JP4191996B2 - フェネチルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ニッケル又はコバルト触媒の存在下でのフェニルアセトニトリルの水素化による、フェネチルアミン誘導体の製造方法に関する。

式（１）の化合物は、中枢神経系抗うつ薬である薬学的活性物質を製造するための合成中間体として特に有用であることが知られている。重要な物質はVenlafaxine（Merck Index Twelfth Edition 1996,No.10079参照のこと）である。この化合物の製造はＵＳ−Ａ−４，５３５，１８６に記載されている。

ＵＳ−Ａ−４，５３５，１８６の実施例２によると、式（１）で示される中間体は、ロジウム触媒の存在下での水素化によって製造される。ロジウム触媒の使用は経済的不利益を生じるので、このような触媒はリサイクルされなければならず、その結果として、更なる工程及びリサイクル触媒の触媒効果を変化させる可能性をもたらす。

経済的要望を満たす、高収率でのフェネチルアミン誘導体の製造方法を提供することが、本発明の目的である。

本発明は、式（１）：

〔式中、
Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、又は非置換若しくは置換のアルキル若しくはアルコキシであり、
Ｒ₂は、水素、又は水素に転換しうる置換基であり、そして、
ｎは、０、１又は２である〕
で示される化合物又はその塩の製造方法であって、
式（２）：

〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上記で定義したとおりである〕で示される化合物をニッケル又はコバルト触媒の存在下で水素化することを含む方法に関する。

アルキルとしてのＲ₁は、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルでありうる。上記置換基は非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。このような置換基の例はフェニルである。

アルコキシとしてのＲ₁は、直鎖又は分枝鎖アルコキシ置換基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシでありうる。メトキシが好ましい。上記置換基は非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。このような置換基の例はフェニルである。

好ましくは、Ｒ₁は、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、特にＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである。メトキシがとりわけ好ましい。Ｒ₁がベンゼン環にパラ位で結合することが好ましい。

水素に転換されうる置換基Ｒ₂の例は、シリル、ベンジル、ホルミル又はＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルである。転換は既知の方法によって行なうことができる。

好ましくは、Ｒ₂は、水素、ホルミル又はＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルであり、特に水素である。

ｎの数に関しては、１が好ましい。

本発明の好ましい実施態様によると、Ｒ₁はメトキシであり、Ｒ₂は水素であり、ｎは１である。

本発明によると、周知であり、水素化の分野で用いられるニッケル又はコバルト触媒を用いることができる。

例えば、ニッケル触媒は、ギ酸ニッケル又は他の熱に不安定なニッケル塩を例えば脂肪油中で熱分解させるか、又は不活性な担体上にニッケル塩を析出させ、次にヒドラジン若しくは水素ガスで還元することによって製造することができる。ニッケル触媒はまた、アノードとしてニッケルを用い、電解液として弱酸のアルカリ塩の希薄溶液を用いて、電解槽に直流を通すことによって製造することができる、電気分解によって析出した水酸化ニッケルの処理によって製造することもできる。このようにして製造された水酸化ニッケルを例えば水素ガス又はヒドラジンの存在下、通常の方法で還元することができる。

ニッケル又はコバルト触媒をさらに、この分野で通常であるように、プロモートすることができる。したがって、触媒は、例えば、ＶＩＢ族金属、水素によって還元されて、対応する元素の金属になるＶＩＢ族金属化合物、又はマンガン若しくは鉄プロモーターを含有することができる。ＶＩＢ族金属又は水素還元可能な金属化合物の特定の例は、元素クロム、酢酸クロム、塩化クロム、酸化クロム、元素モリブデン、水酸化モリブデン、酸化モリブデン、元素タングステン、塩化タングステン、酸化タングステン等、及びこれらの任意の２種類以上の混合物を含む。ニッケル又はコバルト触媒のＶＩＢ族成分の、金属成分に対する重量比率は適当な任意の値でありうるが、一般に、約０．００１：１〜約０．２：１の範囲内、好ましくは約０．００５：１〜約０．１：１の範囲内である。

該触媒は担持形態でも、非担持形態でもよい。代表的な担体物質は、例えば、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、Ｃｒ₂Ｏ₃、二酸化チタン、二酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム又はリン酸アルミニウムを含む。ニッケル又はコバルト触媒を、該担体に、例えば約１．０〜２０．０重量％の量で結合させることができる。

好ましい触媒は、ラネーニッケル及びラネーコバルト触媒である。このような触媒は、例えば、ニッケルとアルミニウム、又はコバルトとアルミニウムを混合し、次に、それぞれの混合物を、例えば水酸化ナトリウムのような、適当な塩基で処理して、アルミニウムを除去し、このようにして高反応性のニッケル又はコバルト金属触媒を残すことによって形成される。

あらゆる場合に、ニッケル触媒が好ましい；ラネーニッケル触媒がとりわけ好ましい。

本発明の好ましい実施態様によると、ニッケル又はコバルト触媒をカルボン酸又はその塩若しくは無水物又はアンモニウム塩、あるいはバナジウム−、タングステン−又はモリブデン化合物によって前処理する。これらの化合物の少なくとも２種の混合物もまた使用することができる。

炭素原子１〜８個、特に炭素原子２〜８個を有する、ポリカルボン酸を含むカルボン酸が好ましい。該カルボン酸は非置換であっても、又は例えばヒドロキシ若しくはハロゲン（例えば、フッ素）で置換されていてもよい。このようなカルボン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸である。無水物の例は、無水酢酸、無水プロピオン酸、そして更に上記カルボン酸の無水物である。カルボン酸塩の例は、対応するアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。

炭素原子２〜４個、特に炭素原子２個を有するカルボン酸が好ましい。これらのカルボン酸は、上述したように、非置換であっても、置換されていてもよい。この定義は、その塩及び無水物をも含むべきである。酢酸（並びにその塩及び無水物）がとりわけ好ましい。

アンモニウム塩は例えばハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム又は特にフッ化アンモニウムである。

好ましいバナジウム化合物は、バナジウムが０、２、３、４又は５の酸化状態を有するような化合物である。元素バナジウムも適する。このような化合物の例は、Ｖ₂Ｏ₅、ＶＯＣｌ₃、Ｖ₂Ｏ₄、ＮＨ₄ＶＯ₃である。アセチルアセトネート（ａｃａｃ）含有化合物が特に好ましく、このような化合物の例はＶ（ａｃａｃ）₃、ＶＯ（ａｃａｃ)₂である。該バナジウム化合物は溶解するか又は分散させるかして触媒量で用いられる。

好ましいタングステン−又はモリブデン化合物は、金属が０、２、３、４、５又は６の酸化状態を有するような化合物である。例はＨ₂ＷＯ₄、Ｈ₃〔Ｐ（Ｗ₃Ｏ₁₀）₄〕；Ｈ₂ＭｏＯ₄、Ｈ₃〔Ｐ（Ｍｏ₃Ｏ₁₀）₄〕である。

該ニッケル又はコバルト触媒の前処理のために、カルボン酸又はその塩若しくは無水物、又はアセチルアセトネート含有化合物が好ましい。カルボン酸がとりわけ好ましい。

該前処理を水性媒質中で行なうことが有利である。一般に、水性媒質はニッケル又はコバルト触媒及び処理のために用いられる薬品を含有する。通常、処理は周囲温度で行なわれるが、これより低い又は高い温度を用いることもできる。

時間、温度及び圧力のような、水素化の反応条件は、当業者に理解されるように、大きく変更することが可能である。

好ましくは、水素化は、アルコール（例えば、メタノール又は特にエタノール）のような有機溶媒中で行なわれる。さらに、水素化を塩基（例えば、ＮＨ₃、ＮＨ₄ＯＨ及びＮａＯＨ）の存在下で行なうことが好ましい。

上記触媒は、反応混合物中に、用いる遊離体(educt)の量に基づいて、約０．１〜５００重量％、好ましくは２０〜２００重量％の量で存在しうる。

該遊離体は、反応混合物中に、該反応混合物の重量に基づいて、約０．１〜８０重量％、好ましくは５〜２０重量％の量で存在しうる。

この反応に用いる温度は、例えば、０〜２００℃であることができ、２０〜１２０℃の温度が好ましい。２０〜８０℃の温度がとりわけ好ましい。

反応時間は、例えば、０．１時間から２４時間まで変化することができる。通常、反応時間は０．１〜１４時間、特に０．１〜４時間である。

水素圧は、例えば、１〜２００bar、特に１〜１００barである。２０〜６０barの水素圧が好ましい。

触媒は１〜１００回、特に１〜１０回再使用することができる；驚くべきことに、触媒を追加の処理無しに再使用することが可能であり、リサイクル触媒は活性及び選択性の低下を示さない。

反応後に、生成物を、既知の方法に従ってさらに精製することができる。例えば、反応後に得られた生成物を、有機溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテル）中に溶解して、酸の添加及び対応する塩の濾過によって分離することができる。好ましくは、生成物を、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素）又は炭素原子１〜６個を有するカルボン酸（例えば、ギ酸）の添加によって精製することができる。ギ酸の添加がとりわけ好ましく、ギ酸の添加後に化合物を、式（１ａ）：

で示される化合物として分離する。

本発明のさらにもう一つの目的は、式（１ａ）の化合物である。これらの化合物に関して、上述した意味及び好ましさ（preference）が適用される。式（１ａ）の化合物を式（３）の化合物にさらに転換する場合に、式（１ａ）の化合物は特別な処理を必要としない。

あるいは、以下に述べる反応のような、更なる反応のために、生成物を精製せずに直接用いることができる。

本発明の他の目的は、式（３）：

〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上記で定義したとおりである〕で示される化合物の製造方法であって、
式（２）：

で示される化合物をニッケル又はコバルト触媒の存在下で水素化して、式（１）：

で示される化合物を得て、式（１）の化合物を式（３）の化合物に転換させることを含む方法である。

Ｒ₁、Ｒ₂及びｎに関しては、上記意味と好ましさが適用される。

式（３）の化合物への式（１）の化合物の転換は、既知の方法に従って行なうことができる。このような転換及び用いられる反応条件は、ＵＳ−Ａ−４，５３５，１８６（特に、実施例３参照）に記載されている。

一般に、このような転換のための方法は次の工程：

及び（Ｂ）対応する塩酸塩の製造を含む。

工程（Ａ）は、例えば、式（１）の化合物を大過剰の水の中でホルムアルデヒド、ギ酸と反応させることによって行なうことができる。工程（Ｂ）は、好ましくは等モル量の塩酸を用いて酸付加塩を形成することによって、通常の方法で行なうことができる。

本発明によると、式（１）の中間体を高い収率で得ることができる。高価な触媒の使用を不要にすることができる。

下記実施例は本発明を説明する。

実施例１
（ａ）触媒の前処理
ラネーニッケル１３５gを、それぞれ１３５mlの水で３回、続いて酢酸水溶液（５容量％）２５０mlで洗浄し、そして再度それぞれ１０００mlの水で３回洗浄した。

（ｂ）水素化
５Ｌ容オートクレーブに、１−〔シアノ（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサノール１８０g、メタノール２４００ml、アンモニア水溶液（２５容量％）６００ml及びラネーニッケル（１（ａ）に記載したように前処理済み）１３５gを仕込み、この混合物を２７〜３０℃、水素圧１２０psiで９〜１０時間水素化に供した。反応混合物をセライト１００gで濾過し、触媒床をメタノール７００mlで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物１６７．１gを油状の残渣として得た。粗生成物１．１gを乾燥酢酸エチル２ml中に溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌ約２mlを加えた（溶液のｐＨは約２であった）。溶媒を高真空下で除去して、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール塩酸塩１．１４gを得た。

実施例２
（ａ）触媒の前処理
酢酸水溶液（５容量％）５０mlをラネーニッケル（触媒６０重量％を含有する懸濁液）５gに加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１０〜１５分間撹拌した。分離した後に、触媒を脱イオン水で４回洗浄した。

（ｂ）水素化
オートクレーブに、１−〔シアノ（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサノール１．２g、２（ａ）で上述した前処理後に得られた量のラネーニッケル、エタノール２４ml及びアンモニア水溶液（２５容量％）６mlを仕込み、この混合物を６０℃、水素圧４０barで１４０分間水素化に供した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液と、触媒の洗浄に用いたエタノールとを合わせて、蒸発により濃縮し、粗生成物１．２gを油状の残渣として得た。粗生成物は、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール７９重量％（ＨＰＬＣ）を含有していた。上述したようにして得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル中に溶解して、ＨＣｌ付加塩を形成するためにＨＣｌを加えた。得られた塩を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥させた。融点１６９℃を有し、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール塩酸塩８４重量％（ＨＰＬＣ）を含有する白色の結晶１．２３gが得られた。

実施例３
実施例２に記載した量の２倍の前処理済みラネーニッケルを用いて、水素化を１４０分間の代わりに７０分間行ない、ＨＣｌ付加塩の形成を省略して、実施例２を繰り返した。１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール８６重量％（ＨＰＬＣ）を含有する粗生成物１．２gが得られた。

実施例４
実施例２に記載したラネーニッケルの代わりに同量のラネーコバルトを用いて、水素化を１４０分間の代わりに９０分間行ない、ＨＣｌ付加塩の形成を省略して、実施例２を繰り返した。１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール９２重量％（ＨＰＬＣ）を含有する粗生成物１．２gが得られた。

実施例５
（ａ）触媒の前処理
脱イオン水５００ml中のＶ（ａｃａｃ）₃〔ａｃａｃ＝アセチルアセトネート〕飽和水溶液を、ラネーニッケル（触媒６０重量％を含有する懸濁液）５０gに加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５〜２０分間撹拌した。分離した後に、触媒を脱イオン水５００mlで５回洗浄した。

（ｂ）水素化
オートクレーブに、１−〔シアノ（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサノール３３g、５（ａ）で上述した前処理後に得られた量のラネーニッケル触媒、エタノール３２０ml及びアンモニア水溶液（２５容量％）８０mlを仕込み、この混合物を６０℃、水素圧４０barで６４０分間水素化に供した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液と、触媒の洗浄に用いたエタノールとを合わせて、蒸発により濃縮し、粗生成物３３gを油状の残渣として得た。粗生成物は、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール９３重量％（ＨＰＬＣ）を含有していた。

該粗生成物を直接処理して、対応するＨＣｌ付加塩を得ることができた。

実施例６
（ａ）触媒の前処理
Ｈ₃〔Ｐ（Ｗ₃Ｏ₁₀）₄〕・ｘＨ₂Ｏの水溶液（０．５容量％）５０mlをラネーニッケル（触媒６０重量％を含有する懸濁液）５gに加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５〜２０分間撹拌した。分離した後に、触媒を脱イオン水で５回洗浄した。

（ｂ）水素化
オートクレーブに、１−〔シアノ（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサノール１．２g、６（ａ）で上述した前処理後に得られた量のラネーニッケル、エタノール２４ml及びアンモニア水溶液（２５容量％）６mlを仕込み、この混合物を６０℃、水素圧４０barで３００分間水素化に供した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液と、触媒の洗浄に用いたエタノールとを合わせて、蒸発により濃縮し、粗生成物１．２gを油状の残渣として得た。該粗生成物は、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール９０重量％（ＨＰＬＣ）を含有していた。

実施例７
（ａ）１−〔２−アミノ−１−（メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノールギ酸塩の形成：
ニトリルの水素化からの粗１−〔２−アミノ−１−（メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール４９．８gを酢酸エチル２５０ml中に懸濁させ、ギ酸（９８〜１００％）１２mlを１度に加えた。混合物を撹拌しながら加熱還流させ、次に室温に冷却した。生成物を濾別し、ヘキサン１００mlで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗ギ酸塩４８．１g（８２％）を得た。

（ｂ）ギ酸塩の精製
粗ギ酸塩を酢酸エチル１Ｌ中に懸濁させて、１時間加熱還流させ、室温に冷却して、濾別した。この段階で、生成物はＨＰＬＣで示されるように相当向上した純度（＞９８％）を既に有していた。精製操作を１回繰り返して、最終生成物を真空下、４０℃で乾燥させて、生成物２９．６g（５０％）を白色の結晶として得た。純度はＨＰＬＣによって＞９８％であると判定された。

実施例８
１−〔２−アミノ−１−（メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノールギ酸塩の還元的メチル化：
上記のギ酸塩２９．６gを、水１００ml、ギ酸（９８〜１００％）１７ml及びホルムアルデヒド（３７％）２６mlと混合して、２０時間加熱還流させた。この混合物を室温に冷却し、４Ｎ塩酸２５mlでｐＨ＜１にまで酸性化し、酢酸エチル５０mlで５回抽出した。水相のｐＨを３０％水酸化ナトリウム水溶液で＞１２に調節して、トルエン１５０mlを加えた。混合物をＲ３フィルターに通し、相を分離して、水相を再度トルエン５０mlで抽出した。合わせた有機相を水１００mlで洗浄した。撹拌しながら、１，４−ジオキサン中の４．２Ｎ塩酸３０mlを５分間にわたって加え、形成された懸濁液をさらに１時間撹拌した。生成物を濾別して、ヘキサン５０mlで２回洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、塩酸塩２６．９gをＨＰＬＣによって純粋な白色の結晶として得た（８６％）。

実施例９
（ａ）触媒の前処理
ラネーニッケル６．００kgを５０Ｌ容鋼製オートクレーブに入れた。ＶＯ（ａｃａｃ）₂１１５．２gを含有する水４０Ｌを加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水相を除去した。

（ｂ）水素化
１−〔シアノ（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサノール４．００kgをＥｔＯＨ５Ｌ中に懸濁させて、修飾ラネーニッケル(modified Raney Nickel)を含有するオートクレーブに移した。次に、ＥｔＯＨ２２Ｌを加え、該オートクレーブを密閉し、漏れに関してチェックした。その後、水中２５％ＮＨ₄ＯＨ６Ｌを添加口から加えた。次に、該オートクレーブ中の気体を窒素（３回）及び水素（３回）で置換した。次に、該オートクレーブを４０barに加圧し、スターラーを始動させて反応を開始した。反応混合物を約２０分間内に６０℃に加熱し、６０℃で反応を２時間続けた。次に、オートクレーブを室温に冷却して、水素を窒素で置換し、オートクレーブを開けた。触媒の濾過後に、反応混合物を蒸発乾固させた。ＨＰＬＣ分析は、所望の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノールに対する選択性９３％（ＨＰＬＣ）を示した。

実施例１０
（ａ）触媒の前処理
ラネーニッケル２２．５gを、濾過フリットを備えた３００ml容鋼製オートクレーブに入れた。Ｖ（ａｃａｃ）₃飽和水溶液２２０mlを加え、３０分間撹拌した。一晩放置した後に、水をフリットから排出し、触媒を水５０ml及びＥｔＯＨ３ｘ５０mlで洗浄した。

（ｂ）水素化
１−〔シアノ（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサノール１５gをＥｔＯＨ５０ml中に懸濁させて、改良ラネーニッケルを含有する０．３Ｌオートクレーブに移した。次に、ＥｔＯＨ５０mlを加え、オートクレーブを密閉し、漏れに関してチェックした。この後に、水中２５％ＮＨ₄ＯＨ３０mlを添加口から加えた。次に、オートクレーブ中の気体を窒素（３回）及び水素（３回）で置換した。次に、オートクレーブを４２barに加圧し、スターラーを始動させて反応を開始した。反応混合物を約２０分間内に６０℃に加熱し、６０℃で反応を２時間続けた。次に、オートクレーブを室温に冷却して、水素を窒素で置換し、オートクレーブを開けた。触媒の濾過後に、反応混合物を蒸発乾固させた。ＨＰＬＣ分析は、所望の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノールに対する選択性８６％（ＨＰＬＣ）を示した。

（ｃ）水素化：触媒再使用
上記実験からの触媒をＥｔＯＨ５０mlで洗浄し、次に、水素化実験を正確に上述したとおりに繰り返した。同じ反応時間が確認された。ＨＰＬＣ分析は、所望の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノールに対する選択性８５％を示した。その後の実験で観察された選択性は８５〜８７％（ＨＰＬＣ）であり、４回の再使用にわたって、それと分かる触媒不活化は見られなかった。生成物のバナジウム含量は常に＜２ppmであり、ニッケル含量は１〜３ppmの範囲で変動した。

Claims (4)

1. 式（１）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、又は非置換若しくはフェニル置換のＣ₁〜Ｃ₄アルキル若しくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、
   Ｒ₂は、水素、又はシリル、ベンジル、ホルミル若しくはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルであり、そして、
   ｎは、０、１又は２である〕
   で示される化合物又はその塩の製造方法であって、
   式（２）：
   

   

   〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上記で定義したとおりである〕で示される化合物をニッケル又はコバルト触媒の存在下で水素化することを含む方法。
2. 水素化後に、生成物を、式（１ａ）：
   

   

   〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは請求項１で定義したとおりである〕で示される化合物を形成するギ酸との反応によって精製する、請求項１記載の方法。
3. 式（１ａ）：
   

   

   〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは請求項１で定義したとおりである〕で示される化合物。
4. 式（３）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、又は非置換若しくはフェニル置換のＣ₁〜Ｃ₄アルキル若しくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、
   Ｒ₂は、水素又は、シリル、ベンジル、ホルミル若しくはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルであり、そして、
   ｎは、０、１又は２である〕
   で示される化合物の製造方法であって、式（２）：
   

   

   〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上記で定義したとおりである〕で示される化合物をニッケル又はコバルト触媒の存在下で水素化して、式（１）：
   

   

   〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得て、水の中で、式（１）の化合物をホルムアルデヒド、ギ酸と反応させ、その後対応する塩酸塩に転換して式（３）で示される化合物を形成することを含む方法。