JP4191829B2 - Process for producing optically active carboxylic acid - Google Patents

Description

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ相互に異なって、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルカノイル、ハロゲン原子、シアノまたは水酸基を表す。］で表されるカルボン酸である［１］記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［３］ Ｒ^１が置換されてもよいアリールであり、Ｒ^２がメチルである［２］記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［４］ カルボン酸が、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェンまたはカルプロフェンである［１］記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［５］ 光学活性アミンがα−アリールエチルアミンである［１］から［４］のいずれか記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
［６］ 塩基が、１,８−ジアザビシクロ−[５,４,０]−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ−[４,３,０]−ノン−５−エン（ＤＢＮ）またはテトラメチルグアニジンである［１］から［５］のいずれか記載の光学活性カルボン酸の製造方法。
【０００６】
「カルボン酸」としては、カルボン酸のα位が一つの水素原子が結合している不斉炭素原子であるカルボン酸が挙げられ、例えば、式：
【化３】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同義である。］で表されるカルボン酸が挙げられる。具体的には、フルルビプロフェン［２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸］、イブプロフェン［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸］、ケトプロフェン［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸］、ナプロキセン［２−（２−（６−メトキシ）ナフチル）プロピオン酸］、フェノプロフェン［２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸］、インドプロフェン［４−（１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルフェニル酢酸］、カルプロフェン［６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸］、２−フェニルプロピオン酸、２−（ｏ−トリル）プロピオン酸、２−（ｐ−トリル）プロピオン酸、２−（２，４−ジメチルフェニル）プロピオン酸、２−（ｏ−アニシル）プロピオン酸、２−（ｐ−アニシル）プロピオン酸、２−（３−アセチルフェニル）プロピオン酸、２−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（２−ナフチル）プロピオン酸等が挙げられ、好的にはフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、カルプロフェン等が挙げられる。
原料として用いる「カルボン酸」としては、他方の光学異性体を含有するものであればいかなるものでもよく、例えばラセミ体等の所望の光学異性体との任意の混合物であってもよい。
【０００７】
「アリール」としては、例えば炭素数６から１０のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１−３個の原子を含む単環もしくは２環の５員環または６員環のヘテロアリール等が挙げられる。５員環ヘテロアリールとしては、具体的には、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１または２個の原子を含む単環の５員環ヘテロアリール、並びにベンゾチアゾリル、インドリル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１または２個の原子を含む２環の５員環ヘテロアリールが挙げられる。６員環ヘテロアリールとしては、具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１−３個の原子を含む単環の６員環のヘテロアリール、並びにキナゾリル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される１−３個の原子を含む２環の６員環のヘテロアリール等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば炭素数３から８のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【０００８】
「アルキル」としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば炭素数２ないし６の直鎖または分枝鎖のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−ペンテニル等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば炭素数２ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−エチルブトキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニルにおけるアルコキシとしては、同様のものが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルカノイルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００９】
置換アリールおよび置換ヘテロアリールにおける「置換基」としては、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、アルカノイル、置換されてもよいアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン置換アルキル、カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、これらの置換基が１または複数個独立して置換してもよい。
置換シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アルコキシおよび置換されてもよいアルカノイルにおける「置換基」としては、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、アルカノイル、置換されてもよいアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン置換アルキル、カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、これらの置換基が１または複数個独立して置換してもよい。
置換アミノにおける「置換基」としては、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル等が挙げられ、それらが独立して１または２個置換していてもよい。
【００１０】
「光学活性アミン」としては、カルボン酸の双方の光学異性体の間で、生成する塩の結晶性に大きな差があるものを適宜選択するのがよい。
光学活性アミンとしては、例えばα−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、α−（３−クロロフェニル）エチルアミン、α−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、α−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、α−（３−フルオロフェニル）エチルアミン、α−（２−フルオロフェニル）エチルアミン、α−（２，６−ジメトキシフェニル）エチルアミン、α−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、α−（２−クロロフェニル）エチルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、α−フェニル−２−（４−トリル）エチルアミン等のα置換エチルアミン類、およびシス−２−ベンジルアミノシクロヘキシルメタノール、キニーネ、シンコニジン、ブルシン、エフェドリン、リシン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン等が挙げられ、これらの中から目的の光学活性カルボン酸を光学分割する上で好適な光学活性アミンを選択すればよい。
カルボン酸が、式：
【化４】

［式中、Ｒ^３は置換されてもよいアリールを表す。Ｒ^４はメチルを表す。］
で表されるカルボン酸である場合は、好ましくはα置換エチルアミン類が挙げられ、さらに特に好ましくはα−メチルベンジルアミンが挙げられ、特に好ましくは（−）−α−メチルベンジルアミンが挙げられる。
光学活性アミンは、他方の光学活性カルボン酸とよりも所望の光学活性カルボン酸との塩が結晶性が高い光学異性体を使用するのがよい。
光学活性アミンの使用量としては、カルボン酸の双方の光学異性体を合わせた量に対して、例えば0.5〜３当量の範囲が挙げられ、好ましくは0.9〜1.5当量の範囲が挙げられる。
【００１１】
「塩基」としては、光学活性アミンより強い有機塩基または無機塩基が挙げられ、好ましくは環状アミン類、グアニジン系アミン類、３級アミン類等が挙げられる。環状アミン類としては、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、１,４−ジアザビシクロ−[２,２,２]−オクタン、ピリジン、イミダゾール、２−ピコリン、２,４,６−コリジン、キノリン等が挙げられる。グアニジン系アミン類としては、例えばテトラメチルグアニジン等が挙げられる。３級アミン類としては、例えばジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。好ましい塩基としては、環状アミン類、グアニジン系アミン類が挙げられ、特に好ましくは、ＤＢＵ、ＤＢＮ、テトラメチルグアニジン、１,４−ジアザビシクロ−[２,２,２]−オクタン等が挙げられる。
塩基の使用量としては、カルボン酸の双方の光学異性体を合わせた量に対して、例えば0.01〜1当量の範囲が挙げられ、好ましくは0.02〜0.1当量の範囲が挙げられる。
【００１２】
光学活性カルボン酸と光学活性アミンとの塩の結晶化における溶媒としては、カルボン酸の双方の光学異性体の間で、生成する塩の結晶性に大きな差があるものを適宜選択するのがよい。具体的には、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、イソドデカン、ケロシン、リグロイン等の脂肪族系炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、脂肪族系炭化水素溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量としては、結晶が析出する範囲で適宜選ぶことができ、例えばカルボン酸の双方の光学異性体および光学活性アミンを合わせた量に対して、５〜１５重量倍が挙げられる。
光学活性カルボン酸と光学活性アミンとの塩の結晶化における反応温度としては、異性化が進行し、結晶が析出すればいかなる温度でもよいが、例えば９０−１５０℃の範囲が挙げられる。溶媒の沸点が低い場合は、オートクレーブ等の耐圧容器中で反応することもできる。
【００１３】
析出した結晶は、反応終了後、そのまま熱時ろ過するか、冷却した後にろ過することによって、単離することができる。その際に用いた溶媒かアルコール類等の他の溶媒を加えた後にろ過してもよい。また、光学純度を上げる等ために、さらに再結晶を施すこともできる。
なお、ろ液に存在するカルボン酸と光学活性アミンは回収し、再利用することも可能である。例えば、そのろ液をそのまま再度反応することもできる。
単離した塩は、通常の方法に従って、酸で処理することで光学活性カルボン酸を製造することができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。酸を加えて酸性にした後、適当な有機溶媒で抽出することで光学活性カルボン酸を得ることができる。得られた光学活性カルボン酸は、光学純度を上げる等ために、さらに再結晶することもできる。
【００１４】
なお、本発明の製造方法において、必要に応じて官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(1981))等が使用できる。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
( − )- フルルビプロフェンの製造
(±)-フルルビプロフェン15.5gとｎ−オクタン210gの混合物に(−)-α-メチルベンジルアミン7.68gを加え、さらにＤＢＵ0.97gを添加し120℃で19時間攪拌した。さらに、100℃で16時間攪拌した（この時点の反応系中のフルルビプロフェンの光学純度は67.5%eeであり、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は3.0%である）。65℃まで冷却後、2-プロパノール70gを加え22℃まで3時間かけて冷却した。濾過後、得られた結晶を2−プロパノール30gで洗浄後に乾燥し、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度82.8%ee）18.7gを得た（収率80.6%）。
得られた(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度82.8%ee）15.0gを水−メタノール（116g/77g）から再結晶して、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度95.8%ee）12.7gを得た（収率85％）。
得られた(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度95.8%ee）12.0gを水−メタノール（126g/84g）から再結晶して、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度98.7%ee）10.3gを得た（収率86％）。
得られた(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度98.7%ee）10.0gをトルエン中に懸濁後3.6％希塩酸で中和し、分液し、水層をトルエンで抽出した。有機層を水洗後濃縮し、これにヘキサンを加え結晶を析出させた。濾取後乾燥し(−)-フルルビプロフェン（光学純度99.6%ee）6.18gを得た（収率93％）。
【００１６】
実施例２
( − )- フルルビプロフェンの製造
(±)-フルルビプロフェン5.15gとｎ−ヘプタン70gの混合物に(−)-α-メチルベンジルアミン2.55gを加え、さらにＤＢＵ0.31gを添加し23時間加熱還流した（この時点の反応系中のフルルビプロフェンの光学純度は63.1%eeであり、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は0.6%である）。65℃まで冷却後、2-プロパノール23gを加え22℃まで3時間かけて冷却した。濾過後、得られた結晶を2−プロパノール10gで洗浄後に乾燥し、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度80.7%ee）6.47gを得た（収率81.5%）。
【００１７】
比較例１
( − )- フルルビプロフェンの製造
(±)-フルルビプロフェン5.15gとｎ−ヘプタン70gの混合物に(−)-α-メチルベンジルアミン2.55gを加え16時間加熱還流した（この時点の反応系中のフルルビプロフェンの光学純度は19.3%eeであり、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は0.1%である）。65℃まで冷却後、2-プロパノール23gを加え22℃まで3時間かけて冷却した。濾過後、得られた結晶を2−プロパノール10gで洗浄後に乾燥し、(−)-フルルビプロフェン (−)-α-メチルベンジルアンモニウム塩（光学純度15.3%ee）6.73gを得た（収率85.9%）。
【００１８】
実施例３
( ± )- フルルビプロフェンの異性化
(±)-フルルビプロフェン15.5gとｎ−オクタン210gの混合物に、(−)-α-メチルベンジルアミン7.68gを加え、さらにＤＢＵ0.97gを添加し115℃で19時間加熱攪拌した。さらに100℃で9時間、90℃で3時間反応させたところ光学純度は67.9%eeを示し、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は3.1%であった。反応の進行の様子を表１に示す。
【表１】
時間 ３ １６ １９ ２１ ２８ ３１
反応温度(℃) 115 115 115 100 100 90
光学純度(%ee) 44.1 59.3 59.0 63.0 67.9 68.0
アミド生成(%) 0.8 2.5 2.9 3.0 3.1 3.2
【００１９】
比較例２
( ± )- フルルビプロフェンの異性化
(±)-フルルビプロフェン61.9gとｎ−オクタン840gの混合物に、(−)-α-メチルベンジルアミン30.7gを加え125℃で加熱攪拌した。42時間後の光学純度は63.0%eeを示し、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は14.0%であった。反応の進行の様子を表２に示す。
【表２】
時間 ３ ６ １６ ２４ ３２ ４２
反応温度(℃) 125 125 125 125 125 125
光学純度(%ee) 17.5 27.9 45.3 54.0 61.3 63.0
アミド生成(%) 2.0 3.3 7.5 9.3 10.4 14.0
【００２０】
実施例４
( ± )- フルルビプロフェンの異性化
(±)-フルルビプロフェン15.5gとｎ−オクタン210gの混合物に、(−)-α-メチルベンジルアミン7.68gを加え、さらにテトラメチルグアニジン0.73gを添加し120℃で11時間加熱攪拌した。光学純度は50.5%eeを示し、フルルビプロフェン-α-メチルベンジルアミドの生成率は3.8%であった。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によって、反応温度が低く、反応時間が短く、反応時の副反応をわずかに抑えることができる光学活性カルボン酸の製造方法を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active carboxylic acid useful as a pharmaceutical, agricultural chemical or synthetic intermediate.
[0002]
[Prior art]
2-Arylpropionic acids have an anti-inflammatory action and an anti-rheumatic action, and it is generally known that one optical isomer has stronger biological activity than the other optical isomer or racemate.
As a general method for producing optically active 2-arylpropionic acid, for example, (1) optical resolution of racemate using optically active amine (US 4983765), (2) resolution of racemic by biological method (Tetrahedron Asymmetry 6 1773 (1995)), (3) Method by asymmetric hydrogenation of 2-arylacrylic acid (J. Org. Chem., 61 5510 (1996)), (4) Asymmetric modifiers Method by asymmetric methylation (Synlett 1992 48), (5) Method by asymmetric Friedel-Crafts reaction (Japanese Patent Laid-Open No. 62-12740), (6) Method by asymmetric carbonylation reaction of styrene derivative (J. Am Chem. Soc., 112 2803 (1990)).
The racemate of 2-arylpropionic acid is heated and mixed in the presence of the optically active amine to isomerize the other optical isomer to the desired optical isomer, while the desired optical isomer and the optically active amine are mixed. A method for producing a desired optical isomer by crystallizing a salt and subsequently treating the salt with an acid is known (Japanese Patent Laid-Open No. 53-112841). However, this method has the disadvantage that the reaction temperature is high, the reaction time is very long, and an amide compound is by-produced during the reaction.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for producing an optically active carboxylic acid that has a low reaction temperature, a short reaction time, and can slightly suppress side reactions during the reaction.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention heated and mixed a racemic 2-arylpropionic acid in the presence of an optically active amine and a base stronger than the optically active amine. As a result, the reaction temperature was low, the reaction time was short, A salt of the desired optical isomer and an optically active amine can be crystallized with little by-product generation, and then the desired optical isomer can be produced by treating the salt with an acid. The present invention has been completed by finding out what can be done.
[0005]
That is, the present invention is as follows.
[1] While the optical isomer of carboxylic acid is isomerized in the presence of a base, the salt of one optical isomer of carboxylic acid is preferentially crystallized by forming a salt with an optically active amine, and then A method for producing an optically active carboxylic acid, characterized by treating the resulting crystallized salt with an acid, wherein the α-position of the carboxylic acid is an asymmetric carbon atom to which one hydrogen atom is bonded. A method wherein the base is a stronger base than the optically active amine.
[2] The carboxylic acid has the formula:
[Chemical 2]

[Wherein, R ¹ and R ² are different from each other, and each may be substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, or substituted. Represents an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkoxycarbonyl, an optionally substituted alkanoyl, a halogen atom, cyano or a hydroxyl group. ] The manufacturing method of optically active carboxylic acid of [1] which is carboxylic acid represented by this.
[3] The method for producing an optically active carboxylic acid according to [2], wherein R ¹ is aryl which may be substituted, and R ² is methyl.
[4] The method for producing an optically active carboxylic acid according to [1], wherein the carboxylic acid is flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenoprofen, indoprofen or carprofen.
[5] The method for producing an optically active carboxylic acid according to any one of [1] to [4], wherein the optically active amine is α-arylethylamine.
[6] The base is 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo- [4,3,0] -non-5-ene (DBN) ) Or tetramethylguanidine. The method for producing an optically active carboxylic acid according to any one of [1] to [5].
[0006]
“Carboxylic acid” includes a carboxylic acid in which the α-position of the carboxylic acid is an asymmetric carbon atom to which one hydrogen atom is bonded.
[Chemical 3]

[Wherein, R ¹ and R ² are as defined above. ] The carboxylic acid represented by this is mentioned. Specifically, flurbiprofen [2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid], ibuprofen [2- (4-isobutylphenyl) propionic acid], ketoprofen [2- (3-benzoylphenyl) propionate Acid], naproxen [2- (2- (6-methoxy) naphthyl) propionic acid], fenoprofen [2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid], indoprofen [4- (1,3-dihydro- 1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -α-methylphenylacetic acid], carprofen [6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid], 2-phenylpropionic acid, 2- (o -Tolyl) propionic acid, 2- (p-tolyl) propionic acid, 2- (2,4-dimethylphenyl) propionic acid, 2- ( -Anisyl) propionic acid, 2- (p-anisyl) propionic acid, 2- (3-acetylphenyl) propionic acid, 2- (2-chlorophenyl) propionic acid, 2- (3-chlorophenyl) propionic acid, 2- ( 4-chlorophenyl) propionic acid, 2- (2-fluorophenyl) propionic acid, 2- (3-fluorophenyl) propionic acid, 2- (4-fluorophenyl) propionic acid, 2- (2-naphthyl) propionic acid, etc. Preferred are flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenoprofen, indoprofen, carprofen and the like.
The “carboxylic acid” used as a raw material may be any as long as it contains the other optical isomer, and may be any mixture with a desired optical isomer such as a racemate.
[0007]
Examples of “aryl” include aryl having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
“Heteroaryl” is, for example, a monocyclic or bicyclic 5-membered or 6-membered ring containing 1-3 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom Heteroaryl etc. are mentioned. Specific examples of the 5-membered heteroaryl are independently selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as pyrrolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl and triazolyl. 1 or 2 independently selected from the group consisting of a monocyclic 5-membered heteroaryl containing 1 or 2 atoms selected from the above, and a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom such as benzothiazolyl and indolyl Bicyclic 5-membered heteroaryl containing 2 atoms is included. Specific examples of the 6-membered heteroaryl include 1-3 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and triazinyl. A monocyclic 6-membered heteroaryl containing a 2-ring 6-membered ring containing 1-3 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as quinazolyl Heteroaryl and the like.
Examples of “cycloalkyl” include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
[0008]
Examples of the “alkyl” include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl. Examples include propyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl and the like.
Examples of “alkenyl” include linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 3-pentenyl and the like.
Examples of “alkynyl” include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl and the like.
Examples of “alkoxy” include straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and specifically include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methyl. Examples include propoxy, pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-ethylbutoxy and the like. The same thing is mentioned as alkoxy in alkoxycarbonyl.
Examples of “alkanoyl” include straight-chain or branched alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically include formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0009]
Examples of the “substituent” in substituted aryl and substituted heteroaryl include aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen atom, hydroxyl group, alkanoyl, optionally substituted amino, carboxyl, alkoxycarbonyl, Examples include cyano, halogen-substituted alkyl, carbamoyl, sulfamoyl and the like, and one or more of these substituents may be independently substituted.
Examples of the “substituent” in substituted cycloalkyl, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted alkoxy and optionally substituted alkanoyl include aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen atom, Examples thereof include a hydroxyl group, alkanoyl, optionally substituted amino, carboxyl, alkoxycarbonyl, cyano, halogen-substituted alkyl, carbamoyl, sulfamoyl and the like, and one or more of these substituents may be independently substituted.
Examples of the “substituent” in the substituted amino include alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkoxycarbonyl, alkanoyl and the like, and they may be independently substituted by 1 or 2.
[0010]
As the “optically active amine”, those having a large difference in crystallinity of the salt formed between both optical isomers of the carboxylic acid may be appropriately selected.
Examples of the optically active amine include α-methylbenzylamine, α- (2-methoxyphenyl) ethylamine, α- (3-chlorophenyl) ethylamine, α- (4-isopropylphenyl) ethylamine, α- (4-fluorophenyl). Ethylamine, α- (3-fluorophenyl) ethylamine, α- (2-fluorophenyl) ethylamine, α- (2,6-dimethoxyphenyl) ethylamine, α- (2-methoxyphenyl) ethylamine, α- (2-chlorophenyl) ) Α-substituted ethylamines such as ethylamine, α- (1-naphthyl) ethylamine, α-phenyl-2- (4-tolyl) ethylamine, and cis-2-benzylaminocyclohexylmethanol, quinine, cinchonidine, brucine, ephedrine, lysine , Dehydroabietyl Min, arginine and the like, may be selected suitable optically active amine of an optically active carboxylic acid of interest from these in terms of optical resolution.
Carboxylic acid has the formula:
[Formula 4]

[Wherein R ³ represents aryl which may be substituted. R ⁴ represents methyl. ]
Are preferably α-substituted ethylamines, more preferably α-methylbenzylamine, and particularly preferably (−)-α-methylbenzylamine.
As the optically active amine, an optical isomer in which a salt of a desired optically active carboxylic acid and a desired optically active carboxylic acid is more crystalline than the other optically active carboxylic acid is preferably used.
The amount of the optically active amine to be used is, for example, in the range of 0.5 to 3 equivalents, preferably in the range of 0.9 to 1.5 equivalents, with respect to the total amount of both optical isomers of the carboxylic acid.
[0011]
Examples of the “base” include organic bases or inorganic bases stronger than optically active amines, preferably cyclic amines, guanidine-based amines, tertiary amines and the like. Examples of cyclic amines include DBU, DBN, 1,4-diazabicyclo- [2,2,2] -octane, pyridine, imidazole, 2-picoline, 2,4,6-collidine, quinoline and the like. Examples of guanidine-based amines include tetramethylguanidine. Examples of tertiary amines include diisopropylamine, diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and the like. . Preferable bases include cyclic amines and guanidine-based amines, and particularly preferable examples include DBU, DBN, tetramethylguanidine, 1,4-diazabicyclo- [2,2,2] -octane and the like.
As the usage-amount of a base, the range of 0.01-1 equivalent is mentioned with respect to the quantity which combined both the optical isomers of carboxylic acid, Preferably the range of 0.02-0.1 equivalent is mentioned.
[0012]
As a solvent for crystallization of a salt of an optically active carboxylic acid and an optically active amine, a solvent having a large difference in crystallinity of the resulting salt between the optical isomers of the carboxylic acid should be appropriately selected. . Specifically, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, isododecane, kerosene, ligroin and other aliphatic hydrocarbon solvents, benzene, toluene, chlorobenzene and other aromatic hydrocarbon solvents, methanol And alcohol solvents such as ethanol, or mixed solvents thereof. Preferably, an aliphatic hydrocarbon solvent is used.
The amount of the solvent to be used can be appropriately selected within the range in which crystals are precipitated, and examples thereof include 5 to 15 times by weight with respect to the total amount of both optical isomers and optically active amine of carboxylic acid.
The reaction temperature in the crystallization of the salt of the optically active carboxylic acid and the optically active amine may be any temperature as long as isomerization proceeds and crystals are precipitated, and examples thereof include a range of 90 to 150 ° C. When the boiling point of the solvent is low, the reaction can be carried out in a pressure-resistant vessel such as an autoclave.
[0013]
The precipitated crystals can be isolated by hot filtration after completion of the reaction, or by cooling and filtering after cooling. You may filter, after adding other solvents, such as the solvent used in that case, or alcohols. In addition, recrystallization can be further performed in order to increase the optical purity.
The carboxylic acid and optically active amine present in the filtrate can be recovered and reused. For example, the filtrate can be reacted again as it is.
The isolated salt can be treated with an acid according to a usual method to produce an optically active carboxylic acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. After adding an acid to make it acidic, an optically active carboxylic acid can be obtained by extraction with an appropriate organic solvent. The obtained optically active carboxylic acid can be further recrystallized in order to increase the optical purity.
[0014]
In the production method of the present invention, the functional group can be protected as necessary. As the protecting group, known protecting groups (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, A Wiley-Interscience Publication (1981)) can be used.
[0015]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
Example 1
Production of ( − )- flurbiprofen
(-)-Α-methylbenzylamine (7.68 g) was added to a mixture of (±) -flurbiprofen (15.5 g) and n-octane (210 g), DBU (0.97 g) was further added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 19 hours. Further, the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours (the optical purity of flurbiprofen in the reaction system at this point was 67.5% ee, and the production rate of flurbiprofen-α-methylbenzylamide was 3.0%) . After cooling to 65 ° C., 70 g of 2-propanol was added and the mixture was cooled to 22 ° C. over 3 hours. After filtration, the crystals obtained were washed with 30 g of 2-propanol and dried to obtain 18.7 g of (−)-flurbiprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 82.8% ee) (yield). Rate 80.6%).
15.0 g of the obtained (−)-flurbiprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 82.8% ee) was recrystallized from water-methanol (116 g / 77 g), and (−)-furur 12.7 g of biprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 95.8% ee) was obtained (yield 85%).
12.0 g of the obtained (−)-flurbiprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 95.8% ee) was recrystallized from water-methanol (126 g / 84 g), 10.3 g of biprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 98.7% ee) was obtained (yield 86%).
10.0 g of the obtained (−)-flurbiprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 98.7% ee) was suspended in toluene, neutralized with 3.6% dilute hydrochloric acid, separated, and separated into water. The layer was extracted with toluene. The organic layer was washed with water and concentrated, and hexane was added thereto to precipitate crystals. After filtration, it was dried to obtain 6.18 g of (−)-flurbiprofen (optical purity 99.6% ee) (yield 93%).
[0016]
Example 2
Production of ( − )- flurbiprofen
(−)-Α-methylbenzylamine (2.55 g) was added to a mixture of (±) -flurbiprofen (5.15 g) and n-heptane (70 g), DBU (0.31 g) was further added, and the mixture was heated under reflux for 23 hours. The optical purity of flurbiprofen is 63.1% ee, and the production rate of flurbiprofen-α-methylbenzylamide is 0.6%). After cooling to 65 ° C, 23 g of 2-propanol was added and the mixture was cooled to 22 ° C over 3 hours. After filtration, the obtained crystals were washed with 10 g of 2-propanol and dried to obtain 6.47 g of (−)-flurbiprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 80.7% ee) (yield). Rate 81.5%).
[0017]
Comparative Example 1
Production of ( − )- flurbiprofen
(−)-Α-methylbenzylamine (2.55 g) was added to a mixture of (±) -flurbiprofen (5.15 g) and n-heptane (70 g), and the mixture was heated to reflux for 16 hours (the optical properties of flurbiprofen in the reaction system at this point). The purity is 19.3% ee and the yield of flurbiprofen-α-methylbenzylamide is 0.1%). After cooling to 65 ° C, 23 g of 2-propanol was added and the mixture was cooled to 22 ° C over 3 hours. After filtration, the obtained crystals were washed with 10 g of 2-propanol and dried to obtain 6.73 g of (−)-flurbiprofen (−)-α-methylbenzylammonium salt (optical purity 15.3% ee) (yield). 85.9% rate).
[0018]
Example 3
Isomerization of ( ± ) -flurbiprofen
(-)-Α-methylbenzylamine (7.68 g) was added to a mixture of (±) -flurbiprofen (15.5 g) and n-octane (210 g), DBU (0.97 g) was further added, and the mixture was heated and stirred at 115 ° C. for 19 hours. Furthermore, when the reaction was carried out at 100 ° C. for 9 hours and at 90 ° C. for 3 hours, the optical purity showed 67.9% ee, and the production rate of flurbiprofen-α-methylbenzylamide was 3.1%. Table 1 shows the progress of the reaction.
[Table 1]
Time 3 16 19 21 28 31
Reaction temperature (° C) 115 115 115 100 100 90
Optical purity (% ee) 44.1 59.3 59.0 63.0 67.9 68.0
Amide formation (%) 0.8 2.5 2.9 3.0 3.1 3.2
[0019]
Comparative Example 2
Isomerization of ( ± ) -flurbiprofen
30.7 g of (−)-α-methylbenzylamine was added to a mixture of 6 ± g of (±) -flurbiprofen and 840 g of n-octane, and the mixture was heated and stirred at 125 ° C. The optical purity after 42 hours was 63.0% ee, and the production rate of flurbiprofen-α-methylbenzylamide was 14.0%. Table 2 shows the progress of the reaction.
[Table 2]
Time 3 6 16 24 32 42
Reaction temperature (° C) 125 125 125 125 125 125
Optical purity (% ee) 17.5 27.9 45.3 54.0 61.3 63.0
Amide formation (%) 2.0 3.3 7.5 9.3 10.4 14.0
[0020]
Example 4
Isomerization of ( ± ) -flurbiprofen
(-)-Α-methylbenzylamine (7.68 g) was added to a mixture of (±) -flurbiprofen (15.5 g) and n-octane (210 g), and tetramethylguanidine (0.73 g) was added, followed by heating and stirring at 120 ° C for 11 hours. . The optical purity was 50.5% ee, and the production rate of flurbiprofen-α-methylbenzylamide was 3.8%.
[0021]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a method for producing an optically active carboxylic acid that has a low reaction temperature, a short reaction time, and can slightly suppress side reactions during the reaction.

Claims (3)

  In the presence of 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -undec-7-ene, the optical isomer of flurbiprofen was used as a solvent using n-heptane, n-octane, or a mixed solvent thereof. The salt of one of the optical isomers of flurbiprofen is preferentially crystallized by forming a salt with optically active α-methylbenzylamine while isomerizing with The manufacturing method of the optically active flurbiprofen characterized by treating with an acid.   The manufacturing method of Claim 1 whose reaction temperature in the crystallization of a salt is the range of 90-150 degreeC.   The production method according to claim 2, wherein the reaction temperature in the crystallization of the salt is in the range of 90 to 120 ° C.