縮して、３.２ｇの淡橙色固体を得た。この固体をイソオクタンから再結晶化させて、２.０５ｇの当ジオンを得た。

工程２：４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの製造
４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩（９８２ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）を４,４,４−トリフルオロ−１−［４−（フルオロ）フェニル］−ブタン−１,３−ジオン（０.９３６ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール（５０ｍＬ）溶液に添加した。この反応溶液を加熱還流しながら２０時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を減圧濃縮した。この残留物を酢酸エチル中に採取して水及び塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、濾過、減圧濃縮して、茶色固体を得、それを酢酸エチル及びイソオクタンから再結晶化させて、０.８ｇの４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ：７.９２、７.４７、７.２２、７.０９、６.７６、４.９２；
ＭＳ： ｍ／ｅ ＥＳ−（Ｍ−Ｈ）：３８４；
ｍ.ｐ.：１６７〜１７１℃。

製造２．結晶形態IIを単離しない、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの製造
以下の手順は、結晶形態IIを単離しないで、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態Ｉを製造する一般的方法を記述する。

パートＡ
４−フルオロアセトフェノン（１モル当量）を、トリフルオロ酢酸アルキル（１.０から１.６モル当量）、金属アルコキシド（１.０から１.５モル当量）及び、場合により好適な溶媒（４−フルオロアセトフェノン１ｋｇ当り１０Ｌまで）の混合物と組合せる。この混合物を還流（反応を完了させるため）状態までの温度に加熱してもよい。このパートＡに対する「好適な溶媒」は、直鎖状、分枝鎖状及び環状アルコールを含むＣ₁−Ｃ₆飽和脂肪族アルコールである。好適な溶媒の非制限的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール及びそれらの混合物が挙げられる。

パートＢ
パートＡからの混合物を、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩（４−フルオロアセトフェノンに対して０.８から１.２モル当量）、及び水（４−フルオロアセトフェノン１ｋｇ当り３から９Ｌ）中への塩酸（４−フルオロアセトフェノンに対して１.１から２.０モル当量）溶液の混合物と組合せる。必要ならば、パートＢ中に存在する溶媒の総量が４−フルオロアセトフェノン１ｋｇ当り４から１２Ｌの範囲内になるよう、好適な溶媒を添加してもよい。この反応混合物を還流（反応を完了させるため）状態までの温度に加熱してもよい。反応期間の後、この混合物を７１.５℃より低い温度にて、形態Ｉ結晶（４−フルオロアセトフェノンに対して０.０００１質量％以上）でシーディングする。この固体を濾過によって単離し、そして好適な溶媒を用いて洗浄及び／又は再度スラリー化してもよい。この生成物を８０℃までの温度で乾燥してもよい。このパートＢに対する「好適な溶媒」は、直鎖状、分枝鎖状及び環状アルコールを含むＣ₁−Ｃ₆飽和脂肪族アルコール、及び水及びそれらの混合物である。

以下の手順は、結晶形態IIを単離することなく、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態Ｉを製造する好ましい方法を述べる。２−プロパノール（７０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸エチル（２７.１５ｇ、０.１９１モル）を第一の容器に添加し、続いて配管を２−プロパノール（１０ｍｌ）で洗浄する。次に、２５％のナトリウムメトキシド（３７.５ｇ、０.１７４モル）のメタノール溶液をこの容器に添加し、続いて配管を２−プロパノール（１０ｍｌ）で洗浄する。次に、４−フルオロアセトフェノン（２０ｇ、０.１４５モル）を添加し、続いて配管を２−プロパノール（１０ｍｌ）で洗浄する。容器の内容物を５５℃に加熱し、その温度に２時間保持し、その後で周囲温度まで冷却する。水（１１０ｍｌ）、濃塩酸（２０.０ｇ、０.２０３モル）及び４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩（３２.４ｇ、０.１４５モル）を第二の容器に添加し、続いて配管を水（１０ｍｌ）で洗浄する。第一容器の内容物を第二容器に添加し、続いて配管を２−プロパノール（６０ｍｌ）で洗浄する。一体にした内容物を７０℃で２時間加熱し、次いで５５℃に冷却して、１０ｍｇ（４−フルオロアセトフェノンに対して０.０５質量％）の形態Ｉの４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドでシーディングする。本内容物を５５℃で６時間保持した後に、周囲温度まで冷却して濾過する。この生成物を５０％の２−プロパノール水溶液（１２０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）で洗浄し、次いで５５℃にて減圧乾燥して、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの所望の形態Ｉの多形体（４４.８ｇ、８０％）を得る。

本発明を以下の非制限的実施例によって今まで以上に詳細に述べる。

〔実施例１〕
２０ｍＬのガラスビン中で、脱イオン水１ｍＬをイソプロパノール１ｍＬと良く混合した。形態IIの４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（２５８.６ｍｇ）をこのビンに添加した。マグネティック撹拌棒を導入して、このビンの蓋をきつく閉めた。この懸濁液を約２００ｒｐｍで３０分間撹拌した。ペースト状の濃い懸濁液が観察された。撹拌を止めてこのビンを３日間放置した。この懸濁液の一部を取出して吸収紙上で乾燥した。この固体の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。いくつかの単離された結晶の、高温顕微鏡下で観察された融点は１４８から１５２℃であった。しかしながら、形態Ｉから形態IIへの１４０から１５５℃の間での転移のため、この範囲は再現性よく観察されなかった。

〔実施例２〕
３８０ｇの形態IIを２ｍＬのエタノール中に懸濁させた。この化合物の一部は溶解したが、いくらかの過剰の固体化合物がこの溶液中に懸濁した。得られた懸濁液を、約２０℃から約３０℃の温度にて２週間、マグネティック撹拌棒で撹拌した。この期間の最後に、この固体を濾過し、ＰＸＲＤによって形態Ｉであると同定した。

〔実施例３〕
１.５ｇの形態IIを２ｍＬのアセトニトリルに添加して懸濁液とした。この懸濁液を、約２０℃から約３０℃の温度にて２週間、マグネティック撹拌棒で撹拌した。この期間の最後に、この固体を濾過し、ＰＸＲＤによって形態Ｉであると同定した。

〔実施例４〕
０.５ｇの形態IIを２ｍＬのメタノール＋水混合液（１：１、体積比）に添加して懸濁液とした。この懸濁液を、約２０℃から約３０℃の温度にて４週間、マグネティック撹拌棒で撹拌した。この期間の最後に、この固体を濾過し、ＰＸＲＤによって形態Ｉであると同定した。

〔実施例５〕
８１.５ｋｇの４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドを８１.５ｋｇのエタノール（６倍量の体積）中に４０℃にて完全に溶解し、まだ熱いうちに濾過した。１５４Ｌの水（９倍量の体積）をこの溶液に１時間かけて、温度を４０℃に保持したまま添加し、続いて２０℃まで冷却した。このスラリーを２０℃にて２４時間撹拌し、濾過して、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドを形態Ｉとして得た。

〔実施例６〕
粉末Ｘ線回折
Scintag X2最新回折システム（Scintag DMS/NT 1.30a及びマイクロソフトWindows(登録商標) NT 4.0ソフトウエアによって制御される）を使用して粉末Ｘ線回折を行った。このシステムは、１.５４０６オングストロームのＣｕＫα₁を放射するための銅Ｘ線源（４５ｋＶ及び４０ｍＡ）及び固体状のペルチエ冷却検出器を使用する。ビーム絞りは２ｍｍ及び４ｍｍの管分岐及び散乱防止スリット、０.５ｍｍ及び０.２ｍｍ幅の検出器散乱防止及び受信スリットを使用して制御された。各ステップ当り１秒のカウント時間で、０.０３度／ステップのステップ走査を用いて２から３５度（２θ）からデータが集められた。本実験には、Scintagの丸い頂部に取付けた、直径１２ｍｍのキャビティを有するアルミニウム製試料容器が利用された。粉末はこの容器内に充填され、試料表面と試料容器表面の間の共平面性が確保されるよう、ガラススライドによって静かに押付けられた。

熟練した結晶学者によって理解されるであろうように、下表内に示される種々のピークの相対強度は、例えば、Ｘ線中での結晶の配向効果、又は解析される材料の純度又は試料の結晶化度などの多くの因子があるために変化し得る。これらのピーク位置も、試料の高さにおける変化に対して移動し得るが、実質的にピーク位置は与えられた表中に定義された如くに留まるであろう。

熟練した結晶学者は、異なる波長を用いて測定すれば、Braggの式、ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従う移動が異なる結果になることも理解するであろう。
代替波長を使用することによって発生するそのような更なるＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶性材料のＰＸＲＤパターンの代替表示であり、そしてそのようなものは、本発明の範囲内にあるものと考えられる。

形態Ｉに対して、角度２θ、間隔ｄ及び相対強度が、Accelrys Materials Studio（登録商標）「バージョン２.２」の「反射粉末回折」モジュールを用いて、単結晶構造から計算された。各ケースにおける適切なシミュレーションパラメータは：
波長＝１.５４０５６２オングストローム（ＣｕＫα）；
偏光因子＝０.５；
擬Voigtプロファイル（Ｕ＝０.０１、Ｖ＝-０.００１、Ｗ＝０.００２）
であった。

形態Ｉに対する実験及び計算によるＰＸＲＤパターン、及び形態IIに対する実験によるＰＸＲＤパターンを、図１、２、及び３に各々示す。４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの主要ＰＸＲＤピークを、表１に示す。４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの主要ピークの計算によるＰＸＲＤパターンを、表２に示す。形態Ｉは、２θ角度が１４.０、１８.９、２１.３、２１.９及び２５.７度±０.１度に独特の回折ピークを示す。

〔実施例７〕
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＤＳＣ熱量測定機（TA Instruments 2920）を用いて得た。粉末（１から５ｍｇ）をアルミニウム製皿に充填した。アルミニウム製蓋をその皿の頂部に置いて丸めた。丸めた皿を試料セル中に、参照としての空の皿と共に置いた。特に断らない限り、温度を３０℃から２５０℃へ１０℃／分の速度で上昇させた。この熱セルを乾燥窒素で５０ｍＬ／分でパージした。データ採取にはNT用TA Instruments Thermal Solutions（登録商標）（バージョン１.３Ｌ）を使用し、そしてデータ解析にはNT用Universal Analysis（登録商標）（バージョン２.４Ｆ）を使用した。図４に見られるように、形態ＩのＤＳＣは、１４０℃から１５５℃で形態Ｉから形態IIへの吸熱相転移を示す。

〔実施例８〕
形態ＩとIIの間の熱力学的関係
この実施例においては、形態Ｉと形態IIの間の相転移温度について述べる。形態Ｉと形態IIは互変性であり、それは一つの多形が転移温度、Ｔ_t、より低い温度で安定であるが、もう一方の多形は転移温度、Ｔ_t、より高い温度で安定であることを意味する。これら２つの固相は転移温度にて等しい自由エネルギーを有する。熱力学的安定関係の知識は、形態Ｉを製造するための好適な結晶化条件の選択に対して、及び製剤開発及び商業製造に対して必要である。Ｔ_tを求めることは、バルク薬物の製造と加工に対して重要である。

材料及び方法
材料
本検討において使用された形態Ｉ試料は、ＨＰＬＣによって試験した結果、純度１００％であった。形態IIは、乾燥オーブン中で形態Ｉを１５５℃にて３日加熱し、そして室温まで冷却することによって製造された。この形態II試料は、ＨＰＬＣによって試験した結果、化学的劣化が全くなかった。

方法：懸濁結晶化
特定の温度での形態ＩとＩＩの間の相対的安定性関係を、２つの多形の混合物を、関心のある温度で平衡状態にした密閉ガラス容器内でトルエン中に懸濁させることによって求めた。一方の多形の過剰固体を最初に添加して、選択された温度でガラス容器中のトルエンを飽和させた。他方の多形を少なくとも３０分後に添加した。この懸濁液を少なくとも３日、連続して撹拌した。この懸濁液の一部を抜取って即座に濾過した。この濾過した固体をＰＸＲＤを用いて解析し、その温度での平衡固体を同定した。この平衡多形は、その特定温度で熱力学的により安定なものである。この実験を種々の温度で繰返すことにより、該Ｔ_tを求めた。

結果
懸濁結晶化
懸濁結晶化からの結果は、７１.５℃より高い温度では形態Ｉ及びＩＩの混合物が常に
形態IIに変換されるが、７１.０℃より低い温度では形態Ｉが平衡固体相であることを示
した。従って、形態Ｉは７１.０℃より低い温度で熱力学的により安定であり、形態IIは
７１.５℃より高い温度でより安定である。

考察
このＴ_tを求めることは、バルク薬物を製造し加工するために重要である。例えば、溶液からの結晶化を含む工程は、しばしばバルク薬物の最終的単離より前に含まれる。もし、望ましい形態に対するＴ_tが結晶化温度より低いところにあれば、その薬物を一貫して純粋相として結晶化させることは困難であろう。別の例は、薬物を含有する顆粒の、湿式造粒後の乾燥である。もし、乾燥温度がＴ_tより高い場合、その薬物の制御できない多形変化が起こり得る。次いでこれらの変化がそれに続く最終製品の加工、品質及び性能に影響を及ぼし得る。懸濁結晶化を用いて、この転移温度、Ｔ_t、は約７１℃であると求められた。形態Ｉは約７１℃より低い温度でより安定で、約７１℃より高い温度で形態IIに対して準安定になるため、温度が７１℃より低い限り、形態Ｉ結晶は、結晶化と貯蔵の通常の温度範囲を通して、その固体状態安定性を維持する筈である。

本発明を詳細にそして種々の特定、且つ、好ましい態様及び技法を参照することによって記述した。しかしながら、本発明の範囲内に留まる多くの変更と修正が成し得ると理解されるべきである。

４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの、実験による粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンである。 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの、計算による粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンである。 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態IIの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンである。 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉ及びＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データである。

Claims (52)

1. ＣｕＫα₁Ｘ線（波長＝１.５４０６オングストローム）を用いて得られる２θ角で１４.０、１８.９、２１.３、２１.９及び２５.７度（±０.１度）で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの結晶形。
2. ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態IIの結晶形を、請求項１に記載の結晶形へ変換する方法であって、
   （ａ）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態IIを０℃〜６０℃でその中でのその薬物の溶解度が１ｍｇ／ｍＬより高く、そして８００ｍｇ／ｍＬより低いものである好適な溶媒中で混合して懸濁液とし；
   （ｂ）その懸濁液を０℃〜６０℃の温度で転移の完了が粉末Ｘ線回折分析により確認される迄撹拌し；そして
   （ｃ）形態Ｉの結晶を集める；
   ことを含む、上記の方法。
3. 溶媒が水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン及びテトラヒドロフラン及びそれらの混合物から成るグループから選ばれる、請求項２に記載の方法。
4. ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態IIの結晶形を、請求項１に記載の結晶形へ変換する方法であって、
   （ａ）該形態IIを、１０℃〜６０℃の温度での形態IIの溶解度が２ｍｇ／ｍＬより大きな水混和性溶媒中で溶解し；
   （ｂ）水を添加することによって該化合物を沈殿させ；
   （ｃ）工程（ｂ）の懸濁液を１５℃〜４５℃の温度で転移の完了が粉末Ｘ線回折分析により確認される迄撹拌し；そして
   （ｄ）形態Ｉの結晶を集める；
   ことを含む、上記の方法。
5. 溶媒がエタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルホルムアミドから成るグループから選ばれる、請求項４に記載の方法。
6. 請求項１に記載の結晶形を含む薬剤組成物。
7. 薬学的に許容できる担体又は賦形剤を更に含む、請求項６に記載の組成物。
8. 請求項１に記載の結晶形を治療的に有効な量で含む、動物における炎症状態を予防又は治療するための薬剤組成物。
9. 動物が牛、羊、山羊、馬、豚、鳥、猫、犬及びヒトから成るグループから選ばれる、請求項８に記載の組成物。
10. 動物における炎症状態を予防又は治療するための医薬品の製造における、請求項６に記載の組成物の使用。
11. 請求項１に記載の結晶形を生成する方法であって、
    （ａ）４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.０〜１.６モルのトリフルオロ酢酸アルキル、４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.０〜１.５モルの金属アルコキシド、及び４−フルオロアセトフェノンを混合して反応混合物とし；
    （ｂ）工程（ａ）からの該反応混合物を、４−フルオロアセトフェノン１モル当り４１５〜１２４５ｍｌの水、４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.１〜２.０モルの濃塩酸、４−フルオロアセトフェノン１モル当り０.８〜１.２モルの４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩及び４−フルオロアセトフェノン１モル当り、該反応混合物中の溶媒総量が５５０〜１６６０ｍｌとなる量のＣ ₁ −Ｃ ₆ 飽和脂肪族アルコール（ここで、該アルコールは、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルコールである )である溶媒の組合せ物と組合せ；
    （ｃ）該反応混合物に、４−フルオロアセトフェノンに対してシーディング量の４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの結晶を添加し； そして
    （ｄ）形態Ｉの結晶を集める；
    工程を含む、上記の方法。
12. 工程（ａ）において、４−フルオロアセトフェノン１モル当り１３８０ｍｌまでのＣ ₁ −Ｃ ₆ 飽和脂肪族アルコール（ここで、該アルコールは、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルコールである )である好適な溶媒を該混合物に添加することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
13. 溶媒が２−プロパノールである、請求項１２に記載の方法。
14. 金属アルコキシドがナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウム第三級ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム第三級ブトキシド、及びそれらの混合物から成るグループから選ばれる、請求項１１に記載の方法。
15. 金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項１４に記載の方法。
16. 工程（ａ）に続き、工程（ａ）の該反応混合物を周囲温度より高く、還流温度までの温度で該反応が完了するまで加熱することを含む工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
17. 加熱工程に続き、該混合物を−５℃〜３０℃に冷却することを含む工程を更に含む、請求項１６に記載の方法。
18. 工程（ｂ）が、該混合物を水、塩酸及び４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩の組合せ物に添加することを含む、請求項１１に記載の方法。
19. 工程（ｂ）の該溶媒が直鎖状アルコールである、請求項１１に記載の方法。
20. アルコールが２−プロパノールである、請求項１９に記載の方法。
21. 工程（ｂ）に続き、工程（ｂ）の該反応混合物を周囲温度より高く、還流温度までの温度で該反応が完了するまで加熱することを含む工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
22. 加熱工程に続き、該混合物を周囲温度から７１.５℃の温度で安定化させることを含む工程を更に含む、請求項２１に記載の方法。
23. シーディング量が０.０００１質量％〜５０質量％である、請求項１１に記載の方法。
24. シーディング量が０.００１質量％〜５質量％である、請求項２３に記載の方法。
25. シーディング量が０.０１質量％〜０.５質量％である、請求項２３に記載の方法。
26. 工程（ｃ）に続き、該混合物を４０℃〜７１.５℃より低い温度で、１〜１０時間加熱することを含む工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
27. 加熱工程に続き、該混合物を−５℃〜３０℃に冷却することを含む工程を更に含む、請求項２６に記載の方法。
28. 工程（ｃ）に続き、該混合物を濾過し、そして該形態Ｉの結晶をＣ ₁ −Ｃ ₆ 飽和脂肪族アルコール（ここで、該アルコールは、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルコールである )である好適な溶媒又は水、又はそれらの混合物で洗浄することを含む工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
29. 溶媒が直鎖状アルコールである、請求項２８に記載の方法。
30. アルコールが２−プロパノールである、請求項２９に記載の方法。
31. 工程（ｄ）に続き、該形態Ｉの結晶を１５℃から転移温度より低い温度で乾燥することを含む工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
32. 請求項１に記載の結晶形を生成する方法であって、
    （ａ）４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.２〜１.４５モルのトリフルオロ酢酸アルキル、４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.１〜１.３５モルの金属アルコキシド、及び４−フルオロアセトフェノンを混合して反応混合物とし；
    （ｂ）工程（ａ）からの該反応混合物を、４−フルオロアセトフェノン１モル当り６５０〜８７０ｍｌの水、４−フルオロアセトフェノン１モル当り１.２〜１.７モルの濃塩酸、４−フルオロアセトフェノン１モル当り０.９〜１.１モルの４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩及び４−フルオロアセトフェノン１モル当り、該混合物中の溶媒総量が６００〜１０００ｍｌとなる量のＣ ₁ −Ｃ ₆ 飽和脂肪族アルコール（ここで、該アルコールは、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルコールである )である溶媒の組合せ物と組合せ；
    （ｃ）該反応混合物に、４−フルオロアセトフェノンに対してシーディング量の４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの形態Ｉの結晶を添加し； そして
    （ｄ）該形態Ｉの結晶を集める；
    工程を含む、上記の方法。
33. 工程（ａ）において、４−フルオロアセトフェノン１モル当り９００ｍｌまでのＣ ₁ −Ｃ ₆ 飽和脂肪族アルコール（ここで、該アルコールは、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルコールである )である好適な溶媒を該混合物に添加することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
34. 溶媒が２−プロパノールである、請求項３３に記載の方法。
35. 金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウム第三級ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム第三級ブトキシド、及びそれらの混合物から成るグループから選ばれる、請求項３２に記載の方法。
36. 金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項３５に記載の方法。
37. 工程（ａ）に続き、工程（ａ）の該反応混合物を周囲温度より高く、還流温度までの温度で該反応が完了するまで加熱することを含む工程を更に含む、請求項３２に記載の方法。
38. 加熱工程に続き、該混合物を周囲温度に冷却することを含む工程を更に含む、請求項３７に記載の方法。
39. 工程（ｂ）が、該混合物を水、塩酸及び４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩の組合せ物に添加することを含む、請求項３２に記載の方法。
40. 工程（ｂ）の該溶媒が直鎖状アルコールである、請求項３２に記載の方法。
41. アルコールが２−プロパノールである、請求項４０に記載の方法。
42. 工程（ｂ）に続き、工程（ｂ）の該反応混合物を周囲温度より高く、還流温度までの温度で該反応が完了するまで加熱することを含む工程を更に含む、請求項３２に記載の方法。
43. 加熱工程に続き、該混合物を４０℃〜６５℃の温度で安定化させることを含む工程を更に含む、請求項４２に記載の方法。
44. シーディング量が０.０００１質量％〜５０質量％である、請求項３２に記載の方法。
45. シーディング量が０.００１質量％〜５質量％である、請求項４４に記載の方法。
46. シーディング量が０.０１質量％〜０.５質量％である、請求項４４に記載の方法。
47. 工程（ｃ）に続き、該混合物を５０℃〜７１.５℃より低い温度で、３〜８時間加熱することを含む工程を更に含む、請求項３２に記載の方法。
48. 加熱工程に続き、該混合物を周囲温度に冷却することを含む工程を更に含む、請求項４７に記載の方法。
49. 工程（ｃ）に続き、該混合物を濾過し、そして該形態Ｉの結晶をＣ ₁ −Ｃ ₆ 飽和脂肪族アルコール（ここで、該アルコールは、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルコールである )である好適な溶媒又は水、又はそれらの混合物で洗浄することを含む工程を更に含む、請求項３２に記載の方法。
50. 溶媒が直鎖状アルコールである、請求項４９に記載の方法。
51. アルコールが２−プロパノールである、請求項５０に記載の方法。
52. 工程（ｄ）に続き、該形態Ｉの結晶を３０℃〜６５℃の温度で乾燥することを含む工程を更に含む、請求項３２に記載の方法。

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