JP4192256B2 - 非ステロイド系鎮痛薬 - Google Patents

Description

本発明は、作用物質１種以上以外に、
ａ）フィケンチャーによるＫ値３０を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー ４０〜９９．５重量％、
ｂ）水溶性Ｎ−ビニルコポリマー ０．２５〜５９．７５重量％、
ｃ）ナトリウムまたはカリウムの、生理学的に認容性の塩１種以上 ０．２５〜１０重量％
の混合物を含有し、その際量の記載はａ）、ｂ）およびｃ）の和に対するものである溶融物の押し出しおよび引き続き成形により得られる、解熱および消炎作用を有する非ステロイド系鎮痛薬の製剤に関する。
さらに本発明は、前記製剤の製造方法に関する。
鎮痛薬の場合はまさに、迅速に開始する鎮痛作用を達成するために作用物質の速やかな放出が極めて重要である。
水に難溶の作用物質、例えば鎮痛作用を有する有機酸の場合、適切な用量の速やかな放出はしばしば達成が容易でない（Deutsche Apotheker Zeitung,No.32,第54頁を参照のこと）。
ＥＰ−Ａ６０７４６７号明細書には、塩基性塩の添加によりイブプロフェンの速放性を促進することが提案されており、該塩はペレット化工程において水溶液の形で、予め助剤を混合した作用物質上に塗布される。引き続き該ペレットを従来の方法でプレスして錠剤にする。しかし前記の方法は比較的コストが高く、そのため経済的にあまり有利ではない。
最近の研究によれば、イブプロフェンの速やかな放出は、相応するリリン塩（Lyrinsalze）の使用により達成することができる（G.Geisslinger etal.,Drug.Invest.SC4）,238-242,1993）。
さらに作用物質を含有するポリマー溶融物を押し出し、引き続き連続的に成形することにより薬剤形の製造を極めて経済的な方法で達成できることは公知である。
ＥＰ−Ｂ２４０９０４には、作用物質含有ポリマー溶融物の押出により固体の薬剤形を製造する方法が記載されており、その際ポリマーとしてＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーを使用している。
しかし前記の方法の場合、基本的な問題が生じる。つまりマトリックス形成ポリマーは一方では加工温度で十分に熱可塑的に加工可能であるか、もしくは可塑剤の添加により加工可能になるが、しかし他方では通常の貯蔵条件下で安定した薬剤形になり、その際「常温流れ」が生じないことである。
前記の問題は、速放性の薬剤形を製造しようとする場合には一層解決困難である。このために通常は特に比較的低分子のポリマーが適切であり、該ポリマーは消化液中で速やかに溶解する。しかしこのことがまさに完成薬剤形の場合の「常温流れ」の現象を一層強調して示す。比較的高分子のポリマーは通例速放性ではなく、かつ可塑剤なしではほとんど押し出すことができない。というのもガラス転移温度（ＤＩＮ５２３２４）が実質的に比較的高いからである。
透明な薬剤形を溶融押出により製造しようとする場合には、付加的な問題が生じる。
本発明の課題は、溶融押し出し、引き続き成形により容易な方法で製造でき、かつ良好な貯蔵安定性を有する、透明で速放性の非ステロイド系鎮痛薬の製剤を見いだすことであった。
これに応じて冒頭で定義した製剤が判明した。
作用物質として、本発明によれば解熱および消炎作用を有する非ステロイド系鎮痛薬が考慮され、例えば該鎮痛薬は抗リウマチの対症療法のために使用される。
従って適切な作用物質はサリチル酸の誘導体、例えばアセチルサリチル酸ならびにその他の有機酸の誘導体およびピラゾール誘導体および、存在する場合には、生理学的に認容性のこれらの塩である。そこで作用物質としてアリール酸誘導体、例えばジクロフェナック、トルメチンまたはゾメピラック、さらにアリールプロピル酸誘導体、例えばイブプロフェン、その際純粋にエナンチオマーのＳ（＋）−イブプロフェンも、前記エナンチオマー濃度の高いラセミ化合物も包括され、同様に例えばイブプロフェンのＤ、Ｌ−リシン塩、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェンまたはケトプロフェンあるいはまたインドール−およびインデン酢酸誘導体、例えばインドメタシンまたはスリンダックが考慮される。適切なピラゾール誘導体は例えばアンチピリン、アミノフェナゾン、メタミゾール（Metamizol）、プロピフェナゾン、フェニルブタゾンまたはオキシフェンブタゾンである。
有利な作用物質はイブプロフェン、アセチルサリチル酸およびケトプロフェン、スリンダック、インドメタシン、フルルビプロフェンである。
作用物質混合物を使用することもできる。さらにカフェインまたはコデインと鎮痛薬の混合物もまた考慮される。
成分ａ）として本発明による製剤はフィケンチャーによるＫ値３０を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーを含有する。該ホモポリマーは良好に熱−および水溶性であり、その際「水溶性」とは、水１００ｇ中に２０℃でポリマーが少なくとも０．５ｇ、有利には少なくとも２ｇ、場合によりコロイド状で、溶解することを意味する。ホモポリマーの製造は周知である。
成分ｂ）として、Ｎ−ビニルピロリドンの水溶性コポリマーが考慮される。適切なコポリマーは特に酢酸ビニルを１０〜５０％の割合で有するもの、特に有利にはＮ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％の共重合により得られるものである。
成分ｃ）として、生理学的に認容性のナトリウム塩および／またはカリウム塩は、その水和物の形でもまた考慮され、その例は酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ジナトリウム、水酸化カリウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、ナトリウムトリシトレート、その際酢酸ナトリウムは有利であり、酢酸ナトリウム三水和物として特に有利である。
成分ａ）、ｂ）およびｃ）の量比は本発明によれば、製剤が、
ａ）成分ａ）４０〜９９．５重量％、有利には４５〜９５重量％、
ｂ）成分ｂ）０．２５〜５９．７５重量％、有利には０．５〜５０重量％、および
ｃ）成分ｃ）０．２５〜１０重量％、有利には０．５〜７重量％
からなる混合物を含有するように選択し、その際量の記載はａ）、ｂ）およびｃ）の和に対するものである。
さらに特に有利であるのは、薬用物質以外に、
ａ）成分ａ） ６０〜８５重量％、
ｂ）成分ｂ） ５〜３５重量％、
ｃ）成分ｃ） ０．５〜５重量％
からなる混合物を含有する薬剤形である。
該薬剤形の成分ａ）、ｂ）、ｃ）の和の量割合は、有利には６０〜８５重量％である。これに応じて該薬剤形は作用物質１種以上を有利に１５〜４０重量％含有する。
さらに該薬剤形は別の、通例の助剤を通例の量で０〜５重量％含有していてもよい。
作用物質または複数の作用物質とポリマーバインダーおよび場合により製剤用の添加剤との混合は、ポリマーバインダーの溶融の前または後に、技術上通例の方法で行うことができる。押出機、有利には混合部を有する二軸スクリュー押出機または単軸スクリュー押出機中での混合は有利である。
溶融物は溶剤不含である。このことは、水および有機溶剤を添加しないことを意味する。
製造は５０〜１８０℃、有利には６０〜１５０℃での押出、および引き続きまだ可塑性のストランドの成形により、例えば錠剤に成形することにより、例えばＥＰ−Ａ２４０９０６号明細書により、互いに反転して作動し、ローラーの表面上に互いに向かい合うくぼみを有する２つのロールの間に該ストランドを通過させることにより行い、該くぼみのデザインにより錠剤形が決定される。コールドカットもまた考慮される。
いわゆるホットカットは有利である。この場合ストランドをダイ装置からの排出後に直接押出機上で、例えば回転ナイフまたはその他の適切な装置により、有利にはストランドの長さがその直径とほぼ同じである小片に切断する。前記の切断された溶融物粒子を、表面がその他の粒子と、または容器の壁と接触する前に既に不粘着性であるが、しかし他方で該粒子がまだ可塑性であり、例えば接続されたサイクロンの内壁にぶつかることにより球形が得られるようになるまで、空気流またはガス流中で冷却する。こうして容易な方法で、０．５〜４、有利には０．８〜２ｍｍの直径を有する、十分に球形またはレンズ形の粒子が得られる。有利な比較的小さい粒子は第一にカプセルの充填のために適切であるが、しかし引き続き別の助剤を添加してプレスし、錠剤にすることもできる。固体の薬剤形は、外観および／または味（糖衣錠）を改善するために通例の被覆を有していてもよい。
解熱および消炎作用を有する、本発明による非ステロイド系鎮痛薬は、透明で貯蔵安定性であり、かつ速放性である。「速放性」とは、３０分後の作用物質の放出が、ＵＳＰ ＸＸＩＩによるパドル法（Paddle-Methode）により測定して、少なくとも７０％であることを意味する。
意外にも、比較的高分子のポリマーの使用にも関わらず、高い重量例えば１０００ｍｇを有する薬剤形でさえ速放性である。大きな錠剤の利点は、該錠剤を嚥下しないでトローチ剤として使用することができることでもある。高齢の患者または嚥下困難を有する患者の場合にまさに、比較的大きな錠剤の嚥下はしばしば困難と結びついているので、速放性トローチ剤は大きな利点を有する。
それぞれの剤形の大きさ（１０００、８５０または６５０ｍｇボーラス）に関して、最大の放出速度を達成する、成分ａおよびｂの混合物を見いだすことができ、該放出速度は明らかにその他の組成物の混合物または特に個々のポリマー単独での放出速度を上回っていることは意外である。
該放出速度は、文献に記載の溶剤プロセスにより製造された固溶体の放出速度を上回っている（M.Najib,M.Suleilman,A.Malakh,32（1986）229-236）。
実施例
例中にその都度記載の組成物を予め混合し、かつ二軸スクリュー押出機（Werner & Pfleiderer,ZSK 30）の供給部に導入した。溶融押出を３〜４ｋｇ／ｈの生成物押出量で行った。押出機の個々の温度帯域（セクション）の温度ならびに加熱したダイストリップの温度を試験の際にそれぞれ記載してある。押出物から、ＥＰ−Ｂ ２４０９０６号明細書に記載のカレンダリング法により、１０００、８５０および６５０ｍｇの重量を有する錠剤を製造した。
押出条件：
セクション１：４３℃
セクション２：５７℃
セクション３：１２０℃
セクション４：１００℃
セクション５：１００℃
ヘッド：１００℃
ダイ：１００℃
カレンダー温度：１８℃
ＵＳＰ ＸＸＩＩ、米国薬局方によるパドル法を用いて作用物質放出を測定した。前記のインビトロ試験法は、作用物質含有成形品、例えば錠剤の溶解速度の決定のために使用する。このために、ｐＨ値７．２を有するリン酸塩緩衝液９００ｍｌを、丸底を有する１ｌ容器中で３７℃に調温した。相応する量の薬剤を秤量した。錠剤の作用物質放出は、ＵＳＰ ＸＸＩＩによる前記の不変試験（No-Change-Test）において、パドル回転数１５０ｒｐｍで、その都度３０分後にＵＶ−分光分析により測定した。
例１
錠剤重量８５０ｍｇ
組成：
イブプロフェン ２６．０重量％
Kollidon^(R) Ｋ ３０¹⁾ ５６．５重量％
Kollidon^(R) ＶＡ ６４²⁾ １５．０重量％
酢酸ナトリウム×３Ｈ₂Ｏ ２．０重量％
微粒子状ケイ酸 ０．５重量％
３０分後の放出： ８８．０重量％
例２
錠剤重量６５０ｍｇ
組成：
イブプロフェン ３３．０重量％
Kollidon^(R) Ｋ ３０ ４４．２重量％
Kollidon^(R) ＶＡ ６４ ２０．０重量％
酢酸ナトリウム×３Ｈ₂Ｏ ２．０重量％
微粒子状ケイ酸 ０．８重量％
３０分後の放出： ９０．０重量％
１） ＰＶＰ−ホモポリマー、フィケンチャーによるＫ値３０
２）Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％から得られたコポリマー、Ｋ値３０
例３
錠剤重量８５０ｍｇ
組成：
イブプロフェン ２３．５重量％
Kollidon^(R) Ｋ ３０ ５９．０重量％
Kollidon^(R) ＶＡ ６４ １５．０重量％
酢酸ナトリウム×３Ｈ₂Ｏ ２．０重量％
微粒子状ケイ酸 ０．５重量％
イヌにおける生体親和性を決定した：
イヌ６匹、動物１匹あたり錠剤１錠を１回適用
１週間のウォッシュアウトで交叉実験
血漿中の作用物質含有量を、ＵＶ検出でＨＰＬＣにより決定した。
比較のために同一条件下で、イブプロフェン−Ｄ，Ｌ−リシネート３４２ｍｇ（イブプロフェン２００ｍｇに相当）を含有する市販の製剤を投与した。その結果を表に示す。

Claims (3)

1. イブプロフェン以外に、
   ａ）フィケンチャーによるＫ値３０を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー ４０〜９９．５重量％、
   ｂ）酢酸ビニル１０〜５０重量％を含有するＮ−ビニルピロリドンの水溶性コポリマー ０．２５〜５９．７５重量％、および
   ｃ）酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム ０．２５〜１０重量％
   からなる混合物を含有し、その際量の記載は成分ａ）、ｂ）およびｃ）の和に対するものである溶融物の押出および成形により得られる、イブプロフェン製剤。
2. イブプロフェン １５〜４０重量％および成分ａ）、ｂ）およびｃ）の混合物 ６０〜８５重量％を含有する、請求項１記載の製剤。
3. 請求項１または２記載のイブプロフェン製剤の製造方法において、イブプロフェンおよび
   ａ）フィケンチャーによるＫ値３０を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー ４０〜９９．５重量％
   ｂ）酢酸ビニル１０〜５０重量％を含有するＮ−ビニルピロリドンの水溶性コポリマー ０．２５〜５９．７５重量％、および
   ｃ）酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム ０．２５〜１０重量％
   からなる混合物を含有し、その際量の記載は成分ａ）、ｂ）およびｃ）の和に対するものである溶融物を押し出し、かつまだ可塑性の溶融物を成形することを特徴とする、請求項１または２記載のイブプロフェン製剤の製造方法。