JP4192268B2 - 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体 - Google Patents
選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4192268B2 JP4192268B2 JP2003534393A JP2003534393A JP4192268B2 JP 4192268 B2 JP4192268 B2 JP 4192268B2 JP 2003534393 A JP2003534393 A JP 2003534393A JP 2003534393 A JP2003534393 A JP 2003534393A JP 4192268 B2 JP4192268 B2 JP 4192268B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- cyclooxygenase
- compound
- reaction
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 title description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- YHCSKBDPRSOGPG-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 YHCSKBDPRSOGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- DULDQPNXWHVVIK-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzoyl-2,3-dihydroindol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1CC2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 DULDQPNXWHVVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSHSQVPURIJJGF-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzoylindol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 JSHSQVPURIJJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKSZZVSCRAVAHI-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-2,3-dihydroindol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1CC2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 JKSZZVSCRAVAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBLHXGIQLLVTNK-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 MBLHXGIQLLVTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RTSGCPFPFFJILK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-nitroindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 RTSGCPFPFFJILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMUDHNNCHOVGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-nitroindole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=C1 NYMUDHNNCHOVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LONPVIGEVNTHTN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-nitroindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LONPVIGEVNTHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNSBIJRLKLHUIQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NCCC2=C1 CNSBIJRLKLHUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFIDYVJJAWZWMC-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=C1 OFIDYVJJAWZWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PDTVLPKDGFWSEL-UHFFFAOYSA-N (5-aminoindol-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 PDTVLPKDGFWSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEIBKZRADANYIN-UHFFFAOYSA-N (5-aminoindol-1-yl)-phenylmethanone (5-nitroindol-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)N IEIBKZRADANYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEVTRAIDFWVAB-UHFFFAOYSA-N (5-nitroindol-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 KBEVTRAIDFWVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTHBZLABLYGEE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 YXTHBZLABLYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJULHNSSGZVFJS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 VJULHNSSGZVFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTZSJFRLMUXIP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-nitro-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NDTZSJFRLMUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDNPZLYDODKKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 UYDNPZLYDODKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJAYIWJESVXLB-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine 5-nitro-1H-indole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2C=CNC2=CC1.N1C=CC2=CC(=CC=C12)N HWJAYIWJESVXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CHQSDBDRRSREDW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)N1C=CC2=CC(=CC=C12)NS(=O)(=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)N1C=CC2=CC(=CC=C12)NS(=O)(=O)C CHQSDBDRRSREDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- LFYPDFBASISHOM-UHFFFAOYSA-N N-(1-benzyl-2,3-dihydroindol-5-yl)methanesulfonamide 1-benzyl-5-nitro-2,3-dihydroindole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2=CC(=CC=C12)NS(=O)(=O)C LFYPDFBASISHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEEPYXXNTRLYAY-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C2C=CNC2=CC1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2C=CNC2=CC1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-] GEEPYXXNTRLYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXTZTJOUSIMFN-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C2CCNC2=CC1.N1CCC2=CC(=CC=C12)NS(=O)(=O)C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2CCNC2=CC1.N1CCC2=CC(=CC=C12)NS(=O)(=O)C BUXTZTJOUSIMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- FRTNIYVUDIHXPG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN FRTNIYVUDIHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCXHYNBFBTGJX-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2NC=CC2=C1 FUCXHYNBFBTGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤としての1H-インドール誘導体に関する。
非ステロイド性抗炎症剤の大部分は、シクロオキシゲナーゼ又はプロスタグランジンG/Hシンターゼの酵素活性の阻害を通じて、抗炎症、鎮痛、解熱等の作用を示す。且つ、ホルモンにより生じる子宮収縮を阻害し、いくつかの種類の癌の細胞増殖を阻害することができる。最初は、牛から発見された構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1のみが知られていた。しかし、最近、誘発型としてのシクロオキシゲナーゼ-2が明らかになった。シクロオキシゲナーゼ-2は、シクロオキシゲナーゼ-1とは確かに異なり、マイトジェン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより容易に誘発されることが確認されている。
プロスタグランジンは、種々の病理学的及び生理学的役割を果たす。正確には、構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1は、基本的な内因性プロスタグランジンの分泌に関与し、胃腸の状態維持及び腎臓の血液循環など、生理学的側面において重要な役割を果たす。反面、シクロオキシゲナーゼ-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより誘発され、よって、プロスタグランジンの病理学的効果に主な役割を果たす。そのため、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的な阻害剤は、従来の非ステロイド剤等の抗炎症剤に比べ、作用メカニズムによる副作用がないことが予想され、抗炎症、鎮痛、解熱等の作用を示すことが予想される。また、ホルモンにより生じる子宮収縮の阻害と、いくつかの種類の癌の細胞増殖を阻害することが予想される。特に、胃腸毒性、腎臓毒性などの副作用が少ないことが予想される。また、収縮性プロスタノイド（prostanoid）の合成を防止して、プロスタノイドにより誘発される平滑筋の収縮を阻害することができると予想される。よって、早産、月経不順、喘息及び好酸球に関連する疾病に有用であると予想される。他にも、骨粗鬆症、緑内障、及び痴呆の治療にも有用であろうし、これは多数の文献に記載されており、特に、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的な阻害剤の有用性について記載されている（参照：John Vane, "Towards a better aspirin" Nature, Vol.367, pp215-216, 1994（非特許文献１）; Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2; Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994（非特許文献２）; David B. Reitz及びKaren Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995（非特許文献３））。
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害剤は、非常に多様な構造的形態をとっていることが報告されている。そのうち、最も一般に研究され、多数の候補物質の構築に活用されたのは、ジアリールへテロサイクル構造（diaryl heterocycle structure）、即ち、トリサイクリックシステムである。該構造は、一つのフェニル基にスルホンアミド又はメタンスルホン基が必須的に存在する。このような構造の出発物質は、Dup697（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No.18, p2123, 1995（非特許文献４））と確認されている。その後、誘導体としてピラゾール構造を有するSC-58635（Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997（非特許文献５））、フラノン構造（furanone structure）を有するMK-966（WO 95/00501（特許文献１））などが発表された。
このような技術的背景下で、本発明者らは選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤としての新規化合物を開発しようと多大な研究を行った。その結果、式1の1H-インドール誘導体がこのような目的を満たすことを発見し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明は、以下に示されるように式1の1H-インドール誘導体、及びその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
以下、本発明をより具体的に説明する。
本発明は、式1の1H-インドール誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。
前記式において、
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。
また、本発明による化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができ、ここで、薬学的に許容される塩とは、有機塩及び無機塩を含み薬学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などからなり、好ましくはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムである。有機塩は、1級、2級又は3級アミン、天然に置換されたアミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂から調製された修飾された塩などからなる。好ましくは、有機塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラプアミン（hydrapamine）、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどから選択されることができる。
また、本発明による化合物が塩基性であれば、有機酸及び無機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸との塩の形態であることもできる。好ましくは、酸は、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンポスルホン酸（camposulfonic acid）、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylendiaminetetraacetic acid）、フマル酸、グルコヘプタオン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イクエチオン酸（icethionic acid）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸（manderic acid）、メタンスルホン酸、ムス酸（music acid）、2-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パルン酸（parnoic acid）、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、10-ウンデセン酸（10-undecenoic acid）などから、より好ましくは、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などから選択されることができる。
好ましくは、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害剤としての式1の本発明の化合物は、Xは、NO2、NH2又は-NHSO2CH3で、Yは、水素、ハロゲン、C1-C3-アルキル又はOMeで、Qは、C=O又はCH2である。
本発明の好ましい実施態様として、式1の化合物は、より明らかには次のようなものを挙げることができる：
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；及び
N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド。
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；及び
N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド。
一方、本発明による式1の化合物は、次のような方法を行うことにより製造することができる。
しかしながら、本発明による化合物の製造方法は、特に反応溶媒、塩基、反応物質の使用量等は、下記の説明に限定されるものではない。
さらに本発明の化合物は、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野における文献に開示された多様な合成方法を同等の任意の方法で利用し、組み合わせることにより製造することができる。
先に記載した概念、及び特定の実施態様が、他の実施態様を改変又は設計することに基づいて容易に利用できることは当業者の認めるところである。
具体的には、本発明による式1の化合物は、下記反応式1に概略的に示したように製造することができる。
前記式において、
---、X、Y及びQは、前記定義と同様で、
Lは、ハロゲンを示す。
---、X、Y及びQは、前記定義と同様で、
Lは、ハロゲンを示す。
前記反応式1に示したように、出発物質の5-ニトロインドール又は5-ニトロインドリンから二つの経路を通じて本発明の化合物を合成することができる。即ち、母核に含まれた窒素原子に、まず、ベンゾイル基又はベンジル基を導入した後、5-位置のアミン基にメタンスルホニル基を導入する（方法1）。一方、母核5-位置のアミン基に、まず、メタンスルホニル基を導入した後、ベンゾイル基又はベンジル基を導入する（方法2）。
前記方法(1)による本発明の化合物の合成について詳しく説明すると次の通りである。
5-ニトロインドール又は5-ニトロインドリンと、ベンゾイルハライド又はベンジルハライド誘導体との反応は、特徴的に塩基存在下に行われる。具体的に、反応は、ジメチルホルムアミドを用いて室温〜80℃の範囲で行う。この時、有機塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどから選択することができ、無機塩基は、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどから選択することができる。このうち、炭酸カリウムが選択されることがより好ましい。
ニトロからアミンへの還元反応は、触媒のパラジウム／カーボン及びギ酸アンモニウムの存在下に、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール及びエタノールから選択された単一又は混合溶媒を用いることにより室温〜80℃の温度範囲で行う。
スルホンアミドの形成反応は次の通りである：アミン及び塩化メシルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなどの中から選択された溶媒を用いて、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下で反応させる。0〜50℃で実施することが好ましく、5〜10℃の低い温度で行うことがより好ましい。
一方、前記方法(2)による本発明の化合物の合成について詳しく説明すると次の通りである。
出発物質の5-ニトロインドール又は5-ニトロインドリンの還元は、前記方法(1)のパラジウム／カーボンを触媒として用いる条件下と同様の条件下で行われる。
次いで、このように合成された5-アミノインドール又は5-アミノインドリンのスルホンアミド形成反応は、次の通りである。アミン及び塩化メシルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなどの中から選択された溶媒と、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下で反応させる。-30℃〜室温で実施することが好ましく、-20℃〜-10℃の低い温度で行うことがより好ましい。
このように合成されたスルホンアミド化合物をベンゾイルハライド又はベンジルハライド誘導体と反応させる過程は次のようである。反応溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの非反応性有機溶媒であることができる。このとき反応温度は-30℃〜20℃の範囲で実施することが好ましく、-20℃〜-10℃の低い温度で行うことがより好ましい。この反応においては、塩基の使用が必須的であり、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの中から選択することができ、無機塩基としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを選択することができ、このうち、水素化ナトリウムがより好ましい。
反応が完結した後に生成物は、通常の処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法により分離及び精製することができる。
本発明による式1の化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性を有しているため、この酵素の阻害剤として有用に使用することができる。シクロオキシゲナーゼ-2に選択的阻害活性を有する式1の化合物は、典型的な非ステロイド性抗炎症剤の代用薬として使用することができ、特に、従来の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などをわずらっている患者に有用である。さらに、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることで期待される。
本発明の化合物は、臨床的な目的で投与するとき、単回投与又は分割投与で投与することができる。患者に対する個別の用量は、薬剤化合物の種類、体重、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、薬剤組成及び疾患の重症度などの要因によって変化しうる。
本発明の化合物は、経口用、局所用、腸管外用（皮下、静脈及び筋肉注射又は注入）、吸入用又は直腸用薬剤として投与することができる。これらを医薬に剤型化する場合、一以上の通常使用される担体、製造方法などが、当該技術分野において公知された先行技術から適宜選択することができる。
臨床的に投与して、所望の目的を得ようとする場合、本発明の式1の活性化合物は、他の市販の治療剤１種以上の成分と同時に投与することができる。
しかしながら、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害効果を目的とするならば、本発明による化合物を含有する医薬は、前述した形態に制限されることはない。酵素阻害に有用な医薬であれば、何れも本発明の範囲に含まれることができる。
発明を実施する態様
本発明の具体的な好ましい実施態様を、以下の実施例に示されるとおり説明する。
本発明の具体的な好ましい実施態様を、以下の実施例に示されるとおり説明する。
しかしながら、当業者が、本開示内容を鑑みて、本発明の本質及び範囲内で変更及び改良をしてもよいことは明らかであろう。
<参考例１> (1H-インドール-5-イル)-アミンの調製
5-ニトロインドール（1.0g、6.17mmol）をメタノール（10ml）、無水テトラヒドロフラン（10ml）中に室温で溶解した後、パラジウム／カーボン（10%）の触媒量及びギ酸アンモニウム（2.0g、31.7mmol）を投入して、室温でゆっくりと30分間攪拌した。反応が終了すると、反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルの短いカラムに滴下した。残留物を再び減圧濃縮した後、イソオクタンでトリチュレーション（triturate）した。その結果、固体相として本発明の化合物（0.45g、収率55%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.55(br s，2H)，6.35(s，1H)，6.65(d，J=8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.95(br s，1H)
融点 126℃
5-ニトロインドール（1.0g、6.17mmol）をメタノール（10ml）、無水テトラヒドロフラン（10ml）中に室温で溶解した後、パラジウム／カーボン（10%）の触媒量及びギ酸アンモニウム（2.0g、31.7mmol）を投入して、室温でゆっくりと30分間攪拌した。反応が終了すると、反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルの短いカラムに滴下した。残留物を再び減圧濃縮した後、イソオクタンでトリチュレーション（triturate）した。その結果、固体相として本発明の化合物（0.45g、収率55%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.55(br s，2H)，6.35(s，1H)，6.65(d，J=8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.95(br s，1H)
融点 126℃
<参考例２> N-(1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
(1H-インドール-5-イル)-アミン（50mg、0.38mmol）を-20℃でジクロロメタン（1.0ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）、塩化メシル（0.032ml、0.45mmol）を投入した後、室温でゆっくりと30分間攪拌した。反応が完結すると、水（5ml）及びジクロロメタン（5ml）を追加投入し、ジクロロメタン層を分離した。生じた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v）を行うことにより精製して、本化合物（30mg、収率38%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.55(s，1H)，7.10 (d，J=8Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35(d，J=8Hz，1H)，7.55(s，1H)
(1H-インドール-5-イル)-アミン（50mg、0.38mmol）を-20℃でジクロロメタン（1.0ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）、塩化メシル（0.032ml、0.45mmol）を投入した後、室温でゆっくりと30分間攪拌した。反応が完結すると、水（5ml）及びジクロロメタン（5ml）を追加投入し、ジクロロメタン層を分離した。生じた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v）を行うことにより精製して、本化合物（30mg、収率38%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.55(s，1H)，7.10 (d，J=8Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35(d，J=8Hz，1H)，7.55(s，1H)
<参考例３> N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
5-ニトロインドリン（100mg、0.61mmol）をメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）中に溶解した。室温でギ酸アンモニウム（192mg、3.05mmol、5当量）及びパラジウム／カーボン（10%）の触媒量を加えて40℃で10分間還流させた。反応が終結すると、反応液をセライトにより濾過し減圧濃縮した。残留物に水（5ml）を投入し、酢酸エチル（10ml）で4回連続抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、高真空下で完全に乾燥させた。得られた化合物、即ち、(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミンをジクロロメタン（5ml）に溶解した後、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）を加えて-20℃に冷却し、塩化メシル（0.035ml、0.45mmol）を投入した後、同温度で30分間攪拌した。水（5ml）を加えてジクロロメタン溶液を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=2/1、v/v）に通して精製し、イソオクタンでトリチュレーションした。その結果、白色固体として本化合物（60mg、収率47%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ2.00(s，3H)，3.15(t，J=8Hz，2H)，3.95(t，J=8Hz，2H)，7.25(d，J=8Hz，1H)，7.45-7.60(m，4H)，7.80(s，1H)，7.95(d，J=8Hz，1H)
5-ニトロインドリン（100mg、0.61mmol）をメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）中に溶解した。室温でギ酸アンモニウム（192mg、3.05mmol、5当量）及びパラジウム／カーボン（10%）の触媒量を加えて40℃で10分間還流させた。反応が終結すると、反応液をセライトにより濾過し減圧濃縮した。残留物に水（5ml）を投入し、酢酸エチル（10ml）で4回連続抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、高真空下で完全に乾燥させた。得られた化合物、即ち、(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミンをジクロロメタン（5ml）に溶解した後、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）を加えて-20℃に冷却し、塩化メシル（0.035ml、0.45mmol）を投入した後、同温度で30分間攪拌した。水（5ml）を加えてジクロロメタン溶液を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=2/1、v/v）に通して精製し、イソオクタンでトリチュレーションした。その結果、白色固体として本化合物（60mg、収率47%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ2.00(s，3H)，3.15(t，J=8Hz，2H)，3.95(t，J=8Hz，2H)，7.25(d，J=8Hz，1H)，7.45-7.60(m，4H)，7.80(s，1H)，7.95(d，J=8Hz，1H)
<実施例１> 1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドールの調製
5-ニトロインドール（50mg、0.31mmol）及び炭酸カリウム（128mg、0.93mmol）をジメチルホルムアミド（1.0ml）に懸濁させた。その後、ベンゾイルクロライド（0.04ml、0.345mmol）を投入し、室温で2時間攪拌した。反応終結後、水及び酢酸エチル（各5mlずつ）を加えて抽出し、塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（35mg、収率43%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ6.80(d，J=3Hz，1H)，7.50(d，J=3Hz，1H)，7.55-7.70(m，3H)，7.80(d，J=8Hz，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.50(d，J=9Hz，1H)，8.55(s，1H)
5-ニトロインドール（50mg、0.31mmol）及び炭酸カリウム（128mg、0.93mmol）をジメチルホルムアミド（1.0ml）に懸濁させた。その後、ベンゾイルクロライド（0.04ml、0.345mmol）を投入し、室温で2時間攪拌した。反応終結後、水及び酢酸エチル（各5mlずつ）を加えて抽出し、塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（35mg、収率43%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ6.80(d，J=3Hz，1H)，7.50(d，J=3Hz，1H)，7.55-7.70(m，3H)，7.80(d，J=8Hz，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.50(d，J=9Hz，1H)，8.55(s，1H)
<実施例２> 1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりにベンジルブロマイド（0.04ml、0.336mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（40mg、収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ5.35(s，2H)，6.75(t，J=2Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.65(d，J=2Hz，1H)
融点 103〜104℃
ベンゾイルクロライドの代わりにベンジルブロマイド（0.04ml、0.336mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（40mg、収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ5.35(s，2H)，6.75(t，J=2Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.65(d，J=2Hz，1H)
融点 103〜104℃
<実施例３> 1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりに4-フルオロベンジルブロマイド（0.041ml、0.342mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（55mg、収率66%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ5.35(s，2H)，6.75(d，J=3Hz，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25-7.30(m，2H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.60(d，J=2Hz，1H)
融点 114〜115℃
ベンゾイルクロライドの代わりに4-フルオロベンジルブロマイド（0.041ml、0.342mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（55mg、収率66%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ5.35(s，2H)，6.75(d，J=3Hz，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25-7.30(m，2H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.60(d，J=2Hz，1H)
融点 114〜115℃
<実施例４> 1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりに4-メトキシベンジルブロマイド（0.046ml、0.339mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（60mg、収率69%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.80(s，3H)，5.30(s，2H)，6.70(d，J=3Hz，1H)，6.85(d，J=8Hz，2H)，7.05(d，J=8Hz，2H)，7.25(d，J=3Hz，1H)，7.30(d，J=9Hz，1H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.60(s，1H)
融点 110〜111℃
ベンゾイルクロライドの代わりに4-メトキシベンジルブロマイド（0.046ml、0.339mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（60mg、収率69%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.80(s，3H)，5.30(s，2H)，6.70(d，J=3Hz，1H)，6.85(d，J=8Hz，2H)，7.05(d，J=8Hz，2H)，7.25(d，J=3Hz，1H)，7.30(d，J=9Hz，1H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.60(s，1H)
融点 110〜111℃
<実施例５> 1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりに4-イソプロピルベンジルブロマイド（0.056ml、0.339mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（65mg、収率72%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，2.90-2.95(m，1H)，5.30(s，2H)，6.75(d，J=3Hz，1H)，7.05(d，J=8Hz，2H)，7.20(d，J=8Hz，2H)，7.30(d，J=3Hz，1H)，7.35(d，J=9Hz，1H)，8.05(d，J=9Hz，1H)，8.60(s，1H)
融点 120〜121℃
ベンゾイルクロライドの代わりに4-イソプロピルベンジルブロマイド（0.056ml、0.339mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（65mg、収率72%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，2.90-2.95(m，1H)，5.30(s，2H)，6.75(d，J=3Hz，1H)，7.05(d，J=8Hz，2H)，7.20(d，J=8Hz，2H)，7.30(d，J=3Hz，1H)，7.35(d，J=9Hz，1H)，8.05(d，J=9Hz，1H)，8.60(s，1H)
融点 120〜121℃
<実施例６> 1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドールの調製
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール（50mg）をメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）の混合溶媒に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で30分間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮した。その後、残留物を再び酢酸エチル（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（25mg、収率56%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.70(br s，2H)，6.45(d，J=4Hz，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.85(s，1H)，7.20(d，J=4Hz，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70(d，J=9Hz，2H)，8.20(d，J=9Hz，1H)
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール（50mg）をメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）の混合溶媒に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で30分間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮した。その後、残留物を再び酢酸エチル（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（25mg、収率56%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.70(br s，2H)，6.45(d，J=4Hz，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.85(s，1H)，7.20(d，J=4Hz，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70(d，J=9Hz，2H)，8.20(d，J=9Hz，1H)
<実施例７> N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール（50mg、0.19mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で30分間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮し、再びジクロロメタン（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。生じた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、アミン化合物（1-ベンジル-5-アミノ-1H-インドール）を含むジクロロメタン溶液を得た。この得られた溶液に塩化メシル（0.015ml、0.19mmol）及びトリエチルアミン（0.028ml、0.20mmol）を加え、室温で2時間攪拌して反応を完結させた。2N-塩酸溶液（10ml）を加え層分離して、ジクロロメタン溶液を得て、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（34mg、収率34%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，5.30(s，2H)，6.25(s，1H)，6.55(s，1H)，7.00-7.35(m，8H)，7.55(s，1H)
Mass(FAB) 300.0(M+)、601.1(2M+1)
融点 153〜154℃
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール（50mg、0.19mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で30分間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮し、再びジクロロメタン（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。生じた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、アミン化合物（1-ベンジル-5-アミノ-1H-インドール）を含むジクロロメタン溶液を得た。この得られた溶液に塩化メシル（0.015ml、0.19mmol）及びトリエチルアミン（0.028ml、0.20mmol）を加え、室温で2時間攪拌して反応を完結させた。2N-塩酸溶液（10ml）を加え層分離して、ジクロロメタン溶液を得て、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（34mg、収率34%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，5.30(s，2H)，6.25(s，1H)，6.55(s，1H)，7.00-7.35(m，8H)，7.55(s，1H)
Mass(FAB) 300.0(M+)、601.1(2M+1)
融点 153〜154℃
<実施例８> N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミドの調製
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール（50mg、0.16mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で1時間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮し、再びジクロロメタン（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。生じた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、アミン化合物（1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-アミノ-1H-インドール）を含むジクロロメタン溶液を得た。この溶液に塩化メシル（0.012ml、0.16mmol）及びトリエチルアミン（0.022ml、0.16mmol）を加え、室温で2時間攪拌して反応を完結させた。2N-塩酸溶液（10ml）を加え、層分離して、ジクロロメタン溶液を得て、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（30mg、収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，5.25(s，2H)，6.35(s，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.95-7.25(m，7H)，7.55(s，1H)
融点 96〜97℃
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール（50mg、0.16mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で1時間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮し、再びジクロロメタン（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。生じた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、アミン化合物（1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-アミノ-1H-インドール）を含むジクロロメタン溶液を得た。この溶液に塩化メシル（0.012ml、0.16mmol）及びトリエチルアミン（0.022ml、0.16mmol）を加え、室温で2時間攪拌して反応を完結させた。2N-塩酸溶液（10ml）を加え、層分離して、ジクロロメタン溶液を得て、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（30mg、収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，5.25(s，2H)，6.35(s，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.95-7.25(m，7H)，7.55(s，1H)
融点 96〜97℃
<実施例９> N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール（25mg、0.106mmol）を、室温でジクロロメタン（1.0ml）に溶解した後、塩化メシル（0.01ml、0.116mmol）及びトリエチルアミン（0.016ml、0.115mmol）を加えた。反応液を室温で30分間攪拌して還元反応を完結させた。水（2ml）を注いだ後、ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v)を通して精製し、本化合物（20mg、収率60%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.00(s，3H)，6.40(s，1H)，6.60(d，J=4Hz，1H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.35(d，J=4Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.75(d，J=8Hz，2H)，8.40(d，J=8Hz，1H)
Mass(FAB) 314(M+)、629(2M+1)
融点 123〜125℃
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール（25mg、0.106mmol）を、室温でジクロロメタン（1.0ml）に溶解した後、塩化メシル（0.01ml、0.116mmol）及びトリエチルアミン（0.016ml、0.115mmol）を加えた。反応液を室温で30分間攪拌して還元反応を完結させた。水（2ml）を注いだ後、ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v)を通して精製し、本化合物（20mg、収率60%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.00(s，3H)，6.40(s，1H)，6.60(d，J=4Hz，1H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.35(d，J=4Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.75(d，J=8Hz，2H)，8.40(d，J=8Hz，1H)
Mass(FAB) 314(M+)、629(2M+1)
融点 123〜125℃
<実施例１０> 1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールの調製
5-ニトロインドリン（50mg、0.30mmol）を、窒素下にて、室温でジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、ベンジルブロマイド（0.04ml、0.34mmol）及び炭酸カリウム（0.126mg、3.0当量）を投入して、室温で48時間攪拌した。反応が完結すると、水及び酢酸エチルを（それぞれ5mlずつ）加えて、層分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。最後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/4、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（45mg、収率58%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.10(t，J=9Hz，2H)，3.65(t，J=9Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.35(d，J=9Hz，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.90(s，1H)，8.05-8.10(m，1H)
融点 73〜74℃
5-ニトロインドリン（50mg、0.30mmol）を、窒素下にて、室温でジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、ベンジルブロマイド（0.04ml、0.34mmol）及び炭酸カリウム（0.126mg、3.0当量）を投入して、室温で48時間攪拌した。反応が完結すると、水及び酢酸エチルを（それぞれ5mlずつ）加えて、層分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。最後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/4、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（45mg、収率58%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.10(t，J=9Hz，2H)，3.65(t，J=9Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.35(d，J=9Hz，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.90(s，1H)，8.05-8.10(m，1H)
融点 73〜74℃
<実施例１１> N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール（100mg、0.39mmol）を、テトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解した後、ギ酸アンモニウム（124mg、1.96mmol、5当量）及び触媒量のパラジウムカーボン（10%）を加えた。その後、反応液を40℃で10分間還流して還元反応を完結させた。反応が終結すると、反応液をセライトにより濾過して減圧濃縮し、再び酢酸エチル（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、再び減圧濃縮した後、高真空下で完全に乾燥させた。得られた残留物をジクロロメタン（2.0ml）に溶解した後、0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.055ml、0.39mmol）及び塩化メシル（0.031ml、0.40mmol）を投入し、その後、同温度で30分間攪拌して反応を終結させた。再び室温で水（2.0ml）を投入した後、ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。最後に残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（90mg、収率76%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(t，J=8Hz，2H)，3.35(t，J=8Hz，2H)，4.25(s，2H)，6.00(s，1H)，6.40(d，J=8Hz，1H)，6.90(d，J=8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)
Mass(FAB) 302(M+)、605(2M+1)
融点 133〜134℃
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール（100mg、0.39mmol）を、テトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解した後、ギ酸アンモニウム（124mg、1.96mmol、5当量）及び触媒量のパラジウムカーボン（10%）を加えた。その後、反応液を40℃で10分間還流して還元反応を完結させた。反応が終結すると、反応液をセライトにより濾過して減圧濃縮し、再び酢酸エチル（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、再び減圧濃縮した後、高真空下で完全に乾燥させた。得られた残留物をジクロロメタン（2.0ml）に溶解した後、0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.055ml、0.39mmol）及び塩化メシル（0.031ml、0.40mmol）を投入し、その後、同温度で30分間攪拌して反応を終結させた。再び室温で水（2.0ml）を投入した後、ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。最後に残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（90mg、収率76%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(t，J=8Hz，2H)，3.35(t，J=8Hz，2H)，4.25(s，2H)，6.00(s，1H)，6.40(d，J=8Hz，1H)，6.90(d，J=8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)
Mass(FAB) 302(M+)、605(2M+1)
融点 133〜134℃
<実施例１２> N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド（20mg、0.095mmol）を、ジクロロメタン（3ml）に溶解し、水素化ナトリウム（0.010g、オイル中で50%）を加えた後、-20℃以下の温度でベンゾイルクロライド（0.011ml、0.095mmol）を加えた。生じた溶液を同温度で1時間攪拌し、再び室温で24時間攪拌して反応を完結させた。水（3ml）を投入し、ジクロロメタン層を分離して、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1、v/v）を通して精製して、イソオクタンでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（15mg、収率50%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.90(s，3H)，3.20(t，J=8Hz，2H)，4.00(t，J=8Hz，2H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.40(d，J=8Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.80(m，2H)，7.90(d，J=8Hz，2H)
Mass(FAB) 317.1(M+1)
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド（20mg、0.095mmol）を、ジクロロメタン（3ml）に溶解し、水素化ナトリウム（0.010g、オイル中で50%）を加えた後、-20℃以下の温度でベンゾイルクロライド（0.011ml、0.095mmol）を加えた。生じた溶液を同温度で1時間攪拌し、再び室温で24時間攪拌して反応を完結させた。水（3ml）を投入し、ジクロロメタン層を分離して、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1、v/v）を通して精製して、イソオクタンでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（15mg、収率50%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.90(s，3H)，3.20(t，J=8Hz，2H)，4.00(t，J=8Hz，2H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.40(d，J=8Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.80(m，2H)，7.90(d，J=8Hz，2H)
Mass(FAB) 317.1(M+1)
<実験例> シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性
(1) 実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害の活性を薬理学的に検証するため、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する酵素活性を定量的に測定した。
(1) 実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害の活性を薬理学的に検証するため、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する酵素活性を定量的に測定した。
まず、シクロオキシゲナーゼ-1は次の方法により検証した。
マウス腹腔内からマクロファージ（macrophage）が懸濁された腹腔液を抽出した後、4℃、1000rpmで2分間遠心分離した。その後、上澄み（supernatant）を除去し、不完全（incomplete）RPMI培地［PC/SM（ペニシリン／ストレプトマイシン）］20mlで懸濁した後、さらに前記と同一の条件で遠心分離した。さらに、反応物を２回追加洗浄した後、細胞ペレットを10mlの不完全RPMI 1640培地で懸濁して細胞懸濁液を調製した。その後、血球計算器（hemocytometer）で細胞数を測定した後、1×106細胞/mlの細胞濃度になるように最終の細胞懸濁液を作った。生じた該懸濁液100μlを96-ウェルプレート（well plate）の各ウェルに加え、5%CO2中、37℃でインキュベーターにより約2時間置いて、マクロファージを付着させた。付着されたマクロファージをPBSを用いて２回洗浄した後、適正濃度の検索試料を処理し、総容積が200μlになるように3%FBS-RPMI 1640培地で混和した。生じた細胞を、5%CO2、37℃のインキュベーターで約12〜16時間培養した。その後、最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加えて、37℃で10分間さらに培養した後、反応溶液の上澄み液（〜180μl）を回収して反応を終結させた。前記試料におけるPGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA方法を利用し、この得られた結果を用いて各化合物のシクロオキシゲナーゼ-1に対する抑制率（inhibitiol ratio）（%） を計算した。
次に、シクロオキシゲナーゼ-2は次の方法により検証した。
マウス腹腔内からマクロファージが懸濁された腹腔液を抽出した後、4℃、1000rpmで2分間遠心分離した。その後、上澄み液を除去し、不完全RPMI培地［PC/SM（ペニシリン／ストレプトマイシン）］を用いて懸濁し、さらに前記と同一の条件で遠心分離した。さらに、反応物を２回洗浄した後、細胞ペレットを、10mlの不完全RPMI 1640培地で懸濁して細胞懸濁液を得た。血球計算器で細胞数を測定した後、1×106細胞/mlの細胞濃度になるように最終の細胞懸濁液を作った。生じた該懸濁液を最終濃度が500μMになるようにアスピリンで処理した後、 96-ウェルプレートの各ウェルに100μlずつ加えた。それを再び5%CO2、37℃でインキュベーターにて約2時間置いて、マクロファージを付着させた。付着されたマクロファージをPBS緩衝液を用いて２回洗浄した後、適正濃度で実験試料を処理し、その後、各ウェルに10μg/mlのLPSを含有した3% FBS-RPMI 1640培地で混和した。生じた細胞を5%CO2、37℃のインキュベーターで約12〜16時間培養した。その後、最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加えて、37℃で10分間さらに培養した後、反応上澄み液（〜180μl）を回収して反応を終結させた。前記試料におけるPGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA方法を利用し、得られた結果を用いて各化合物のシクロオキシゲナーゼ-2に対する抑制率（%）を計算した。
(2) 実験結果
実験結果は下記の表1に示した。
実験結果は下記の表1に示した。
試験管内（in vitro）の実験結果は、シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）及びシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）に対する抑制率を測定するために観察した。その結果、実施例７の化合物、N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの場合、シクロオキシゲナーゼ-2に対する抑制効果は比較物質より優れており、シクロオキシゲナーゼ-1に対する抑制効果は比較物質より顕著に低いことがわかった。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性が比較物質より優れていることが確認され、これは本発明による1H-インドール誘導体の構造の有効性を裏付けるものである。
上記で示し、確認したとおり、1H-インドール誘導体の新規化合物は、従来の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物であって、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などをわずらっている患者に有用である。さらに骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有効であると期待される。
当業者には、上記の記載において開示した概念及び特定の実施態様が、本発明の同じ目的を実行するための他の実施態様を、改良又は設計するために基礎として容易に利用されうることは明らかであろう。
また、当業者には、そのような等価の実施形態が添付の請求の範囲に記載された本発明の本質及び範囲から離れないことも明らかであろう。
Claims (3)
- 式1の化合物、及びその薬学的に許容される塩：
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。 - Xは、-NHSO2CH3で、Yは、水素、ハロゲン、C1-C3-アルキル又はOMeで、Qは、C=O又はCH2である請求項１記載の式1の化合物。
- 式1の化合物が、
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；及び
N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020010062492A KR100810468B1 (ko) | 2001-10-10 | 2001-10-10 | 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체 |
| PCT/KR2002/001843 WO2003031409A1 (en) | 2001-10-10 | 2002-10-02 | 1h-indole derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005508948A JP2005508948A (ja) | 2005-04-07 |
| JP4192268B2 true JP4192268B2 (ja) | 2008-12-10 |
Family
ID=19715014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003534393A Expired - Fee Related JP4192268B2 (ja) | 2001-10-10 | 2002-10-02 | 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6599929B2 (ja) |
| EP (1) | EP1442016B1 (ja) |
| JP (1) | JP4192268B2 (ja) |
| KR (1) | KR100810468B1 (ja) |
| CN (1) | CN1290832C (ja) |
| AT (1) | ATE465146T1 (ja) |
| DE (1) | DE60236102D1 (ja) |
| WO (1) | WO2003031409A1 (ja) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7074817B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-07-11 | Wyeth | Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
| US7291639B2 (en) | 2001-06-20 | 2007-11-06 | Wyeth | Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
| TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
| KR100804827B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2008-02-20 | 씨제이제일제당 (주) | 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| CA2509222A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
| UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
| EP1569900B1 (en) | 2002-12-10 | 2006-06-28 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
| CA2509170A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
| DE60324183D1 (en) | 2002-12-10 | 2008-11-27 | Wyeth Corp | Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1) |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| MXPA05010174A (es) * | 2003-04-25 | 2005-11-08 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol e indolina sustituidos. |
| US20050014729A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-20 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US20050113409A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-26 | Pharmacia Corporation | Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith |
| US7442805B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
| US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7265148B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
| US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7446201B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
| US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
| US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
| US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
| US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
| WO2006023865A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases |
| AU2005277137A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors |
| CN101044127A (zh) | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸 |
| BRPI0614340A2 (pt) | 2005-08-17 | 2011-04-12 | Wyeth Corp | indóis substituìdos e métodos de seu uso |
| CN102526030A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 南京大学 | 3,3`-二吲哚甲烷在炎症性肠病治疗中的应用 |
| US11583516B2 (en) | 2016-09-07 | 2023-02-21 | Trustees Of Tufts College | Dash inhibitors, and uses related thereto |
| CN114105854A (zh) * | 2021-10-12 | 2022-03-01 | 宁波天泽新材料科技有限公司 | 一种5-氨基吲哚啉硫酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE45427B1 (en) * | 1976-07-09 | 1982-08-25 | American Home Prod | Pyrrold 3,2if quinazoline-1,3-diamine and related compounds |
| US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| WO1997030030A1 (en) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Indole derivatives |
| GB2345486A (en) * | 1999-01-11 | 2000-07-12 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors |
-
2001
- 2001-10-10 KR KR1020010062492A patent/KR100810468B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-02 WO PCT/KR2002/001843 patent/WO2003031409A1/en not_active Ceased
- 2002-10-02 DE DE60236102T patent/DE60236102D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 JP JP2003534393A patent/JP4192268B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-02 AT AT02781902T patent/ATE465146T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 EP EP02781902A patent/EP1442016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 CN CNB028200799A patent/CN1290832C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-03 US US10/264,114 patent/US6599929B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1290832C (zh) | 2006-12-20 |
| US20030109568A1 (en) | 2003-06-12 |
| KR100810468B1 (ko) | 2008-03-07 |
| ATE465146T1 (de) | 2010-05-15 |
| JP2005508948A (ja) | 2005-04-07 |
| US6599929B2 (en) | 2003-07-29 |
| DE60236102D1 (en) | 2010-06-02 |
| EP1442016B1 (en) | 2010-04-21 |
| KR20030030382A (ko) | 2003-04-18 |
| EP1442016A1 (en) | 2004-08-04 |
| CN1568311A (zh) | 2005-01-19 |
| WO2003031409A1 (en) | 2003-04-17 |
| EP1442016A4 (en) | 2005-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4192268B2 (ja) | 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体 | |
| JP2690006B2 (ja) | 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド | |
| JP2003501464A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン | |
| HU227862B1 (en) | Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2000501411A (ja) | ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド | |
| WO2019196714A1 (zh) | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 | |
| JP5274252B2 (ja) | ３−アミノカルバゾール化合物、それを含む薬剤組成物及びその製造方法 | |
| JP2553141B2 (ja) | 新規ヘテロ環式脂肪族カルボキシアミド誘導体及びその製法 | |
| JP4026076B2 (ja) | 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての４’−メタンスルホニル−ビフェニル誘導体 | |
| CZ159893A3 (en) | Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPH02229168A (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
| US7169929B2 (en) | Diaryl 1,2,4-triazole derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor | |
| JP4935073B2 (ja) | エーテル誘導体 | |
| JP3977222B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として選択性の優れた３，４−ジヒドロ−１ｈ−ナフタレン誘導体 | |
| JP2007522181A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 | |
| JP4060798B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として選択性の優れたビピリジニル誘導体 | |
| JP2015137266A (ja) | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
| JP7716147B2 (ja) | 置換されたイソインドリン－１，３－ジオン類ｐｄｅ４阻害剤及びその薬物応用 | |
| JPWO2005003119A1 (ja) | ２，４−ビス（トリフルオロエトキシ）ピリジン化合物及びこれを含有する医薬 | |
| JP2811754B2 (ja) | ピロール誘導体 | |
| CN120271512A (zh) | 一种异羟肟酸衍生物及其用途 | |
| JP2005533025A (ja) | チアゾリジン−４−オン誘導体、その調製方法、およびそれを含む薬学的組成物 | |
| JPH05262736A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JP2014065697A (ja) | 新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグ | |
| FR2810984A1 (fr) | Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20040601 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040601 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080227 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080228 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080526 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080602 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080624 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080624 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080811 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080812 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080813 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080905 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111003 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121003 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131003 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |