JP4197387B2 - Amine derivative compounds - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、5-リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、及びカルシウム拮抗作用を有するアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【０００２】
更に、本発明は、上記アミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等の疾病の予防剤及び／又は治療剤に関する。
【０００３】
更に、本発明は、上記アミン誘導体化合物若しくはその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化剤、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗腫瘍剤及びＦＢＰase阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬組成物(特に好適には、抗腫瘍剤、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び／又は治療剤である。)に関する。
【０００４】
【従来の技術】
現在、チアゾリジン系化合物、オキサゾリジン系化合物等は、糖尿病、高脂血症のような様々な疾病の予防剤又は治療剤として有用であることが報告されている。
【０００５】
例えば、血糖及び血中脂質低下作用を有するオキサゾリジンジオン誘導体が、(1) 特開平7-101945号公報及び(2) 特開平7-165735号公報に開示されている。しかし、当該公報に係る発明の化合物は、比較的長鎖の脂肪族炭化水素オキサゾリジンジオン構造を有する点で(本発明の化合物は、チアゾリジンジオン又はオキサゾリジンジオンメチル構造を有する。)、また、ベンズイミダゾール又はイミダゾピリジン構造を有し得るが当該分は炭化水素基等の比較的小さな置換基しか有しない点で(本発明の化合物は、ベンズイミダゾール又はイミダゾピリジン構造を必須とし、更にその置換分はアミノ基及びアリール基を必須とする比較的大きなものである。)、本発明の化合物とはその構造を異にするものである。
【０００６】
また、抗糖尿病作用を有するアゾリジンジオン誘導体が、(3) US 5,985,884号公報に開示されている。しかし、当該公報に係る発明の化合物は、その置換分中にアミノ基を有するベンズイミダゾール及びイミダゾピリジン構造を有し得ない点で、本発明の化合物とはその構造を異にするものである。
【０００７】
更に、血糖値を良好にコントロールすることができるチアゾリジンジオン化合物が、(4) 特開平5-213913号公報に開示されている。しかし、当該公報に係る発明の化合物は、ベンズイミダゾール構造を有する場合にはピペリジン構造等をも必須とし、かつ、その置換分も比較的小さい点で、本発明の化合物とはその構造を異にするものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、長年に亘り、一連のアミン誘導体化合物の合成とそれらの薬理活性について検討してきた結果、新規な構造を有するアミン誘導体化合物が、優れた、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、5-リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、及びカルシウム拮抗作用を有しており、副作用も少なく、更に、抗腫瘍活性が高いという特徴を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明の他の目的は、上記アミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等の疾病の予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
【００１０】
更に、本発明の他の目的は、上記アミン誘導体化合物若しくはその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化剤、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗腫瘍剤及びＦＢＰase阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬組成物(特に好適には、抗腫瘍剤、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び／又は治療剤である。)を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式(Ｉ)
【００１２】
【化２】
Ｒ1はカルバモイル基(後述する置換分αを１若しくは２個有していてもよい。)、チオカルバモイル基(後述する置換分αを１若しくは２個有していてもよい。)、スルホニル基(後述する置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(後述する置換分αを１個有している。)を示し、
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子、C1-C10アルキル基、C6-C10アリール基(後述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は同一又は異なって単結合又はC1-C8アルキレン基を示し、
Ｘ、Ｙ及びＱは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒはベンゼン環又はナフタレン環を示し、
ＬはＡｒ環上における１乃至４個の置換分であり、水素原子、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基(後述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分αは、(i)C1-C10アルキル基、(ii)C1-C6ハロゲノアルキル基、(iii)C3-C10シクロアルキル基、(iv)C6-C10アリール基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)C7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(vi)C4-C11シクロアルキルカルボニル基、(vii)C7-C11アリールカルボニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(viii)C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(ix)複素芳香環基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(x)複素芳香環カルボニル基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(xi)C1-C6アルキルスルホニル基、(xii)C1-C6ハロゲノアルキルスルホニル基、(xiii)C6-C10アリールスルホニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又は(xiv)C7-C16アラルキルスルホニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分βは、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C6ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C6アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)C6-C10アリール基(後述する置換分δを１乃至３個有していてもよい。)、(vii)C7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分δを１乃至３個有していてもよい。)、(viii)シアノ基、(ix)ニトロ基、又は(x)アミノ基(後述する置換分δを1若しくは2個有していてもよい。)を示し、
置換分γは、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C6ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C6アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)C3-C10シクロアルキル基、(ix)C6-C10アリール基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)、(x)C7-C16アラルキル基（アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(xi)C1-C7脂肪族アシル基、(xii)C1-C7脂肪族アシルオキシ基、(xiii)アミノ基、(xiv)ジC1-C6アルキルアミノ基、又は(xv)C1-C4アルキレンジオキシ基を示し、
置換分δは、(i)C1-C10アルキル基、(ii)C6-C10アリール基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)、(iii)C7-C16アラルキル基（アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(iv)C1-C7脂肪族アシル基、(v)C4-C11シクロアルキルカルボニル基、(vi)C7-C11アリールカルボニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)、(vii)C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)、(viii)複素芳香環カルボニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)を示す。］
を有するアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩、に関する。
本出願明細書において、
「カルバモイル基」とは、H2N(C=O)-基をいい、当該基が置換分を有する場合には窒素原子上の水素原子が置換分により置換されるものとする。
【００１３】
「チオカルバモイル基」とは、H2N(C=S)-基をいい、当該基が置換分を有する場合には窒素原子上の水素原子が置換分により置換されるものとする。
【００１４】
「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素１原子が失われて生ずる１価の基をいう。
【００１５】
「アリール基」とは、芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生ずる1価の基をいう。
【００１６】
「アラルキル基」とは、前述したアルキル基の水素１原子が前述したアリール基で置換された１価の基をいう。
【００１７】
「アルキレン基」とは、直鎖状若しくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素の炭素原子から水素原子２個が失われて生ずる２価の基をいう。
【００１８】
「ハロゲノアルキル基」とは、前述したアルキル基の水素原子が1個以上ハロゲン原子により置換された１価の基をいう。
【００１９】
「シクロアルキル基」とは、１価の縮環していてもよい環状脂肪族炭化水素基をいう。
【００２０】
「シクロアルキルカルボニル基」とは、前述したシクロアルキル基がカルボニル基により置換された１価の基をいう。
【００２１】
「アリールカルボニル基」とは、前述したアリール基がカルボニル基により置換された１価の基をいう。
【００２２】
「アラルキルカルボニル基」とは、前述したアラルキル基がカルボニル基により置換された１価の基をいう。
【００２３】
「複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する単環式若しくは多環式の芳香族性を有する複素環基をいう。
【００２４】
「複素芳香環カルボニル基」とは、前述した複素芳香環基がカルボニル基により置換された１価の基をいう。
【００２５】
「アルキルスルホニル基」とは、前述したアルキル基がスルホニル基により置換された１価の基をいう。
【００２６】
「アリールスルホニル基」とは、前述したアリール基がスルホニル基により置換された１価の基をいう。
【００２７】
「アラルキルスルホニル基」とは、前述したアラルキル基がスルホニル基により置換された１価の基をいう。
【００２８】
「アルコキシ基」とは、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコール類の水酸基の水素原子が失われて生ずる１価の基をいう。
【００２９】
「ジアルキルアミノ基」とは、前述したアルキル基が同一又は異なって窒素原子に２個結合した１価の基をいう。
【００３０】
「アルキレンジオキシ基」とは、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキレンの両端に酸素原子が置換した２価の基をいう。
【００３１】
「脂肪族アシル基」とは、前述したアルキル基がカルボニル基により置換された１価の基をいう。
【００３２】
「脂肪族アシルオキシ基」とは、前述した脂肪族アシル基のカルボニルに酸素原子が結合した１価の基をいう。
【００３３】
「Cm-Cn」とは、炭素数ｍ乃至ｎ個を有する、という意である。
Ｒ2、Ｒ3、α及びδが「C1-C10アルキル基」を示す場合、「C1-C10」及び「アルキル」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ｓ-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル(イソヘキシル)、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル(ｓ-ヘキシル)、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、1-プロピルペンチル、2-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、ノニル、3-メチルオクチル、4-メチルオクチル、5-メチルオクチル、6-メチルオクチル、1-プロピルヘキシル、2-エチルヘプチル、6,6-ジメチルヘプチル、デシル、1-メチルノニル、3-メチルノニル、8-メチルノニル、3-エチルオクチル、3,7-ジメチルオクチル、又は7,7-ジメチルオクチルを挙げることができる。Ｒ2及びαについては、好適にはC1-C8アルキル基であり、更に好適にはC1-C6アルキル基である。Ｒ3及びδについては、好適にはC1-C8アルキル基であり、更に好適にはC1-C6アルキル基であり、更に好適にはC1-C4アルキル基であり、更に好適にはC1-C2アルキル基であり、最適にはメチル基である。
【００３４】
Ｒ2、Ｒ3及びＬが「C6-C10アリール基(後述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、αが「C6-C10アリール基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、及びβが「C6-C10アリール基(後述する置換分δを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、「C6-C10」及び「アリール」とは前述したものと同義であり、「置換分βを１乃至３個有していてもよい」、「置換分γを１乃至３個有していてもよい」及び「置換分δを１乃至３個有していてもよい」とはそれぞれ置換分β、γ、δを有さないか若しくは置換分β、γ、δを同一又は異なって１乃至３個有することをいう。当該アリール部分としては、例えばフェニル、インデニル、又はナフチルを挙げることができる。
【００３５】
Ｒ2、Ｒ3及びＬが「C7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、αが「C7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分γを1乃至3個有していてもよい。)」を示す場合、及びβが「C7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分δを1乃至3個有していてもよい。)」を示す場合、「C7-C16」、「アラルキル」、「置換分βを１乃至３個有していてもよい」、「置換分γを1乃至3個有していてもよい」及び「置換分δを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該アラルキル部分としては、例えばベンジル、ナフチルメチル、インデニルメチル、1-フェネチル、2-フェネチル、1-ナフチルエチル、2-ナフチルエチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、3-ナフチルプロピル、1-フェニルブチル、2-フェニルブチル、3-フェニルブチル、4-フェニルブチル、1-ナフチルブチル、2-ナフチルブチル、3-ナフチルブチル、4-ナフチルブチル、5-フェニルペンチル、5-ナフチルペンチル、6-フェニルヘキシル、又は6-ナフチルヘキシルを挙げることができる。
【００３６】
Ｗ1、Ｗ2及びＷ3が「C1-C8アルキレン基」を示す場合、「C1-C8」及び「アルキレン」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、1-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリメチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、ペンタメチレン、1-メチルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチルテトラメチレン、4-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、3,3-ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、1-メチルペンタメチレン、2-メチルペンタメチレン、3-メチルペンタメチレン、4-メチルペンタメチレン、5-メチルペンタメチレン、1,1-ジメチルテトラメチレン、2,2-ジメチルテトラメチレン、3,3-ジメチルテトラメチレン、4,4-ジメチルテトラメチレン、ヘプタメチレン、1-メチルヘキサメチレン、2-メチルヘキサメチレン、5-メチルヘキサメチレン、3-エチルペンタメチレン、オクタメチレン、2-メチルヘプタメチレン、5-メチルヘプタメチレン、2-エチルヘキサメチレン、2-エチル-3-メチルペンタメチレン、又は3-エチル-2-メチルペンタメチレンを挙げることができる。好適には直鎖状のC1-C6アルキレン基であり、更に好適には直鎖状のC1-C4アルキレン基であり、更に好適には直鎖状のC1-C2アルキレン基である。Ｗ3に関しては、最適にはメチレン基である。
【００３７】
Ｌ、β及びγが「C1-C6アルキル基」を示す場合、「C1-C6」及び「アルキル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ｓ-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル(イソヘキシル)、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル(ｓ-ヘキシル)、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、又は2-エチルブチル基を挙げることができる。好適にはC1-C4アルキル基であり、更に好適にはC1-C2アルキル基である。
【００３８】
α、β及びγが「C1-C6ハロゲノアルキル基」を示す場合、「C1-C6」及び「ハロゲノアルキル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、6-ヨードヘキシル、又は2,2-ジブロモエチルを挙げることができる。好適にはC1-C4ハロゲノアルキル基であり、更に好適にはC1-C2ハロゲノアルキル基である。
【００３９】
α及びγが「C3-C10シクロアルキル基」を示す場合、「C3-C10」及び「シクロアルキル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、又はアダマンチルである。好適にはシクロプロピル、シクロヘキシル、又はアダマンチルであり、更に好適にはシクロヘキシル又はアダマンチルである。
【００４０】
α及びδが「C4-C11シクロアルキルカルボニル基」を示す場合、「C4-C11」及び「シクロアルキルカルボニル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、ノルボルニルカルボニル、又はアダマンチルカルボニルを挙げることができ、好適にはC4-C7シクロアルキルカルボニルである。
【００４１】
αが「C7-C11アリールカルボニル基(アリール部分に後述する置換分γを1乃至3個有していてもよい。)」を示す場合、「C7-C11」、「アリールカルボニル基」及び「置換分γを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該アリールカルボニル部分としては、例えばベンゾイル、1-若しくは2-インダンカルボニル、又は1-若しくは2-ナフトイルを挙げることができ、好適にはベンゾイルである。
【００４２】
αが「C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、「C8-C17」、「アラルキルカルボニル基」及び「置換分γを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該アラルキルカルボニル部分としては、例えばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル、4-フェニルブチリル、5-フェニルペンタノイル、6-フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、4-ナフチルブチリル、又は6-ナフチルヘキサノイルを挙げることができ、好適にはフェニルC2-C7アルキルカルボニルであり、更に好適にはフェニルC2-C5アルキルカルボニルである。
【００４３】
αが「複素芳香環基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、「複素芳香環基」及び「置換分γを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該複素芳香環部分としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、若しくはチアジアゾリル等の5員複素芳香環；ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニル等の6員複素芳香環；又はアゼピニル等の7員複素芳香環を挙げることができ、好適には5若しくは6員複素芳香環基である。
【００４４】
αが「複素芳香環カルボニル基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、「複素芳香環カルボニル基」及び「置換分γを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該複素芳香環カルボニル部分としては、例えばフリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾイルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、1,2,3-オキサジアゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、若しくはチアジアゾリルカルボニル等の5員複素芳香環カルボニル；ピラニルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、若しくはピラジニルカルボニル等の6員複素芳香環カルボニル；又はアゼピニルカルボニル等の7員複素芳香環カルボニルを挙げることができ、好適には5若しくは6員複素芳香環カルボニルである。
【００４５】
αが「C1-C6アルキルスルホニル基」を示す場合、「C1-C6」及び「アルキルスルホニル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓ-ブタンスルホニル、ｔ-ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2-メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、1-エチルプロパンスルホニル、ヘキサンスルホニル、4-メチルペンタンスルホニル、3-メチルペンタンスルホニル、2-メチルペンタンスルホニル、3,3-ジメチルブタンスルホニル、2,2-ジメチルブタンスルホニル、1,1-ジメチルブタンスルホニル、1,2-ジメチルブタンスルホニル、1,3-ジメチルブタンスルホニル、2,3-ジメチルブタンスルホニル、又は2-エチルブタンスルホニルを挙げることができ、好適にはC1-C4アルキルスルホニル基であり、更に好適にはC1-C2アルキルスルホニル基であ、最適にはメタンスルホニルである。
【００４６】
αが「C1-C6ハロゲノアルキルスルホニル基」を示す場合、「C1-C6」及び「ハロゲノアルキルスルホニル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばトリフルオロメタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、ジフルオロメタンスルホニル、ジクロロメタンスルホニル、ジブロモメタンスルホニル、フルオロメタンスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、2,2,2-トリクロロエタンスルホニル、2-ブロモエタンスルホニル、2-クロロエタンスルホニル、2-フルオロエタンスルホニル、2-ヨードエタンスルホニル、3-クロロプロパンスルホニル、4-フルオロブタンスルホニル、6-ヨードヘキサンスルホニル、又は2,2-ジブロモエタンスルホニルを挙げることができ、好適にはC1-C4ハロゲノアルキルスルホニル基であり、更に好適にはC1-C2ハロゲノアルキルスルホニル基であり、最適にはトリフルオロメタンスルホニルである。
【００４７】
αが「C6-C10アリールスルホニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、「C6-C10」、「アリールスルホニル基」及び「置換分γを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該アリールスルホニル部分としては、例えばフェニルスルホニル、インデニルスルホニル、又はナフチルスルホニルを挙げることができ、好適にはフェニルスルホニルである。
【００４８】
αが「C7-C16アラルキルスルホニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、「C7-C16」、「アラルキルスルホニル基」及び「置換分γを1乃至3個有していてもよい」とは前述したものと同義である。当該アラルキルスルホニル部分としては、例えばベンジルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル、インデニルメチルスルホニル、1-フェネチルスルホニル、2-フェネチルスルホニル、1-ナフチルエチルスルホニル、2-ナフチルエチルスルホニル、1-フェニルプロピルスルホニル、2-フェニルプロピルスルホニル、3-フェニルプロピルスルホニル、1-ナフチルプロピルスルホニル、2-ナフチルプロピルスルホニル、3-ナフチルプロピルスルホニル、1-フェニルブチルスルホニル、2-フェニルブチルスルホニル、3-フェニルブチルスルホニル、4-フェニルブチルスルホニル、1-ナフチルブチルスルホニル、2-ナフチルブチルスルホニル、3-ナフチルブチルスルホニル、4-ナフチルブチルスルホニル、5-フェニルペンチルスルホニル、5-ナフチルペンチルスルホニル、6-フェニルヘキシルスルホニル、又は6-ナフチルヘキシルスルホニルを挙げることができ、好適にはフェニルC1-C6アルキルスルホニルであり、更に好適にはフェニルC1-C4アルキルスルホニルである。
【００４９】
β及びγが「C1-C6アルキル基」を示す場合、「C1-C6」及び「アルキル基」とは前述したものと同義である。当該基としてはＲ2、Ｒ3、α及びδが「C1-C10アルキル基」を示す場合に挙げた基のうち炭素数1乃至6個を有する基を挙げることができ、好適にはC1-C4アルキル基であり、更に好適にはC1-C2アルキル基である。
【００５０】
β及びγが「C1-C6アルコキシ基」を示す場合、「C1-C6」及び「アルコキシ基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、又は2-エチルブトキシを挙げることができ、好適にはC1-C4アルコキシ基であり、更に好適にはC1-C2アルコキシ基である。
【００５１】
β及びγが「ハロゲン原子」を示す場合、当該基としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を挙げることができる。好適には弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には弗素原子、又は塩素原子である。
【００５２】
γ及びδが「C6-C10アリール基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、当該置換分であるC1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子は前述したそれぞれの基の定義で挙げた基を挙げることができる。当該基としては、例えばアリール部分として前述した無置換アリール基に加え、置換分を有する基として、4-メチルフェニル、4-メチルナフチル、3,4-ジメチルフェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、4-プロピルフェニル、4-プロピルナフチル、2-、3-、若しくは4-トリフルオロメチルフェニル、2-、3-、若しくは4-トリフルオロメチルナフチル、3,4-ジトリフルオロメチルフェニル、2,3,4-トリトリフルオロメチルフェニル、4-テトラフルオロプロピルフェニル、4-テトラフルオロプロピルナフチル、4-メトキシフェニル、4-メトキシナフチル、3,4-ジメトキシフェニル、2,3,4-トリメトキシフェニル、4-プロポキシフェニル、4-プロポキシナフチル、4-フルオロフェニル、4-フルオロナフチル、3,4-ジフルオロフェニル、又は2,3,4-トリフルオロフェニルを挙げることができ、好適にはフェニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１個有していてもよい。)であり、最適にはフェニル基である。
【００５３】
γ及びδが「C6-C10アラルキル基（アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）」を示す場合、当該置換分であるC1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子は前述したそれぞれの基の定義で挙げた基を挙げることができる。当該基としては、例えばアラルキル部分として前述した無置換アラルキル基に加え、置換分を有する基として、4-メチルベンジル、2,3,4-トリメチルベンジル、4-メチルフェネチル、2,3,4-トリメチルフェネチル、4-(4-メチルフェニル)ブチル、2-、3-、若しくは4-トリフルオロメチルベンジル、3,4-ジトリフルオロメチルベンジル、2,3,4-トリトリフルオロメチルベンジル、4-テトラフルオロプロピルベンジル、4-トリフルオロメチルフェネチル、3,4-ジトリフルオロメチルフェネチル、2,3,4-トリトリフルオロメチルフェネチル、4-テトラフルオロプロピルフェネチル、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブチル、4-(4-テトラフルオロプロピル)ブチル、6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ヘキシル、6-(4-テトラフルオロプロピルフェニル)ヘキシル、2-、3-、若しくは4-トリフルオロメチルナフチルメチル、4-テトラフルオロプロピルナフチルメチル、4-(4-トリフルオロメチルナフチル)ブチル、4-(4-テトラフルオロプロピルナフチル)ブチル、4-メトキシベンジル、2,3,4-トリメトキシベンジル、4-メトキシフェネチル、2,3,4-トリメトキシフェネチル、4-(4-メトキシフェニル)ブチル、4-フルオロベンジル、2,3,4-トリフルオロベンジル、4-フルオロフェネチル、2,3,4-トリフルオロフェネチル、4-(4-フルオロフェニル)ブチル、を挙げることができ、好適にはフェニルC1-C6アルキル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C4アルキル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC1-C2アルキル基である。
【００５４】
γ及びδが「C1-C7脂肪族アシル基」を示す場合、「C1-C7」及び「脂肪族アシル基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、又はクロトノイルを挙げることができ、好適にはＣ1-Ｃ5脂肪族アシル基であり、更に好適にはＣ1-Ｃ3脂肪族アシル基であり、最適にはアセチルである。
【００５５】
γが「C1-C7脂肪族アシルオキシ基」を示す場合、「C1-C7」及び「脂肪族アシルオキシ基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、アクリロイルオキシ、メタクリロイルオキシ、又はクロトノイルオキシを挙げることができ、好適にはC1-C5脂肪族アシルオキシ基であり、更に好適にはC1-C3脂肪族アシルオキシ基であり、最適にはアセチルオキシである。
【００５６】
γが「ジC1-C6アルキルアミノ基」を示す場合、「C1-C6」及び「ジアルキルアミノ基」とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミノ又はＮ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノを挙げることができ、好適にはジC1-C4アルキルアミノ基であり、更に好適にはジC1-C2アルキルアミノ基である。
【００５７】
γが「C1-C4アルキレンジオキシ基」を示す場合、「C1-C4」及び「アルキレンジオキシ基とは前述したものと同義である。当該基としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、又はプロピレンジオキシを挙げることができる。好適にはC1-C3アルキレンジオキシ基であり、更に好適にはC1-C2アルキレンジオキシ基である。
【００５８】
δが「C7-C11アリールカルボニル基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）」を示す場合、当該置換分であるC1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子は前述したそれぞれの基の定義で挙げた基を挙げることができる。当該基としては、例えばアリールカルボニル部分として前述した無置換C7-C11芳香族アシル基に加え、置換分を有する基として、4-メチルベンゾイル、4-メチルナフトイル、3,4-ジメチルベンゾイル、2,3,4-トリメチルベンゾイル、4-プロピルベンゾイル、4-プロピルナフトイル、2-、3-、若しくは4-トリフルオロメチルベンゾイル、2-、3-、若しくは4-トリフルオロメチルナフトイル、3,4-ジトリフルオロメチルベンゾイル、2,3,4-トリトリフルオロメチルベンゾイル、4-テトラフルオロプロピルベンゾイル、4-テトラフルオロプロピルナフトイル、4-メトキシベンゾイル、4-メトキシナフトイル、3,4-ジメトキシベンゾイル、2,3,4-トリメトキシベンゾイル、4-プロポキシベンゾイル、4-プロポキシナフトイル、4-フルオロベンゾイル、4-フルオロナフトイル、3,4-ジフルオロベンゾイル、又は2,3,4-トリフルオロベンゾイルを挙げることができ、好適にはベンゾイル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはベンゾイル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１個有していてもよい。)である。
【００５９】
δが「C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、当該置換分であるC1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子は前述したそれぞれの基の定義で挙げた基を挙げることができる。当該基としては、例えばαの定義でアラルキルカルボニル部分として挙げた無置換C8-C12芳香脂肪族アシル基に加え、置換分を有する基として、4-メチルフェニルアセチル、4-(4-メチル)フェニルブチリル、6-(4-メチル)ナフチルヘキサノイル、2-、3-若しくは4-トリフルオロメチルフェニルアセチル、4-テトラフルオロプロピルフェニルアセチル、4-(4-トリフルオロメチル)フェニルブチリル、6-(4-トリフルオロメチル)フェニルヘキサノイル、4-トリフルオロメチルナフチルアセチル、6-(4-トリフルオロメチル)ナフチルヘキサノイル、4-メトキシフェニルアセチル、4-(4-メトキシ)フェニルブチリル、6-(4-メトキシ)ナフチルヘキサノイル、4-フルオロフェニルアセチル、4-(4-フルオロ)フェニルブチリル、又は6-(4-フルオロ)ナフチルヘキサノイルを挙げることができ、好適にはフェニルC2-C7アルキルカルボニル基(アリール上に置換分としてC1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC2-C7アルキルカルボニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC2-C7アルキルカルボニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１個有していてもよい。)である。
【００６０】
δが「複素芳香環カルボニル基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）」を示す場合、当該置換分であるC1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子は前述したそれぞれの基の定義で挙げた基を挙げることができる。当該基としては、例えばαの定義で複素芳香環カルボニル部分として挙げた無置換複素環カルボニル基に加え、置換分を有する基として、メチルフリルカルボニル、メチルチエニルカルボニル、メチルピロリルカルボニル、メチルニコチノイル、トリフルオロメチルフリルカルボニル、トリフルオロメチルチエニルカルボニル、トリフルオロメチルピロリルカルボニル、トリフルオロメチルオキサゾリルカルボニル、トリフルオロメチルチアゾリルカルボニル、トリフルオロメチルニコチノイル、テトラフルオロプロピルフリルカルボニル、テトラフルオロプロピルチエニルカルボニル、テトラフルオロプロピルピロリルカルボニル、メトキシフリルカルボニル、メトキシチエニルカルボニル、メトキシピロリルカルボニル、メトキシニコチノイル、フルオロフリルカルボニル、フルオロチエニルカルボニル、フルオロピロリルカルボニル、又はフルオロニコチノイルを挙げることができ、好適には5若しくは6員複素芳香環カルボニル基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）であり、更に好適には1若しくは2個有する５若しくは６員複素芳香環カルボニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)であり、最適には1若しくは2個有する５若しくは６員複素芳香環カルボニル基(置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１個有していてもよい。)である。
【００６１】
以上の置換分γ及びδの定義より、
αが「C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えば2-、3-若しくは4-メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、2-、3-若しくは4-イソプロピルフェニル、2,3-、2,4-若しくは3,4-ジイソプロピルフェニル、2,4,6-若しくは３,４，5-トリイソプロピルフェニル、2-、3-若しくは4-トリフルオロメチルフェニル、ジトリフルオロメチルフェニル、トリトリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、2-、3-若しくは4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-若しくは3,4-ジフルオロフェニル、2,4，6-若しくは3,4,5-トリフルオロフェニル、2-、3-若しくは4-クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、2-、3-若しくは4-シアノフェニル、2-、3-若しくは4-ニトロフェニル、シクロプロピルフェニル、シクロヘキシルフェニル、アダマンチルフェニル、ビフェニル、(メチルフェニル)フェニル、(トリフルオロメチルフェニル)フェニル、(メトキシフェニル)フェニル、(フルオロフェニル)フェニル、(クロロフェニル)フェニル、ベンジルフェニル、(メチルベンジル)フェニル、(トリフルオロメチルベンジル)フェニル、(メトキシベンジル)フェニル、(フルオロベンジル)フェニル、(クロロベンジル)フェニル、アセチルフェニル、アセチルオキシフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニル、3,4-若しくは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-若しくは2,3-エチレンジオキシフェニル、メチルナフチル、ジメチルナフチル、トリメチルナフチル、イソプロピルナフチル、ジイソプロピルナフチル、トリイソプロピルナフチル、トリフルオロメチルナフチル、ジトリフルオロメチルナフチル、トリトリフルオロメチルナフチル、メトキシナフチル、ジメトキシナフチル、フルオロナフチル、ジフルオロナフチル、トリフルオロナフチル、クロロナフチル、ジクロロナフチル、トリクロロナフチル、シアノナフチル、ニトロナフチル、シクロプロピルナフチル、シクロヘキシルナフチル、アダマンチルナフチル、フェニルナフチル、(メチルフェニル)ナフチル、(トリフルオロメチルフェニル)ナフチル、(メトキシフェニル)ナフチル、(フルオロフェニル)ナフチル、(クロロフェニル)ナフチル、ベンジルナフチル、(メチルベンジル)ナフチル、(トリフルオロメチルベンジル)ナフチル、(メトキシベンジル)ナフチル、(フルオロベンジル)ナフチル、(クロロベンジル)ナフチル、アセチルナフチル、アセチルオキシナフチル、アミノナフチル、ジメチルアミノナフチル、ジエチルアミノナフチル、メチレンジオキシナフチル、又はエチレンジオキシナフチルを挙げることができ、好適にはフェニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニル基(置換分γを１若しくは２個有していてもよい。)であり、最適にはフェニル基(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６２】
αが「C7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルベンジル、ジメチルベンジル、トリメチルベンジル、イソプロピルベンジル、ジイソプロピルベンジル、トリイソプロピルベンジル、2-、3-若しくは4-トリフルオロメチルベンジル、ジトリフルオロメチルベンジル、トリトリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、トリフルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリクロロベンジル、ヒドロキシベンジル、シアノベンジル、ニトロベンジル、シクロプロピルベンジル、シクロヘキシルベンジル、アダマンチルベンジル、フェニルベンジル、(メチルフェニル)ベンジル、(トリフルオロメチルフェニル)ベンジル、(メトキシフェニル)ベンジル、(フルオロフェニル)ベンジル、(クロロフェニル)ベンジル、ベンジルベンジル、(メチルベンジル)ベンジル、(トリフルオロメチルベンジル)ベンジル、(メトキシベンジル)ベンジル、(フルオロベンジル)ベンジル、(クロロベンジル)ベンジル、アセチルベンジル、アセチルオキシベンジル、アミノベンジル、ジメチルアミノベンジル、ジエチルアミノベンジル、メチレンジオキシベンジル、エチレンジオキシベンジル、メチルフェネチル、ジメチルフェネチル、トリメチルフェネチル、イソプロピルフェネチル、ジイソプロピルフェネチル、トリイソプロピルフェネチル、トリフルオロメチルフェネチル、ジトリフルオロメチルフェネチル、トリトリフルオロメチルフェネチル、メトキシフェネチル、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチル、トリフルオロフェネチル、クロロフェネチル、ヒドロキシフェネチル、シアノフェネチル、ニトロフェネチル、シクロプロピルフェネチル、シクロヘキシルフェネチル、アダマンチルフェネチル、フェニルフェネチル、ベンジルフェネチル、アセチルフェネチル、アセチルオキシフェネチル、アミノフェネチル、ジメチルアミノフェネチル、ジエチルアミノフェネチル、メチレンジオキシフェネチル、エチレンジオキシフェネチル、メチルナフチルメチル、ジメチルナフチルメチル、トリメチルナフチルメチル、イソプロピルナフチルメチル、ジイソプロピルナフチルメチル、トリイソプロピルナフチルメチル、トリフルオロメチルナフチルメチル、ジトリフルオロメチルナフチルメチル、トリトリフルオロメチルナフチルメチル、メトキシナフチルメチル、フルオロナフチルメチル、ジフルオロナフチルメチル、トリフルオロナフチルメチル、クロロナフチルメチル、ヒドロキシナフチルメチル、シアノナフチルメチル、ニトロナフチルメチル、シクロプロピルナフチルメチル、シクロヘキシルナフチルメチル、アダマンチルナフチルメチル、フェニルナフチルメチル、ベンジルナフチルメチル、アセチルナフチルメチル、アセチルオキシナフチルメチル、アミノナフチルメチル、ジメチルアミノナフチルメチル、ジエチルアミノナフチルメチル、メチレンジオキシナフチルメチル、エチレンジオキシナフチルメチルを挙げることができ、好適にはフェニルC1-C6アルキル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C4アルキル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC1-C4アルキル基(アリール部分に置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６３】
αが「C7-C11アリールカルボニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルベンゾイル、ジメチルベンゾイル、トリメチルベンゾイル、イソプロピルベンゾイル、ジイソプロピルベンゾイル、トリイソプロピルベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、トリフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、ジクロロベンゾイル、ヒドロキシベンゾイル、シアノベンゾイル、ニトロベンゾイル、アセチルベンゾイル、アセチルオキシベンゾイル、アミノベンゾイル、ジメチルアミノベンゾイル、メチレンジオキシベンゾイル、メチルナフトイル、イソプロピルナフトイル、ジイソプロピルナフトイル、トリイソプロピルナフトイル、トリフルオロメチルナフトイル、メトキシナフトイル、フルオロナフトイル、ジフルオロナフトイル、トリフルオロナフトイル、クロロナフトイル、ジクロロナフトイル、ヒドロキシナフトイル、シアノナフトイル、ニトロナフトイル、アセチルナフトイル、アセチルオキシナフトイル、アミノナフトイル、ジメチルアミノナフトイル、メチレンジオキシナフトイルを挙げることができ、好適にはベンゾイル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはベンゾイル基(置換分γを１若しくは２個有していてもよい。)であり、最適にはベンゾイル基(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６４】
αが「C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルフェニルアセチル、イソプロピルフェニルアセチル、ジイソプロピルフェニルアセチル、トリイソプロピルフェニルアセチル、トリフルオロメチルフェニルアセチル、メトキシフェニルアセチル、フルオロフェニルアセチル、ジフルオロフェニルアセチル、トリフルオロフェニルアセチル、クロロフェニルアセチル、ジクロロフェニルアセチル、ヒドロキシフェニルアセチル、シアノフェニルアセチル、ニトロフェニルアセチル、アセチルフェニルアセチル、アセチルオキシフェニルアセチル、アミノフェニルアセチル、ジメチルアミノフェニルアセチル、メチレンジオキシフェニルアセチル、4-(メチルフェニル)ブチル、4-(イソプロピルフェニル)ブチル、4-(ジイソプロピルフェニル)ブチル、4-(トリイソプロピルフェニル)ブチル、4-(トリフルオロメチルフェニル)ブチル、4-(フルオロフェニル)ブチル、4-(ジフルオロフェニル)ブチル、4-(トリフルオロフェニル)ブチル、4-(クロロフェニル)ブチル、4-(ヒドロキシフェニル)ブチル、4-(シアノフェニル)ブチル、4-(ニトロフェニル)ブチル、4-(アセチルフェニル)ブチル、4-(アセチルオキシフェニル)ブチル、4-(アミノフェニル)ブチル、4-(ジメチルアミノフェニル)ブチル、4-(メチレンジオキシフェニル)ブチルを挙げることができ、好適にはフェニルC2-C7アルキルカルボニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC2-C5アルキルカルボニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC2-C5アルキルカルボニル基(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６５】
αが「複素芳香環(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルフリル、イソプロピルフリル、トリフルオロメチルフリル、シアノフリル、ニトロフリル、フルオロフリル、クロロフリル、メチルチエニル、イソプロピルチエニル、トリフルオロメチルチエニル、シアノチエニル、ニトロチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、メチルピロリル、イソプロピルピロリル、トリフルオロメチルピロリル、シアノピロリル、ニトロピロリル、フルオロピロリル、クロロピロリル、メチルピリジル、イソプロピルピリジル、トリフルオロメチルピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、フルオロピリジル、又はクロロピリジルを挙げることができ、好適には５若しくは６員複素芳香環(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適には５若しくは６員複素芳香環(置換分γを１若しくは２個有していてもよい。)であり、最適には５若しくは６員複素芳香環(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６６】
αが「複素芳香環カルボニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルフリルカルボニル、イソプロピルフリルカルボニル、トリフルオロメチルフリルカルボニル、シアノフリルカルボニル、ニトロフリルカルボニル、フルオロフリルカルボニル、クロロフリルカルボニル、メチルチエニルカルボニル、イソプロピルチエニルカルボニル、トリフルオロメチルチエニルカルボニル、シアノチエニルカルボニル、ニトロチエニルカルボニル、フルオロチエニルカルボニル、クロロチエニルカルボニル、メチルピロリルカルボニル、イソプロピルピロリルカルボニル、トリフルオロメチルピロリルカルボニル、シアノピロリルカルボニル、ニトロピロリルカルボニル、フルオロピロリルカルボニル、クロロピロリルカルボニル、メチルニコチノイル、イソプロピルニコチノイル、トリフルオロメチルニコチノイル、シアノニコチノイル、ニトロニコチノイル、フルオロニコチノイル、又はクロロニコチノイルを挙げることができ、好適には５若しくは６員複素芳香環カルボニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適には５若しくは６員複素芳香環カルボニル基(置換分γを１若しくは２個有していてもよい。)であり、最適には５若しくは６員複素芳香環カルボニル基(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６７】
αが「C6-C10アリールスルホニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルフェニルスルホニル、イソプロピルフェニルスルホニル、トリフルオロメチルフェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、フルオロフェニルスルホニル、クロロフェニルスルホニル、ヒドロキシフェニルスルホニル、シアノフェニルスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、シクロヘキシルフェニルスルホニル、アダマンチルフェニルスルホニル、ビフェニルスルホニル、ベンジルフェニルスルホニル、アセチルフェニルスルホニル、アセチルオキシフェニルスルホニル、アミノフェニルスルホニル、ジメチルアミノフェニルスルホニル、メチレンジオキシフェニルスルホニル、メチルナフチルスルホニル、ジメチルナフチルスルホニル、トリメチルナフチルスルホニル、イソプロピルナフチルスルホニル、トリフルオロメチルナフチルスルホニル、メトキシナフチルスルホニル、フルオロナフチルスルホニル、クロロナフチルスルホニル、シアノナフチルスルホニル、ニトロナフチルスルホニル、シクロヘキシルナフチルスルホニル、アダマンチルナフチルスルホニル、フェニルナフチルスルホニル、ベンジルナフチルスルホニル、アセチルナフチルスルホニル、アセチルオキシナフチルスルホニル、アミノナフチルスルホニル、ジメチルアミノナフチルスルホニル、又はメチレンジオキシナフチルスルホニルを挙げることができ、好適にはフェニルスルホニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルスルホニル基(置換分γを１若しくは２個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルスルホニル基(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６８】
αが「C7-C16アラルキルスルホニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分γを有する当該基としては、例えばメチルベンジルスルホニル、イソプロピルベンジルスルホニル、トリフルオロメチルベンジルスルホニル、メトキシベンジルスルホニル、フルオロベンジルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、ヒドロキシベンジルスルホニル、シアノベンジルスルホニル、ニトロベンジルスルホニル、シクロヘキシルベンジルスルホニル、アダマンチルベンジルスルホニル、フェニルベンジルスルホニル、ベンジルベンジルスルホニル、アセチルベンジルスルホニル、アセチルオキシベンジルスルホニル、アミノベンジルスルホニル、ジメチルアミノベンジルスルホニル、メチレンジオキシベンジルスルホニル、メチルフェネチルスルホニル、イソプロピルフェネチルスルホニル、トリフルオロメチルフェネチルスルホニル、メトキシフェネチルスルホニル、フルオロフェネチルスルホニル、クロロフェネチルスルホニル、ヒドロキシフェネチルスルホニル、シアノフェネチルスルホニル、ニトロフェネチルスルホニル、シクロヘキシルフェネチルスルホニル、アダマンチルフェネチルスルホニル、フェニルフェネチルスルホニル、ベンジルフェネチルスルホニル、アセチルフェネチルスルホニル、アセチルオキシフェネチルスルホニル、アミノフェネチルスルホニル、ジメチルアミノフェネチルスルホニル、メチレンジオキシフェネチルスルホニル、メチルナフチルメチルスルホニル、イソプロピルナフチルメチルスルホニル、トリフルオロメチルナフチルメチルスルホニル、メトキシナフチルメチルスルホニル、フルオロナフチルメチルスルホニル、クロロナフチルメチルスルホニル、ヒドロキシナフチルメチルスルホニル、シアノナフチルメチルスルホニル、ニトロナフチルメチルスルホニル、シクロヘキシルナフチルメチルスルホニル、アダマンチルナフチルメチルスルホニル、フェニルナフチルメチルスルホニル、ベンジルナフチルメチルスルホニル、アセチルナフチルメチルスルホニル、アセチルオキシナフチルメチルスルホニル、アミノナフチルメチルスルホニル、ジメチルアミノナフチルメチルスルホニル、又はメチレンジオキシナフチルメチルスルホニルを挙げることができ、好適にはフェニルC1-C6アルキルスルホニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C4アルキルスルホニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C2アルキルスルホニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC1-C2アルキルスルホニル基(置換分γを１個有していてもよい。)である。
【００６９】
βが「C6-C10アリール基(置換分δを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分δを有する当該基としては、例えばメチルフェニル、イソプロピルフェニル、ビフェニル、ベンジルフェニル、アセチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、アダマンチルフェニル、ベンゾイルフェニル、フェニルアセチルフェニル、ニコチノイルフェニル、メチルナフチル、イソプロピルナフチル、フェニルナフチル、ベンジルナフチル、アセチルナフチル、シクロヘキシルナフチル、アダマンチルナフチル、ベンゾイルナフチル、フェニルアセチルナフチル、又はニコチノイルナフチルを挙げることができ、好適にはフェニル基(置換分δを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニル基(置換分δを１若しくは２個有していてもよい。)であり、最適にはフェニル基(置換分δを１個有していてもよい。)である。
【００７０】
βが「C7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分δを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分δを有する当該基としては、例えばメチルベンジル、イソプロピルベンジル、フェニルベンジル、ベンジルベンジル、アセチルベンジル、シクロヘキシルベンジル、アダマンチルベンジル、ベンゾイルベンジル、フェニルアセチルベンジル、ニコチノイルベンジル、メチルフェネチル、イソプロピルフェネチル、フェニルフェネチル、ベンジルフェネチル、アセチルフェネチル、シクロヘキシルフェネチル、アダマンチルフェネチル、ベンゾイルフェネチル、フェニルアセチルフェネチル、ニコチノイルフェネチル、メチルナフチルメチル、イソプロピルナフチルメチル、フェニルナフチルメチル、ベンジルナフチルメチル、アセチルナフチルメチル、シクロヘキシルナフチルメチル、アダマンチルナフチルメチル、ベンゾイルナフチルメチル、フェニルアセチルナフチルメチル、又はニコチノイルナフチルメチルを挙げることができ、好適にはフェニルC1-C6アルキル基(アリール部分に置換分δを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C4アルキル基(アリール部分に置換分δを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール部分に置換分δを１乃至３個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール部分に置換分δを１個有していてもよい。)である。
【００７１】
βが「置換分δを１若しくは２個有していてもよいアミノ基」を示す場合、当該基としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓ-ブチルアミノ、ｔ-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、フェニルアミノ、1-若しくは2-インデニルアミノ、1-若しくは2-ナフチルアミノ、ベンジルアミノ、1-若しくは2-ナフチルメチルアミノ、1-インデニルメチルアミノ、1-若しくは2-フェネチルアミノ、1-、2-若しくは3-フェニルプロピルアミノ、4-フェニルブチルアミノ、1-フェニルブチルアミノ、5-フェニルペンチルアミノ、6-フェニルヘキシルアミノ、ジベンジルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、クロトイルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、アダマンチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、1-若しくは2-ナフトイルアミノ、1-インダンカルボニルアミノ、1-若しくは2-ナフトイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、3-フェニルプロピオニルアミノ、4-フェニルブチリルアミノ、5-フェニルペンタノイルアミノ、6-フェニルヘキサノイルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、トリアゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、オキサジアゾリルカルボニルアミノ、チアジアゾリルカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアセチルアミノ、Ｎ-ホルミル-Ｎ-ヘキシルアミノ、Ｎ-アセチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ-アセチル-Ｎ-エチルアミノ、Ｎ-アセチル-Ｎ-プロピルアミノ、Ｎ-アセチル-Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-アセチル-Ｎ-ペンチルアミノ、Ｎ-アセチル-Ｎ-ヘキシルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-エチルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-プロピルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-ペンチルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-ヘキシルアミノ、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-フェニルアミノ、Ｎ-ベンジル-Ｎ-ベンゾイルアミノ、Ｎ-ヘキシル-Ｎ-1-ナフトイルアミノ、Ｎ-ヘキシル-Ｎ-2-ナフトイルアミノ、Ｎ-ヘキシル-Ｎ-フェニルアセチルアミノ、Ｎ-ブチル-Ｎ-ニコチノイルアミノ、Ｎ-ヘキシル-Ｎ-ニコチノイルアミノ、Ｎ-イソニコチノイル-Ｎ-ヘキシルアミノ、又は4-トリフルオロメチルフェニルカルバモイルアミノを挙げることができ、好適にはアミノ基(置換分としてC1-C10アルキル、又はC1-C7脂肪族アシルを１ないし２個有していてもよい。)であり、更に好適にはアミノ基(C1-C6アルキル、又はC1-C2脂肪族アシルを１ないし２個有していてもよい。)である。
【００７２】
以上の置換分α及びβの定義より、
Ｒ1が「カルバモイル基(置換分αを１若しくは２個有していてもよい。)」を示す場合、置換分を有する当該基としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ｓ-ブチルカルバモイル、ｔ-ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、デシルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、テトラフルオロプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、アダマンチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、メチルフェニルカルバモイル、イソプロピルフェニルカルバモイル、ジイソプロピルフェニルカルバモイル、トリイソプロピルフェニルカルバモイル、2-、3-若しくは4-トリフルオロメチルフェニルカルバモイル、2-、3-若しくは4-メトキシフェニルカルバモイル、フルオロフェニルカルバモイル、ジフルオロフェニルカルバモイル、トリフルオロフェニルカルバモイル、2-、3-若しくは4-クロロフェニルカルバモイル、ジクロロフェニルカルバモイル、ヒドロキシフェニルカルバモイル、2,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルカルバモイル、2,5-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニルカルバモイル、シアノフェニルカルバモイル、ニトロフェニルカルバモイル、シクロプロピルフェニルカルバモイル、シクロヘキシルフェニルカルバモイル、アダマンチルフェニルカルバモイル、ビフェニルカルバモイル、ベンジルフェニルカルバモイル、アセチルフェニルカルバモイル、アセチルオキシフェニルカルバモイル、アミノフェニルカルバモイル、ジメチルアミノフェニルカルバモイル、ジエチルアミノフェニルカルバモイル、メチレンジオキシフェニルカルバモイル、エチレンジオキシフェニルカルバモイル、1-若しくは2-ナフチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、メチルベンジルカルバモイル、イソプロピルベンジルカルバモイル、ジイソプロピルベンジルカルバモイル、トリイソプロピルベンジルカルバモイル、トリフルオロメチルベンジルカルバモイル、メトキシベンジルカルバモイル、フルオロベンジルカルバモイル、ジフルオロベンジルカルバモイル、トリフルオロベンジルカルバモイル、2-、3-若しくは4-クロロベンジルカルバモイル、ジクロロベンジルカルバモイル、ヒドロキシベンジルカルバモイル、シアノベンジルカルバモイル、ニトロベンジルカルバモイル、シクロプロピルベンジルカルバモイル、シクロヘキシルベンジルカルバモイル、アダマンチルベンジルカルバモイル、フェニルベンジルカルバモイル、ベンジルベンジルカルバモイル、アセチルベンジルカルバモイル、アセチルオキシベンジルカルバモイル、アミノベンジルカルバモイル、ジメチルアミノベンジルカルバモイル、メチレンジオキシベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、トリフルオロメチルフェネチルカルバモイル、フルオロフェネチルカルバモイル、シクロプロピルカルボニルカルバモイル、シクロヘキシルカルボニルカルバモイル、アダマンチルカルボニルカルバモイル、ベンゾイルカルバモイル、フェニルアセチルカルバモイル、4-フェニルブチルカルバモイル、ピロリルカルバモイル、フリルカルバモイル、チエニルカルバモイル、2-、3-若しくは4-ピリジルカルバモイル、ピロリルカルボニルカルバモイル、フリルカルボニルカルバモイル、チエニルカルボニルカルバモイル、ニコチノイルカルバモイル、メタンスルホニルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、ベンゼンスルホニルカルバモイル、トルエンスルホニルカルバモイル、又はベンジルスルホニルカルバモイルを挙げることができ、好適にはカルバモイル基(置換分αを１個有していてもよい。)であり、更に好適にはカルバモイル基(置換分としてC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、置換分γを１乃至３個有していてもよいC6-C10アリール基、又は置換分γを１乃至３個有していてもよいC6-C10アリール及びC1-C6アルキルを有するアラルキル基で１個置換されていてもよい。)である。
【００７３】
Ｒ1が「チオカルバモイル基(置換分αを１若しくは２個有していてもよい。)」を示す場合、置換分を有する当該基としては、例えばメチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル、イソプロピルチオカルバモイル、ブチルチオカルバモイル、ｓ-ブチルチオカルバモイル、ｔ-ブチルチオカルバモイル、ペンチルチオカルバモイル、ヘキシルチオカルバモイル、デシルチオカルバモイル、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロペンチルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル、アダマンチルチオカルバモイル、フェニルチオカルバモイル、メチルフェニルチオカルバモイル、イソプロピルフェニルチオカルバモイル、ジイソプロピルフェニルチオカルバモイル、トリイソプロピルフェニルチオカルバモイル、2-、3-若しくは4-トリフルオロメチルフェニルチオカルバモイル、2-、3-若しくは4-メトキシフェニルチオカルバモイル、フルオロフェニルチオカルバモイル、ジフルオロフェニルチオカルバモイル、トリフルオロフェニルチオカルバモイル、2-、3-若しくは4-クロロフェニルチオカルバモイル、ジクロロフェニルチオカルバモイル、2,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルチオカルバモイル、2,5-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニルチオカルバモイル、ヒドロキシフェニルチオカルバモイル、シアノフェニルチオカルバモイル、ニトロフェニルチオカルバモイル、シクロヘキシルフェニルチオカルバモイル、アダマンチルフェニルチオカルバモイル、ビフェニルチオカルバモイル、ベンジルフェニルチオカルバモイル、アセチルフェニルチオカルバモイル、アセチルオキシフェニルチオカルバモイル、アミノフェニルチオカルバモイル、ジメチルアミノフェニルチオカルバモイル、メチレンジオキシフェニルチオカルバモイル、1-若しくは2-ナフチルチオカルバモイル、ベンジルチオカルバモイル、メチルベンジルチオカルバモイル、イソプロピルベンジルチオカルバモイル、ジイソプロピルベンジルチオカルバモイル、トリイソプロピルベンジルチオカルバモイル、トリフルオロメチルベンジルチオカルバモイル、フルオロベンジルチオカルバモイル、ジフルオロベンジルチオカルバモイル、トリフルオロベンジルチオカルバモイル、2-、3-若しくは4-クロロベンジルチオカルバモイル、ジクロロベンジルチオカルバモイル、ヒドロキシベンジルチオカルバモイル、シアノベンジルチオカルバモイル、ニトロベンジルチオカルバモイル、シクロプロピルベンジルチオカルバモイル、シクロヘキシルベンジルチオカルバモイル、アダマンチルベンジルチオカルバモイル、アセチルベンジルチオカルバモイル、アセチルオキシベンジルチオカルバモイル、アミノベンジルチオカルバモイル、ジメチルアミノベンジルチオカルバモイル、メチレンジオキシベンジルチオカルバモイル、シクロプロピルカルボニルチオカルバモイル、シクロヘキシルカルボニルチオカルバモイル、アダマンチルカルボニルチオカルバモイル、ベンゾイルチオカルバモイル、フェニルアセチルチオカルバモイル、2-、3-若しくは4-ピリジルチオカルバモイル、ニコチノイルチオカルバモイル、メタンスルホニルチオカルバモイル、トリフルオロメチルチオカルバモイル、ベンゼンスルホニルチオカルバモイル、トルエンスルホニルチオカルバモイル、又はベンジルスルホニルチオカルバモイルを挙げることができ、好適にはチオカルバモイル基(置換分αを１個有していてもよい。)であり、更に好適にはチオカルバモイル基(置換分としてC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)で１個置換されていてもよい。)である。
【００７４】
Ｒ1が「置換分αを１個有しているスルホニル基」を示す場合、当該基としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ｓ-ブタンスルホニル、ｔ-ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、アダマンタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、イソプロピルベンゼンスルホニル、ジイソプロピルベンゼンスルホニル、トリイソプロピルベンゼンスルホニル、トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ヒドロキシベンゼンスルホニル、シアノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、シクロヘキシルベンゼンスルホニル、アダマンチルベンゼンスルホニル、アセチルベンゼンスルホニル、アセチルオキシベンゼンスルホニル、アミノベンゼンスルホニル、ジメチルアミノベンゼンスルホニル、メチレンジオキシベンゼンスルホニル、1-若しくは2-ナフタレンスルホニル、フェニルメチルスルホニル、又はピリジンスルホニルを挙げることができ、好適にはスルホニル基(置換分としてC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)で１個置換されていてもよい。)である。
【００７５】
Ｒ1が「カルボニル基(置換分αを１個有している。)」を示す場合、置換分を有する当該基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓ-ブチルカルボニル、ｔ-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、デシルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、フェニルカルボニル、メチルフェニルカルボニル、イソプロピルフェニルカルボニル、ジイソプロピルフェニルカルボニル、トリイソプロピルフェニルカルボニル、2-、3-若しくは4-トリフルオロメチルフェニルカルボニル、2-、3-若しくは4-メトキシフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ジフルオロフェニルカルボニル、トリフルオロフェニルカルボニル、2-、3-若しくは4-クロロフェニルカルボニル、ジクロロフェニルカルボニル、2,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルカルボニル、2,5-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、シアノフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、シクロヘキシルフェニルカルボニル、アダマンチルフェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、ベンジルフェニルカルボニル、アセチルフェニルカルボニル、アセチルオキシフェニルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、ジメチルアミノフェニルカルボニル、メチレンジオキシフェニルカルボニル、1-若しくは2-ナフチルカルボニル、ベンジルカルボニル、メチルベンジルカルボニル、イソプロピルベンジルカルボニル、ジイソプロピルベンジルカルボニル、トリイソプロピルベンジルカルボニル、トリフルオロメチルベンジルカルボニル、フルオロベンジルカルボニル、ジフルオロベンジルカルボニル、トリフルオロベンジルカルボニル、2-、3-若しくは4-クロロベンジルカルボニル、ジクロロベンジルカルボニル、ヒドロキシベンジルカルボニル、シアノベンジルカルボニル、ニトロベンジルカルボニル、シクロプロピルベンジルカルボニル、シクロヘキシルベンジルカルボニル、アダマンチルベンジルカルボニル、アセチルベンジルカルボニル、アセチルオキシベンジルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ジメチルアミノベンジルカルボニル、メチレンジオキシベンジルカルボニル、シクロプロピルカルボニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルカルボニル、アダマンチルカルボニルカルボニル、ベンゾイルカルボニル、フェニルアセチルカルボニル、2-、3-若しくは4-ピリジルカルボニル、ニコチノイルカルボニル、メタンスルホニルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ベンゼンスルホニルカルボニル、トルエンスルホニルカルボニル、又はベンジルスルホニルカルボニルを挙げることができ、好適にはカルボニル基(置換分としてC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール基(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)で１個置換されていてもよい。)である。
【００７６】
Ｒ2、Ｒ3及びＬが「C6-C10アリール基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分を有する当該基としては、例えばメチルフェニル、イソプロピルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ビフェニル、ベンジルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニル、又は1-若しくは2-ナフチルを挙げることができ、好適にはフェニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニル基(置換分βを１若しくは２個有していてもよい。)であリ、最適にはフェニル基(置換分βで１個置換されてもよい。)である。
【００７７】
Ｒ2、Ｒ3及びＬが「C7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)」を示す場合、置換分を有する当該基としては、例えばメチルベンジル、イソプロピルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ヒドロキシベンジル、フェニルベンジル、シアノベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジメチルアミノベンジル、メチルフェネチル、イソプロピルフェネチル、トリフルオロメチルフェネチル、メトキシフェネチル、フルオロフェネチル、クロロフェネチル、ヒドロキシフェネチル、フェニルフェネチル、シアノフェネチル、ニトロフェネチル、アミノフェネチル、ジメチルアミノフェネチル、メチルナフチルメチル、イソプロピルナフチルメチル、トリフルオロメチルナフチルメチル、メトキシナフチルメチル、フルオロナフチルメチル、クロロナフチルメチル、ヒドロキシナフチルメチル、シアノナフチルメチル、ニトロナフチルメチル、アミノナフチルメチル、又はジメチルアミノナフチルメチルを挙げることができ、好適にはフェニルC1-C6アルキル基(アリール部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)であり、更に好適にはフェニルC1-C4アルキル基(アリール部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)であリ、更に好適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)であり、最適にはフェニルC1-C2アルキル基(アリール部分に置換分βを１個有していてもよい。)である。
本発明の化合物(I)のアミン誘導体化合物は、常法に従って塩にすることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔ-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ-ベンジル-Ｎ-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等のようなアリールスルホン酸塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等のようなアミノ酸の塩；フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸の塩等の有機酸及び；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩である。
【００７８】
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。例えば、前記一般式(I)のアミン誘導体化合物のチアゾリジン環及びオキサゾリジン環は不斉炭素を含み、また、置換基上にも不斉炭素が存在する場合があるので、光学異性体を有する。
【００７９】
つまり前記一般式(I)のアミン誘導体化合物にはＲ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在する。その各々、或はそれらの任意の割合の化合物いずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、光学活性の原料化合物を用いて化合物(I)のアミン誘導体化合物を合成するか又は合成した化合物(I)のアミン誘導体化合物を所望により通常の光学分割法若しくは分離法を用いて光学分割することにより得ることができる。
【００８０】
また、本発明の化合物(I)のアミン誘導体化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような溶媒和物を形成する場合には、これら全て本発明に包含される。
【００８１】
更に、本発明の化合物(I)のアミン誘導体化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのようなものも本発明に包含される。
【００８２】
更に、本発明には生体内において代謝されて本発明の化合物(I)のアミン誘導体化合物またはその薬理上許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て含むものである。
【００８３】
また、本発明の化合物(I)のアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩と組み合わせて医薬組成物をなす薬剤としては、スルホニルウレア剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗腫瘍剤及びＦＢＰase阻害剤を挙げることができる。
【００８４】
上記において、スルホニルウレア剤とは、インシュリンの分泌を促進させる薬剤であり、例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド等を挙げることができる。
【００８５】
上記において、α-グルコシダーゼ阻害剤とは、アミラーゼ、マルターゼ、α-デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であり、例えば、アカルボース、Ｎ-(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)バリオールアミン(一般名：ボグリボース)、ミグリトール等を挙げることができる。
【００８６】
上記において、アルドース還元酵素阻害剤とは、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病性合併症を阻止する薬剤であり、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、2,7-ジフルオロ-スピロ(9Ｈ-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン(一般名：イミレスタット〕、3-〔(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル〕-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2Ｈ)-キナゾリン酢酸(一般名：ゼナレスタット)、6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2',5'-ジオキソ-スピロ〔4Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン〕-2-カルボキサミド (SNK-860)、ゾポルレスタット、ソルビニル、1-〔(3-ブロモ-2-ベンゾフラニル)スルフォニル〕-2,4-イミダゾリジンジオン(M-16209)等を挙げることができる。
【００８７】
上記において、ビグアナイド剤とは、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤であり、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等を挙げることができる。
【００８８】
上記において、スタチン系化合物とは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ(HMG-CoA)リダクターゼを阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤であり、例えば、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン等を挙げることができる。
【００８９】
上記において、スクアレン合成阻害剤とは、スクアレン合成を阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤であり、例えば、(Ｓ)-α-〔ビス(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ)メトキシ〕ホスフィニル-3-フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩(BMS-188494)等を挙げることができる。
【００９０】
上記において、フィブラート系化合物とは、肝臓でのトリグリセリド合成および分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化することにより、血中トリグリセリドを低下させる薬剤であり、例えば、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート等を挙げることができる。
【００９１】
上記において、ＬＤＬ異化促進剤とは、ＬＤＬ(低密度リポタンパク質)受容体を増加することにより血中コレステロールを低下させる薬剤であり、例えば、特開平7-346144に記載された化合物またはその塩、具体的にはＮ-〔2-〔4-ビス(4-フルオロフェニル)メチル-1-ピペラジニル〕エチル〕-7,7-ジフェニル-2,4,6-ヘプタトリエン酸アミド等を挙げることができる。
【００９２】
上記したスタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物およびＬＤＬ異化促進剤は、血中のコレステロールやトリグリセリドを低下させる作用を有する他の薬剤と置き換えてもよい。このような薬剤としては、例えばニコモールやニセリトロール等のニコチン酸誘導体製剤；プロブコール等の抗酸化剤；コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤などを挙げることができる。
【００９３】
上記において、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤とは、アンジオテンシンＩＩによる血圧上昇を強く抑制し、血圧を降下させる薬剤である。このような薬剤としては、例えば、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン等を挙げることができる。
【００９４】
上記において、アンジオテンシン変換酵素阻害剤とは、アンジオテンシン変換酵素を阻害することにより、血圧を低下させると同時に糖尿病患者において部分的に血糖を低下させる薬剤であり、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル等を挙げることができる。
【００９５】
上記において、ＦＢＰase阻害剤とは、肝臓の糖新生系律速酵素である Fructose-1,6-biphosphatase (FBPase) の阻害作用を有し、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤となる薬剤である。
前記一般式(Ｉ)を有するアミン誘導体化合物において、好適には、
（１）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有していてもよい。)、チオカルバモイル基(置換分αを１個有していてもよい。)、スルホニル基(置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(置換分αを１個有している。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有している。)、チオカルバモイル基(置換分αを１個有している。)、スルホニル基(置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(置換分αを１個有している。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有している。)、チオカルバモイル基(置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(置換分αを１個有している。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有している。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）Ｒ1が、チオカルバモイル基(置換分αを１個有している。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）Ｒ1が、カルボニル基(置換分αを１個有している。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）Ｒ2が、水素原子、C1-C10アルキル基、フェニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）Ｒ2が、水素原子、C1-C10アルキル基、フェニル基(置換分βを１個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）Ｒ2が、水素原子、又はC1-C10アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）Ｒ2が、水素原子、又はC1-C6アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１）Ｒ2が、水素原子を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２）Ｒ2が、C1-C6アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３）Ｒ3が、水素原子、C1-C6アルキル基、フェニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４）Ｒ3が、水素原子、C1-C6アルキル基、フェニル基(置換分βを１個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１５）Ｒ3が、水素原子、又はC1-C4アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１６）Ｒ3が、C1-C2アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１７）Ｒ3が、メチル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１８）Ｗ1、Ｗ2及びＷ3が、それぞれ単結合又はC1-C6アルキレン基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（１９）Ｗ1、Ｗ2及びＷ3が、それぞれ単結合又はC1-C4アルキレン基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２０）Ｗ1及びＷ2が、それぞれ単結合又はC1-C4アルキレン基を示し、Ｗ3が、C1-C2アルキレン基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２１）Ｗ1及びＷ2が、それぞれ単結合又はC1-C2アルキレン基を示し、Ｗ3が、メチレン基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２２）Ｗ1及びＷ2が、単結合を示し、Ｗ3が、メチレン基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２３）Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙが、酸素原子を示し、Ｑが、硫黄原子を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２４）Ｘが、酸素原子を示し、Ｙが、酸素原子を示し、Ｑが、硫黄原子を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２５）Ｚが、＝ＣＨ−基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２６）Ｚが、窒素原子を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２７）Ａｒが、ナフタレン環を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２８）Ａｒが、ベンゼン環を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（２９）Ｌが、Ａｒ環上における１乃至４個の置換分であり、水素原子、C1-C6アルキル基、フェニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３０）Ｌが、Ａｒ環上における１乃至４個の置換分であり、それぞれ水素原子、C1-C6アルキル基、フェニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３１）Ｌが、Ａｒ環上における１乃至４個の置換分であり、それぞれ水素原子、又はC1-C6アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３２）Ｌが、Ａｒ環上における１乃至４個の置換分であり、それぞれ水素原子、又はC1-C4アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３３）Ｌが、水素原子を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３４）置換分αが、(i)C1-C10アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)フェニルC1-C6アルキル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)フェニルカルボニル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(vi)複素芳香環基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(vii)C1-C4アルキルスルホニル基、(viii)C1-C4ハロゲノアルキルスルホニル基、又は(ix)フェニルスルホニル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３５）置換分αが、(i)C1-C8アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)フェニルC1-C4アルキル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)ピリジル基、(vi)メタンスルホニル基、(vii)トリフルオロメタンスルホニル基、又は(viii)フェニルスルホニル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３６）置換分αが、(i)C1-C8アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)フェニルC1-C4アルキル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)ピリジル基、又は(vi) フェニルスルホニル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３７）置換分αが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)ベンジル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又は(v)ピリジル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３８）置換分αが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又は(iv)ピリジル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（３９）置換分αが、C1-C4アルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４０）置換分αが、C5-C10シクロアルキル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４１）置換分αが、フェニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４２）置換分αが、ピリジル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４３）置換分βが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)C1-C2ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C4アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、又は(viii)アミノ基(置換分δを1若しくは2個有していてもよい。)を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４４）置換分βが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)トリフルオロメチル基、(iii)C1-C2アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、又は(vi)アミノ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４５）置換分βが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)ハロゲン原子、又は(iii)ヒドロキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４６）置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C4ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C6アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)フェニル基、(ix)ベンジル基、(x)C1-C5脂肪族アシル基、(xi)アミノ基、又は(xii)C1-C4アルキレンジオキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４７）置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C2ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C4アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)C1-C2脂肪族アシル基、又は(ix)C1-C4アルキレンジオキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４８）置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)トリフルオロメチル基、(iii)C1-C4アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)C1-C2脂肪族アシル基、又は(ix)C1-C4アルキレンジオキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（４９）置換分γが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)トリフルオロメチル基、(iii)ハロゲン原子、又は(iv)ニトロ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（５０）置換分γが、C1-C4アルキル基、又はハロゲン原子を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（５１）置換分δが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ベンジル基、(iv)C1-C5脂肪族アシル基、又は(v)ベンゾイル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（５２）置換分δが、C1-C4アルキル基、又はC1-C2脂肪族アシル基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
また、前記一般式(I)を有するアミン誘導体化合物において、(１）乃至(６）からＲ1を選択し、(７）乃至(１２）からＲ2を選択し、(１３）乃至(１７）からＲ3を選択し、(１８）乃至(２２）からＷ1、Ｗ2及びＷ3を選択し、(２３）若しくは(２４）からＸ、Ｙ及びＱを選択し、(２５）若しくは(２６）からＺを選択し、(２７）若しくは(２８）からＡｒを選択し、(２９）乃至(３３）からＬを選択し、(３４）乃至(４２）からαを選択し、(４３）乃至(４５）からβを選択し、(４６）乃至(５０）からγを選択し、(５１）若しくは(５２）からδを選択して組み合わせた化合物も好適である。
【００９６】
例えば、前記一般式(I）を有するアミン誘導体化合物において、次の化合物も好適である。
（５３）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有していてもよい。)、チオカルバモイル基(置換分αを１個有していてもよい。)、スルホニル基(置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(置換分αを１個有している。)を示し、Ｒ2が、水素原子、C1-C10アルキル基、フェニル基(置換分βを１個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１個有していてもよい。)を示し、
Ｒ3が、水素原子、C1-C6アルキル基、フェニル基(置換分βを１個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１個有していてもよい。)を示し、
Ｗ1、Ｗ2及びＷ3が、それぞれ単結合又はC1-C4アルキレン基を示し、
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙが、酸素原子を示し、Ｑが、硫黄原子を示し、
Ｚが、＝ＣＨ−基を示し、
Ａｒが、ベンゼン環を示し、
Ｌが、Ａｒ環上における１乃至４個の置換分であり、それぞれ水素原子、C1-C6アルキル基、フェニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はベンジル基(フェニル部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分αが、(i)C1-C8アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)フェニルC1-C4アルキル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)ピリジル基、(vi)メタンスルホニル基、(vii)トリフルオロメタンスルホニル基、又は(viii)フェニルスルホニル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分βが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)トリフルオロメチル基、(iii)C1-C2アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、又は(vi)アミノ基を示し、置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C4ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C6アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)フェニル基、(ix)ベンジル基、(x)C1-C5脂肪族アシル基、(xi)アミノ基、又は(xii)C1-C4アルキレンジオキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（５４）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有している。)、チオカルバモイル基(置換分αを１個有している。)、スルホニル基(置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(置換分αを１個有している。)を示し、
Ｒ2が、水素原子、又はC1-C10アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子、又はC1-C4アルキル基を示し、
Ｗ1及びＷ2が、それぞれ単結合又はC1-C4アルキレン基を示し、Ｗ3が、C1-C2アルキレン基を示し、
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙが、酸素原子を示し、Ｑが、硫黄原子を示し、
Ｚが、＝ＣＨ−基を示し、
Ａｒが、ベンゼン環を示し、
Ｌが、Ａｒ環上における１乃至４個の置換分であり、それぞれ水素原子、又はC1-C4アルキル基を示し、
置換分αが、(i)C1-C8アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)フェニルC1-C4アルキル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)ピリジル基、又は(vi) フェニルスルホニル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)トリフルオロメチル基、(iii)C1-C4アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)C1-C2脂肪族アシル基、又は(ix)C1-C4アルキレンジオキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
（５５）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１個有している。)、チオカルバモイル基(置換分αを１個有している。)、又はカルボニル基(置換分αを１個有している。)を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、
Ｒ3が、C1-C2アルキル基を示し、
Ｗ1及びＷ2が、それぞれ単結合又はC1-C2アルキレン基を示し、Ｗ3が、メチレン基を示し、
Ｘが、酸素原子を示し、Ｙが、酸素原子を示し、Ｑが、硫黄原子を示し、
Ｚが、＝ＣＨ−基を示し、
Ａｒが、ベンゼン環を示し、
Ｌが、水素原子を示し、
置換分αが、(i)C1-C4アルキル基、(ii)C5-C10シクロアルキル基、(iii)C6-C1 0アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(iv)ベンジル基(フェニル部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又は(v)ピリジル基を示し、
置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C2ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C4アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)C1-C2脂肪族アシル基、又は(ix)C1-C4アルキレンジオキシ基を示すアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
更に、前記一般式(I)を有するアミン誘導体化合物において、次の化合物も好適である。
（５６）Ｒ1が、カルバモイル基(置換分αを１若しくは２個有していてもよい。)、チオカルバモイル基(置換分αを１若しくは２個有していてもよい。)、又はスルホニル基(置換分αを１個有している。)を示し、
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ水素原子、C1-C10アルキル基、C6-C10アリール基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
Ｗ1、Ｗ2及びＷ3が、それぞれ単結合又はC1-C8アルキレン基を示し、
Ｘ、Ｙ及びＱが、それぞれ酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚが、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒはベンゼン環又はナフタレン環を示し、
ＬはＡｒ環上における１乃至４個の置換分であり、水素原子、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はC7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分βを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分αが、(i)C1-C10アルキル基、(ii)C1-C6ハロゲノアルキル基、(iii)C3-C10シクロアルキル基、(iv)C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(v)C7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(vi)C4-C11シクロアルキルカルボニル基、(vii)C7-C11アリールカルボニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(viii)C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(ix)複素芳香環基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(x)複素芳香環カルボニル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、(xi)C1-C6アルキルスルホニル基、(xii)C1-C6ハロゲノアルキルスルホニル基、(xiii)C6-C10アリールスルホニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、又は(xiv)C7-C16アラルキルスルホニル基(アリール部分に置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示し、
置換分βが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C6ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C6アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)C6-C10アリール基(置換分δを１乃至３個有していてもよい。)、(vii)C7-C16アラルキル基(アリール部分に置換分δを１乃至３個有していてもよい。)、(viii)シアノ基、(ix)ニトロ基、又は(x)アミノ基(置換分δを1若しくは2個有していてもよい。)を示し、
置換分γが、(i)C1-C6アルキル基、(ii)C1-C6ハロゲノアルキル基、(iii)C1-C6アルコキシ基、(iv)ハロゲン原子、(v)ヒドロキシ基、(vi)シアノ基、(vii)ニトロ基、(viii)C3-C10シクロアルキル基、(ix)C6-C10アリール基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(x)C7-C16アラルキル基（アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(xi)C1-C7脂肪族アシル基、(xii)C1-C7脂肪族アシルオキシ基、(xiii)アミノ基、(xiv)ジC1-C6アルキルアミノ、又は(xv)C1-C4アルキレンジオキシ基を示し、
置換分δが、(i)C1-C10アルキル基、(ii)C6-C10アリール基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(iii)C7-C16アラルキル基（アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(iv)C1-C7脂肪族アシル基、(v)C4-C11シクロアルキルカルボニル基、(vi)C7-C11アリールカルボニル基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）、(vii)C8-C17アラルキルカルボニル基(アリール上に置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。)、又は(viii)複素芳香環カルボニル基（置換分として、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよい。）を示す。］
を有するアミン誘導体化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明の化合物として、例えば、第１表乃至６表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、第１表及び第２表の化合物は(Ｉ-１)の構造式を、第３表乃至第６表の化合物は、それぞれ(Ｉ-２)乃至(Ｉ-５)の構造式を有する。但し、表中の略記は以下の通りである。
Ac：アセチル基、Ada(1):1-アダマンチル基、Ada(1)c:1-アダマンチルカルボニル基、Boz：ベンゾイル基、Bu：ブチル基、tBu ：ｔ-ブチル基、Bz：ベンジル基、EdO：エチレンジオキシ基、Et：エチル基、Hx：ヘキシル基、cHx：シクロヘキシル基、cHxc：シクロヘキシルカルボニル基、MdO：メチレンジオキシ基、Me：メチル基、Nic：ニコチノイル、iNic：イソニコチノイル、Np：ナフチル基、Ph：フェニル基、cPn：シクロペンチル基、cPn：シクロペンチルカルボニル基、Pr：プロピル基、cPrc：シクロプロピルカルボニル基、iPr ：イソプロピル基、sPr：ｓ-プロピル基、Pyr：ピリジル基。
【００９７】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
好適には、例示化合物番号、
(１-２) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-エチル尿素、
(１-８) １-(アダマンタン-１-イル)-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)尿素、
(１-９) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-フェニル尿素、
(１-５９) １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)尿素、
(１-１６５)１-(アダマンタン-１-イル)-３-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]尿素、
(１-１７２)１-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(１-１７４) １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]尿素、
(１-１９２) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]-２,６-ジメチルフェニル)-３-(４-ニトロフェニル)尿素、
(１-１９６) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-１-ｎ-ヘキシル-３-フェニル尿素、
(１-２０２) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-１-ｎ-ヘキシル-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(１-２０３) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-１-ｎ-ヘキシル-３-(４-フルオロフェニル)尿素、
(１-２１０) １-(アダマンタン-１-イル)-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)尿素、
(１-２１３) １-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)尿素、
(１-２１７) １-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(１-２２３) １-ベンジル-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)尿素、
(１-２３２) １-[４-(２-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]エチル)フェニル]-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(１-２８４) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(ｃ-ヘキシル)チオ尿素、
(１-２９９) １-ベンジル-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)チオ尿素、
(１-３００) １-ベンジル-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)チオ尿素、
(１-３１２) １-(４-クロロフェニル)-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]-２,６-ジメチルフェニル)チオ尿素、
(１-３１６) Ｎ-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)メタンスルホンアミド、
(２-５) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-ｎ-ヘキシル尿素、
(２-９) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-フェニル尿素、
(２-２４) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(２-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(２-２６) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(２-２９) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-フルオロフェニル)尿素、
(２-４１) １-(３-シアノフェニル)―３-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)尿素、
(２-８２) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-トリフルオロメチル)ベンジル尿素、
(２-１９０) １-(２-ｔ-ブチル-５-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシメチル]フェニル)-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(３-７０) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-３-メチル-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-５-イルチオ]-２,６-ジメチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(６-１) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]アセトアミド、
(６-４) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]-Ｎ-ｎ-ヘキシルアセトアミド、
(６-７) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]シクロペンタンカルボン酸アミド、
(６-８) N-[4-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシメチル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]シクロヘキサンカルボン酸アミド、
(６-１０) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-１１) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]ナフタレン-２-カルボン酸アミド、
(６-１９) ２,４-ジフルオロ-Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-２１) ３-クロロ-Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-３６) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ニコチン酸アミド、
(６-３７) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]イソニコチン酸アミド、
(６-５１) ３,５-ジ-ｔ-ブチル-Ｎ-〔２-(４-[２-〔４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル〕-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル〕-４-ヒドロキシベンズアミド、
(６-５６)２-(３-クロロフェニル)-Ｎ-[２-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]エチル]アセトアミド、
(６-５９) Ｎ-[２-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]エチル]ニコチンアミド、
又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
【０１４３】
更に好適には、例示化合物番号、
(１-２) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-エチル尿素、
(１-８) １-(アダマンタン-１-イル)-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)尿素、
(１-９) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-フェニル尿素、
(１-１７４) １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]尿素、
(１-１９２) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]-２,６-ジメチルフェニル)-３-(４-ニトロフェニル)尿素、
(１-２０３) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-１-ｎ-ヘキシル-３-(４-フルオロフェニル)尿素、
(１-２１３) １-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)尿素、
(１-２２３) １-ベンジル-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)尿素、
(１-２８４) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(ｃ-ヘキシル)チオ尿素、
(１-３００) １-ベンジル-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)チオ尿素、
(１-３１２) １-(４-クロロフェニル)-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]-２,６-ジメチルフェニル)チオ尿素、
(１-３１６) Ｎ-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)メタンスルホンアミド、
(２-９) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-フェニル尿素、
(２-２４) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(２-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(２-２６) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(２-２９) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-フルオロフェニル)尿素、
(２-８２) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-トリフルオロメチル)ベンジル尿素、
(６-１) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]アセトアミド、
(６-４) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]-Ｎ-ｎ-ヘキシルアセトアミド、
(６-７) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]シクロペンタンカルボン酸アミド、
(６-１０) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-１１) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]ナフタレン-２-カルボン酸アミド、
(６-１９) ２,４-ジフルオロ-Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-２１) ３-クロロ-Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-３６) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ニコチン酸アミド、
(６-３７) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]イソニコチン酸アミド、
(６-５１) ３,５-ジ-ｔ-ブチル-Ｎ-〔２-(４-[２-〔４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル〕-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル〕-４-ヒドロキシベンズアミド、
(６-５６) ２-(３-クロロフェニル)-Ｎ-[２-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]エチル]アセトアミド、
(６-５９) Ｎ-[２-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]エチル]ニコチンアミド、
又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
【０１４４】
最適には、例示化合物番号、
(１-２) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-エチル尿素、
(１-８) １-(アダマンタン-１-イル)-３-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)尿素、
(１-１７４) １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]尿素、
(１-２２３) １-ベンジル-３-(７-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]ナフタレン-１-イル)尿素、
(１-２８４) １-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(ｃ-ヘキシル)チオ尿素、
(１-３１６) Ｎ-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)メタンスルホンアミド、
(２-９) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-フェニル尿素、
(２-２４) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(２-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(２-２６) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
(２-２９) １-(３-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)-３-(４-フルオロフェニル)尿素、
(６-１) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]アセトアミド、
(６-７) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]シクロペンタンカルボン酸アミド、
(６-１０) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-１９) ２,４-ジフルオロ-Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ベンツアミド、
(６-３６) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]ニコチン酸アミド、
(６-３７) Ｎ-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]イソニコチン酸アミド、
(６-５９) Ｎ-[２-[４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル]エチル]ニコチンアミド、
又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
【０１４５】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下の方法に従って製造することができる。
Ａ法
【０１４６】
【化３】
【０１４７】
Ａ法は、化合物(I)において、R1が置換されてもよいカルバモイル基又はチオカルバモイル基である化合物(Ia)を製造する方法である。
【０１４８】
Ａ１工程は、一般式(Ia)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式(II)を有する化合物と一般式(III)を有するイソシアン酸類又はイソチオシアン酸類を反応させることにより行われる。
【０１４９】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又は上記溶媒の混合溶媒(更に好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類又はアミド類であり、特に好適には、トルエン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０１５０】
上記反応に使用される塩基としては、反応に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；が用いられる。
【０１５１】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃(好適には、０℃乃至６０℃)である。
【０１５２】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至５日間(好適には、５時間乃至７２時間)である。
【０１５３】
反応終了後、本反応の目的化合物(Ia)は常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、目的化合物が不溶性の析出物の場合には濾取した後、溶剤洗浄することによって得られる。上記以外の場合には水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｂ法
【０１５４】
【化４】
【０１５５】
Ｂ法は、化合物(I)において、R1が置換されてもよいカルバモイル基である化合物(Ib)を製造する方法である。
【０１５６】
Ｂ１工程は、一般式(Ib)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式(II)を有する化合物と一般式(IV)を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１５７】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アミド類(特に好適にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０１５８】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、４−(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類；であり、好適には有機アミン類(特に好適にはトリエチルアミン)である。
【０１５９】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃(好適には、０℃乃至６０℃)である。
【０１６０】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至５日間(好適には、５時間乃至７２時間)である。
【０１６１】
反応終了後、本反応の目的化合物(Ib)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、目的化合物が不溶性の析出物の場合には濾取した後、溶剤洗浄することによって得られる。上記以外の場合は、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１６２】
一般式(IV)を有する化合物は、アミン類にクロロ炭酸エステル類又は１，１’−カルボニルジイミダゾールを反応させることによって入手することができる。
【０１６３】
尚、一般式(II)を有する化合物は、本発明の化合物を含むインスリン抵抗性改善作用・血糖降下作用等を有する化合物、及びその他の作用を有する化合物の合成中間体として非常に有用である。好適には、下記一般式(II')を有する化合物であり、更に好適には下記一般式(II'')を有する化合物である。
【０１６４】
【化５】
Ｃ法
【０１６５】
【化６】
【０１６６】
Ｃ法は、化合物(I)において、Ｒ1が置換されているスルホニル基である化合物(Ic)を製造する方法である。
【０１６７】
Ｃ１工程は、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式(II)を有する化合物と一般式(Ｖ)を有する塩化スルホニル類を反応させることにより行われる。
【０１６８】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アミド類(特に好適にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０１６９】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、４−(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類；であり、好適には有機アミン類(特に好適にはトリエチルアミン)である。
【０１７０】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃(好適には、０℃乃至６０℃)である。
【０１７１】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至５日間(好適には、５時間乃至７２時間)である。
【０１７２】
反応終了後、本反応の目的化合物(Ic)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、目的化合物が不溶性の析出物の場合には濾取した後、溶剤洗浄することによって得られる。上記以外の場合は、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｃ’法
【０１７３】
【化７】
【０１７４】
Ｃ’法は、化合物(I)において、Ｒ1が置換されているカルボニル基である化合物(Ic’)を製造する方法である。
【０１７５】
Ｃ’１工程は、一般式(Ic’)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(II)を有する化合物と一般式(V')を有する化合物とを、(a)塩基の存在下、（b)活性エステル法、又は(c)混合酸無水物法により反応させることにより行われる。
(a)
一般式(V')を有する化合物が酸クロライド又は酸無水物である場合に、塩基の存在下、一般式(II)を有する化合物と一般式(V')を有する化合物とを縮合させる反応である。
【０１７６】
本反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アミド類(特に好適にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０１７７】
本反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には有機アミン類(特に好適には、トリエチルアミン)である。
【０１７８】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃(好適には、０℃乃至６０℃)である。
【０１７９】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至５日間(好適には、５時間乃至７２時間)である。
(b) 活性エステル法
活性エステル法は、不活性溶媒中、一般式(II)を有する化合物と一般式(V')を有する化合物とを、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、反応させることによって行われる。
【０１８０】
本反応に使用される活性エステル化剤は、例えば、Ｎ-ヒドロキシサクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドのようなＮ-ヒドロキシ化合物；ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物；1-エチル-3-（3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド；カルボニルジイミダゾール；トリフェニルホスフィン；のような縮合剤の存在下に好適に行われる。
【０１８１】
本反応に使用される不活性溶媒は、例えば、前述した(a)において使用されるものと同様の不活性溶媒を挙げることができる。
【０１８２】
本反応に使用される塩基は、例えば、前述した(a)において使用されるものと同様の塩基を挙げることができる。
【０１８３】
反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、活性エステル化反応では、−７０℃乃至１５０℃(好適には、−１０℃乃至１００℃)である。
【０１８４】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至８０時間(好適には、１時間乃至４８時間)である。
(c)混合酸無水物法
一般式(V')を有する化合物がカルボン酸である場合に、不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下(好適には、存在下)、一般式(V')を有する化合物と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造した後、不活性溶媒中、混合酸無水物類と一般式(II)を有する化合物を反応させることにより行われる。
【０１８５】
本反応に使用される混合酸無水物化剤は、例えば、クロルギ酸エチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸C1-C4アルキルハライド；ピバロイルクロリドのようなC1-C5アルカノイルハライド；シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなジ(C1-C4アルキル)若しくはジ(C6-C14)アリールシアノリン酸であり、好適には、ジ(C1-C4アルキル)若しくはジ(C6-C14アリール)シアノリン酸(特に好適には、シアノホスホン酸ジエチル)である。
【０１８６】
本反応に使用される不活性溶媒及び塩基は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、例えば、前述した(a)において使用されるものと同様の不活性溶媒及び塩基を挙げることができる。
【０１８７】
反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃(好適には、０℃乃至６０℃である)。
【０１８８】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至７２時間(好適には、１時間乃至２４時間)である。
【０１８９】
Ｃ’法において、反応終了後、本反応の目的化合物(Ic’)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、目的化合物が不溶性の析出物の場合には濾取した後、溶剤洗浄することによって得られる。上記以外の場合は、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｄ法
【０１９０】
【化８】
【０１９１】
Ｄ法は、化合物(II)を製造する方法である。
【０１９２】
Ｄ１工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(VII)を有する化合物の反応性誘導体(酸ハライド類、活性エステル類または混合酸無水物類)と一般式(VI)を有する化合物を反応さることにより行われる。
【０１９３】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、エーテル類(特に好適にはテトラヒドロフラン)である。
(ａ)酸ハライド法
酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物(VII)をハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、シュウ酸クロリド、シュウ酸ジクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等)と反応させ、酸ハライド類を製造し、その酸ハライド類と化合物(VI)を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、反応させることにより行われる。
【０１９４】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類(特に好適には、トリエチルアミン)である。
【０１９５】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドようなスルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類(特に好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０１９６】
反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物(VII)の反応および酸ハライド類と化合物(VI)の反応とも、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、ハロゲン化剤と化合物(VII)との反応は−１０℃乃至１００℃であり、酸ハライド類と化合物(VI)との反応は−２０℃乃至１００℃である。
【０１９７】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物(VII)の反応および酸ハライド類と化合物(VI)の反応とも、通常、３０分間乃至８０時間(好適には、１時間乃至４８時間)である。
(ｂ)活性エステル法
活性エステル法は、不活性溶媒中、化合物(VII)と活性エステル化剤を反応させ、活性エステル類を製造した後、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、化合物(VI)と反応させることによって行われる。
【０１９８】
上記反応に使用される活性エステル化剤は、例えば、Ｎ-ヒドロキシサクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドのようなＮ-ヒドロキシ化合物；ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物；ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド；カルボニルジイミダゾール；トリフェニルホスフィン；のような縮合剤の存在下に好適に行われる。
【０１９９】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、エーテル類又はアミド類(特に好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０２００】
上記反応に使用される塩基は、例えば、前記酸ハライド法において使用されるものと同様の塩基を挙げることができる。
【０２０１】
反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、活性エステル化反応では、−７０℃乃至１５０℃(好適には、−１０℃乃至１００℃)であり、活性エステル類と化合物(VI)との反応では、−２０℃乃至１００℃(好適には、０℃乃至５０℃)である。
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、活性エステル化反応及び活性エステル類と化合物(VI)の反応ともに、通常、３０分間乃至８０時間(好適には、１時間乃至４８時間)である。
(ｃ)混合酸無水物法
混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下(好適には、存在下)、化合物(VII)と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造した後、不活性溶媒中、混合酸無水物類と化合物(VI)を反応させることにより行われる。
【０２０２】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には有機アミン類(特に好適には、トリエチルアミン)である。
【０２０３】
上記反応に使用される混合酸無水物化剤は、例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸C1-C4アルキルハライド；ピバロイルクロリドのようなC1-C5アルカノイルハライド；シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなジ(C1-C4アルキル)若しくはジ(C6-C14)アリールシアノリン酸であり、好適には、ジ(C1-C4アルキル)若しくはジ(C6-C14アリール)シアノリン酸(特に好適には、シアノホスホン酸ジエチル)である。
【０２０４】
混合酸無水物類を製造する際に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、エーテル類又はアミド類(特に好適には、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０２０５】
混合酸無水物類を製造する反応における反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃(好適には、０℃乃至６０℃である)。
【０２０６】
混合酸無水物類を製造する反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至７２時間(好適には、１時間乃至２４時間)である。
【０２０７】
混合酸無水物類と化合物(VI)との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下(好適には、存在下)で行われ、使用される塩基および不活性溶媒は、前述された混合酸無水物類を製造する反応において使用されるものと同様である。
【０２０８】
混合酸無水物類と化合物(VI)との反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−３０℃乃至１００℃(好適には、０℃乃至８０℃)である。
【０２０９】
混合酸無水物類と化合物(VI)との反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至２４時間(好適には、３０分間乃至１６時間)である。
【０２１０】
また、本反応において、ジ(C1-C4アルキル)シアノリン酸またはジ(C6-C14アリール)シアノリン酸を使用する場合には、塩基の存在下、化合物(VI)と化合物(VII)を直接反応させることもできる。
【０２１１】
反応終了後、本反応の目的化合物(VIII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２１２】
第Ｄ２工程は、一般式(II)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下、一般式(VIII)を有する化合物を酸と反応さることにより行われる。
【０２１３】
上記反応に使用される酸は、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、三塩化ホウ素、三塩化フッ素、三塩化臭素のようなルイス酸；酸性イオン交換樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸(特に好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸)である。
【０２１４】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、へプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール，エタノール、Ｎ-プロパノール、イソプロパノール、Ｎ-ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類又は水(特に好適には、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、エタノール又は水)である。
【０２１５】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度(好適には、０℃乃至５０℃)である。
【０２１６】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間(好適には、３０分間乃至２０時間)である。
【０２１７】
反応終了後、本反応の目的化合物(II)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｅ法
【０２１８】
【化９】
【０２１９】
Ｅ法は、化合物(VI)を製造する方法である。
【０２２０】
Ｅ１工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(IX)を還元することにより行われる。本反応は、不活性溶媒中、接触還元反応又は一般的なニトロ基の還元法である亜鉛−酢酸法、錫−アルコール法若しくは錫−塩酸法を用いる他、還元剤として亜二チオン酸ソーダを用いて行われる。
【０２２１】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、へプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール，エタノール、Ｎ-プロパノール、イソプロパノール、Ｎ-ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類又は水(特に好適には、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、エタノール又は水)である。
【０２２２】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度(好適には、０℃乃至５０℃)である。
【０２２３】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間(好適には、３０分間乃至２０時間)である。
【０２２４】
反応終了後、本反応の目的化合物(VI)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、接触還元反応の場合は、反応混合物より触媒を濾去した後、溶剤を留去することによって得られる。上記以外の場合は、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｆ法
【０２２５】
【化１０】
【０２２６】
Ｆ法は、化合物(IX)を製造する方法である。
【０２２７】
Ｆ１工程は、一般式(IX)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(X)を有する化合物を一般式(XI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２２８】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、４−(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン(DBU)のような有機アミン類；であり、好適にはアルカリ金属水素化物類(特に好適には水素化ナトリウム)である。
【０２２９】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アミド類(特に好適にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)である。
【０２３０】
反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、−５０℃乃至２００℃(好適には、０℃乃至１２０℃)である。
【０２３１】
反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至２４時間(好適には、１時間乃至１０時間)である。
【０２３２】
反応終了後、本反応の目的化合物(IX)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｇ法
【０２３３】
【化１１】
【０２３４】
Ｇ法は、Ｄ法とは別に化合物(II)において、W1が単結合でR1及びR2が共に水素原子である化合物(IIa)を製造する方法である。
【０２３５】
Ｇ１工程は、化合物(IIa)を製造する工程であり、化合物(XII)を還元することにより行われ、本工程は、前記Ｅ１工程と同様に行われる。
【０２３６】
反応終了後、本反応の目的化合物(IIa)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、接触還元反応の場合は、反応混合物より触媒を濾去した後、溶剤を留去することによって得られる。上記以外の場合は、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｈ法
【０２３７】
【化１２】
【０２３８】
Ｈ法は、化合物(XII)を製造する方法である。
【０２３９】
Ｈ１工程は、化合物(XII)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(XII)を有する化合物を一般式(XIV)を有する化合物と反応させることにより行われ、本工程は、前記Ｆ１工程と同様に行われる。
【０２４０】
反応終了後、本反応の目的化合物(XII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｉ法
【０２４１】
【化１３】
【０２４２】
Ｉ法は、化合物(XIII)を製造する方法である。
【０２４３】
Ｉ１工程は、一般式(XVII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下、一般式(XV)を有する化合物と一般式(XVI)を有する化合物を反応させることにより行われる。
【０２４４】
化合物(XV)と化合物(XVI)を反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、Ｎ-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、Ｎ-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；酢酸、プロピオン酸のような有機酸類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；又は上記溶媒の混合溶媒；である。
【０２４５】
化合物(XV)と化合物(XVI)を反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至２００℃(好適には、５０℃乃至１５０℃)である。
【０２４６】
化合物(XV)と化合物(XVI)を反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至５０時間(好適には、５時間乃至２４時間)である。
【０２４７】
反応終了後、本反応の目的化合物(XVII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２４８】
Ｉ２工程は、一般式(XVIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在化又は非存在下、一般式(XVII)を有する化合物をハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、蓚酸クロリド、蓚酸ジクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等)と反応させたることにより行われる。
【０２４９】
化合物(XVII)とハロゲン化剤を反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、へプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；又は上記溶媒の混合溶媒；である。
【０２５０】
化合物(XVII)とハロゲン化剤を反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃(好適には、−１０℃乃至１００℃)である。
【０２５１】
化合物(XVII)とハロゲン化剤を反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至８０時間(好適には、１時間乃至４８時間)である。
【０２５２】
反応終了後、本反応の目的化合物(XVIII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２５３】
Ｉ３工程は、一般式(XIX)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下、一般式(XVIII)を有する化合物をニトロ化剤(例えば、混酸、硝酸、アンモニウム四弗化硼素等)と反応させたることにより行われる。
【０２５４】
化合物(XVIII)とニトロ化剤を反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、Ｎ-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、Ｎ-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；酢酸、プロピオン酸のような有機酸類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；アセトニトリル；又は上記溶媒の混合溶媒；である。
【０２５５】
化合物(XVIII)とニトロ化剤を反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃(好適には、−１０℃乃至５０℃)である。
【０２５６】
化合物(XVIII)とハロゲン化剤を反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間(好適には、３０分間乃至２４時間)である。
【０２５７】
反応終了後、本反応の目的化合物(XIX)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた、ＰＰＡＲγ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、５-リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、非アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等；の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【０２５８】
更に、本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、RXR活性化剤(RXRアゴニスト)、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びＦＢＰase阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬組成物(特に好適には、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び／又は治療剤である。)も有用である。
【０２５９】
本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０２６０】
これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２６１】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として0.001mg/kg 体重(好ましくは、0.01mg/kg 体重)、上限として、500mg/kg 体重(好ましくは、50mg/kg 体重)を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として0.005mg/kg 体重(好ましくは、0.05mg/kg 体重)、上限として、50mg/kg 体重(好ましくは、5mg/kg 体重)を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【０２６２】
【実施例】
以下に、実施例、参考例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
実施例１
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ]- ２ , ６ - ジメチルフェニル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素（例示化合物番号１-１８７)
２８８ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノ-３,５-ジメチルフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１１２ｍｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリル、１２１ｍｇのトリエチルアミンおよび１０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、析出する結晶を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄すると、２５７ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６３】
融点：２０６-２０８℃。
実施例２
１ -( ４ - クロロフェニル )- ３ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ]- ２ , ６ - ジメチルフェニル ) チオ尿素(例示化合物番号１-３１２)
２８８ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノ-３,５-ジメチルフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１０２ｍｇのイソチオシアン酸 ４-クロロフェニル、１２１ｍｇのトリエチルアミンおよび１０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、析出する結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１)で精製すると、２１５ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６４】
融点：１６０-１６２℃。
実施例３
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ]- ２ , ６ - ジメチルフェニル )- ３ -( ４ - ニトロフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-１９２)
２８８ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノ-３,５-ジメチルフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、９８ｍｇのイソシアン酸 ４-ニトロフェニル、１２１ｍｇのトリエチルアミン、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランおよび１０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、析出する結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル)で精製すると、１８２ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６５】
融点：１７８-１８０℃。
実施例４
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ - フェニル尿素(例示化合物番号１-９)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、９９ｍｇのイソシアン酸 フェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、３２６ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６６】
融点：１６４．５-１６８．３℃。
実施例５
１ -( ２ , ４ - ジフルオロフェニル )- ３ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) 尿素(例示化合物番号１-５９)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、９４ｍｇのイソシアン酸 ２,４-ジフルオロフェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、３９４ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６７】
融点：２０３℃(分解点)。
実施例６
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチ ル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( フェニル ) チオ尿素(例示化合物番号１-２８６)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１１３ｍｇのイソチオシアン酸 フェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール-酢酸エチル(５：１)から再結晶すると、３４７ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６８】
融点：１２９．６-１３０．９℃。
実施例７
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ナフタレン - １ - イル ) チオ尿素(例示化合物番号１-２９８)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１４８ｍｇのイソチオシアン酸 １-ナフチル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で１時間攪拌した後、一晩放置した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／２→２／１→４／１→１／０)で精製すると、３０１ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２６９】
融点：１８５．８-１８８．１℃。
実施例８
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ナフタレン - １ - イル ) 尿素(例示化合物番号１-１０３)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１２９ｍｇのイソシアン酸 １-ナフチル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、３９２ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７０】
融点：２１０．７-２１４．４℃。
実施例９
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ｃ - ヘキシル ) チオ尿素(例示化合物番号１-２８４)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、３２９ｍｇのイソチオシアン酸 ヘキシル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、２６５ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７１】
融点：１７３．１-１７４．０℃。
実施例１０
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-２６)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１４４ｍｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、２３０ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７２】
融点：１７８．６-１８０．２℃。
実施例１１
１ - ベンジル - ３ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) チオ尿素(例示化合物番号１-２９９)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、２４８ｍｇのイソチオシアン酸 ベンジル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１→３／１→４／１)に付した後、酢酸エチルから再結晶すると、２９１ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７３】
融点：１７４．８-１７７．２℃。
実施例１２
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ - エチル尿素(例示化合物番号１-２)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１０８ｍｇのイソシアン酸 エチル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、３２７ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７４】
融点：２２６．７-２３０．２℃。
実施例１３
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ２ , ６ - ジイソプロピルフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-１７)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、２４７ｍｇのイソシアン酸 ２,６-ジイソプロピルフェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、４７４ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７５】
融点：２２１．５-２２４．９℃。
実施例１４
１ -( アダマンタン - １ - イル )- ３ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) 尿素(例示化合物番号１-８)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、２８４ｍｇのイソシアン酸 １-アダマンチル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で４．５時間、５０℃で２．５時間、８０℃で４．５時間攪拌した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１→２／１→３／１)に付した後、酢酸エチルより再結晶すると、１９２ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２７６】
融点：１６４．０-１６６．６℃。
実施例１５
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- １ - ｎ - ヘキシル - ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-２０２)
０．３９ｇの５-[４-[６-(４-ｎ-ヘキシルアミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．１５ｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリルおよび２０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で２日間放置した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル-ジイソプロピルエーテルより再沈殿させ、０．３７ｇの標記化合物が得られた。
【０２７７】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１)：Ｒｆ値＝０．４９。
実施例１６
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- １ - ｎ - ヘキシル - ３ -( ４ - フルオロフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-２０３)
０．３９ｇの５-[４-[６-(４-ｎ-ヘキシルアミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．１１ｇのイソシアン酸 ４-フルオロフェニルおよび２０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で２日間放置した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／２)に付した後、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルより再沈殿すると、０．３２ｇの標記化合物が得られた。
【０２７８】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１)：Ｒｆ値＝０．４５。
実施例１７
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- １ - ｎ - ヘキシル - ３ - フェニル尿素(例示化合物番号１-１９６)
０．３９ｇの５-[４-[６-(４-ｎ-ヘキシルアミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、９５ｍｇのイソシアン酸 フェニルおよび２０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で２日間放置した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／２)に付した後、ジエチルエーテル-ｎ-ヘキサンより再沈殿すると、０．３０ｇの標記化合物が得られた。
【０２７９】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１)：Ｒｆ値＝０．５６。
実施例１８
Ｎ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) メタンスルホンアミド(例示化合物番号１-３１６)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、８９ｍｇの塩化メタンスルホニル、２３４ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１→４／１→１／０)に付した後、酢酸エチルより再結晶すると、１５９ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８０】
融点：２２４．８-２２６．５℃。
実施例１９
Ｎ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ｐ - トルエンスルホンアミド(例示化合物番号１-３１９)
４００ｍｇの５-[４-[６-(４-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１５３ｍｇの塩化ｐ-トルエンスルホニル、２３４ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１→４／１)に付した後、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルより再結晶すると、２３７ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８１】
融点：１３２．０-１３５．６℃。
実施例２０
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチ ル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ - フェニル尿素(例示化合物番号２-９)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、９９ｍｇのイソシアン酸 フェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、３１９ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８２】
融点：１６５．３-１６６．８℃。
実施例２１
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号２-２６)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１４４ｍｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、３６２ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８３】
融点：１９２．５-１９４．１℃。
実施例２２
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ３ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号２-２５)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１４９ｍｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｍ-トリル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび４ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１→酢酸エチル)に付した後、メタノール-ジイソプロピルエーテル(１：３)より再結晶すると、２３９ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８４】
融点：１６１．８-１６３．４℃。
実施例２３
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ４ - フルオロフェニル ) 尿素(例示化合物番号２-２９)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、１０９ｍｇのイソシアン酸 ４-フルオロフェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび４ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、２１１ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８５】
融点：１６８．７-１７０．９℃。
実施例２４
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ２ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号２-２４)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、２１０ｍｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｏ-トリル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、４５２ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８６】
融点：１６０．７-１６４．４℃。
実施例２５
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ - ｎ - ヘキシル尿素(例示化合物番号２-５)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、２８０ｍｇのイソシアン酸 ｎ-ヘキシル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で７時間攪拌した後、一晩放置した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１→４／１→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１５／１)に付した後、酢酸エチルより再結晶すると、２９８ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８７】
融点：１４３．７-１４６．９℃。
実施例２６
１ -( ３ - シアノフェニル ) ―３ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) 尿素(例示化合物番号２-４１)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、２６０ｍｇのイソシアン酸 ３-シアノフェニル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で４時間攪拌後、さらに５０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１→酢酸エチル)に付した後、メタノールより再結晶すると、２６０ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８８】
融点：１４８．４-１５４．０℃。
実施例２７
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ - ｐ - トリル尿素(例示化合物番号２-１２)
１０９ｍｇのｐ-トルイル酸、２０９ｍｇのアジ化りん酸ジフェニル、３１４ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水トルエンの混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩および４ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを加え、引続き同温で２．５時間攪拌した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／２→３／１→酢酸エチル)に付した後、メタノール不溶の成績体をろ取した。さらに、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水＝５０／５０→５５／４５→６０／４０)で精製すると、２７ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２８９】
融点：１７３．０-１７５．２℃。
実施例２８
１ -( アダマンタン - １ - イル )- ３ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) 尿素(例示化合物番号２-８)
４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩１４２ｍｇのイソシアン酸 １-アダマンチル、１５３ｍｇのトリエチルアミンおよび４ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１→４／１→酢酸エチル)に付した後、メタノール不溶の成績体をろ取した。さらに、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水＝５０／５０→６０／４０→６５／３５→７０／３０)で精製すると、６６ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２９０】
融点：２２７．１-２３１．４℃。
実施例２９
１ -( ベンゾ [ １ , ３ ] ジオキソール - ５ - イル )- ３ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) 尿素(例示化合物番号２-７２)
１３３ｍｇのピペロニル酸、２１７ｍｇのアジ化りん酸ジフェニル、３１４ｍｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水トルエンの混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩および４ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを加え、引続き同温で１時間攪拌した後、一晩放置した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１→１／０)に付した後、メタノール-ジイソプロピルエーテル(５：１)不溶の成績体をろ取した。さらに、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水＝５０／５０)で精製すると、２６ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２９１】
融点：１７９．２-１８２．４℃。
実施例３０
１ -( ３ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチル ) ベンジル尿素(例示化合物番号２-８２)
１３０ｍｇの１,１’-カルボニルジイミダゾールを含む８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液に、１３５ｍｇの４-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを滴下し、室温で２時間攪拌した。ついで、４００ｍｇの５-[４-[６-(３-アミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩および１５３ｍｇのトリエチルアミンを加え、６０℃で１時間攪拌した後、室温で一晩放置した。反応混合物より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル)に付した後、メタノール不溶の成績体をろ取した。さらに、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水＝５０／５０→６０／４０)で精製すると、１０２ｍｇの標記化合物が得られた。
【０２９２】
融点：１２７．９-１３２．４℃。
実施例３１
１ -( ２ , ４ - ジフルオロフェニル )- ３ -[ ２ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル ] 尿素(例示化合物番号１-１７４)
０．３ｇの５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、６５ｍｇのトリエチルアミンおよび５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物に８１ｍｇのイソシアン酸 ２,４-ジフルオロフェニルを加え、室温で４．５時間攪拌した後、２日間放置した。反応液を濃縮後、水およびテトラヒドロフランで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、０．２ｇの標記化合物が得られた。
【０２９３】
融点：１６１-１６４℃。
実施例３２
１ -( ２ , ６ - ジイソプロピルフェニル )- ３ -[ ２ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル ] 尿素・塩酸塩(例示化合物番号１-１６８の塩酸塩)
０．４ｇの５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、０．１４ｇのイソシアン酸 ２,６-ジイソプロピルフェニル、０．１８ｇのＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンおよび１５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例３１と同様に反応、精製して、得られた１-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-３-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]尿素を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５ｍｌの４規定塩酸／酢酸エチルを加え、室温で１．５時間攪拌した。ついで、１５ｍｌのジエチルエーテルを加え、さらに１時間攪拌した後、析出した成績体を濾取し、酢酸エチルおよびｎ-ヘキサンで洗浄すると、０．４ｇの標記化合物が得られた。
【０２９４】
融点：１５３-１５５℃。
実施例３３
１ -( アダマンタン - １ - イル )- ３ -[ ２ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル ] 尿素・二塩酸塩(例示化合物番号１-１６５の２塩酸塩)
０．３ｇの５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、９４ｍｇのイソシアン酸 １-アダマンチル、６５ｍｇのトリエチルアミンおよび１５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例３１と同様に反応、精製して、得られた１-(アダマンタン-１-イル)-３-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]尿素を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で３時間攪拌した。析出した成績体を濾取し、テトラヒドロフランおよびｎ-ヘキサンで洗浄すると、０．３ｇの標記化合物が得られた。
【０２９５】
融点：１７４-１７６℃。
実施例３４
１ -[ ２ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル ]- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素・塩酸塩(例示化合物番号１-１７２の塩酸塩)
０．３ｇの５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、９７ｍｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリル、６５ｍｇのトリエチルアミンおよび５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例３１と同様に反応、精製して、得られた１-[２-(４-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]フェニル)エチル]-３-(４-トリフルオロメチルフェニル)尿素を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で３時間攪拌した。ついで、５０ｍｌのジエチルエーテルを加え、さらに３０分間攪拌した後、析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、０．３ｇの標記化合物が得られた。
【０２９６】
融点：１５３-１５６℃。
実施例３５
４ - クロロ - Ｎ -[ ２ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル ] ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩(例示化合物番号１-３４２の塩酸塩)
０．４ｇの５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、０．２７ｇのＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンおよび１５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物に０．１５ｇの塩化 ４-クロロベンゼンスルホニルを加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、水およびテトラヒドロフランで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５ｍｌの４規定塩酸／酢酸エチルを加え、室温で１．５時間攪拌した。ついで、１０ｍｌのジエチルエーテルを加え、室温で３０分間攪拌し、さらに３０分間超音波照射した後、析出した成績体を濾取し、アセトン、酢酸エチルおよびｎ-ヘキサンで洗浄すると、０．３ｇの標記化合物が得られた。
【０２９７】
融点：１５５-１６０℃。
実施例３６
Ｎ -[ ２ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル ]- ２ , ４ , ６ - トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩(例示化合物番号１-３３６の塩酸塩)
０．３ｇの５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、０．１７ｇのトリエチルアミンおよび１０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物に０．１７ｇの塩化 ２,４,６-トリイソプロピルベンゼンスルホニルを加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液より溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１)に付した後、１５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で２０分間攪拌した。析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、０．２８ｇの標記化合物が得られた。
【０２９８】
融点：１３４-１３６℃。
実施例３７
１ -[ ４ -( ２ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] エチル ) フェニル ]- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-２３２)
０．４ｇの５-(４-[６-[２-(４-アミノフェニル)エトキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオンおよび１０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物に０．１７ｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリルを加え、室温で２時間攪拌した後、一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去した後、酢酸エチル-ジエチルエーテル(１：１)混合溶媒を加え、析出した成績体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すると、０．４ｇの標記化合物が得られた。
【０２９９】
融点：１４５-１４７℃。
実施例３８
１ -( ４ - クロロフェニル )- ３ -[ ４ -( ２ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] エチル ) フェニル ] 尿素(例示化合物番号１-２３５)
０．４ｇの５-(４-[６-[２-(４-アミノフェニル)エトキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオンおよび１０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物に０．１５ｇのイソシアン酸 ４-クロロフェニルを加え、室温で１時間攪拌した後、一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え、析出した成績体を濾取し、テトラヒドロフラン-酢酸エチルより再結晶すると、０．３７ｇの標記化合物が得られた。
【０３００】
融点：１５７-１６２℃。
実施例３９
１ -[ ４ -( ２ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] エチル ) フェニル ]- ３ -( ４ - ニトロフェニル ) 尿素・塩酸塩(例示化合物番号１-２３７の塩酸塩)
４ｇの５-(４-[６-[２-(４-アミノフェニル)エトキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリジン-２,４-ジオンおよび１０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物に０．１６ｇのイソシアン酸 ４-ニトロフェニルを加え、室温で１時間攪拌した後、一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、析出した成績体を濾取し、順層分取中圧液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝４／１)に付した。得られた１-[４-(２-[２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)フェノキシメチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イルオキシ]エチル)フェニル]-３-(４-ニトロフェニル)尿素を１０ｍｌのテトラヒドロフラン-メタノール(１：１)混合溶媒に溶解し、２ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物より溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール-テトラヒドロフランより再結晶すると、０．１６ｇの標記化合物が得られた。
【０３０１】
融点：１７０℃(分解点)。
実施例４０
１ -( ２ , ６ - ジイソプロピルフェニル )- ３ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレン - １ - イル ) 尿素(例示化合物番号１-２１３)
０．５０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオンを１０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２０ｇのイソシアン酸 ２,６-ジイソプロピルフェニルを加え、室温で５日間放置した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／２→３／１)に付した後、メタノールより再結晶すると、０．２４ｇの標記化合物が得られた。
【０３０２】
融点：１６４-１６９℃。
実施例４１
１ -( ２ , ４ - ジフルオロフェニル )- ３ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレン - １ - イル ) 尿素(例示化合物番号１-２１９)
０．５０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．１６ｇのイソシアン酸 ２,４-ジフルオロフェニルおよび１０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、０．２５ｇの標記化合物が得られた。
【０３０３】
融点：２２２-２２４℃。
実施例４２
１ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレン - １ - イル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-２１７)
０．５０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．１９ｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリルおよび１０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、０．２７ｇの標記化合物が得られた。
【０３０４】
融点：２５０-２５４℃。
実施例４３
１ -( アダマンタン - １ - イル )- ３ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオ キシ ] ナフタレン - １ - イル ) 尿素(例示化合物番号１-２１０)
０．５０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオンを１０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、０．１８ｇのイソシアン酸 １-アダマンチルを加え、室温で５日間攪拌した。反応液より溶媒を留去し、得られた残渣を逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水＝５０／５０→６０／４０→７０／３０)で精製すると、０．４５ｇの標記化合物が得られた。
【０３０５】
融点：２５０℃(分解点)。
実施例４４
１ - ベンジル - ３ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレン - １ - イル ) チオ尿素(例示化合物番号１-３００)
０．４０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオンを１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、０．２４ｇのイソチオシアン酸 ベンジルを加え、室温で５．５時間攪拌後、５０℃で９時間攪拌した。反応液より溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１→３／１)で精製すると、０．３６ｇの標記化合物が得られた。
【０３０６】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１)：Ｒｆ値＝０．５３。
実施例４５
１ - ベンジル - ３ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレ ン - １ - イル ) 尿素(例示化合物番号１-２２３)
０．３０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．０８ｇのイソシアン酸 ベンジルおよび６ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、０．３２ｇの標記化合物が得られた。
【０３０７】
融点：２２０-２２２℃。
実施例４６
１ - ベンゼンスルホニル - ３ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレン - １ - イル ) 尿素(例示化合物番号１-２５６)
０．４０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオンを８ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、０．２２ｇのイソチオシアン酸ベンゼンスルホニルを加え、室温で３時間攪拌した。反応液より溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１)に付した後、テトラヒドロフラン-ｎ-ヘキサンより再結晶すると、５５ｍｇの標記化合物が得られた。
【０３０８】
融点：１９９-２０５℃。
実施例４７
Ｎ -( ７ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] ナフタレン - １ - イル )- ４ - メチルベンゼンスルホンアミド(例示化合物番号１-３４９)
０．４０ｇの５-[４-[６-(８-アミノナフタレン-２-イルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．３０ｇの塩化 ｐ-トルエンスルホニル、０．１６ｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を５０℃で５時間攪拌した後、７０℃に昇温して、引続き２時間攪拌した。反応液より溶媒を留去し、水を加え、析出した結晶を水およびテトラヒドロフランで洗浄すると、０．１４ｇの標記化合物が得られた。
【０３０９】
融点：１３７-１４４℃。
実施例４８
１ -( ２ - ｔ - ブチル - ５ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシメチル ] フェニル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号２-１９０)０．５０ｇの５-[４-[６-(３-アミノ-４-ｔ-ブチル)ベンジルオキシ-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、０．１７ｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリル、０．１６ｇのトリエチルアミンおよび１０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で１９時間攪拌後、６０℃に昇温して、さらに５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水＝５５／４５)に付した後、酢酸エチル-ｎ-ヘキサンより再結晶すると、０．１８ｇの標記化合物が得られた。
【０３１０】
融点：２００-２０２℃。
実施例４９
１ -[ ２ - ｔ - ブチル - ５ -( ２ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] エチル ) フェニル ]- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号２-２０５)
０．４０ｇの５-[４-[６-[２-(３-アミノ-４-ｔ-ブチルフェニル)エトキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン・二塩酸塩、０．１３ｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリル、０．１３ｇのトリエチルアミンおよび８ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２４時間攪拌後、６０℃に昇温して、引き続き２．５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤：アセトニトリル／水[２％トリエチルアミンおよび２％酢酸を含有]＝５７／４３)で精製すると、０．２４ｇの標記化合物が得られた。
【０３１１】
融点：１６５-１６７℃。
実施例５０
１ -( ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- ３ - メチル - ３Ｈ - イミダゾ [ ４ , ５ - ｂ ] ピリジン - ５ - イルチオ ]- ２ , ６ - ジメチルフェニル )- ３ -( ４ - トリフルオロメチルフェニル ) 尿素(例示化合物番号３-７０)
０．３７ｇの５-[４-[５-(３,５-ジメチル-４-ニトロフェニルチオ)-３-メチル-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、０．４４ｇの１０％パラジウム-炭素、１０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの１,４-ジオキサンの混合物を水素雰囲気下室温で７時間激しく攪拌した。反応混合物より触媒を濾去した後、溶媒を留去し、得られた残渣を１５ｍｌの無水テトラヒドロフラン-無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２：１)混合溶媒に溶解した。ついで、０．３８ｇのイソシアン酸 α,α,α-トリフルオロｐ-トリルを加え、室温で５時間攪拌した後、６０℃に昇温して、さらに４時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去した後、得られた残渣にｎ-ヘキサンを加え、析出した成績体を濾取し、エタノール-ジエチルエーテルより再沈殿すると、０．１２ｇの標記化合物が得られた。
【０３１２】
融点：１９３-１９５℃。
実施例５１
１− [ ４− [ ２− [ ４− ( ２ , ４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル ) フェノキシメチル ] −１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルオキシ ] −２ , ６−ジメチルフェニル ] −３− ( ４−メトキシフェニル ) 尿素(例示化合物番号１-１８９)
２５１ｍｇの５−[４−[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン、８９ｍｇのイソシアン酸 ４−メトキシフェニル、６１ｍｇのトリエチルアミンおよび１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例１と同様に反応、精製すると、２０１ｍｇの標記化合物が得られた。
【０３１３】
融点：２２９−２３１℃。
実施例５２
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] アセトアミド(例示化合物番号６-１)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇの無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌの溶液に、トリエチルアミン0.36ｍｌ及び塩化アセチル 0.06ｍｌを滴下した。この反応溶液を室温で一時間撹拌後、反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝4：1→１：0→酢酸エチル：メタノール＝10：１)に付すと、白色アモルファスの目的化合物 320ｍｇが得られた。
【０３１４】
融点：９２−９５℃。
実施例５３
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] ベンツアミド(例示化合物番号６-１０)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇ、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.36ｍｌ及びベンゾイルクロリド 0.10ｍｌを用い、実施例52に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝1：１→2：1→3：1→4：1)に付すと、白色粉末の目的化合物 247ｍｇが得られた。
【０３１５】
融点：２００−２０４℃。
実施例５４
3- クロロ -N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] ベンツアミド(例示化合物番号６-２１)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇ、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.32ｍｌ及び3-クロロベンゾイルクロリド 0.09ｍｌを用い、実施例52に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝3：2→5：2)に付すと、白色粉末の目的化合物 232ｍｇが得られた。
【０３１６】
融点：２３８−２３９℃。
実施例５５
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] イソニコチン酸アミド(例示化合物番号６-３７)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇ、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.54ｍｌ及びイソニコチノイルクロリド塩酸塩 284ｍｇを用い、実施例52に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾取すると、融点222℃-(分解)を有する淡黄色粉末の目的化合物 306ｍｇが得られた。
【０３１７】
融点：２２２−(分解)℃。
実施例５６
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] ニコチン酸アミド(例示化合物番号６-３６)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇ、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.49ｍｌ及びニコチノイルクロリド塩酸塩 195ｍｇを用い、実施例52に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾取すると、融点213-215℃を有する淡黄色粉末の目的化合物 297ｍｇが得られた。
【０３１８】
融点：２１３−２１５℃。
実施例５７
2,4- ジフルオロ -N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] ベンツアミド(例示化合物番号６-１９)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇ、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.32ｍｌ及び2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド 0.10ｍｌを用い、実施例52に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝3：1)に付すと、融点172-174℃を有する白色粉末の目的化合物 251ｍｇが得られた。
【０３１９】
融点：１７２−１７４℃。
実施例５８
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] シクロヘキサンカルボン酸アミド(例示化合物番号６-８)
シクロヘキサンカルボン酸 0.09ｍｌの無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ溶液に、トリエチルアミン0.32ｍｌ及びクロロギ酸エチル 0.08ｍｌを滴下した。この反応溶液を90分間撹拌後、5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇを加え、室温で2時間撹拌した。更にこの反応溶液を50℃油浴上で90分間撹拌後、減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査を酢酸エチルから再結晶すると、淡橙色粉末の目的化合物 262ｍｇが得られた。
【０３２０】
融点：１８２−１８４℃。
実施例５９
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] シクロペンタンカルボン酸アミド(例示化合物番号６-７)
シクロペンタンカルボン酸 0.09ｍl、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.32ｍｌ、クロロギ酸エチル 0.08ｍｌ及び5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇを用い、実施例58に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾取すると、白色粉末の目的化合物 236ｍｇが得られた。
【０３２１】
融点：２２７−２２８℃。
実施例６０
N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ] ナフタレン -2- カルボン酸アミド(例示化合物番号６-１１)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇ、無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌ、トリエチルアミン0.32ｍｌ及び2-ナフトイルクロリド 153ｍｇを用い、実施例52に準じて反応を行った。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾取すると、白色粉末の目的化合物 337ｍｇが得られた
融点：２２１−２２３℃。
実施例６１
Ｎ -[ ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ]- Ｎ - ｎ - ヘキシルアセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号６-４の塩酸塩)
５０２ｍｇの５-[４-[６-(４-ｎ-ヘキシルアミノフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオン、１１２ｍｇの無水酢酸、３５６ｍｇのピリジン、３７ｍｇの４-ジメチルアミノピリジンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１４時間放置した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１)に付し精製した後、２０ｍｌの４規定塩酸／酢酸エチルで処理すると、４１０ｍｇの標記化合物が得られた。
【０３２２】
融点：１２５-１２８℃。
実施例６２
3,5- ジ - ｔ - ブチル -N-[4-[2-[4-(2,4- ジオキソチアゾリジン -5- イルメチル ) フェノキシメチル ]-1- メチル -1H- ベンゾイミダゾール -6- イルオキシ ] フェニル ]-4- ヒドロキシベンツアミド(例示化合物番号６-２５)
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩 400ｍｇと3,5-ジ-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸 204ｍｇの無水N,N-ジメチルホルムアミド 8ｍｌの溶液に、トリエチルアミン 0.32ｍｌ及び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩 153ｍｇを加えた。この反応溶液を1時間撹拌し,室温で一夜放置した。更に、反応溶液にトリエチルアミン 0.10ｍｌ及び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩 134ｍｇを加え、室温で8時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝2：1→3：1)に付すと、白色粉末の目的化合物 176ｍｇが得られた。
【０３２３】
融点：１６０-１６２℃。
実施例６３
Ｎ -[ ２ -[ ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ] エチル ] ニコチンアミド ２塩酸塩(例示化合物番号６-５９の二塩酸塩)
５-[４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリゾン-２,４-ジオン ２塩酸塩０．３ｇ、トリエチルアミン０．１７ｇ及び無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で３０分間攪拌した。この溶液にニコチンアミド 塩酸塩０．１ｇを加え、超音波を３０分間照射した後、室温で６時間攪拌した。一晩放置後、溶剤を留去し、水で希釈して酢酸エチルとテトラヒドロフランの１：１混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を留去し、残渣を液体クロマトグラフィー(゛LiChroprepDIOL"(MERCK)、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝３：１)に付して得られたガラス状生成物をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４規定塩酸１,４-ジオキサン溶液５mlを加えて超音波を３０分間照射した。析出物を濾取し、淡黄色粉末状の目的化合物０．１５ｇが得られた。
【０３２４】
融点：１７６-１８０(分解点)℃。
実施例６４
２ -( ３ - クロロフェニル )- Ｎ -[ ２ -[ ４ -[ ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ] エチル ] アセトアミド 塩酸塩(例示化合物番号６-５６の塩酸塩)
５-[４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリゾン-２,４-ジオン ２塩酸塩０．３ｇ、(３-クロロフェニル)酢酸０．０９ｇ、１-エチル-３-(３'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(ＷＳＣ・ＨＣｌ)０．１３ｇ、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１１ｇ、無水トリエチルアミン０．１０６ｇ、無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、メタノール２ｍｌ、１,４-ジオキサン５ｍｌ及び４規定塩酸１,４-ジオキサン溶液２ｍｌを用いて実施例６２及び６３に準じて反応及び後処理を行い、乳白色粉末状の目的化合物０．１７ｇが得られた。
【０３２５】
融点：１３１-１３４℃。
実施例６５
３ , ５ - ジ - ｔ - ブチル - Ｎ - 〔２ -( ４ -[ ２ - 〔４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル ) フェノキシメチル〕 - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ６ - イルオキシ ] フェニル ) エチル〕 - ４ - ヒドロキシベンズアミド 塩酸塩(例示化合物番号６-５１の塩酸塩)
５-(４-[６-[４-(２-アミノエチル)フェノキシ]-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル)チアゾリゾン-２,４-ジオン ２塩酸塩０．３ｇ、３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシ安息香酸０．１３ｇ、１-エチル-３-(３'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(ＷＳＣ・ＨＣｌ)０．１３ｇ、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１１ｇ、無水トリエチルアミン０．１０６ｇ及び無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で４．５時間攪拌した。溶剤を留去し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を留去し、残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝４：１)に付して得られるガラス状の生成物を酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、４規定塩酸１,４-ジオキサン溶液２ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。溶剤を留去し、残渣をアセトンで結晶化すると融点１６４℃乃至１６８℃を有する淡黄色粉末状の目的化合物０．１７ｇが得られた。
【０３２６】
融点：１６４-１６８℃。
【０３２７】
【参考例】
参考例１
Ｎ -[ ５ -( ４ - アミノ - ３ , ５ - ジメチルフェノキシ） - ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
０．３５ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）を含む３０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド懸濁液中に１．１０ｇの４-アミノ-３,５-ジメチルフェノールを加え、室温で１５分間攪拌した。次いで、２．２９ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを少しづつ加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／３）で精製すると、２．２７ｇの標記化合物が得られた。
【０３２８】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／３）：Ｒｆ値＝０．２４。
参考例２
Ｎ -[ ５ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノ - ３ , ５ - ジメチルフェノキシ） - ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
２．２７ｇのＮ-[５-(４-アミノ-３,５-ジメチルフェノキシ）-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．２８ｇのジ-ｔ-ブチルジカーボナート、０．５９ｇのトリエチルアミントリエチルアミンおよび２０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を６時間加熱還流した。反応混合物より溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１０）で精製すると、１．７４ｇの標記化合物が得られた。
【０３２９】
融点：１５４-１５６℃。
参考例３
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノ - ３ , ５ - ジメチルフェノキシ）フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１．７１ｇのＮ-[５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジメチルフェノキシ）-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを１００ｍｌのメタノールに溶解し、０．２ｇの１０％パラジウム-炭素を加え、水素雰囲気下室温で１１時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去すると、１．５６ｇの標記化合物が得られた。
【０３３０】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／３）：Ｒｆ値＝０．１４。
参考例４
Ｎ -[ ５ -( ４ - ボトキシカルボニルアミノ - ３ , ５ - ジメチルフェノキシ） - ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１．５６ｇのＮ-[２-アミノ-５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジメチルフェノキシ）フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．０５ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、０．６１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．３８ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１９時間攪拌した攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）で精製すると、１．８９ｇの標記化合物が得られた。
【０３３１】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／３）：Ｒｆ値＝０．１９。
参考例５
５ -[ ４ -[ ６ -( ４ - アミノ - ３ , ５ - ジメチルフェノキシ） - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン
１．８８ｇのＮ-[５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３,５-ジメチルフェノキシ）-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルおよび２０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンの混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１）で精製すると、０．２６ｇの標記化合物が得られた。
【０３３２】
融点：２０９-２１１℃。
参考例６
５ -[ ４ -[ ６ -( ４ - アミノ - ３ , ５ - ジメチルフェノキシ） - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン・二塩酸塩
０．２５ｇの５-[４-[６-(４-アミノ-３,５-ジメチルフェノキシ）-１-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオンおよび５０ｍｌの４規定塩酸／酢酸エチルの混合物を室温で２４時間攪拌した。不溶性の成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、０．２５ｇの標記化合物が得られた。
【０３３３】
融点：１６５-１７５℃。
参考例７
Ｎ -[ ５ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェノキシ） - ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１５．６ｇの(４-ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、２１ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、３．２２ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および１３０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、２７．７ｇの標記化合物が得られた。
【０３３４】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：トルエン／ジイソプロピルエーテル＝１０／１）：Ｒｆ値＝０．３３。
参考例８
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
２７．７ｇのＮ-[５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．０７ｇの１０％パラジウム-炭素および１７０ｍｌのテトラヒドロフラン-酢酸エチル(９：８）混合溶媒を用いて、参考例２と同様に反応、精製すると、２６．２ｇの標記化合物が得られた。
【０３３５】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：ｃ-ヘキサン／テトラヒドロフラン＝２／１）：Ｒｆ値＝０．３７。
参考例９
Ｎ -[ ５ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェノキシ） - ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
５００ｍｇのＮ-[２-アミノ-５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、３６６ｍｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、２１２ｍｇのシアノホスホン酸ジエチル、１３２ｍｇのトリエチルアミンおよび１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、３９５ｍｇの標記化合物が得られた。
【０３３６】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）：Ｒｆ値＝０．５１。
参考例１０
５ -[ ４ -[ ６ -( ４ - アミノフェノキシ） - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン・二塩酸塩
２７．０８ｇのＮ-[５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを５０ｍｌの１、４-ジオキサンに溶解し、１５０ｍｌの４規定塩酸／ジオキサンを加え、室温で２日間攪拌した。析出した成績体をろ取し、酢酸エチルで洗浄すると、１４．４３ｇの標記化合物が得られた。
【０３３７】
融点：１９５℃(分解点）。
参考例１１
Ｎ -[ ５ -[ ４ -( ｔ - ブトキシカルボニル - ｎ - ヘキシルアミノ）フェノキシ ]- ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１．２６ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）を１００ｍｌの無水Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１２．１ｇのＮ-[５-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを加え、室温で数分間攪拌した。次いで６．５ｇの臭化ヘキシルを氷冷下加え、同温で３０分間さらに室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、注水し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：トルエン／ジイソプロピルエーテル＝１００／７）で精製すると、１３．８ｇの標記成績体が得られた。
【０３３８】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：トルエン／ジイソプロピルエーテル＝１００／７）：Ｒｆ値＝０．３２。
参考例１２
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -[ ４ -( ｔ - ブトキシカルボニル - ｎ - ヘキシルアミノ）フェノキシ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１３．８ｇのＮ-[５-[４-(ｔ-ブトキシカルボニル-ｎ-ヘキシルアミノ）フェノキシ]-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．０ｇの１０％パラジウム-炭素および１４０ｍｌのトルエン-酢酸エチル(１：１）混合溶媒を用いて、参考例３と同様に反応、精製すると、１３．１ｇの標記化合物が得られた。
【０３３９】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：トルエン／酢酸エチル＝３／１）：Ｒｆ値＝０．４４。
参考例１３
５ -[ ４ -[ ６ -( ４ - ｎ - ヘキシルアミノフェノキシ） - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダ ゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４．１０ｇのＮ-[２-アミノ-５-(４-ｔ-ブトキシカルボニル-ｎ-ヘキシルアミノフェノキシ）フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、２．８１ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、１．６３ｇのシアノホスホン酸ジエチル、１．０１ｇのトリエチルアミンおよび１００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で２８時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、得られた残渣に５０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で６６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製すると、２．８９ｇの標記化合物が得られた。
【０３４０】
融点：１７７-１７９℃。
参考例１４
Ｎ -[ ５ -( ３ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェノキシ） - ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１５．８ｇの(３-ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１８．１ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、３．３ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および１３０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、２０．１ｇの標記化合物が得られた。
【０３４１】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：トルエン／ジイソプロピルエーテル＝１０／１）：Ｒｆ値＝０．２５。
参考例１５
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -( ３ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１２．６ｇのＮ-[５-(３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．０７ｇの１０％パラジウム-炭素および１２０ｍｌのテトラヒドロフラン-酢酸エチル-トルエン(１：１：１）混合溶媒を用いて、参考例２と同様に反応、精製すると、１１．７ｇの標記化合物が得られた。
【０３４２】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：ｎ-ヘキサン／テトラヒドロフラン＝２／１）：Ｒｆ値＝０．３０。
参考例１６
５ -[ ４ -[ ６ -( ３ - アミノフェノキシ） - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン・二塩酸塩
９．８３ｇのＮ-[２-アミノ-５-(３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、８．４４ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、４．９５ｇのシアノホスホン酸ジエチル、３．０７ｇのトリエチルアミンおよび２００ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、１６．３９ｇのＮ-[５-(３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルが得られた。この中間体を４０ｍｌの１,４-ジオキサンに溶解し、７０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で２時間攪拌後、一晩放置した。析出した成績体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄すると、９．３１ｇの標記化合物が得られた。
【０３４３】
融点：１４６．５-１５０．８℃。
参考例１７
Ｎ -[ ５ -[ ４ -( ２ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノエチル）フェノキシ ]- ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１０ｇの２-(４-ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、９．３ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、２．０ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および２００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、１２．３７ｇの標記化合物が得られた。
【０３４４】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／８）：Ｒｆ値＝０．１０。
参考例１８
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -[ ４ -( ２ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノエチル）フェノキシ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１２．３５ｇのＮ-[５-[４-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノエチル）フェノキシ]-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．５ｇの１０％パラジウム-炭素および１２０ｍｌのトルエン-メタノール(２：１）混合溶媒を用いて、参考例２と同様に反応、精製すると、１２．０５ｇの標記化合物が得られた。
【０３４５】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）：Ｒｆ値＝０．７４。
参考例１９
Ｎ -[ ５ -[ ４ -( ２ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノエチル）フェノキシ ]- ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１２ｇのＮ-[２-アミノ-５-[４-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノエチル）フェノキシ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１１．３ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、６．５２ｇのシアノホスホン酸ジエチル、４．０４ｇのトリエチルアミンおよび１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、１６．２ｇの標記化合物が得られた。
【０３４６】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．１１。
参考例２０
５ -( ４ -[ ６ -[ ４ -( ２ - アミノエチル）フェノキシ ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル）チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン・二塩酸塩
１６．１ｇのＮ-[５-[４-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノエチル）フェノキシ]-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを１５０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、５０℃で７．５時間攪拌した。反応液よりトリフルオロ酢酸を留去し、得られた残渣に１５０ｍｌの４規定塩酸／酢酸エチルおよび３００ｍｌの１,４-ジオキサンを加え、室温下４時間超音波照射した後、一晩放置した。析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、１１．８５ｇの標記化合物が得られた。
【０３４７】
融点：２４４-２４７℃。
参考例２１
４ -( ２ - ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１５ｇの２-(４-アミノフェニル）エタノール、１５ｇのトリエチルアミン、１００ｍｌの水および２５０ｍｌの１,４-ジオキサンの混合物に３０．６ｇの重炭酸 ジ-ｔ-ブチルを加え、室温で２時間攪拌した後、４日間放置した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、析出した結晶をろ取すると、５０．２ｇの標記化合物が得られた。
【０３４８】
融点：１０４-１０５℃。
参考例２２
Ｎ -[ ５ -[ ２ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ ]- ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１０ｇの４-(２-ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１０ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、３．９ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および２００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、１６．４ｇの標記化合物が得られた。
【０３４９】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／３）：Ｒｆ値＝０．４６。
参考例２３
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -[ ２ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１６．３ｇのＮ-[５-[２-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ]-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、２．０ｇの１０％パラジウム-炭素および２００ｍｌのトルエン-メタノール(３：１）混合溶媒を用いて、参考例２と同様に反応、精製すると、１１．７ｇの標記化合物が得られた。
【０３５０】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．３５。
参考例２４
Ｎ -[ ５ -[ ２ -( ４ - ｔ - ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ ]- ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１１．５ｇのＮ-[２-アミノ-５-[２-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、９．８ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、５．７ｇのシアノホスホン酸ジエチル、３．５４ｇのトリエチルアミンおよび１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、１８．３ｇの標記化合物が得られた。
【０３５１】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／３）：Ｒｆ値＝０．２５。
参考例２５
５ -( ４ -[ ６ -[ ２ -( ４ - アミノフェニル）エトキシ ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル）チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン
１８．２ｇのＮ-[５-[２-(４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ]-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを１００ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃で３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル）で精製すると、９．２ｇの標記化合物が得られた。
【０３５２】
融点：１８４-１８８℃。
参考例２６
( ７ - ヒドロキシナフタレン - １ - イル）カルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
２４．０ｇの１-アミノ-７-ナフトール、６１．０ｇのトリエチルアミン、３００ｍｌの１,４-ジオキサンおよび１００ｍｌの水の混合物に６５．８ｇの重炭酸 ジ-ｔ-ブチルを滴下し、室温で２３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去した。得られた残渣を３７０ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下７．０２ｇのナトリウムメトキシドを加え、室温で一晩攪拌した。反応液より溶媒を留去し、水を加え、２規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）で精製すると、３２．５ｇの標記化合物が得られた。
【０３５３】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／３）：Ｒｆ値＝０．２６。
参考例２７
[ ７ -[ ３ -( ｔ - ブトキシカルボニルメチルアミノ） - ４ - ニトロフェノキシ ] ナフタレン - １ - イル ] カルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
３０．０ｇの(７-ヒドロキシナフタレン-１-イル）カルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、３３．１ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１０．１ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および４００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、２８．８ｇの標記化合物が得られた。
【０３５４】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／３）：Ｒｆ値＝０．５９。
参考例２８
[ ７ -[ ４ - アミノ - ３ -( ｔ - ブトキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ ] ナフタ レン - １ - イル ] カルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１５．０ｇの[７-[３-(ｔ-ブトキシカルボニルメチルアミノ）-４-ニトロフェノキシ]ナフタレン-１-イル]カルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．５ｇの１０％パラジウム-炭素および１６０ｍｌのトルエン-酢酸エチル(１：１）混合溶媒を用いて、参考例２と同様に反応、精製すると、１４．２ｇの標記化合物が得られた。
【０３５５】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．３１。
参考例２９
( ７ -[ ３ -( ｔ - ブトキシカルボニルメチルアミノ） - ４ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェノキシ ] ナフタレン - １ - イル）カルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１４．２ｇの[７-[４-アミノ-３-(ｔ-ブトキシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ]ナフタレン-１-イル]カルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、９．１６ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、５．３１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、３．３０ｇのトリエチルアミンおよび２８０ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、２０．７ｇの標記化合物が得られた。
【０３５６】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）：Ｒｆ値＝０．３１。
参考例３０
５ -[ ４ -[ ６ -( ８ - アミノナフタレン - ２ - イルオキシ） - １ - メチル - １Ｈ - ベンズイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン
２０．７ｇの(７-[３-(ｔ-ブトキシカルボニルメチルアミノ）-４-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェノキシ]ナフタレン-１-イル）カルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを２００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、１５０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で２．５時間攪拌した後、一晩放置した。析出した成績体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた粗精製物を１５０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃で２．５時間攪拌した後、室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１）で精製すると、８．７８ｇの標記化合物が得られた。
【０３５７】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１）：Ｒｆ値＝０．３０。
参考例３１
３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチルベンジルアルコール
４．０ｇの水素化リチウムアルミニウムを１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、１０．０ｇの３-アミノ-４-ｔ-ブチル安息香酸を含む１５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液を室温下４５分間かけて滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した後、氷冷し、１５％水酸化ナトリウム水溶液を用いて未反応の水素化リチウムナトリウムを消費した。不溶物をセライト濾去した後、溶媒を減圧下留去すると、８．４１ｇの標記化合物が得られた。
【０３５８】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１）：Ｒｆ値＝０．５５。
参考例３２
２ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチルフェニル）エタノール
４．０ｇの水素化リチウムアルミニウムを１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、１１．１ｇの２-(３-アミノ-４-ｔ-ブチルフェニル）酢酸 メチルエステルを含む７０ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液を室温下１５分間かけて滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した後、氷冷し、１５％水酸化ナトリウム水溶液を用いて未反応の水素化リチウムナトリウムを消費した。不溶物をセライト濾去した後、溶媒を減圧下留去すると、１０．２ｇの標記化合物が得られた。
【０３５９】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝３／１）：Ｒｆ値＝０．４９。
参考例３３
Ｎ -[ ５ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチル）ベンジルオキシ - ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
５．０９ｇの３-アミノ-４-ｔ-ブチルベンジルアルコール、７．４０ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．２４ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および１２０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、２．０１ｇの標記化合物が得られた。
【０３６０】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．４３。
参考例３４
Ｎ -[ ５ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチルフェニル）エトキシ - ２ - ニトロフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
５．０３ｇの２-(３-アミノ-４-ｔ-ブチルフェニル）エタノール、６．７８ｇのＮ-(５-クロロ-２-ニトロフェニル）-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．１４ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）および１２０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いて、参考例１と同様に反応、精製すると、２．６１ｇの標記化合物が得られた。
【０３６１】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．５３。
参考例３５
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチル）ベンジルオキシフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
３．０２ｇのＮ-[５-(３-アミノ-４-ｔ-ブチル）ベンジルオキシ-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、４．９０ｇの亜二チオン酸ナトリウム、５．９１ｇの重曹、７５ｍｌの１,４-ジオキサンおよび１５ｍｌの水の混合物を３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）で精製すると、１．３０ｇの標記化合物が得られた。
【０３６２】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）：Ｒｆ値＝０．３５。
参考例３６
Ｎ -[ ２ - アミノ - ５ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチルフェニル）エトキシフェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
２．５０ｇのＮ-[５-(３-アミノ-４-ｔ-ブチルフェニル）エトキシ-２-ニトロフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、０．２５ｇの１０％パラジウム-炭素および５０ｍｌのトルエン-酢酸エチル(１：１）混合溶媒を用いて、参考例２と同様に反応、精製すると、２．４２ｇの標記化合物が得られた。
【０３６３】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／２）：Ｒｆ値＝０．１４。
参考例３７
Ｎ -[ ５ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチル）ベンジルオキシ - ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
１．８６ｇのＮ-[２-アミノ-５-(３-アミノ-４-ｔ-ブチル）ベンジルオキシフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、１．４４ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、０．８４ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．５２ｇのトリエチルアミンおよび４０ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、１．６６ｇの標記化合物が得られた。
【０３６４】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１）：Ｒｆ値＝０．５３。
参考例３８
Ｎ -[ ５ -[ ２ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチルフェニル）エトキシ ]- ２ -[ ４ -( ２ , ４ - ジオキソチアゾリジン - ５ - イルメチル）フェノキシアセチルアミノ ] フェニル ]- Ｎ - メチルカルバミン酸 ｔ - ブチルエステル
２．３３ｇのＮ-[２-アミノ-５-(３-アミノ-４-ｔ-ブチルフェニル）エトキシフェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステル、２．３６ｇの４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシ酢酸、１．３７ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．８５ｇのトリエチルアミンおよび４５ｍｌの無水テトラヒドロフランを用いて、参考例４と同様に反応、精製すると、３．２０ｇの標記化合物が得られた。
【０３６５】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝２／１）：Ｒｆ値＝０．４０。
参考例３９
５ -[ ４ -[ ６ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチル）ベンジルオキシ - １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン・二塩酸塩
１．６０ｇのＮ-[５-(３-アミノ-４-ｔ-ブチル）ベンジルオキシ-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを２０ｍｌの１,４-ジオキサン-エタノール(１：１）混合溶媒に溶解し、１０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で４時間攪拌した後、一晩放置した。析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、１．２８ｇの標記化合物が得られた。
【０３６６】
融点：１５２-１５７℃。
参考例４０
５ -[ ４ -[ ６ -[ ２ -( ３ - アミノ - ４ - ｔ - ブチルフェニル）エトキシ ]- １ - メチル - １Ｈ - ベンゾイミダゾール - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン・二塩酸塩
３．０８ｇのＮ-[５-[２-(３-アミノ-４-ｔ-ブチルフェニル）エトキシ]-２-[４-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル）フェノキシアセチルアミノ]フェニル]-Ｎ-メチルカルバミン酸 ｔ-ブチルエステルを３０ｍｌの１,４-ジオキサンに溶解し、３０ｍｌの４規定塩酸／１,４-ジオキサンを加え、室温で一晩放置した後、４０ｍｌのエタノールを加え、さらに６日間放置した。析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄すると、２．４８ｇの標記化合物が得られた。
【０３６７】
融点：１６３-１６７℃。
参考例４１
２ - クロロメチル - ５ -( ３ , ５ - ジメチルフェニルチオ） - ３ - メチル - ３Ｈ - イミダゾ [ ４ , ５ - ｂ ] ピリジン
４１．３ｇの３,５-ジメチルベンゼンチオール、５６．１ｇの６-クロロ-２-メチルアミノ-３-ニトロピリジン、２０７ｇの炭酸カリウムおよび３００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去後、得られた残渣を６００ｍｌのエタノール-トルエン(１：１）混合溶媒に溶解し、４１．１ｇの１０％パラジウム-炭素を加え、水素雰囲気下室温で４時間激しく攪拌した。反応混合物より触媒を濾去した後、溶剤を留去し、得られた残渣に６８．４ｇのグリコール酸を加え、１５０℃に加熱した。１．５時間後、２００ｍｌの３規定塩酸を加え、さらに１時間加熱還流した。反応液を１０％重曹水で中和し、析出した成績体を濾取、水および酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた５-(３,５-ジメチルフェニルチオ）-２-ヒドロキシメチル-３-メチル-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジンを１５０ｍｌの塩化チオニルに溶解し、浴温８０℃で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）で精製すると、５４．３ｇの標記化合物が得られた。
【０３６８】
融点：８７-９０℃。
参考例４２
２ - クロロメチル - ５ -( ３ , ５ - ジメチル - ４ - ニトロフェニルチオ） - ３ - メチル - ３Ｈ - イミダゾ [ ４ , ５ - ｂ ] ピリジン
２．５４ｇの２-クロロメチル-５-(３,５-ジメチルフェニルチオ）-３-メチル-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン、５ｍｌの硫酸および４５ｍｌの酢酸の混合物に０．５２ｍｌの硝酸を氷冷下加え、室温で６４時間放置した。反応液を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液より溶媒を留居した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ-ヘキサン＝１／１）で精製すると、０．５３ｇの標記化合物が得られた。
【０３６９】
融点：１３３-１３５℃。
参考例４３
５ -[ ４ -[ ５ -( ３ , ５ - ジメチル - ４ - ニトロフェニルチオ） - ３ - メチル - ３Ｈ - イミダゾ [ ４ , ５ - ｂ ] ピリジン - ２ - イルメトキシ ] ベンジル ] チアゾリジン - ２ , ４ - ジオン
０．１２ｇの水素化ナトリウム(５５重量％）を含む６ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド懸濁液中に０．３１ｇの５-(４-ヒドロキシベンジル）チアゾリジン-２,４-ジオンを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、０．５１ｇの２-クロロメチル-５-(３,５-ジメチル-４-ニトロフェニルチオ）-３-メチル-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジンを含む１４ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、３規定塩酸および重曹を用いて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤：酢酸エチル）で精製すると、０．３９ｇの標記化合物が得られた。
【０３７０】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤：酢酸エチル）：Ｒｆ値＝０．６０。
【０３７１】
【試験例】
血糖降下作用
糖尿病を発症したＫＫマウス(４-５か月齢)の尾静脈より血液を採取し、その血糖値を測定した。次に、各群のマウスの血糖値の平均が同じになるようにマウスを群分け(１群４匹)した後、試験化合物を０．０１％含むように調整したマウス用粉末飼料(Ｆ-１，船橋農場)をマウスに３日間与えた。試験化合物を与えたマウス群を薬物投与群とした。なお、試験化合物を含まない粉末飼料を与えた群を対照群とした。３日後にマウスの尾静脈より血液を採取し、遠心分離により得られた血漿中のグルコース濃度を、グルコースアナライザー(グルコローダー，Ａ＆Ｔ社)にて測定した。下記の式より、平均血糖低下率を求めた。
血糖低下率(％)＝
(対照群の平均血糖値-薬物投与群の平均血糖値)×１００／対照群の血糖値
【０３７２】
【表４７】
【０３７３】
【製剤例】
【０３７４】
【発明の効果】
本発明の前記一般式(Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、５-リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、妊娠性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。）、非アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。）、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎である。）、ガン、骨粗鬆症、白内障等；の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【０３７５】
更に、本発明の前記一般式(Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、α-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びＦＢＰase阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬組成物(特に好適には、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び／又は治療剤である。）も有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention has an excellent insulin resistance improving action, blood glucose lowering action, anti-inflammatory action, immunomodulating action, aldose reductase inhibitory action, 5-lipoxygenase inhibitory action, lipid peroxide production inhibitory action, PPAR activation action, The present invention relates to an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an osteoporosis action, a leukotriene antagonistic action, an adipogenesis promotion action, a cancer cell growth inhibitory action, and a calcium antagonistic action.
[0002]
Furthermore, the present invention comprises diabetes, hyperlipidemia, obesity, impaired glucose tolerance, hypertension, fatty liver, diabetic complications (for example, containing the above-described amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease, etc.), arteriosclerosis, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease (for example, ischemic heart disease, etc.), Cell damage caused by atherosclerosis or ischemic heart disease (eg, brain injury caused by stroke, etc.), gout, inflammatory disease (eg, osteoarthritis, pain, fever, rheumatoid arthritis) , Inflammatory bowel disease, acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, GI ulcer, cachexia, autoimmune disease, pancreatitis, etc.), preventive agent for diseases such as cancer, osteoporosis, cataract and the like Or it relates to a therapeutic agent.
[0003]
Furthermore, the present invention provides the above-described amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, an RXR activator, a sulfonylurea agent, an α-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor, a biguanide agent, a statin compound, a squalene synthesis inhibitor. Pharmaceutical composition comprising a combination of at least one of an agent, a fibrate compound, an LDL catabolism promoter, an angiotensin II antagonist, an angiotensin converting enzyme inhibitor, an antitumor agent and an FBPase inhibitor (particularly preferably, an antitumor agent, It is a preventive and / or therapeutic agent for diabetes or diabetic complications).
[0004]
[Prior art]
Currently, thiazolidine-based compounds, oxazolidine-based compounds, and the like have been reported to be useful as preventive or therapeutic agents for various diseases such as diabetes and hyperlipidemia.
[0005]
For example, oxazolidinedione derivatives having a blood glucose and blood lipid lowering action are disclosed in (1) JP-A-7-101945 and (2) JP-A-7-165735. However, the compound of the invention according to the publication has a relatively long-chain aliphatic hydrocarbon oxazolidinedione structure (the compound of the present invention has a thiazolidinedione or oxazolidinedione methyl structure), and benzimidazole. Alternatively, it may have an imidazopyridine structure, but the corresponding component has only a relatively small substituent such as a hydrocarbon group (the compound of the present invention requires a benzimidazole or imidazopyridine structure, and the substituent is an amino group. Group and an aryl group are essential, and the structure of the compound of the present invention is different.
[0006]
Further, an azolidinedione derivative having an antidiabetic action is disclosed in (3) US Pat. No. 5,985,884. However, the compound of the invention according to the publication differs from the compound of the present invention in that it cannot have a benzimidazole or imidazopyridine structure having an amino group in its substituent.
[0007]
Further, a thiazolidinedione compound capable of favorably controlling the blood glucose level is disclosed in (4) Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-213913. However, when the compound of the invention according to the publication has a benzimidazole structure, a piperidine structure or the like is also essential, and the structure is different from the compound of the present invention in that the amount of substitution is relatively small. To do.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of studying the synthesis of a series of amine derivative compounds and their pharmacological activity over many years, the present inventors have found that an amine derivative compound having a novel structure has an excellent insulin resistance-improving action, hypoglycemic action. , Anti-inflammatory action, immunoregulatory action, aldose reductase inhibitory action, 5-lipoxygenase inhibitory action, lipid peroxide production inhibitory action, PPAR activation action, anti-osteoporosis action, leukotriene antagonism, adipogenesis promotion action, cancer cell proliferation It has been found that it has a suppressive action and a calcium antagonistic action, has few side effects, and has a high antitumor activity, and has completed the present invention.
[0009]
Another object of the present invention is diabetes, hyperlipidemia, obesity, glucose intolerance, hypertension, fatty liver, diabetic complications containing the above-described amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. (For example, retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease, etc.), arteriosclerosis, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease (for example, ischemic heart disease, etc.). ), Cell damage caused by atherosclerosis or ischemic heart disease (eg, brain damage caused by stroke, etc.), gout, inflammatory disease (eg, osteoarthritis, pain, fever, rheumatism) Such as osteoarthritis, inflammatory bowel disease, acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, GI ulcer, cachexia, autoimmune disease, pancreatitis, etc.), preventive agent for diseases such as cancer, osteoporosis, cataract And / or provide therapeutic agents It is when.
[0010]
Furthermore, another object of the present invention is to provide the amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, an RXR activator, a sulfonylurea agent, an α-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor, a biguanide agent, a statin compound. , A pharmaceutical composition comprising a combination of at least one of a squalene synthesis inhibitor, a fibrate compound, an LDL catabolism promoter, an angiotensin II antagonist, an angiotensin converting enzyme inhibitor, an antitumor agent and an FBPase inhibitor (particularly preferably An antitumor agent, a preventive and / or therapeutic agent for diabetes or diabetic complications).
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to general formula (I)
[0012]
[Chemical 2]
R1Is a carbamoyl group (which may have 1 or 2 substituents α described later), a thiocarbamoyl group (which may have 1 or 2 substituents α described later), a sulfonyl group (described later). Or a carbonyl group (having one substituent α which will be described later).
R2And RThreeAre the same or different hydrogen atoms, C1-CTenAlkyl group, C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents β described later), or C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents β described later in the aryl moiety);
W1, W2And WThreeAre the same or different, single bond or C1-C8Represents an alkylene group,
X, Y and Q represent an oxygen atom or a sulfur atom,
Z represents a = CH- group or a nitrogen atom,
Ar represents a benzene ring or a naphthalene ring,
L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, a hydrogen atom, C1-C6Alkyl group, C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents β described later), or C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents β described later in the aryl moiety);
The substitution α is (i) C1-CTenAlkyl group, (ii) C1-C6Halogenoalkyl group, (iii) CThree-CTenA cycloalkyl group, (iv) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later), (v) C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety), (vi) CFour-C11A cycloalkylcarbonyl group, (vii) C7-C11An arylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety), (viii) C8-C17An aralkylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety), (ix) a heteroaromatic ring group (which may have 1 to 3 substituents γ described later) ), (X) heteroaromatic carbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later), (xi) C1-C6Alkylsulfonyl group, (xii) C1-C6Halogenoalkylsulfonyl group, (xiii) C6-CTenAn arylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety), or (xiv) C7-C16An aralkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety);
Substitution β is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-C6Halogenoalkyl group, (iii) C1-C6Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents δ described later), (vii) C7-C16An aralkyl group (the aryl part may have 1 to 3 substituents δ described later), (viii) a cyano group, (ix) a nitro group, or (x) an amino group (a substituent δ described later 1 or 2 may be present)
Substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-C6Halogenoalkyl group, (iii) C1-C6Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) CThree-CTenA cycloalkyl group, (ix) C6-CTenAryl group (as substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (X) C7-C16Aralkyl groups (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Xi) C1-C7Aliphatic acyl group, (xii) C1-C7Aliphatic acyloxy group, (xiii) amino group, (xiv) di-C1-C6An alkylamino group or (xv) C1-CFourRepresents an alkylenedioxy group,
The substitution δ is (i) C1-CTenAlkyl group, (ii) C6-CTenAryl group (as substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Iii) C7-C16Aralkyl groups (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Iv) C1-C7Aliphatic acyl group, (v) CFour-C11A cycloalkylcarbonyl group, (vi) C7-C11Arylcarbonyl group (C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Vii) C8-C17Aralkylcarbonyl group (as substituent on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Viii) heteroaromatic carbonyl group (as substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ). ]
Or an pharmacologically acceptable salt thereof.
In this application specification,
“Carbamoyl” means H2An N (C = O)-group, and when the group has a substituent, a hydrogen atom on the nitrogen atom is replaced by the substituent.
[0013]
“Thiocarbamoyl” means H2An N (C = S)-group, and when the group has a substituent, a hydrogen atom on the nitrogen atom is replaced by the substituent.
[0014]
The “alkyl group” refers to a monovalent group generated by loss of one hydrogen atom from a linear or branched aliphatic hydrocarbon.
[0015]
The “aryl group” refers to a monovalent group generated by leaving one hydrogen atom bonded to an aromatic hydrocarbon ring.
[0016]
The “aralkyl group” refers to a monovalent group in which one hydrogen atom of the aforementioned alkyl group is substituted with the aforementioned aryl group.
[0017]
“Alkylene group” refers to a divalent group formed by losing two hydrogen atoms from a carbon atom of a linear or branched aliphatic hydrocarbon.
[0018]
The “halogenoalkyl group” refers to a monovalent group in which one or more hydrogen atoms of the aforementioned alkyl group are substituted with a halogen atom.
[0019]
“Cycloalkyl group” refers to a monovalent condensed cyclic aliphatic hydrocarbon group.
[0020]
The “cycloalkylcarbonyl group” refers to a monovalent group in which the above-described cycloalkyl group is substituted with a carbonyl group.
[0021]
The “arylcarbonyl group” refers to a monovalent group in which the aryl group described above is substituted with a carbonyl group.
[0022]
The “aralkylcarbonyl group” refers to a monovalent group in which the aralkyl group described above is substituted with a carbonyl group.
[0023]
“Heteroaromatic group” means a monocyclic or polycyclic aromatic group having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. .
[0024]
The “heteroaromatic carbonyl group” refers to a monovalent group in which the aforementioned heteroaromatic ring group is substituted with a carbonyl group.
[0025]
The “alkylsulfonyl group” refers to a monovalent group in which the above-described alkyl group is substituted with a sulfonyl group.
[0026]
The “arylsulfonyl group” refers to a monovalent group in which the aryl group described above is substituted with a sulfonyl group.
[0027]
The “aralkylsulfonyl group” refers to a monovalent group in which the aralkyl group described above is substituted with a sulfonyl group.
[0028]
The “alkoxy group” refers to a monovalent group generated by losing a hydrogen atom of a hydroxyl group of a linear or branched alcohol.
[0029]
The “dialkylamino group” refers to a monovalent group in which two alkyl groups described above are the same or different and are bonded to a nitrogen atom.
[0030]
“Alkylenedioxy group” refers to a divalent group in which oxygen atoms are substituted on both ends of a linear or branched alkylene.
[0031]
The “aliphatic acyl group” refers to a monovalent group in which the aforementioned alkyl group is substituted with a carbonyl group.
[0032]
The “aliphatic acyloxy group” refers to a monovalent group in which an oxygen atom is bonded to the carbonyl of the aliphatic acyl group described above.
[0033]
"Cm-Cn"Means having m to n carbon atoms.
R2, RThree, Α and δ are "C1-CTenWhen `` alkyl group '' is indicated, `` C1-CTen"And" alkyl "are as defined above. Examples of the group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, s-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and 4-methyl. Pentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl (s-hexyl), 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1- Propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6, Mention may be made of 6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl or 7,7-dimethyloctyl. R2And α are preferably C1-C8An alkyl group, more preferably C1-C6It is an alkyl group. RThreeAnd δ are preferably C1-C8An alkyl group, more preferably C1-C6An alkyl group, more preferably C1-CFourAn alkyl group, more preferably C1-C2An alkyl group, and most preferably a methyl group.
[0034]
R2, RThreeAnd L is "C6-CTenIn the case of an aryl group (which may have 1 to 3 substituents β described later) ”, α is“ C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later) ”and β is“ C6-CTenIn the case of showing an aryl group (which may have 1 to 3 substituents δ described later) "6-CTen”And“ aryl ”have the same meanings as described above,“ may have 1 to 3 substituents β ”,“ may have 1 to 3 substituents γ ”and“ “It may have 1 to 3 substitutions δ” means that it has no substitutions β, γ, and δ, or 1 to 3 substitutions β, γ, and δ that are the same or different. Say. Examples of the aryl moiety include phenyl, indenyl, or naphthyl.
[0035]
R2, RThreeAnd L is "C7-C16In the case of indicating an aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents β described later in the aryl moiety) ”, α is“ C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety) ”and β is“ C7-C16In the case of showing an aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents δ described later in the aryl moiety) ”7-C16”,“ Aralkyl ”,“ may have 1 to 3 substituents β ”,“ may have 1 to 3 substituents γ ”, and“ 1 to 3 substituents δ ” “May be done” is synonymous with that described above. Examples of the aralkyl moiety include benzyl, naphthylmethyl, indenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1 -Naphtylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4 Mention may be made of -naphthylbutyl, 5-phenylpentyl, 5-naphthylpentyl, 6-phenylhexyl or 6-naphthylhexyl.
[0036]
W1, W2And WThreeIs "C1-C8In the case of “alkylene group”, “C1-C8"And" alkylene "are as defined above. Examples of the group include methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3, 3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 1-methylpentamethylene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4-methylpentamethylene, 5-methylpentamethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 2,2 -Dimethyltetramethylene, 3,3-dimethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, heptamethylene, 1-methyl Hexamethylene, 2-methylhexamethylene, 5-methylhexamethylene, 3-ethylpentamethylene, octamethylene, 2-methylheptamethylene, 5-methylheptamethylene, 2-ethylhexamethylene, 2-ethyl-3-methylpenta Mention may be made of methylene or 3-ethyl-2-methylpentamethylene. Preferably linear C1-C6An alkylene group, more preferably linear C1-CFourAn alkylene group, more preferably linear C1-C2An alkylene group; WThreeIs optimally a methylene group.
[0037]
L, β and γ are “C1-C6When `` alkyl group '' is indicated, `` C1-C6And “alkyl group” have the same meanings as described above. Examples of the group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, s-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and 4-methyl. Pentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl (s-hexyl), 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- Mention may be made of dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl groups. Preferably C1-CFourAn alkyl group, more preferably C1-C2It is an alkyl group.
[0038]
α, β and γ are `` C1-C6When `` halogenoalkyl group '' is indicated, `` C1-C6The “halogenoalkyl group” has the same meaning as described above. Examples of the group include trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-bromo Mention may be made of chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl or 2,2-dibromoethyl. Preferably C1-CFourA halogenoalkyl group, more preferably C1-C2A halogenoalkyl group;
[0039]
α and γ are `` CThree-CTenIn the case of “cycloalkyl group”, “CThree-CTen"And" cycloalkyl group "have the same meanings as described above. Examples of the group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, and adamantyl. Preferred is cyclopropyl, cyclohexyl or adamantyl, and more preferred is cyclohexyl or adamantyl.
[0040]
α and δ areFour-C11In the case of “cycloalkylcarbonyl group”, “CFour-C11And “cycloalkylcarbonyl group” have the same meanings as described above. Examples of the group include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, norbornylcarbonyl, and adamantylcarbonyl, preferably CFour-C7Cycloalkylcarbonyl.
[0041]
α is `` C7-C11In the case of showing an arylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety) ”7-C11"," Arylcarbonyl group "and" may have 1 to 3 substituents γ "have the same meanings as described above. Examples of the arylcarbonyl moiety include benzoyl, 1- or 2-indancarbonyl, or 1- or 2-naphthoyl, and benzoyl is preferable.
[0042]
α is `` C8-C17In the case of showing an aralkylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety) ”8-C17“, Aralkylcarbonyl group” and “optionally having 1 to 3 substituents γ” have the same meanings as described above. Examples of the aralkylcarbonyl moiety include phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl, 5-phenylpentanoyl, 6-phenylhexanoyl, naphthylacetyl, 4-naphthylbutyryl, and 6-naphthylhexanoyl. Preferably phenyl C2-C7Alkylcarbonyl, more preferably phenyl C2-CFiveAlkylcarbonyl.
[0043]
When α represents “heteroaromatic ring group (may have 1 to 3 substituents γ described later)”, it has “heteroaromatic ring group” and “1 to 3 substituents γ. “May be” is synonymous with that described above. Examples of the heteroaromatic ring moiety include 5-membered heteroaromatic rings such as furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazoyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, or thiadiazolyl; pyranyl, pyridyl , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like 6-membered heteroaromatic ring; or azepinyl and the like 7-membered heteroaromatic ring, and preferably a 5- or 6-membered heteroaromatic ring group.
[0044]
When α represents a “heteroaromatic carbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later)”, the “heteroaromatic carbonyl group” and the 1 to 3 substituents γ have “May be done” is synonymous with that described above. Examples of the heteroaromatic carbonyl moiety include furylcarbonyl, thienylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazoylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, 1,2, 5-membered heteroaromatic carbonyls such as 3-oxadiazolylcarbonyl, triazolylcarbonyl, or thiadiazolylcarbonyl; such as pyranylcarbonyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, pyridazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, or pyrazinylcarbonyl A 6-membered heteroaromatic carbonyl; or a 7-membered heteroaromatic carbonyl such as azepinylcarbonyl can be mentioned, and a 5- or 6-membered heteroaromatic carbonyl is preferable.
[0045]
α is `` C1-C6In the case of “alkylsulfonyl”, “C1-C6And “alkylsulfonyl group” have the same meanings as described above. Examples of the group include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, s-butanesulfonyl, t-butanesulfonyl, pentanesulfonyl, isopentanesulfonyl, 2-methylbutanesulfonyl, neopentanesulfonyl. 1-ethylpropanesulfonyl, hexanesulfonyl, 4-methylpentanesulfonyl, 3-methylpentanesulfonyl, 2-methylpentanesulfonyl, 3,3-dimethylbutanesulfonyl, 2,2-dimethylbutanesulfonyl, 1,1-dimethylbutane Examples include sulfonyl, 1,2-dimethylbutanesulfonyl, 1,3-dimethylbutanesulfonyl, 2,3-dimethylbutanesulfonyl, or 2-ethylbutanesulfonyl, and preferably C1-CFourAn alkylsulfonyl group, more preferably C1-C2An alkylsulfonyl group, most preferably methanesulfonyl.
[0046]
α is `` C1-C6In the case of “halogenoalkylsulfonyl”, “C1-C6And “halogenoalkylsulfonyl group” have the same meanings as described above. Examples of the group include trifluoromethanesulfonyl, trichloromethanesulfonyl, difluoromethanesulfonyl, dichloromethanesulfonyl, dibromomethanesulfonyl, fluoromethanesulfonyl, 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl, 2,2,2-trichloroethanesulfonyl, 2 -Mentioning -bromoethanesulfonyl, 2-chloroethanesulfonyl, 2-fluoroethanesulfonyl, 2-iodoethanesulfonyl, 3-chloropropanesulfonyl, 4-fluorobutanesulfonyl, 6-iodohexanesulfonyl, or 2,2-dibromoethanesulfonyl Preferably C1-CFourA halogenoalkylsulfonyl group, more preferably C.1-C2A halogenoalkylsulfonyl group, most preferably trifluoromethanesulfonyl.
[0047]
α is `` C6-CTenIn the case of showing an arylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety) ”6-CTen”,“ Arylsulfonyl group ”and“ may have 1 to 3 substituents γ ”have the same meanings as described above. Examples of the arylsulfonyl moiety include phenylsulfonyl, indenylsulfonyl, and naphthylsulfonyl, and phenylsulfonyl is preferable.
[0048]
α is `` C7-C16In the case of showing an aralkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety) ”7-C16“, Aralkylsulfonyl group” and “optionally having 1 to 3 substituents γ” have the same meanings as described above. Examples of the aralkylsulfonyl moiety include benzylsulfonyl, naphthylmethylsulfonyl, indenylmethylsulfonyl, 1-phenethylsulfonyl, 2-phenethylsulfonyl, 1-naphthylethylsulfonyl, 2-naphthylethylsulfonyl, 1-phenylpropylsulfonyl, 2- Phenylpropylsulfonyl, 3-phenylpropylsulfonyl, 1-naphthylpropylsulfonyl, 2-naphthylpropylsulfonyl, 3-naphthylpropylsulfonyl, 1-phenylbutylsulfonyl, 2-phenylbutylsulfonyl, 3-phenylbutylsulfonyl, 4-phenylbutyl Sulfonyl, 1-naphthylbutylsulfonyl, 2-naphthylbutylsulfonyl, 3-naphthylbutylsulfonyl, 4-naphthylbutylsulfonyl, 5-phenylpentylsulfonyl, 5-naphthylpentylsulfone Nyl, 6-phenylhexylsulfonyl or 6-naphthylhexylsulfonyl, preferably phenyl C1-C6Alkylsulfonyl, more preferably phenyl C1-CFourAlkylsulfonyl.
[0049]
β and γ are `` C1-C6When `` alkyl group '' is indicated, `` C1-C6And “alkyl group” have the same meanings as described above. The group is R2, RThree, Α and δ are "C1-CTenAmong the groups listed in the case of `` alkyl group '', there can be mentioned groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably C1-CFourAn alkyl group, more preferably C1-C2It is an alkyl group.
[0050]
β and γ are `` C1-C6When `` alkoxy group '' is indicated, `` C1-C6And “alkoxy group” have the same meanings as described above. Examples of the group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpen Toxyl, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2 , 3-dimethylbutoxy or 2-ethylbutoxy, preferably C1-CFourAn alkoxy group, more preferably C1-C2An alkoxy group;
[0051]
When β and γ represent a “halogen atom”, examples of the group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferred is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.
[0052]
γ and δ are “C6-CTenAryl group (as substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ) '', The substitution C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6Examples of the alkoxy group and the halogen atom include the groups mentioned in the definition of each group described above. Examples of the group include, in addition to the unsubstituted aryl group described above as an aryl moiety, 4-methylphenyl, 4-methylnaphthyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl as groups having a substituent. 4-propylphenyl, 4-propylnaphthyl, 2-, 3-, or 4-trifluoromethylphenyl, 2-, 3-, or 4-trifluoromethylnaphthyl, 3,4-ditrifluoromethylphenyl, 2, 3,4-trifluoromethylphenyl, 4-tetrafluoropropylphenyl, 4-tetrafluoropropylnaphthyl, 4-methoxyphenyl, 4-methoxynaphthyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, Name 4-propoxyphenyl, 4-propoxynaphthyl, 4-fluorophenyl, 4-fluoronaphthyl, 3,4-difluorophenyl, or 2,3,4-trifluorophenyl. Preferably a phenyl group (as a substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. And more preferably a phenyl group (as a substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have one alkoxy group or one halogen atom. And most preferably a phenyl group.
[0053]
γ and δ are “C6-CTenAralkyl groups (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ) ”, The substitution C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6Examples of the alkoxy group and the halogen atom include the groups mentioned in the definition of each group described above. Examples of the group include, in addition to the unsubstituted aralkyl group described above as the aralkyl moiety, as a group having a substituent, 4-methylbenzyl, 2,3,4-trimethylbenzyl, 4-methylphenethyl, 2,3,4- Trimethylphenethyl, 4- (4-methylphenyl) butyl, 2-, 3-, or 4-trifluoromethylbenzyl, 3,4-ditrifluoromethylbenzyl, 2,3,4-trifluoromethylbenzyl, 4-tetra Fluoropropylbenzyl, 4-trifluoromethylphenethyl, 3,4-ditrifluoromethylphenethyl, 2,3,4-trifluoromethylphenethyl, 4-tetrafluoropropylphenethyl, 4- (4-trifluoromethylphenyl) butyl, 4- (4-tetrafluoropropyl) butyl, 6- (4-trifluoromethylphenyl) hexyl, 6- (4-tetrafluoropropylphenyl) hexyl, 2-, 3-, young Is 4-trifluoromethylnaphthylmethyl, 4-tetrafluoropropylnaphthylmethyl, 4- (4-trifluoromethylnaphthyl) butyl, 4- (4-tetrafluoropropylnaphthyl) butyl, 4-methoxybenzyl, 2,3, 4-trimethoxybenzyl, 4-methoxyphenethyl, 2,3,4-trimethoxyphenethyl, 4- (4-methoxyphenyl) butyl, 4-fluorobenzyl, 2,3,4-trifluorobenzyl, 4-fluorophenethyl 2,3,4-trifluorophenethyl, 4- (4-fluorophenyl) butyl, preferably phenyl C1-C6An alkyl group (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. And more preferably phenyl C1-CFourAn alkyl group (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. And more preferably phenyl C1-C2An alkyl group (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. And more preferably phenyl C1-C2An alkyl group (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have one alkoxy group or one halogen atom. Optimally phenyl C1-C2It is an alkyl group.
[0054]
γ and δ are “C1-C7When `` aliphatic acyl group '' is indicated, `` C1-C7The “aliphatic acyl group” has the same meaning as described above. Examples of the group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, methacryloyl, or crotonoyl, and preferably C1-CFiveAn aliphatic acyl group, more preferably C1-CThreeAn aliphatic acyl group, most preferably acetyl.
[0055]
γ is `` C1-C7When `` aliphatic acyloxy group '' is shown, `` C1-C7And “aliphatic acyloxy group” have the same meanings as described above. Examples of the group include formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, acryloyloxy, methacryloyloxy, or crotonoyloxy. , Preferably C1-CFiveAn aliphatic acyloxy group, more preferably C.1-CThreeAn aliphatic acyloxy group, most preferably acetyloxy.
[0056]
γ is `` Di C1-C6When `` alkylamino group '' is indicated, `` C1-C6And “dialkylamino group” have the same meanings as described above. Examples of the group include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, N-methyl-N-ethylamino or N-ethyl-N-isopropylamino. Preferably di-C1-CFourAn alkylamino group, more preferably di-C1-C2An alkylamino group;
[0057]
γ is `` C1-CFourIn the case of “alkylenedioxy”, “C1-CFourThe “alkylenedioxy group” has the same meaning as described above. Examples of the group include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, tetramethylenedioxy, and propylenedioxy. Preferably C1-CThreeAn alkylenedioxy group, more preferably C1-C2An alkylenedioxy group;
[0058]
δ is "C7-C11Arylcarbonyl group (C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ) ”, The substitution C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6Examples of the alkoxy group and the halogen atom include the groups mentioned in the definition of each group described above. Examples of the group include the unsubstituted C described above as the arylcarbonyl moiety.7-C11In addition to the aromatic acyl group, 4-methylbenzoyl, 4-methylnaphthoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,3,4-trimethylbenzoyl, 4-propylbenzoyl, 4-propylnaphtho can be substituted groups. 2-, 3-, or 4-trifluoromethylbenzoyl, 2-, 3-, or 4-trifluoromethylnaphthoyl, 3,4-ditrifluoromethylbenzoyl, 2,3,4-trifluoromethylbenzoyl 4-tetrafluoropropylbenzoyl, 4-tetrafluoropropylnaphthoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-methoxynaphthoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-trimethoxybenzoyl, 4-propoxybenzoyl, 4 -Propoxynaphthoyl, 4-fluorobenzoyl, 4-fluoronaphthoyl, 3,4-difluorobenzoyl, or 2,3,4-trifluorobenzoyl. Benzoyl group (substituent is C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. And more preferably a benzoyl group (as a substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have one alkoxy group or one halogen atom. ).
[0059]
δ is "C8-C17Aralkylcarbonyl group (as substituent on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ) '', The substitution C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6Examples of the alkoxy group and the halogen atom include the groups mentioned in the definition of each group described above. Such groups include, for example, unsubstituted C, which is exemplified as the aralkylcarbonyl moiety in the definition of α.8-C12In addition to the araliphatic acyl group, groups having a substituent include 4-methylphenylacetyl, 4- (4-methyl) phenylbutyryl, 6- (4-methyl) naphthylhexanoyl, 2-, 3- or 4 -Trifluoromethylphenylacetyl, 4-tetrafluoropropylphenylacetyl, 4- (4-trifluoromethyl) phenylbutyryl, 6- (4-trifluoromethyl) phenylhexanoyl, 4-trifluoromethylnaphthylacetyl, 6 -(4-trifluoromethyl) naphthylhexanoyl, 4-methoxyphenylacetyl, 4- (4-methoxy) phenylbutyryl, 6- (4-methoxy) naphthylhexanoyl, 4-fluorophenylacetyl, 4- (4 -Fluoro) phenylbutyryl or 6- (4-fluoro) naphthylhexanoyl, preferably phenyl C2-C7Alkylcarbonyl group (C as substituent on aryl)1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. And more preferably phenyl C2-C7Alkylcarbonyl group (C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. Optimally phenyl C2-C7Alkylcarbonyl group (C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have one alkoxy group or one halogen atom. ).
[0060]
δ is “heteroaromatic carbonyl group (substituent is C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ) ”, The substitution C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6Examples of the alkoxy group and the halogen atom include the groups mentioned in the definition of each group described above. Examples of the group include, in addition to the unsubstituted heterocyclic carbonyl group mentioned as the heteroaromatic carbonyl moiety in the definition of α, as a group having a substituent, methylfurylcarbonyl, methylthienylcarbonyl, methylpyrrolylcarbonyl, methylnicotinoyl , Trifluoromethylfurylcarbonyl, trifluoromethylthienylcarbonyl, trifluoromethylpyrrolylcarbonyl, trifluoromethyloxazolylcarbonyl, trifluoromethylthiazolylcarbonyl, trifluoromethylnicotinoyl, tetrafluoropropylfurylcarbonyl, tetrafluoro Propylthienylcarbonyl, tetrafluoropropylpyrrolylcarbonyl, methoxyfurylcarbonyl, methoxythienylcarbonyl, methoxypyrrolylcarbonyl, methoxynicoti Yl, fluoro furyl carbonyl, fluorothiazol thienylcarbonyl, fluoro pyrrolylcarbonyl, or fluoro nicotinoyl can be cited, as preferably 5 or 6-membered heteroaromatic ring-carbonyl group (substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. More preferably, it has 1 or 2 5- or 6-membered heteroaromatic carbonyl group (as a substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. Optimally, it has 1 or 2 5- or 6-membered heteroaromatic carbonyl group (substituent is C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have one alkoxy group or one halogen atom. ).
[0061]
From the definitions of substitutions γ and δ above,
α is `` C6-CTenIn the case of showing an aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), examples of the group having a substituent γ include 2-, 3- or 4-methylphenyl, dimethylphenyl, trimethyl. Phenyl, 2-, 3- or 4-isopropylphenyl, 2,3-, 2,4- or 3,4-diisopropylphenyl, 2,4,6- or 3,4,5-triisopropylphenyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl, ditrifluoromethylphenyl, trifluoromethylphenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2,3-, 2,4- or 3,4 -Difluorophenyl, 2,4,6- or 3,4,5-trifluorophenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, dichlorophenyl, trichlorophenyl, hydroxyphenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- 4-nitrophenyl, cyclopropylphenyl, cyclohexylphenyl, adamantylphenyl, biphenyl, (methylphenyl) phenyl, (trifluoromethylphenyl) phenyl, (methoxyphenyl) phenyl, (fluorophenyl) phenyl, (chlorophenyl) phenyl, Benzylphenyl, (methylbenzyl) phenyl, (trifluoromethylbenzyl) phenyl, (methoxybenzyl) phenyl, (fluorobenzyl) phenyl, (chlorobenzyl) phenyl, acetylphenyl, acetyloxyphenyl, aminophenyl, dimethylaminophenyl, diethylamino Phenyl, 3,4- or 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4- or 2,3-ethylenedioxyphenyl, methylnaphthyl, dimethylnaphthyl, trimethylnaphthyl, isopropylnaphthyl , Diisopropylnaphthyl, triisopropylnaphthyl, trifluoromethylnaphthyl, ditrifluoromethylnaphthyl, trifluoromethylnaphthyl, methoxynaphthyl, dimethoxynaphthyl, fluoronaphthyl, difluoronaphthyl, trifluoronaphthyl, chloronaphthyl, dichloronaphthyl, trichloronaphthyl, cyano Naphthyl, nitronaphthyl, cyclopropylnaphthyl, cyclohexylnaphthyl, adamantylnaphthyl, phenylnaphthyl, (methylphenyl) naphthyl, (trifluoromethylphenyl) naphthyl, (methoxyphenyl) naphthyl, (fluorophenyl) naphthyl, (chlorophenyl) naphthyl, benzyl Naphthyl, (methylbenzyl) naphthyl, (trifluoromethylbenzyl) naphthyl, (methoxybenzyl) naphthyl, (Fluorobenzyl) naphthyl, (chlorobenzyl) naphthyl, acetylnaphthyl, acetyloxynaphthyl, aminonaphthyl, dimethylaminonaphthyl, diethylaminonaphthyl, methylenedioxynaphthyl, or ethylenedioxynaphthyl, preferably phenyl group (You may have 1 to 3 substitutions γ. More preferably a phenyl group (which may have 1 or 2 substituents γ), and most preferably a phenyl group (which may have 1 substituent γ). It is.
[0062]
α is `` C7-C16In the case of showing an aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), examples of the group having a substituent γ include methylbenzyl, dimethylbenzyl, trimethylbenzyl, isopropylbenzyl, Diisopropylbenzyl, triisopropylbenzyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylbenzyl, ditrifluoromethylbenzyl, trifluoromethylbenzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, fluorobenzyl, difluorobenzyl, trifluorobenzyl, chlorobenzyl, dichloro Benzyl, trichlorobenzyl, hydroxybenzyl, cyanobenzyl, nitrobenzyl, cyclopropylbenzyl, cyclohexylbenzyl, adamantylbenzyl, phenylbenzyl, (methylphenyl) benzyl, (to (Fluoromethylphenyl) benzyl, (methoxyphenyl) benzyl, (fluorophenyl) benzyl, (chlorophenyl) benzyl, benzylbenzyl, (methylbenzyl) benzyl, (trifluoromethylbenzyl) benzyl, (methoxybenzyl) benzyl, (fluorobenzyl) Benzyl, (chlorobenzyl) benzyl, acetylbenzyl, acetyloxybenzyl, aminobenzyl, dimethylaminobenzyl, diethylaminobenzyl, methylenedioxybenzyl, ethylenedioxybenzyl, methylphenethyl, dimethylphenethyl, trimethylphenethyl, isopropylphenethyl, diisopropylphenethyl, Triisopropylphenethyl, trifluoromethylphenethyl, ditrifluoromethylphenethyl, trifluoromethylphenethyl, Methoxyphenethyl, fluorophenethyl, difluorophenethyl, trifluorophenethyl, chlorophenethyl, hydroxyphenethyl, cyanophenethyl, nitrophenethyl, cyclopropylphenethyl, cyclohexylphenethyl, adamantylphenethyl, phenylphenethyl, benzylphenethyl, acetylphenethyl, acetyloxyphenethyl, aminophenethyl , Dimethylaminophenethyl, diethylaminophenethyl, methylenedioxyphenethyl, ethylenedioxyphenethyl, methylnaphthylmethyl, dimethylnaphthylmethyl, trimethylnaphthylmethyl, isopropylnaphthylmethyl, diisopropylnaphthylmethyl, triisopropylnaphthylmethyl, trifluoromethylnaphthylmethyl, ditrimethyl Fluoromethyl Butylmethyl, trifluoromethylnaphthylmethyl, methoxynaphthylmethyl, fluoronaphthylmethyl, difluoronaphthylmethyl, trifluoronaphthylmethyl, chloronaphthylmethyl, hydroxynaphthylmethyl, cyanonaphthylmethyl, nitronaphthylmethyl, cyclopropylnaphthylmethyl, cyclohexylnaphthylmethyl, Mention may be made of adamantylnaphthylmethyl, phenylnaphthylmethyl, benzylnaphthylmethyl, acetylnaphthylmethyl, acetyloxynaphthylmethyl, aminonaphthylmethyl, dimethylaminonaphthylmethyl, diethylaminonaphthylmethyl, methylenedioxynaphthylmethyl, ethylenedioxynaphthylmethyl , Preferably phenyl C1-C6An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), and more preferably phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), and more preferably phenyl C1-C2An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), most preferably phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have one substituent γ in the aryl moiety);
[0063]
α is `` C7-C11In the case of “arylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety)”, examples of the group having a substituent γ include methylbenzoyl, dimethylbenzoyl, trimethylbenzoyl, isopropylbenzoyl , Diisopropylbenzoyl, triisopropylbenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, methoxybenzoyl, fluorobenzoyl, difluorobenzoyl, trifluorobenzoyl, chlorobenzoyl, dichlorobenzoyl, hydroxybenzoyl, cyanobenzoyl, nitrobenzoyl, acetylbenzoyl, acetyloxybenzoyl, aminobenzoyl , Dimethylaminobenzoyl, methylenedioxybenzoyl, methylnaphthoyl, isopropylnaphthoyl, diisopropylnaphthoyl, trii Propylnaphthoyl, trifluoromethylnaphthoyl, methoxynaphthoyl, fluoronaphthoyl, difluoronaphthoyl, trifluoronaphthoyl, chloronaphthoyl, dichloronaphthoyl, hydroxynaphthoyl, cyanonaphthoyl, nitronaphthoyl, acetylnaphthoyl, acetyl Examples thereof include oxynaphthoyl, aminonaphthoyl, dimethylaminonaphthoyl, and methylenedioxynaphthoyl, preferably a benzoyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), and more. A benzoyl group (which may have 1 or 2 substituents γ) is preferable, and a benzoyl group (which may have 1 substituent γ) is optimal.
[0064]
α is `` C8-C17In the case of showing an aralkylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later in the aryl moiety), examples of the group having a substituent γ include methylphenylacetyl, isopropylphenylacetyl, diisopropyl Phenylacetyl, triisopropylphenylacetyl, trifluoromethylphenylacetyl, methoxyphenylacetyl, fluorophenylacetyl, difluorophenylacetyl, trifluorophenylacetyl, chlorophenylacetyl, dichlorophenylacetyl, hydroxyphenylacetyl, cyanophenylacetyl, nitrophenylacetyl, acetyl Phenylacetyl, acetyloxyphenylacetyl, aminophenylacetyl, dimethylaminophenylacetyl, methylenedioxyphenyla Til, 4- (methylphenyl) butyl, 4- (isopropylphenyl) butyl, 4- (diisopropylphenyl) butyl, 4- (triisopropylphenyl) butyl, 4- (trifluoromethylphenyl) butyl, 4- (fluorophenyl) ) Butyl, 4- (difluorophenyl) butyl, 4- (trifluorophenyl) butyl, 4- (chlorophenyl) butyl, 4- (hydroxyphenyl) butyl, 4- (cyanophenyl) butyl, 4- (nitrophenyl) butyl , 4- (acetylphenyl) butyl, 4- (acetyloxyphenyl) butyl, 4- (aminophenyl) butyl, 4- (dimethylaminophenyl) butyl, 4- (methylenedioxyphenyl) butyl, Preferably phenyl C2-C7An alkylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), more preferably phenyl C2-CFiveAn alkylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), most preferably phenyl C2-CFiveAn alkylcarbonyl group (which may have one substituent γ);
[0065]
When α represents a “heteroaromatic ring (may have 1 to 3 substituents γ)”, examples of the group having a substituent γ include methylfuryl, isopropylfuryl, trifluoromethylfuryl, Cyanofuryl, nitrofuryl, fluorofuryl, chlorofuryl, methylthienyl, isopropylthienyl, trifluoromethylthienyl, cyanothienyl, nitrothienyl, fluorothienyl, chlorothienyl, methylpyrrolyl, isopropylpyrrolyl, trifluoromethylpyrrolyl, cyanopyrrolyl, nitropyrrolyl, Fluoropyrrolyl, chloropyrrolyl, methylpyridyl, isopropylpyridyl, trifluoromethylpyridyl, cyanopyridyl, nitropyridyl, fluoropyridyl, or chloropyridyl can be mentioned, and preferably 5 or 6-membered compounds. An aromatic ring (which may have 1 to 3 substituents γ), and more preferably a 5- or 6-membered heteroaromatic ring (which may have 1 or 2 substituents γ). And optimally a 5- or 6-membered heteroaromatic ring (which may have one substituent γ).
[0066]
When α represents a “heteroaromatic carbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ)”, examples of the group having a substituent γ include methylfurylcarbonyl, isopropylfurylcarbonyl, Fluoromethylfurylcarbonyl, cyanofurylcarbonyl, nitrofurylcarbonyl, fluorofurylcarbonyl, chlorofurylcarbonyl, methylthienylcarbonyl, isopropylthienylcarbonyl, trifluoromethylthienylcarbonyl, cyanothienylcarbonyl, nitrothienylcarbonyl, fluorothienylcarbonyl, chlorothienylcarbonyl Methylpyrrolylcarbonyl, isopropylpyrrolylcarbonyl, trifluoromethylpyrrolylcarbonyl, cyanopyrrolylcarbonyl, nitropyrrolylcarbonyl, Mention may be made of arylcarbonyl, chloropyrrolylcarbonyl, methylnicotinoyl, isopropylnicotinoyl, trifluoromethylnicotinoyl, cyanonicotinoyl, nitronicotinoyl, fluoronicotinoyl or chloronicotinoyl, preferably 5 or 6 A membered heteroaromatic carbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), and more preferably a 5- or 6-membered heteroaromatic carbonyl group (having 1 or 2 substituents γ). And a 5- or 6-membered heteroaromatic carbonyl group (which may have one substituent γ).
[0067]
α is `` C6-CTenIn the case of showing an arylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), examples of the group having a substituent γ include methylphenylsulfonyl, isopropylphenylsulfonyl, trifluoromethyl Phenylsulfonyl, methoxyphenylsulfonyl, fluorophenylsulfonyl, chlorophenylsulfonyl, hydroxyphenylsulfonyl, cyanophenylsulfonyl, nitrophenylsulfonyl, cyclohexylphenylsulfonyl, adamantylphenylsulfonyl, biphenylsulfonyl, benzylphenylsulfonyl, acetylphenylsulfonyl, acetyloxyphenylsulfonyl, Aminophenylsulfonyl, dimethylaminophenylsulfonyl, methylenedioxyphenylsulfonyl, methylna Tylsulfonyl, dimethylnaphthylsulfonyl, trimethylnaphthylsulfonyl, isopropylnaphthylsulfonyl, trifluoromethylnaphthylsulfonyl, methoxynaphthylsulfonyl, fluoronaphthylsulfonyl, chloronaphthylsulfonyl, cyanonaphthylsulfonyl, nitronaphthylsulfonyl, cyclohexylnaphthylsulfonyl, adamantylnaphthylsulfonyl, phenyl Examples thereof include naphthylsulfonyl, benzylnaphthylsulfonyl, acetylnaphthylsulfonyl, acetyloxynaphthylsulfonyl, aminonaphthylsulfonyl, dimethylaminonaphthylsulfonyl, and methylenedioxynaphthylsulfonyl, preferably phenylsulfonyl group (substituent γ is 1 to 3 may be present), and more preferably Phenylsulfonyl group (the substituent gamma may have one or two.), And, optimally phenylsulfonyl group (which may have one substituent minute gamma.).
[0068]
α is `` C7-C16In the case of showing an aralkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), examples of the group having a substituent γ include methylbenzylsulfonyl, isopropylbenzylsulfonyl, trifluoromethyl Benzylsulfonyl, methoxybenzylsulfonyl, fluorobenzylsulfonyl, chlorobenzylsulfonyl, hydroxybenzylsulfonyl, cyanobenzylsulfonyl, nitrobenzylsulfonyl, cyclohexylbenzylsulfonyl, adamantylbenzylsulfonyl, phenylbenzylsulfonyl, benzylbenzylsulfonyl, acetylbenzylsulfonyl, acetyloxybenzyl Sulfonyl, aminobenzylsulfonyl, dimethylaminobenzylsulfonyl, methylenedioxybenzylsulfonyl, Tylphenethylsulfonyl, isopropylphenethylsulfonyl, trifluoromethylphenethylsulfonyl, methoxyphenethylsulfonyl, fluorophenethylsulfonyl, chlorophenethylsulfonyl, hydroxyphenethylsulfonyl, cyanophenethylsulfonyl, nitrophenethylsulfonyl, cyclohexylphenethylsulfonyl, adamantylphenethylsulfonyl, phenylphenethylsulfonyl, Benzylphenethylsulfonyl, acetylphenethylsulfonyl, acetyloxyphenethylsulfonyl, aminophenethylsulfonyl, dimethylaminophenethylsulfonyl, methylenedioxyphenethylsulfonyl, methylnaphthylmethylsulfonyl, isopropylnaphthylmethylsulfonyl, trifluoromethylna Tylmethylsulfonyl, methoxynaphthylmethylsulfonyl, fluoronaphthylmethylsulfonyl, chloronaphthylmethylsulfonyl, hydroxynaphthylmethylsulfonyl, cyanonaphthylmethylsulfonyl, nitronaphthylmethylsulfonyl, cyclohexylnaphthylmethylsulfonyl, adamantylnaphthylmethylsulfonyl, phenylnaphthylmethylsulfonyl, benzyl Examples thereof include naphthylmethylsulfonyl, acetylnaphthylmethylsulfonyl, acetyloxynaphthylmethylsulfonyl, aminonaphthylmethylsulfonyl, dimethylaminonaphthylmethylsulfonyl, and methylenedioxynaphthylmethylsulfonyl, preferably phenyl C1-C6An alkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), more preferably phenyl C1-CFourAn alkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), more preferably phenyl C1-C2An alkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), most preferably phenyl C1-C2An alkylsulfonyl group (which may have one substituent γ);
[0069]
β is `` C6-CTenIn the case of showing an aryl group (which may have 1 to 3 substituents δ), examples of the group having a substituent δ include methylphenyl, isopropylphenyl, biphenyl, benzylphenyl, acetylphenyl, cyclohexyl. Phenyl, adamantylphenyl, benzoylphenyl, phenylacetylphenyl, nicotinoylphenyl, methylnaphthyl, isopropylnaphthyl, phenylnaphthyl, benzylnaphthyl, acetylnaphthyl, cyclohexylnaphthyl, adamantylnaphthyl, benzoylnaphthyl, phenylacetylnaphthyl, or nicotinoylnaphthyl Preferably a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents δ), and more preferably a phenyl group (which may have 1 or 2 substituents δ). .) The suitable a phenyl group (which may have one substituent component [delta].).
[0070]
β is `` C7-C16In the case of showing an aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents δ in the aryl moiety), examples of the group having a substituent δ include methylbenzyl, isopropylbenzyl, phenylbenzyl, benzylbenzyl, Acetylbenzyl, cyclohexylbenzyl, adamantylbenzyl, benzoylbenzyl, phenylacetylbenzyl, nicotinoylbenzyl, methylphenethyl, isopropylphenethyl, phenylphenethyl, benzylphenethyl, acetylphenethyl, cyclohexylphenethyl, adamantylphenethyl, benzoylphenethyl, phenylacetylphenethyl, nicotinoyl Phenethyl, methylnaphthylmethyl, isopropylnaphthylmethyl, phenylnaphthylmethyl, benzylnaphthylmethyl, acetylnaphthylmethyl , Cyclohexyl naphthylmethyl, adamantylmethyl naphthylmethyl, there may be mentioned benzoyl naphthylmethyl, phenylacetyl naphthylmethyl, or nicotinoyl naphthylmethyl, preferably phenyl C1-C6An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents δ in the aryl moiety), and more preferably phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents δ in the aryl moiety), and more preferably phenyl C1-C2An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents δ in the aryl moiety), most preferably phenyl C1-C2An alkyl group (which may have one substituent δ in the aryl moiety);
[0071]
When β represents “an amino group optionally having 1 or 2 substituents δ”, examples of the group include amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, s-butyl. Amino, t-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, phenylamino, 1- or 2-indenyl Amino, 1- or 2-naphthylamino, benzylamino, 1- or 2-naphthylmethylamino, 1-indenylmethylamino, 1- or 2-phenethylamino, 1-, 2- or 3-phenylpropylamino, 4 -Phenylbutylamino, 1-phenylbutylamino, 5-phenylpentylamino, 6-phenylhexyl Ruamino, dibenzylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, acryloylamino, methacryloylamino, crotoylamino, cyclopropylcarbonylamino, Cyclohexylcarbonylamino, adamantylcarbonylamino, benzoylamino, 1- or 2-naphthoylamino, 1-indancarbonylamino, 1- or 2-naphthoylamino, phenylacetylamino, 3-phenylpropionylamino, 4-phenylbutyryl Amino, 5-phenylpentanoylamino, 6-phenylhexanoylamino, pyrrolylcarbonylamino, imidazolylcarbonylamino, pyrazolylcarbonylamino , Triazolylcarbonylamino, tetrazolylcarbonylamino, nicotinoylamino, isonicotinoylamino, pyrazinylcarbonylamino, pyrimidinylcarbonylamino, pyridazinylcarbonylamino, thiazolylcarbonylamino, oxazolylcarbonylamino , Oxadiazolylcarbonylamino, thiadiazolylcarbonylamino, N, N-diacetylamino, N-formyl-N-hexylamino, N-acetyl-N-methylamino, N-acetyl-N-ethylamino, N-acetyl -N-propylamino, N-acetyl-N-butylamino, N-acetyl-N-pentylamino, N-acetyl-N-hexylamino, N-benzoyl-N-methylamino, N-benzoyl-N-ethylamino N-benzoyl-N-propylamino, N-benzoyl-N-butylamino N-benzoyl-N-pentylamino, N-benzoyl-N-hexylamino, N-benzoyl-N-phenylamino, N-benzyl-N-benzoylamino, N-hexyl-N-1-naphthoylamino, N- Hexyl-N-2-naphthoylamino, N-hexyl-N-phenylacetylamino, N-butyl-N-nicotinoylamino, N-hexyl-N-nicotinoylamino, N-isonicotinoyl-N-hexylamino, or 4-trifluoromethylphenylcarbamoylamino can be mentioned, and preferably an amino group (substituent is C1-CTenAlkyl or C1-C7It may have 1 to 2 aliphatic acyls. And more preferably an amino group (C1-C6Alkyl or C1-C2It may have 1 to 2 aliphatic acyls. ).
[0072]
From the above definitions of substitutions α and β,
R1Represents a “carbamoyl group (which may have 1 or 2 substituents α)”, examples of the group having a substituent include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl , S-butylcarbamoyl, t-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, decylcarbamoyl, trifluoromethylcarbamoyl, tetrafluoropropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, adamantylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, methylphenylcarbamoyl, Isopropylphenylcarbamoyl, diisopropylphenylcarbamoyl, triisopropylphenylcarbamoyl, 2- 3- or 4-trifluoromethylphenylcarbamoyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenylcarbamoyl, fluorophenylcarbamoyl, difluorophenylcarbamoyl, trifluorophenylcarbamoyl, 2-, 3- or 4-chlorophenylcarbamoyl, dichlorophenylcarbamoyl, Hydroxyphenylcarbamoyl, 2,5-dimethyl-4-hydroxyphenylcarbamoyl, 2,5-t-butyl-4-hydroxyphenylcarbamoyl, cyanophenylcarbamoyl, nitrophenylcarbamoyl, cyclopropylphenylcarbamoyl, cyclohexylphenylcarbamoyl, adamantylphenylcarbamoyl , Biphenylcarbamoyl, benzylphenylcarbamoyl, acetylphenylcarbamoyl, acetyloxyphenylcarbamoyl Aminophenylcarbamoyl, dimethylaminophenylcarbamoyl, diethylaminophenylcarbamoyl, methylenedioxyphenylcarbamoyl, ethylenedioxyphenylcarbamoyl, 1- or 2-naphthylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, methylbenzylcarbamoyl, isopropylbenzylcarbamoyl, diisopropylbenzylcarbamoyl, triisopropyl Benzylcarbamoyl, trifluoromethylbenzylcarbamoyl, methoxybenzylcarbamoyl, fluorobenzylcarbamoyl, difluorobenzylcarbamoyl, trifluorobenzylcarbamoyl, 2-, 3- or 4-chlorobenzylcarbamoyl, dichlorobenzylcarbamoyl, hydroxybenzylcarbamoyl, cyanobenzylcarbamoyl, Trobenzylcarbamoyl, cyclopropylbenzylcarbamoyl, cyclohexylbenzylcarbamoyl, adamantylbenzylcarbamoyl, phenylbenzylcarbamoyl, benzylbenzylcarbamoyl, acetylbenzylcarbamoyl, acetyloxybenzylcarbamoyl, aminobenzylcarbamoyl, dimethylaminobenzylcarbamoyl, methylenedioxybenzylcarbamoyl, phenethyl Carbamoyl, trifluoromethylphenethylcarbamoyl, fluorophenethylcarbamoyl, cyclopropylcarbonylcarbamoyl, cyclohexylcarbonylcarbamoyl, adamantylcarbonylcarbamoyl, benzoylcarbamoyl, phenylacetylcarbamoyl, 4-phenylbutylcarbamoyl, pyrrolylcarl Moyl, furylcarbamoyl, thienylcarbamoyl, 2-, 3- or 4-pyridylcarbamoyl, pyrrolylcarbonylcarbamoyl, furylcarbonylcarbamoyl, thienylcarbonylcarbamoyl, nicotinoylcarbamoyl, methanesulfonylcarbamoyl, trifluoromethylcarbamoyl, benzenesulfonylcarbamoyl, toluene Examples thereof include sulfonylcarbamoyl and benzylsulfonylcarbamoyl, and preferably a carbamoyl group (which may have one substituent α). And more preferably a carbamoyl group (C as a substituent).1-CTenAlkyl, CThree-CTenCycloalkyl, optionally having 1 to 3 substituents γ6-CTenAryl group, or C which may have 1 to 3 substituents γ6-CTenAryl and C1-C6One may be substituted with an aralkyl group having alkyl. ).
[0073]
R1Represents a “thiocarbamoyl group (which may have 1 or 2 substituents α)”, examples of the group having a substituent include methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, propylthiocarbamoyl, isopropylthio Carbamoyl, butylthiocarbamoyl, s-butylthiocarbamoyl, t-butylthiocarbamoyl, pentylthiocarbamoyl, hexylthiocarbamoyl, decylthiocarbamoyl, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclopentylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl, adamantylthiocarbamoyl, phenylthiocarbamoyl , Methylphenylthiocarbamoyl, isopropylphenylthiocarbamoyl, diisopropylphenylthiocarbamoyl, triisopropylphenylthiocarb Moyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenylthiocarbamoyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenylthiocarbamoyl, fluorophenylthiocarbamoyl, difluorophenylthiocarbamoyl, trifluorophenylthiocarbamoyl, 2-, 3 -Or 4-chlorophenylthiocarbamoyl, dichlorophenylthiocarbamoyl, 2,5-dimethyl-4-hydroxyphenylthiocarbamoyl, 2,5-t-butyl-4-hydroxyphenylthiocarbamoyl, hydroxyphenylthiocarbamoyl, cyanophenylthiocarbamoyl, Nitrophenylthiocarbamoyl, cyclohexylphenylthiocarbamoyl, adamantylphenylthiocarbamoyl, biphenylthiocarbamoyl, benzylphenylthiocarbamoyl, acetylphenylthiocarb Moyl, acetyloxyphenylthiocarbamoyl, aminophenylthiocarbamoyl, dimethylaminophenylthiocarbamoyl, methylenedioxyphenylthiocarbamoyl, 1- or 2-naphthylthiocarbamoyl, benzylthiocarbamoyl, methylbenzylthiocarbamoyl, isopropylbenzylthiocarbamoyl, diisopropyl Benzylthiocarbamoyl, triisopropylbenzylthiocarbamoyl, trifluoromethylbenzylthiocarbamoyl, fluorobenzylthiocarbamoyl, difluorobenzylthiocarbamoyl, trifluorobenzylthiocarbamoyl, 2-, 3- or 4-chlorobenzylthiocarbamoyl, dichlorobenzylthiocarbamoyl , Hydroxybenzylthiocarbamoyl, cyanobenzylthioca Vamoyl, nitrobenzylthiocarbamoyl, cyclopropylbenzylthiocarbamoyl, cyclohexylbenzylthiocarbamoyl, adamantylbenzylthiocarbamoyl, acetylbenzylthiocarbamoyl, acetyloxybenzylthiocarbamoyl, aminobenzylthiocarbamoyl, dimethylaminobenzylthiocarbamoyl, methylenedioxybenzylthio Carbamoyl, cyclopropylcarbonylthiocarbamoyl, cyclohexylcarbonylthiocarbamoyl, adamantylcarbonylthiocarbamoyl, benzoylthiocarbamoyl, phenylacetylthiocarbamoyl, 2-, 3- or 4-pyridylthiocarbamoyl, nicotinoylthiocarbamoyl, methanesulfonylthiocarbamoyl, tri Fluoromethylthiocarba Examples include moyl, benzenesulfonylthiocarbamoyl, toluenesulfonylthiocarbamoyl, and benzylsulfonylthiocarbamoyl, and preferably a thiocarbamoyl group (which may have one substituent α). And more preferably a thiocarbamoyl group (substituent is C1-CTenAlkyl, CThree-CTenCycloalkyl, C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later), or C7-C16One may be substituted with an aralkyl group (the aryl part may have 1 to 3 substituents γ described later). ).
[0074]
R1Represents a “sulfonyl group having one substituent α”, examples of the group include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, s-butanesulfonyl, and t-butanesulfonyl. , Pentanesulfonyl, hexanesulfonyl, cyclopropanesulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexanesulfonyl, adamantanesulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, isopropylbenzenesulfonyl, diisopropylbenzenesulfonyl, triisopropylbenzenesulfonyl, trifluoromethylbenzenesulfonyl, fluorobenzenesulfonyl, chlorobenzene Sulfonyl, hydroxybenzenesulfonyl, cyanobenzenesulfonyl, nitrobenzenesulfo Nyl, cyclohexylbenzenesulfonyl, adamantylbenzenesulfonyl, acetylbenzenesulfonyl, acetyloxybenzenesulfonyl, aminobenzenesulfonyl, dimethylaminobenzenesulfonyl, methylenedioxybenzenesulfonyl, 1- or 2-naphthalenesulfonyl, phenylmethylsulfonyl, or pyridinesulfonyl Sulfonyl group (C1-CTenAlkyl, CThree-CTenA cycloalkyl group, an aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later), or C7-C16One may be substituted with an aralkyl group (the aryl part may have 1 to 3 substituents γ described later). ).
[0075]
R1Represents a carbonyl group (having one substituent α), examples of the group having a substituent include acetyl, propionyl, butyryl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, s-butylcarbonyl, t -Butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl, decylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, adamantylcarbonyl, phenylcarbonyl, methylphenylcarbonyl, isopropylphenylcarbonyl, diisopropylphenylcarbonyl, triisopropylphenylcarbonyl, 2-, 3 -Or 4-trifluoromethylphenylcarbonyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenylcarbonyl, fluorophenylcarbonyl, difluorophenylcarbonyl , Trifluorophenylcarbonyl, 2-, 3- or 4-chlorophenylcarbonyl, dichlorophenylcarbonyl, 2,5-dimethyl-4-hydroxyphenylcarbonyl, 2,5-t-butyl-4-hydroxyphenylcarbonyl, hydroxyphenylcarbonyl, Cyanophenylcarbonyl, nitrophenylcarbonyl, cyclohexylphenylcarbonyl, adamantylphenylcarbonyl, biphenylcarbonyl, benzylphenylcarbonyl, acetylphenylcarbonyl, acetyloxyphenylcarbonyl, aminophenylcarbonyl, dimethylaminophenylcarbonyl, methylenedioxyphenylcarbonyl, 1- or 2-naphthylcarbonyl, benzylcarbonyl, methylbenzylcarbonyl, isopropylbenzylcarbonyl, diisopropyl Benzylcarbonyl, triisopropylbenzylcarbonyl, trifluoromethylbenzylcarbonyl, fluorobenzylcarbonyl, difluorobenzylcarbonyl, trifluorobenzylcarbonyl, 2-, 3- or 4-chlorobenzylcarbonyl, dichlorobenzylcarbonyl, hydroxybenzylcarbonyl, cyanobenzylcarbonyl , Nitrobenzylcarbonyl, cyclopropylbenzylcarbonyl, cyclohexylbenzylcarbonyl, adamantylbenzylcarbonyl, acetylbenzylcarbonyl, acetyloxybenzylcarbonyl, aminobenzylcarbonyl, dimethylaminobenzylcarbonyl, methylenedioxybenzylcarbonyl, cyclopropylcarbonylcarbonyl, cyclohexylcarbonylcarbonyl , Mention of damantylcarbonylcarbonyl, benzoylcarbonyl, phenylacetylcarbonyl, 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, nicotinoylcarbonyl, methanesulfonylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, benzenesulfonylcarbonyl, toluenesulfonylcarbonyl, or benzylsulfonylcarbonyl Preferably a carbonyl group (C1-CTenAlkyl, CThree-CTenA cycloalkyl group, an aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later), or C7-C16One may be substituted with an aralkyl group (the aryl part may have 1 to 3 substituents γ described later). ).
[0076]
R2, RThreeAnd L is "C6-CTenIn the case of showing an aryl group (which may have 1 to 3 substituents β), examples of the group having a substituent include methylphenyl, isopropylphenyl, trifluoromethylphenyl, methoxyphenyl, and fluorophenyl. , Chlorophenyl, hydroxyphenyl, biphenyl, benzylphenyl, cyanophenyl, nitrophenyl, aminophenyl, dimethylaminophenyl, diethylaminophenyl, or 1- or 2-naphthyl, preferably a phenyl group (substituent β 1 to 3 may be present), more preferably a phenyl group (may have 1 or 2 substituents β), and most preferably a phenyl group (substituents). 1 may be substituted with β).
[0077]
R2, RThreeAnd L is "C7-C16When the aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the aryl moiety) is shown, examples of the group having a substituent include methylbenzyl, isopropylbenzyl, trifluoromethylbenzyl, methoxybenzyl , Fluorobenzyl, chlorobenzyl, hydroxybenzyl, phenylbenzyl, cyanobenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, dimethylaminobenzyl, methylphenethyl, isopropylphenethyl, trifluoromethylphenethyl, methoxyphenethyl, fluorophenethyl, chlorophenethyl, hydroxyphenethyl, phenyl Phenethyl, cyanophenethyl, nitrophenethyl, aminophenethyl, dimethylaminophenethyl, methylnaphthylmethyl, isopropylnaphthylmethyl, trifluoromethylnaphth Examples thereof include tilmethyl, methoxynaphthylmethyl, fluoronaphthylmethyl, chloronaphthylmethyl, hydroxynaphthylmethyl, cyanonaphthylmethyl, nitronaphthylmethyl, aminonaphthylmethyl, or dimethylaminonaphthylmethyl, and preferably phenyl C1-C6An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the aryl moiety), and more preferably phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the aryl moiety), more preferably phenyl C1-C2An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the aryl moiety), most preferably phenyl C1-C2An alkyl group (which may have one substituent β in the aryl moiety);
The amine derivative compound of the compound (I) of the present invention can be converted into a salt according to a conventional method. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, Metal salts such as nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts , Guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-N-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt , Tris (hydroxymethyl ) Amine salts such as organic salts such as aminomethane salts; Hydrohalides such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphorus Inorganic acid salts such as acid salts, or salts of lower alkane sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; aryl sulfonic acid salts such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; glutamic acid A salt of an amino acid such as aspartic acid; an organic acid such as a salt of a carboxylic acid such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid; and ornithate, glutamate, aspartate And preferred are hydrohalide salts and organic acid salts.
[0078]
The compound of the present invention includes various isomers. For example, the thiazolidine ring and oxazolidine ring of the amine derivative compound of the general formula (I) contain an asymmetric carbon, and since an asymmetric carbon may also be present on the substituent, it has an optical isomer.
[0079]
That is, the amine derivative compound of the general formula (I) has stereoisomers having R-coordination and S-coordination. Each of these, or any proportion thereof, is encompassed by the present invention. Such stereoisomers can be prepared by synthesizing an amine derivative compound of compound (I) using an optically active raw material compound, or by subjecting the synthesized amine derivative compound of compound (I) to a conventional optical resolution method or separation method as desired. It can obtain by carrying out an optical division using.
[0080]
In addition, the amine derivative compound of the compound (I) of the present invention may be left in the atmosphere or recrystallized to absorb moisture, attach adsorbed water, or become a hydrate. All such solvates are included in the present invention.
[0081]
Furthermore, the amine derivative compound of the compound (I) of the present invention may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a compound is also included in the present invention.
[0082]
Furthermore, the present invention includes all compounds which are metabolized in vivo and converted to the amine derivative compound of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, so-called prodrugs.
[0083]
Further, as a drug that forms a pharmaceutical composition in combination with the amine derivative compound of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a sulfonylurea agent, an α-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor, a biguanide agent , Statin compounds, squalene synthesis inhibitors, fibrate compounds, LDL catabolism promoters, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, antitumor agents and FBPase inhibitors.
[0084]
In the above, the sulfonylurea agent is a drug that promotes insulin secretion, and examples thereof include tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, chlorpropamide, and the like.
[0085]
In the above, the α-glucosidase inhibitor is a drug having an action of inhibiting digestion enzymes such as amylase, maltase, α-dextrinase, sucrase, etc., and delaying digestion of starch and sucrose, for example, acarbose, N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) variolamine (generic name: voglibose), miglitol and the like can be mentioned.
[0086]
In the above, an aldose reductase inhibitor is a drug that blocks diabetic complications by inhibiting the rate-limiting enzyme of the first step of the polyol pathway, such as tolrestat, epalrestat, 2,7-difluoro-spiro ( 9H-Fluorene-9,4'-imidazolidine) -2 ', 5'-dione (generic name: imidazole), 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl] -7-chloro-3,4 -Dihydro-2,4-dioxo-1 (2H) -quinazolineacetic acid (generic name: zenarestat), 6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4 , 4'-imidazolidine] -2-carboxamide (SNK-860), zopolrestat, solvinyl, 1-[(3-bromo-2-benzofuranyl) sulfonyl] -2,4-imidazolidinedione (M-16209), etc. Can be mentioned.
[0087]
In the above, a biguanide agent is an agent having an anaerobic glycolysis promoting action, an enhanced insulin action by peripheral elimination, an inhibition of glucose absorption from the intestinal tract, an inhibition of hepatic gluconeogenesis, an inhibition of fatty acid oxidation, etc. Formin, metformin, buformin and the like can be mentioned.
[0088]
In the above, a statin compound is a drug that lowers blood cholesterol by inhibiting hydroxymethylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase, such as pravastatin and its sodium salt, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, Examples include cerivastatin and fluvastatin.
[0089]
In the above, the squalene synthesis inhibitor is an agent that lowers blood cholesterol by inhibiting squalene synthesis, for example, (S) -α- [bis (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) And methoxy] phosphinyl-3-phenoxybenzenebutanesulfonic acid monopotassium salt (BMS-188494).
[0090]
In the above, a fibrate compound is a drug that suppresses triglyceride synthesis and secretion in the liver and activates lipoprotein lipase to lower blood triglyceride, for example, bezafibrate, beclobrate, binifibrate, cypro Fibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonifibrate, simfibrate, theofibrate and the like can be mentioned.
[0091]
In the above, the LDL catabolism promoter is a drug that lowers blood cholesterol by increasing LDL (low density lipoprotein) receptor, for example, a compound or a salt thereof described in JP-A-7-346144, Specific examples include N- [2- [4-bis (4-fluorophenyl) methyl-1-piperazinyl] ethyl] -7,7-diphenyl-2,4,6-heptatrienoic acid amide.
[0092]
The above-mentioned statin compound, squalene synthesis inhibitor, fibrate compound and LDL catabolism promoter may be replaced with other drugs having an action of lowering blood cholesterol and triglycerides. Examples of such agents include nicotinic acid derivative preparations such as nicomol and niceritrol; antioxidants such as probucol; and ion exchange resin preparations such as cholestyramine.
[0093]
In the above, an angiotensin II antagonist is an agent that strongly suppresses an increase in blood pressure due to angiotensin II and lowers the blood pressure. Examples of such agents include losartan potassium, candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, olmesartan, and the like.
[0094]
In the above, an angiotensin converting enzyme inhibitor is an agent that lowers blood pressure by inhibiting angiotensin converting enzyme and at the same time partially lowers blood sugar in diabetic patients, for example, captopril, enalapril, aracepril, delapril, Examples include ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, celonapril, cilazapril, enalaprilate, fosinopril, mobelpril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, and trandolapril.
[0095]
In the above, the FBPase inhibitor is an agent that has an inhibitory action on Fructose-1,6-biphosphatase (FBPase), which is a gluconeogenic rate-limiting enzyme of the liver, and serves as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes.
In the amine derivative compound having the general formula (I), preferably,
(1) R1Are carbamoyl groups (which may have one substituent α), thiocarbamoyl groups (which may have one substituent α), and sulfonyl groups (which have one substituent α). Or an amine derivative compound showing a carbonyl group (having one substituent α) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(2) R1Are carbamoyl groups (having one substituent α), thiocarbamoyl groups (having one substituent α), and sulfonyl groups (having one substituent α). Or an amine derivative compound showing a carbonyl group (having one substituent α) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(3) R1Has a carbamoyl group (having one substituent α), a thiocarbamoyl group (having one substituent α), or a carbonyl group (having one substituent α). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(4) R1Is an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing a carbamoyl group (having one substituent α).
(5) R1Is an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing a thiocarbamoyl group (having one substituent α).
(6) R1Is an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing a carbonyl group (having one substituent α).
(7) R2Is a hydrogen atom, C1-CTenAn amine derivative showing an alkyl group, a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents β), or a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the phenyl moiety) Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
(8) R2Is a hydrogen atom, C1-CTenAn amine derivative compound showing an alkyl group, a phenyl group (which may have one substituent β), or a benzyl group (which may have one substituent β in the phenyl moiety) or a pharmacology thereof Top acceptable salt.
(9) R2Is a hydrogen atom or C1-CTenAn amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(10) R2Is a hydrogen atom or C1-C6An amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(11) R2Is an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a hydrogen atom.
(12) R2But C1-C6An amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(13) RThreeIs a hydrogen atom, C1-C6An amine derivative showing an alkyl group, a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents β), or a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the phenyl moiety) Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
(14) RThreeIs a hydrogen atom, C1-C6An amine derivative compound showing an alkyl group, a phenyl group (which may have one substituent β), or a benzyl group (which may have one substituent β in the phenyl moiety) or a pharmacology thereof Top acceptable salt.
(15) RThreeIs a hydrogen atom or C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(16) RThreeBut C1-C2An amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(17) RThreeIs an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a methyl group.
(18) W1, W2And WThreeAre each a single bond or C1-C6An amine derivative compound showing an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(19) W1, W2And WThreeAre each a single bond or C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(20) W1And W2Are each a single bond or C1-CFourRepresents an alkylene group, WThreeBut C1-C2An amine derivative compound showing an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(21) W1And W2Are each a single bond or C1-C2Represents an alkylene group, WThreeIs an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which represents a methylene group.
(22) W1And W2Indicates a single bond and WThreeIs an amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which represents a methylene group.
(23) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom, and Q represents a sulfur atom.
(24) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X represents an oxygen atom, Y represents an oxygen atom, and Q represents a sulfur atom.
(25) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which Z represents a ═CH— group.
(26) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which Z represents a nitrogen atom.
(27) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which Ar represents a naphthalene ring.
(28) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which Ar represents a benzene ring.
(29) L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, a hydrogen atom, C1-C6An amine derivative showing an alkyl group, a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents β), or a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the phenyl moiety) Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
(30) L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, and each represents a hydrogen atom, C1-C6An amine derivative showing an alkyl group, a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents β), or a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the phenyl moiety) Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
(31) L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, each of which is a hydrogen atom or C1-C6An amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(32) L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, each of which is a hydrogen atom or C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(33) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein L represents a hydrogen atom.
(34) The substitution α is (i) C1-CTenAlkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) phenyl C1-C6An alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), (v) a phenylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), (vi) a heteroaromatic ring group (which may have 1 to 3 substituents γ), (vii) C1-CFourAlkylsulfonyl group, (viii) C1-CFourAn amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing a halogenoalkylsulfonyl group or (ix) a phenylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety).
(35) The substitution α is (i) C1-C8Alkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), (v) a pyridyl group, (vi) a methanesulfonyl group, (vii) a trifluoromethanesulfonyl group, or (viii) a phenylsulfonyl An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing a group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety).
(36) The substitution α is (i) C1-C8Alkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), (v) a pyridyl group, or (vi) a phenylsulfonyl group (which has 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety) Or an pharmacologically acceptable salt thereof.
(37) The substitution α is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), or (v) An amine derivative compound showing a pyridyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(38) The substitution α is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), or (iv) an amine derivative compound showing a pyridyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(39) The substitution α is C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(40) Substitution α is CFive-CTenAn amine derivative compound showing a cycloalkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(41) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which the substituent α represents a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents γ).
(42) An amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which the substituent α represents a pyridyl group.
(43) The substitution β is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) C1-C2Halogenoalkyl group, (iii) C1-CFourAn alkoxy group, (iv) a halogen atom, (v) a hydroxy group, (vi) a cyano group, (vii) a nitro group, or (viii) an amino group (which may have 1 or 2 substituents δ). Or an pharmacologically acceptable salt thereof.
(44) The substitution β is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) trifluoromethyl group, (iii) C1-C2An amine derivative compound or an pharmacologically acceptable salt thereof showing an alkoxy group, (iv) a halogen atom, (v) a hydroxy group, or (vi) an amino group.
(45) The substitution β is (i) C1-CFourAn amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing an alkyl group, (ii) a halogen atom, or (iii) a hydroxy group.
(46) The substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-CFourHalogenoalkyl group, (iii) C1-C6Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) phenyl group, (ix) benzyl group, (x) C1-CFiveAliphatic acyl group, (xi) amino group, or (xii) C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylenedioxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(47) The substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-C2Halogenoalkyl group, (iii) C1-CFourAlkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) C1-C2An aliphatic acyl group, or (ix) C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylenedioxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(48) The substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) trifluoromethyl group, (iii) C1-CFourAlkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) C1-C2An aliphatic acyl group, or (ix) C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylenedioxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(49) Substitution γ is (i) C1-CFourAn amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing an alkyl group, (ii) a trifluoromethyl group, (iii) a halogen atom, or (iv) a nitro group.
(50) Substitution γ is C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkyl group or a halogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(51) The substitution δ is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) phenyl group, (iii) benzyl group, (iv) C1-CFiveAn amine derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which shows an aliphatic acyl group or (v) a benzoyl group.
(52) The substitution δ is C1-CFourAlkyl group or C1-C2An amine derivative compound showing an aliphatic acyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
In the amine derivative compound having the above general formula (I), (1) to (6) to R1Select (7) to (12) to R2Select (13) to (17) to RThreeAnd select (W) from (18) to (22).1, W2And WThreeSelect X, Y and Q from (23) or (24), select Z from (25) or (26), select Ar from (27) or (28), (29) Through L (33), L is selected from (34) through (42), β is selected from (43) through (45), γ is selected from (46) through (50), ( A compound in which δ is selected from 51) or (52) and combined is also suitable.
[0096]
For example, in the amine derivative compound having the general formula (I), the following compounds are also suitable.
(53) R1Are carbamoyl groups (which may have one substituent α), thiocarbamoyl groups (which may have one substituent α), and sulfonyl groups (which have one substituent α). Or a carbonyl group (having one substituent α), and R2Is a hydrogen atom, C1-CTenAn alkyl group, a phenyl group (which may have one substituent β), or a benzyl group (which may have one substituent β in the phenyl moiety);
RThreeIs a hydrogen atom, C1-C6An alkyl group, a phenyl group (which may have one substituent β), or a benzyl group (which may have one substituent β in the phenyl moiety);
W1, W2And WThreeAre each a single bond or C1-CFourRepresents an alkylene group,
X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom, Q represents a sulfur atom,
Z represents a = CH- group,
Ar represents a benzene ring,
L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, and each represents a hydrogen atom, C1-C6An alkyl group, a phenyl group (which may have 1 to 3 substituents β), or a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the phenyl moiety);
Substitution α is (i) C1-C8Alkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), (v) a pyridyl group, (vi) a methanesulfonyl group, (vii) a trifluoromethanesulfonyl group, or (viii) a phenylsulfonyl A group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety);
Substitution β is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) trifluoromethyl group, (iii) C1-C2Represents an alkoxy group, (iv) a halogen atom, (v) a hydroxy group, or (vi) an amino group, and the substituent γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-CFourHalogenoalkyl group, (iii) C1-C6Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) phenyl group, (ix) benzyl group, (x) C1-CFiveAliphatic acyl group, (xi) amino group, or (xii) C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylenedioxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(54) R1Are carbamoyl groups (having one substituent α), thiocarbamoyl groups (having one substituent α), and sulfonyl groups (having one substituent α). Or a carbonyl group (having one substituent α),
R2Is a hydrogen atom or C1-CTenRepresents an alkyl group,
RThreeIs a hydrogen atom or C1-CFourRepresents an alkyl group,
W1And W2Are each a single bond or C1-CFourRepresents an alkylene group, WThreeBut C1-C2Represents an alkylene group,
X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom, Q represents a sulfur atom,
Z represents a = CH- group,
Ar represents a benzene ring,
L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, and each represents a hydrogen atom or C1-CFourRepresents an alkyl group,
Substitution α is (i) C1-C8Alkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) phenyl C1-CFourAn alkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), (v) a pyridyl group, or (vi) a phenylsulfonyl group (which has 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety) May be)
Substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) trifluoromethyl group, (iii) C1-CFourAlkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) C1-C2An aliphatic acyl group, or (ix) C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylenedioxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(55) R1Have a carbamoyl group (having one substituent α), a thiocarbamoyl group (having one substituent α), or a carbonyl group (having one substituent α). )
R2Represents a hydrogen atom,
RThreeBut C1-C2Represents an alkyl group,
W1And W2Are each a single bond or C1-C2Represents an alkylene group, WThreeRepresents a methylene group,
X represents an oxygen atom, Y represents an oxygen atom, Q represents a sulfur atom,
Z represents a = CH- group,
Ar represents a benzene ring,
L represents a hydrogen atom,
Substitution α is (i) C1-CFourAlkyl group, (ii) CFive-CTenA cycloalkyl group, (iii) C6-C1 0An aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (iv) a benzyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the phenyl moiety), or (v) Represents a pyridyl group,
Substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-C2Halogenoalkyl group, (iii) C1-CFourAlkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) C1-C2An aliphatic acyl group, or (ix) C1-CFourAn amine derivative compound showing an alkylenedioxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Further, among the amine derivative compounds having the general formula (I), the following compounds are also suitable.
(56) R1Is a carbamoyl group (which may have one or two substituents α), a thiocarbamoyl group (which may have one or two substituents α), or a sulfonyl group (substituent α 1)
R2And RThreeAre hydrogen atom and C, respectively.1-CTenAlkyl group, C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents β), or C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the aryl moiety);
W1, W2And WThreeAre each a single bond or C1-C8Represents an alkylene group,
X, Y and Q each represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Z represents a ═CH— group or a nitrogen atom,
Ar represents a benzene ring or a naphthalene ring,
L is 1 to 4 substituents on the Ar ring, a hydrogen atom, C1-C6Alkyl group, C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents β), or C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents β in the aryl moiety);
Substitution α is (i) C1-CTenAlkyl group, (ii) C1-C6Halogenoalkyl group, (iii) CThree-CTenA cycloalkyl group, (iv) C6-CTenAn aryl group (may have 1 to 3 substituents γ), (v) C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), (vi) CFour-C11A cycloalkylcarbonyl group, (vii) C7-C11An arylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), (viii) C8-C17An aralkylcarbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), (ix) a heteroaromatic ring group (which may have 1 to 3 substituents γ), ( x) a heteroaromatic carbonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ), (xi) C1-C6Alkylsulfonyl group, (xii) C1-C6Halogenoalkylsulfonyl group, (xiii) C6-CTenAn arylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety), or (xiv) C7-C16An aralkylsulfonyl group (which may have 1 to 3 substituents γ in the aryl moiety);
Substitution β is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-C6Halogenoalkyl group, (iii) C1-C6Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) C6-CTenAn aryl group (which may have 1 to 3 substituents δ), (vii) C7-C16An aralkyl group (which may have 1 to 3 substituents δ in the aryl moiety), (viii) a cyano group, (ix) a nitro group, or (x) an amino group (1 or 2 substituents δ) You may have)
Substitution γ is (i) C1-C6Alkyl group, (ii) C1-C6Halogenoalkyl group, (iii) C1-C6Alkoxy group, (iv) halogen atom, (v) hydroxy group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) CThree-CTenA cycloalkyl group, (ix) C6-CTenAryl group (as substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (X) C7-C16Aralkyl groups (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Xi) C1-C7Aliphatic acyl group, (xii) C1-C7Aliphatic acyloxy group, (xiii) amino group, (xiv) di-C1-C6Alkylamino or (xv) C1-CFourRepresents an alkylenedioxy group,
The substitution δ is (i) C1-CTenAlkyl group, (ii) C6-CTenAryl group (as substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Iii) C7-C16Aralkyl groups (as substituents on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Iv) C1-C7Aliphatic acyl group, (v) CFour-C11A cycloalkylcarbonyl group, (vi) C7-C11Arylcarbonyl group (C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), (Vii) C8-C17Aralkylcarbonyl group (as substituent on aryl, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ), Or (viii) a heteroaromatic carbonyl group (as a substituent, C1-C6Alkyl group, C1-C6Halogenoalkyl group, C1-C6It may have 1 to 3 alkoxy groups or halogen atoms. ). ]
Or an pharmacologically acceptable salt thereof.
Examples of the compound of the present invention include compounds described in Tables 1 to 6, but the present invention is not limited to these compounds. The compounds in Tables 1 and 2 have the structural formula (I-1), and the compounds in Tables 3 to 6 have the structural formulas (I-2) to (I-5), respectively. . However, abbreviations in the table are as follows.
Ac: acetyl group, Ada (1): 1-adamantyl group, Ada (1) c: 1-adamantylcarbonyl group, Boz: benzoyl group, Bu: butyl group, tBu: t-butyl group, Bz: benzyl group, EdO : Ethylenedioxy group, Et: ethyl group, Hx: hexyl group, cHx: cyclohexyl group, cHxc: cyclohexylcarbonyl group, MdO: methylenedioxy group, Me: methyl group, Nic: nicotinoyl, iNic: isonicotinoyl, Np: naphthyl Group, Ph: phenyl group, cPn: cyclopentyl group, cPn: cyclopentylcarbonyl group, Pr: propyl group, cPrc: cyclopropylcarbonyl group, iPr: isopropyl group, sPr: s-propyl group, Pyr: pyridyl group.
[0097]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
[Table 10]
[Table 11]
[Table 12]
[Table 13]
[Table 14]
[Table 15]
[Table 16]
[Table 17]
[Table 18]
[Table 19]
[Table 20]
[Table 21]
[Table 22]
[Table 23]
[Table 24]
[Table 25]
[Table 26]
[Table 27]
[Table 28]
[Table 29]
[Table 30]
[Table 31]
[Table 32]
[Table 33]
[Table 34]
[Table 35]
[Table 36]
[Table 37]
[Table 38]
[Table 39]
[Table 40]
[Table 41]
[Table 42]
[Table 43]
[Table 44]
[Table 45]
[Table 46]
Preferably, the exemplified compound number,
(1-2) 1- (4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Ethylurea,
(1-8) 1- (adamantan-1-yl) -3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzo Imidazol-6-yloxy] phenyl) urea,
(1-9) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Phenylurea,
(1-59) 1- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H- Benzimidazol-6-yloxy] phenyl) urea,
(1-165) 1- (adamantan-1-yl) -3- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl- 1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] urea,
(1-172) 1- [2- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl ) Ethyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea,
(1-174) 1- (2,4-Difluorophenyl) -3- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] urea,
(1-192) 1- (4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] -2,6 -Dimethylphenyl) -3- (4-nitrophenyl) urea,
(1-196) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -1 -n-hexyl-3-phenylurea,
(1-202) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -1 -n-hexyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) urea,
(1-203) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -1 -n-hexyl-3- (4-fluorophenyl) urea,
(1-210) 1- (adamantan-1-yl) -3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzo Imidazol-6-yloxy] naphthalen-1-yl) urea,
(1-213) 1- (2,6-Diisopropylphenyl) -3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H- Benzimidazol-6-yloxy] naphthalen-1-yl) urea,
(1-217) 1- (7- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] naphthalene-1- Yl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea,
(1-223) 1-benzyl-3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Naphthalen-1-yl) urea,
(1-232) 1- [4- (2- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] ethyl ) Phenyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea,
(1-284) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(c-hexyl) thiourea,
(1-299) 1-benzyl-3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Phenyl) thiourea,
(1-300) 1-Benzyl-3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Naphthalen-1-yl) thiourea,
(1-312) 1- (4-Chlorophenyl) -3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole- 6-yloxy] -2,6-dimethylphenyl) thiourea,
(1-316) N- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) methanesulfone Amide,
(2-5) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -n-hexyl urea,
(2-9) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Phenylurea,
(2-24) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(2-trifluoromethylphenyl) urea,
(2-26) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-trifluoromethylphenyl) urea,
(2-29) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-fluorophenyl) urea,
(2-41) 1- (3-Cyanophenyl) -3- (3- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole -6-yloxy] phenyl) urea,
(2-82) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-trifluoromethyl) benzylurea,
(2-190) 1- (2-t-butyl-5- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole-6- Yloxymethyl] phenyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea,
(3-70) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-5 -Ylthio] -2,6-dimethylphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea,
(6-1) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] acetamide,
(6-4) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] -N -n-hexylacetamide,
(6-7) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] cyclopentane Carboxylic acid amide,
(6-8) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] cyclohexanecarbon Acid amide,
(6-10) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] benzamide ,
(6-11) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] naphthalene- 2-carboxylic acid amide,
(6-19) 2,4-Difluoro-N- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole-6- Yloxy] phenyl] benzamide,
(6-21) 3-Chloro-N- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Phenyl] benzamide,
(6-36) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] nicotinic acid Amide,
(6-37) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] isonicotine Acid amide,
(6-51) 3,5-di-t-butyl-N- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl- 1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] -4-hydroxybenzamide,
(6-56) 2- (3-Chlorophenyl) -N- [2- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H- Benzimidazol-6-yloxy] phenyl] ethyl] acetamide,
(6-59) N- [2- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl ] Ethyl] nicotinamide,
Or the pharmacologically acceptable salt can be mentioned.
[0143]
More preferably, the exemplified compound number,
(1-2) 1- (4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Ethylurea,
(1-8) 1- (adamantan-1-yl) -3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzo Imidazol-6-yloxy] phenyl) urea,
(1-9) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Phenylurea,
(1-174) 1- (2,4-Difluorophenyl) -3- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] urea,
(1-192) 1- (4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] -2,6 -Dimethylphenyl) -3- (4-nitrophenyl) urea,
(1-203) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -1 -n-hexyl-3- (4-fluorophenyl) urea,
(1-213) 1- (2,6-Diisopropylphenyl) -3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H- Benzimidazol-6-yloxy] naphthalen-1-yl) urea,
(1-223) 1-benzyl-3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Naphthalen-1-yl) urea,
(1-284) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(c-hexyl) thiourea,
(1-300) 1-Benzyl-3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Naphthalen-1-yl) thiourea,
(1-312) 1- (4-Chlorophenyl) -3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole- 6-yloxy] -2,6-dimethylphenyl) thiourea,
(1-316) N- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) methanesulfone Amide,
(2-9) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Phenylurea,
(2-24) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(2-trifluoromethylphenyl) urea,
(2-26) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-trifluoromethylphenyl) urea,
(2-29) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-fluorophenyl) urea,
(2-82) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-trifluoromethyl) benzylurea,
(6-1) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] acetamide,
(6-4) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] -N -n-hexylacetamide,
(6-7) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] cyclopentane Carboxylic acid amide,
(6-10) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] benzamide ,
(6-11) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] naphthalene- 2-carboxylic acid amide,
(6-19) 2,4-Difluoro-N- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole-6- Yloxy] phenyl] benzamide,
(6-21) 3-Chloro-N- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Phenyl] benzamide,
(6-36) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] nicotinic acid Amide,
(6-37) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] isonicotine Acid amide,
(6-51) 3,5-di-t-butyl-N- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl- 1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] -4-hydroxybenzamide,
(6-56) 2- (3-Chlorophenyl) -N- [2- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H- Benzimidazol-6-yloxy] phenyl] ethyl] acetamide,
(6-59) N- [2- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl ] Ethyl] nicotinamide,
Or the pharmacologically acceptable salt can be mentioned.
[0144]
Optimally, the exemplified compound number,
(1-2) 1- (4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Ethylurea,
(1-8) 1- (adamantan-1-yl) -3- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzo Imidazol-6-yloxy] phenyl) urea,
(1-174) 1- (2,4-Difluorophenyl) -3- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] urea,
(1-223) 1-benzyl-3- (7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] Naphthalen-1-yl) urea,
(1-284) 1- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(c-hexyl) thiourea,
(1-316) N- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) methanesulfone Amide,
(2-9) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -Phenylurea,
(2-24) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(2-trifluoromethylphenyl) urea,
(2-26) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-trifluoromethylphenyl) urea,
(2-29) 1- (3- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3 -(4-fluorophenyl) urea,
(6-1) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] acetamide,
(6-7) N- [4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] cyclopentane Carboxylic acid amide,
(6-10) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] benzamide ,
(6-19) 2,4-Difluoro-N- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazole-6- Yloxy] phenyl] benzamide,
(6-36) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] nicotinic acid Amide,
(6-37) N- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl] isonicotine Acid amide,
(6-59) N- [2- [4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl ] Ethyl] nicotinamide,
Or the pharmacologically acceptable salt can be mentioned.
[0145]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method.
Method A
[0146]
[Chemical 3]
[0147]
Method A is the compound (I) in which R1Is a method for producing a compound (Ia) which is a carbamoyl group or a thiocarbamoyl group which may be substituted.
[0148]
Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (Ia), and isocyanate having the general formula (II) and the compound having the general formula (II) in the presence or absence of a base in an inert solvent. It is carried out by reacting acids or isothiocyanic acids.
[0149]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; Diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc. Ethers; amides such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; or a mixed solvent of the above solvents; preferably, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, Halogenated hydrocarbons, ethers, amides Or a mixed solvent of the above solvents (more preferably an aromatic hydrocarbon, an ether or an amide, particularly preferably toluene, tetrahydrofuran or N, N- dimethylformamide) is.
[0150]
The base used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but preferably alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; lithium hydroxide, Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; ammonia water, concentrated ammonia-methano- Ammonia such as
[0151]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).
[0152]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, reaction temperature and the like, it is generally 30 minutes to 5 days (preferably 5 hours to 72 hours).
[0153]
After completion of the reaction, the target compound (Ia) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, when the target compound is an insoluble precipitate, it is obtained by filtering and then washing with a solvent. In other cases, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., and then anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium bicarbonate, etc. After drying, it is obtained by distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
Method B
[0154]
[Formula 4]
[0155]
In the method B, R in the compound (I)1Is a method for producing compound (Ib) which is a carbamoyl group which may be substituted.
[0156]
Step B1 is a step of producing a compound having the general formula (Ib), and a compound having the general formula (II) and a compound having the general formula (IV) in an inert solvent in the presence or absence of a base. By reacting with.
[0157]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Or a mixed solvent of the above-mentioned solvents; preferably amides (particularly preferably N, N-dimethylformamide).
[0158]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N- Diethylaniline, 1,5-diazabisch Organic amines such as [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU); Preferred are organic amines (particularly preferably triethylamine).
[0159]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).
[0160]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, reaction temperature and the like, it is generally 30 minutes to 5 days (preferably 5 hours to 72 hours).
[0161]
After completion of the reaction, the target compound (Ib) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and when the target compound is an insoluble precipitate, it is obtained by filtering and then washing with a solvent. In other cases, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., and then anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium bicarbonate, etc. After drying, it is obtained by distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
[0162]
Compounds having general formula (IV) can be obtained by reacting amines with chlorocarbonates or 1,1'-carbonyldiimidazole.
[0163]
In addition, the compound having the general formula (II) is very useful as a synthetic intermediate of a compound having an insulin resistance improving action, a hypoglycemic action and the like including the compound of the present invention and a compound having other actions. Preferred is a compound having the following general formula (II ′), and more preferred is a compound having the following general formula (II ″).
[0164]
[Chemical formula 5]
Method C
[0165]
[Chemical 6]
[0166]
In the method C, R in the compound (I)1Is a method for producing a compound (Ic) in which is a substituted sulfonyl group.
[0167]
Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (Ic), and a chloride having the general formula (V) and the compound having the general formula (II) in an inert solvent in the presence or absence of a base. This is carried out by reacting sulfonyls.
[0168]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Or a mixed solvent of the above-mentioned solvents; preferably amides (particularly preferably N, N-dimethylformamide).
[0169]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N- Diethylaniline, 1,5-diazabisch Organic amines such as [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU); Preferred are organic amines (particularly preferably triethylamine).
[0170]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).
[0171]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, reaction temperature and the like, it is generally 30 minutes to 5 days (preferably 5 hours to 72 hours).
[0172]
After completion of the reaction, the target compound (Ic) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and when the target compound is an insoluble precipitate, it is obtained by filtering and then washing with a solvent. In other cases, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., and then anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium bicarbonate, etc. After drying, it is obtained by distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
C 'method
[0173]
[Chemical 7]
[0174]
The method C ′ is the same as that in the compound (I)1Is a method for producing a compound (Ic ′) in which is a substituted carbonyl group.
[0175]
Step C′1 is a step of producing a compound having the general formula (Ic ′). In a inert solvent, a compound having the general formula (II) and a compound having the general formula (V ′) are converted into (a ) In the presence of a base by (b) the active ester method or (c) the mixed acid anhydride method.
(a)
When the compound having the general formula (V ′) is an acid chloride or an acid anhydride, a reaction in which the compound having the general formula (II) and the compound having the general formula (V ′) are condensed in the presence of a base. is there.
[0176]
The inert solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Or a mixed solvent of the above-mentioned solvents; preferably amides (particularly preferably N, N-dimethylformamide).
[0177]
Examples of the base used in this reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N- Diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4 .3.0] nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) and other organic amines, Preferred are organic amines (particularly preferably triethylamine).
[0178]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).
[0179]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, reaction temperature and the like, it is generally 30 minutes to 5 days (preferably 5 hours to 72 hours).
(b) Active ester method
The active ester method comprises a compound having the general formula (II) and a compound having the general formula (V ′) in an inert solvent in the presence or absence of a condensing agent and a base (preferably In the presence of).
[0180]
The active esterifying agent used in this reaction is, for example, an N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide; Disulfide compounds such as disulfides; carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide; carbonyldiimidazole; triphenylphosphine; Is called.
[0181]
Examples of the inert solvent used in this reaction include the same inert solvents as those used in the aforementioned (a).
[0182]
Examples of the base used in this reaction include the same bases as used in (a) described above.
[0183]
The reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually −70 ° C. to 150 ° C. (preferably −10 ° C. to 100 ° C.) in the active esterification reaction.
[0184]
The reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours).
(c) Mixed acid anhydride method
When the compound having the general formula (V ′) is a carboxylic acid, it is mixed with a compound having the general formula (V ′) in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence). The reaction is conducted by reacting an anhydrating agent to produce mixed acid anhydrides, and then reacting the mixed acid anhydrides with the compound having the general formula (II) in an inert solvent.
[0185]
The mixed acid anhydride agent used in this reaction is, for example, carbonic acid C such as ethyl chloroformate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate.1-CFourAlkyl halides; C like pivaloyl chloride1-CFiveAlkanoyl halides; di (C) such as diethyl cyanophosphonate, diphenyl cyanophosphonate1-CFourAlkyl) or di (C6-C14Arylcyanophosphoric acid, preferably di (C1-CFourAlkyl) or di (C6-C14Aryl) cyanophosphoric acid (particularly preferred is diethyl cyanophosphonate).
[0186]
The inert solvent and base used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction and dissolve the starting material to some extent, but for example, the same as those used in the above (a) Mention may be made of inert solvents and bases.
[0187]
The reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually −50 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).
[0188]
The reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 72 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
[0189]
In the C ′ method, after completion of the reaction, the target compound (Ic ′) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and when the target compound is an insoluble precipitate, it is obtained by filtering and then washing with a solvent. In other cases, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., and then anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium bicarbonate, etc. After drying, it is obtained by distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
Method D
[0190]
[Chemical 8]
[0191]
Method D is a method for producing compound (II).
[0192]
Step D1 is a step of producing a compound having the general formula (VIII), and a reactive derivative of the compound having the general formula (VII) (acid halides, active esters or mixed acid anhydrides) in an inert solvent. ) And a compound having the general formula (VI).
[0193]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, etc. Amides; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfolane; or a mixed solvent of the above-mentioned solvents; preferably ethers (particularly preferably tetrahydrofuran).
(a) Acid halide method
In the acid halide method, compound (VII) is reacted with a halogenating agent (for example, thionyl chloride, thionyl bromide, oxalic chloride, oxalic dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.) in an inert solvent. The reaction is carried out by producing an acid halide and reacting the acid halide with compound (VI) in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
[0194]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N- Diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] Organic amines such as nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) The organic amines (particularly preferably, triethylamine) are preferable.
[0195]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether Ethers such as acetone; ketones such as acetone; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; The halogene Hydrocarbons, ethers or amides (particularly preferably are dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or N, N- dimethylformamide) is.
[0196]
The reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents, etc., but the reaction between the halogenating agent and the compound (VII) and the reaction between the acid halides and the compound (VI) are usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably The reaction between the halogenating agent and compound (VII) is −10 ° C. to 100 ° C., and the reaction between the acid halide and compound (VI) is −20 ° C. to 100 ° C.
[0197]
The reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, reaction temperature, etc., but the reaction between the halogenating agent and the compound (VII) and the reaction between the acid halide and the compound (VI) are usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours).
(b) Active ester method
In the active ester method, compound (VII) and an active esterifying agent are reacted in an inert solvent to produce an active ester, and then in the inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence). ), By reacting with compound (VI).
[0198]
The active esterifying agent used in the above reaction is, for example, an N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide; It is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as a disulfide compound such as disulfide; a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide; a carbonyldiimidazole;
[0199]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether Ethers; ketones such as acetone; formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; Ethers or (Particularly preferred, dioxane, tetrahydrofuran or N, N- dimethylformamide) bromide compound is.
[0200]
The base used for the said reaction can mention the base similar to what is used in the said acid halide method, for example.
[0201]
The reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually -70 ° C to 150 ° C (preferably -10 ° C to 100 ° C) in the active esterification reaction, and the active ester and compound (VI) In the reaction with -20 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C).
Although the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, reaction temperature, etc., both the active esterification reaction and the reaction between the active ester and compound (VI) are usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours). ).
(c) Mixed acid anhydride method
In the mixed acid anhydride method, mixed acid anhydrides were produced by reacting compound (VII) with a mixed acid anhydride agent in the presence or absence of a base (preferably in the presence) in an inert solvent. Thereafter, the reaction is carried out by reacting the mixed acid anhydride with compound (VI) in an inert solvent.
[0202]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N- Diethylaniline, 1,5-diazabicyclo 4.3.0] Organic amines such as nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) Organic amines (particularly preferably, triethylamine) are preferable.
[0203]
The mixed acid anhydride agent used in the above reaction is, for example, carbonic acid C such as ethyl chlorocarbonate or isobutyl chlorocarbonate.1-CFourAlkyl halides; C like pivaloyl chloride1-CFiveAlkanoyl halides; di (C) such as diethyl cyanophosphonate, diphenyl cyanophosphonate1-CFourAlkyl) or di (C6-C14Arylcyanophosphoric acid, preferably di (C1-CFourAlkyl) or di (C6-C14Aryl) cyanophosphoric acid (particularly preferred is diethyl cyanophosphonate).
[0204]
The inert solvent used in producing the mixed acid anhydride is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hexane, heptane, ligroin or petroleum -Aliphatic hydrocarbons such as ter; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; diethyl ether and diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; and dimethyl sulfoxide Sulfoxides; sulfo Down; a and, preferably, ethers or amides (particularly preferably is tetrahydrofuran or N, N- dimethylformamide) is.
[0205]
The reaction temperature in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually −50 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).
[0206]
The reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydride is usually 30 minutes to 72 hours (preferably 1 hour to 24 hours), although it varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature and the like.
[0207]
The reaction between the mixed acid anhydride and compound (VI) is performed in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence), and the base and the inert solvent used are This is the same as that used in the reaction for producing the mixed acid anhydrides described above.
[0208]
The reaction temperature in the reaction between the mixed acid anhydride and compound (VI) varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually -30 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 80 ° C). .
[0209]
The reaction time in the reaction between the mixed acid anhydride and compound (VI) varies depending on the raw material compound, reagent, reaction temperature, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours). It is.
[0210]
In this reaction, di (C1-CFourAlkyl) cyanophosphoric acid or di (C6-C14When (aryl) cyanophosphoric acid is used, compound (VI) and compound (VII) can also be directly reacted in the presence of a base.
[0211]
After completion of the reaction, the target compound (VIII) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
[0212]
Step D2 is a step of producing a compound having the general formula (II), and is performed by reacting the compound having the general formula (VIII) with an acid in the presence or absence of an inert solvent.
[0213]
The acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction. For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid are used. Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc .; zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride And Lewis acid such as fluorine trichloride and bromine trichloride; acidic ion exchange resin; and preferably inorganic acid or organic acid (particularly preferably hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid).
[0214]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, N-propanol, isopropanol, N-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethyl Alcohols such as glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphate triamide; water; or water or the above Preferably a halogenated hydrocarbon, ether, alcohol or water (particularly preferably dichloromethane, 1,4-dioxane, ethanol or water).
[0215]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the acid used, the solvent, and the like, but is usually −20 ° C. to boiling point temperature (preferably 0 ° C. to 50 ° C.).
[0216]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, the acid used, the solvent, and the reaction temperature, it is generally 15 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 20 hours).
[0217]
After completion of the reaction, the target compound (II) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water or the like and drying with anhydrous sodium sulfate or the like, the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds and applying chromatography. Can be separated and purified.
Method E
[0218]
[Chemical 9]
[0219]
Method E is a method for producing compound (VI).
[0220]
Step E1 is a step for producing a compound having the general formula (VI) and is carried out by reducing the compound (IX). This reaction uses a catalytic reduction reaction or a general nitro group reduction method such as zinc-acetic acid method, tin-alcohol method or tin-hydrochloric acid method in an inert solvent, and sodium dithionite as a reducing agent. Done with.
[0221]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, N-propanol, isopropanol, N-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethyl Alcohols such as glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; water; or water or the above Preferably a halogenated hydrocarbon, ether, alcohol or water (particularly preferably dichloromethane, 1,4-dioxane, ethanol or water).
[0222]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the acid used, the solvent, and the like, but is usually −20 ° C. to boiling point temperature (preferably 0 ° C. to 50 ° C.).
[0223]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, the acid used, the solvent, and the reaction temperature, it is generally 15 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 20 hours).
[0224]
After completion of the reaction, the target compound (VI) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, in the case of a catalytic reduction reaction, the catalyst is removed from the reaction mixture and then the solvent is distilled off. In cases other than the above, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, followed by addition of an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate, and an organic layer containing the target compound After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
F method
[0225]
[Chemical Formula 10]
[0226]
Method F is a method for producing compound (IX).
[0227]
Step F1 is a step of producing general formula (IX), and is performed by reacting a compound having general formula (X) with a compound having general formula (XI) in the presence of a base in an inert solvent. .
[0228]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N- Diethylaniline, 1,5-diazabisch Organic amines such as [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU); Preferred are alkali metal hydrides (particularly preferably sodium hydride).
[0229]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Or a mixed solvent of the above solvents, preferably amides (particularly preferably N, N-dimethylformamide).
[0230]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the base used, the solvent and the like, but is usually −50 ° C. to 200 ° C. (preferably 0 ° C. to 120 ° C.).
[0231]
While the reaction time varies depending on the raw material compound, the base used, the solvent, the reaction temperature and the like, it is generally 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
[0232]
After completion of the reaction, the target compound (IX) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
Method G
[0233]
Embedded image
[0234]
Method G is different from Method D in compound (II),1Is a single bond and R1And R2Is a method for producing a compound (IIa) in which both are hydrogen atoms.
[0235]
Step G1 is a step for producing compound (IIa), and is performed by reducing compound (XII). This step is performed in the same manner as step E1.
[0236]
After completion of the reaction, the target compound (IIa) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, in the case of a catalytic reduction reaction, the catalyst is removed from the reaction mixture and then the solvent is distilled off. In cases other than the above, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, followed by addition of an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate, and an organic layer containing the target compound After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
Method H
[0237]
Embedded image
[0238]
Method H is a method for producing compound (XII).
[0239]
Step H1 is a step of producing compound (XII), and is performed by reacting a compound having the general formula (XII) with a compound having the general formula (XIV) in the presence of a base in an inert solvent. This step is performed in the same manner as the F1 step.
[0240]
After completion of the reaction, the target compound (XII) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
Method I
[0241]
Embedded image
[0242]
Method I is a method for producing compound (XIII).
[0243]
Step I1 is a step of producing a compound having the general formula (XVII), and reacting a compound having the general formula (XV) with a compound having the general formula (XVI) in the presence or absence of an inert solvent. Is done.
[0244]
The inert solvent used when reacting compound (XV) and compound (XVI) is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.For example, hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, etc. Aliphatic hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, Alcohols such as N-propanol, isopropanol, N-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; Formamide, N, N-dimethylformamide, di Amides such as methylacetamide and hexamethylphosphoric acid triamide; organic acids such as acetic acid and propionic acid; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; or a mixed solvent of the above solvents.
[0245]
The reaction temperature for reacting compound (XV) with compound (XVI) varies depending on the raw material compound, the base used, the solvent, etc., but is usually 0 ° C. to 200 ° C. (preferably 50 ° C. to 150 ° C.) It is.
[0246]
The reaction time for reacting compound (XV) and compound (XVI) varies depending on the raw material compound, the base used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 50 hours (preferably 5 hours to 24 hours).
[0247]
After completion of the reaction, the target compound (XVII) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
[0248]
Step I2 is a step of producing a compound having the general formula (XVIII). In the presence or absence of an inert solvent, the compound having the general formula (XVII) is converted into a halogenating agent (for example, thionyl chloride, bromide, etc.). And thionyl, oxalic acid chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.).
[0249]
The inert solvent used when the compound (XVII) is reacted with the halogenating agent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but for example, hexane, heptane, ligroin, petroleum ether and the like. Aliphatic hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; or a mixed solvent of the above solvents; It is.
[0250]
The reaction temperature for reacting compound (XVII) with the halogenating agent varies depending on the raw material compound, the solvent used, etc., but is usually -20 ° C to 150 ° C (preferably -10 ° C to 100 ° C). is there.
[0251]
The reaction time for reacting compound (XVII) with the halogenating agent varies depending on the raw material compound, the solvent used, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours). It is.
[0252]
After completion of the reaction, the target compound (XVIII) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
[0253]
Step I3 is a step of producing a compound having the general formula (XIX). In the presence or absence of an inert solvent, the compound having the general formula (XVIII) is converted to a nitrating agent (for example, mixed acid, nitric acid, ammonium For example, boron tetrafluoride).
[0254]
The inert solvent used when reacting compound (XVIII) with the nitrating agent is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, and examples thereof include hexane, heptane, ligroin, and petroleum ether. Aliphatic hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; -Ethanol, ethanol, N-propanol, isopropanol, N-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve Such alcohols; Amides such as amide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; organic acids such as acetic acid and propionic acid; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; acetonitrile; or a mixture of the above solvents Solvent;
[0255]
The reaction temperature for reacting compound (XVIII) with the nitrating agent varies depending on the raw material compound, the solvent used, etc., but is usually -20 ° C to 100 ° C (preferably -10 ° C to 50 ° C). is there.
[0256]
The reaction time for reacting compound (XVIII) with the halogenating agent varies depending on the raw material compound, the solvent used, the reaction temperature, etc., but is usually 15 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 24 hours). It is.
[0257]
After completion of the reaction, the target compound (XIX) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, After washing with water and the like, it is obtained by drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
The compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention is excellent in PPARγ activation action, insulin resistance improvement action, hypoglycemic action, anti-inflammatory action, immunoregulatory action, aldose reduction. Enzyme inhibitory action, 5-lipoxygenase inhibitory action, lipid peroxide production inhibitory action, PPAR activation action, anti-osteoporosis action, leukotriene antagonistic action, adipogenesis promotion action, cancer cell proliferation inhibitory action, calcium antagonistic action, diabetes Hyperlipidemia, obesity, glucose intolerance, hypertension, fatty liver, diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease, etc.), arteriosclerosis, pregnancy Cell damage caused by diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease (eg, ischemic heart disease, etc.), non-atherosclerosis or ischemic heart disease (eg, stroke Brain injury etc. caused more), gout, inflammatory diseases (eg osteoarthritis, pain, fever, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, GI Ulcer, cachexia, autoimmune disease, pancreatitis.), Cancer, osteoporosis, cataract and the like; useful as a preventive and / or therapeutic agent.
[0258]
Further, the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, an RXR activator (RXR agonist), an α-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor, a biguanide agent, a statin system A pharmaceutical composition comprising a combination of at least one of a compound, a squalene synthesis inhibitor, a fibrate compound, an LDL catabolism promoter, an angiotensin converting enzyme inhibitor and an FBPase inhibitor (particularly preferably, a preventive agent for diabetes or diabetic complications) And / or therapeutic agents) are also useful.
[0259]
When the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as the above therapeutic agent or prophylactic agent, the compound itself or an appropriate pharmacologically acceptable It can be mixed with a form, a diluent and the like, and can be administered orally, for example, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
[0260]
These formulations include excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate magnesium phosphate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; talc; colloidal silica; veegum, gay wax Boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicic acids such as silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same as the above-mentioned excipients) ), Disintegrants (eg, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; carboxymethy Starch, sodium carboxymethyl starch, chemically modified starch and cellulose such as crosslinked polyvinylpyrrolidone), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol) Alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid), flavoring agents (for example, commonly used And sweeteners, acidulants, fragrances, etc.) and additives such as diluents, etc.
[0261]
The amount used varies depending on symptoms, age, administration method, etc.For example, in the case of oral administration, the lower limit is 0.001 mg / kg body weight (preferably 0.01 mg / kg body weight) and the upper limit is 500 mg. / kg body weight (preferably 50 mg / kg body weight), in the case of intravenous administration, the lower limit is 0.005 mg / kg body weight (preferably 0.05 mg / kg body weight), and the upper limit is 50 mg / kg. It is desirable to administer body weight (preferably 5 mg / kg body weight) once to several times per day depending on the symptoms.
[0262]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Example 1
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ]- 2 , 6 - Dimethylphenyl )- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-187)
288 mg of 5- [4- [6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, A mixture of 112 mg of isocyanic acid α, α, α-trifluoro p-tolyl, 121 mg of triethylamine and 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 40 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ethyl acetate to give 257 mg of the title compound.
[0263]
Melting point: 206-208 ° C.
Example 2
1 -( 4 - Chlorophenyl )- 3 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ]- 2 , 6 - Dimethylphenyl ) Thiourea(Exemplary Compound No. 1-312)
288 mg of 5- [4- [6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, A mixture of 102 mg 4-chlorophenyl isothiocyanate, 121 mg triethylamine and 10 ml anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1) to give 215 mg of the title compound.
[0264]
Melting point: 160-162 ° C.
Example 3
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ]- 2 , 6 - Dimethylphenyl )- 3 -( 4 - Nitrophenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-192)
288 mg of 5- [4- [6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, A mixture of 98 mg 4-nitrophenyl isocyanate, 121 mg triethylamine, 10 ml anhydrous tetrahydrofuran and 10 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give 182 mg of the title compound.
[0265]
Melting point: 178-180 ° C.
Example 4
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 - Phenylurea(Exemplary compound number 1-9)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 99 mg of phenyl isocyanate, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 326 mg of the title compound.
[0266]
Melting point: 164.5-168.3 ° C.
Example 5
1 -( 2 , 4 - Difluorophenyl )- 3 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) urea(Exemplary Compound Number 1-59)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 94 mg of isocyanic acid 2, Reaction and purification as in Example 1 using 4-difluorophenyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 394 mg of the title compound.
[0267]
Melting point: 203 ° C. (decomposition point).
Example 6
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymeth Le ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( Phenyl ) Thiourea(Exemplary Compound No. 1-286)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 113 mg of phenyl isothiocyanate, A mixture of 153 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 4 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained residue was recrystallized from ethanol-ethyl acetate (5: 1) to give 347 mg of the title compound. .
[0268]
Melting point: 129.6-130.9 ° C.
Example 7
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( Naphthalene - 1 - Il ) Thiourea(Exemplary Compound No. 1-298)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 148 mg of isothiocyanic acid 1- A mixture of naphthyl, 153 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 1 hour and then left overnight. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/2 → 2/1). → 4/1 → 1/0) yielded 301 mg of the title compound.
[0269]
Melting point: 185.8-188.1 ° C.
Example 8
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( Naphthalene - 1 - Il ) urea(Exemplary Compound No. 1-103)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 129 mg of isocyanic acid 1- Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using naphthyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 392 mg of the title compound.
[0270]
Melting point: 210.7-214.4 ° C.
Example 9
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( c - Hexyl ) Thiourea(Exemplary Compound No. 1-284)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 329 mg of hexyl isothiocyanate, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 265 mg of the title compound.
[0271]
Melting point: 173.1-174.0 ° C.
Example 10
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-26)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 144 mg of isocyanate α, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using α, α-trifluorop-tolyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 230 mg of the title compound.
[0272]
Melting point: 178.6-180.2 ° C.
Example 11
1 - Benzyl - 3 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) Thiourea(Exemplary Compound No. 1-299)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 248 mg of benzyl isothiocyanate, A mixture of 153 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 3.5 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1 → 3/1 → 4/1) and recrystallized from ethyl acetate to obtain 291 mg of the title compound. It was.
[0273]
Melting point: 174.8-177.2 [deg.] C.
Example 12
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 - Ethylurea(Exemplary compound number 1-2)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 108 mg of ethyl isocyanate, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 327 mg of the title compound.
[0274]
Melting point: 226.7-230.2 [deg.] C.
Example 13
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 2 , 6 - Diisopropylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-17)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 247 mg of isocyanic acid 2, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using 6-diisopropylphenyl, 153 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide gave 474 mg of the title compound.
[0275]
Melting point: 221.5-224.9 ° C.
Example 14
1 -( Adamantane - 1 - Il )- 3 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) urea(Exemplary compound number 1-8)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 284 mg of isocyanic acid 1- A mixture of adamantyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 4.5 hours, at 50 ° C. for 2.5 hours, and at 80 ° C. for 4.5 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1 → 2/1 → 3/1) and recrystallized from ethyl acetate to obtain 192 mg of the title compound. It was.
[0276]
Melting point: 164.0-166.6 ° C.
Example 15
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 1 - n - Hexyl - 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary compound number 1-202)
0.39 g of 5- [4- [6- (4-n-hexylaminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 0.15 g of isocyanate A mixture of acid α, α, α-trifluoro p-tolyl and 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was allowed to stand at room temperature for 2 days. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was reprecipitated from ether-diisopropyl ether to obtain 0.37 g of the title compound.
[0277]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1): Rf value = 0.49.
Example 16
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 1 - n - Hexyl - 3 -( 4 - Fluorophenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-203)
0.39 g of 5- [4- [6- (4-n-hexylaminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 0.11 g of isocyanate A mixture of acid 4-fluorophenyl and 20 ml anhydrous tetrahydrofuran was left at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 3/2), and then reprecipitated from ethyl acetate-diisopropyl ether to give a solution of 0. 32 g of the title compound were obtained.
[0278]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1): Rf value = 0.45.
Example 17
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 1 - n - Hexyl - 3 - Phenylurea(Exemplary Compound No. 1-196)
0.39 g 5- [4- [6- (4-n-hexylaminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 95 mg phenyl isocyanate And 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran were left at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 3/2) and then reprecipitated from diethyl ether-n-hexane. .30 g of the title compound was obtained.
[0279]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1): Rf value = 0.56.
Example 18
N -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) Methanesulfonamide(Exemplary Compound No. 1-316)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 89 mg of methanesulfonyl chloride, A mixture of 234 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 3.5 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1 → 4/1 → 1/0) and recrystallized from ethyl acetate to obtain 159 mg of the title compound. It was.
[0280]
Melting point: 224.8-226.5 ° C.
Example 19
N -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- p - Toluenesulfonamide(Exemplary Compound No. 1-319)
400 mg of 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 153 mg of p-toluene chloride A mixture of sulfonyl, 234 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1 → 4/1) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 237 mg of the title compound. It was.
[0281]
Melting point: 132.0-135.6 ° C.
Example 20
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymeth Le ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 - Phenylurea(Exemplary compound number 2-9)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 99 mg of phenyl isocyanate, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 319 mg of the title compound.
[0282]
Melting point: 165.3-166.8 ° C.
Example 21
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-26)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 144 mg of isocyanate α, Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using α, α-trifluoro p-tolyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 362 mg of the title compound.
[0283]
Melting point: 192.5-194.1 ° C.
Example 22
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 3 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-25)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 149 mg of isocyanate α, A mixture of α, α-trifluoro m-tolyl, 153 mg triethylamine and 4 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1 → ethyl acetate) and recrystallized from methanol-diisopropyl ether (1: 3) to obtain 239 mg of the title compound. was gotten.
[0284]
Melting point: 161.8-163.4 ° C.
Example 23
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 4 - Fluorophenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-29)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 109 mg of isocyanic acid 4- Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using fluorophenyl, 153 mg of triethylamine and 4 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 211 mg of the title compound.
[0285]
Melting point: 168.7-170.9 ° C.
Example 24
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 2 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-24)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 210 mg of isocyanate α, Reaction and purification as in Example 1 using α, α-trifluoro o-tolyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 452 mg of the title compound.
[0286]
Melting point: 160.7-164.4 ° C.
Example 25
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 - n - Hexyl urea(Exemplary compound number 2-5)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 280 mg of isocyanate n- A mixture of hexyl, 153 mg triethylamine and 8 ml anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 7 hours and then allowed to stand overnight. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1 → 4/1 → ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 15/1), and then recrystallized from ethyl acetate. This gave 298 mg of the title compound.
[0287]
Melting point: 143.7-146.9 ° C.
Example 26
1 -( 3 - Cyanophenyl ) ―3 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-41)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, 260 mg of isocyanic acid 3- A mixture of cyanophenyl, 153 mg of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 4 hours, and further stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1 → ethyl acetate) and recrystallized from methanol to give 260 mg of the title compound.
[0288]
Melting point: 148.4-154.0 ° C.
Example 27
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 - p - Trilurea(Exemplary Compound No. 2-12)
A mixture of 109 mg p-toluic acid, 209 mg diphenyl azide phosphate, 314 mg triethylamine and 8 ml anhydrous toluene was stirred at 80 ° C. for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, 400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione Hydrochloride and 4 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were added, followed by stirring at the same temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/2 → 3/1 → ethyl acetate), and the product insoluble in methanol was collected by filtration. Further purification by reverse layer preparative high performance liquid chromatography (eluent: acetonitrile / water = 50/50 → 55/45 → 60/40) gave 27 mg of the title compound.
[0289]
Melting point: 173.0-175.2 ° C.
Example 28
1 -( Adamantane - 1 - Il )- 3 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) urea(Exemplary compound number 2-8)
400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 142 mg of 1-adamantyl isocyanate , 153 mg of triethylamine and 4 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1 → 4/1 → ethyl acetate), and the product insoluble in methanol was collected by filtration. Further purification by reverse layer preparative high performance liquid chromatography (eluent: acetonitrile / water = 50/50 → 60/40 → 65/35 → 70/30) gave 66 mg of the title compound.
[0290]
Melting point: 227.1-231.4 ° C.
Example 29
1 -( Benzo [ 1 , 3 ] Dioxol - 5 - Il )- 3 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) urea(Exemplary compound number 2-72)
A mixture of 133 mg piperonyl acid, 217 mg diphenyl azide phosphate, 314 mg triethylamine and 8 ml anhydrous toluene was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction was returned to room temperature and 400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride And 4 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were added, followed by stirring at the same temperature for 1 hour, and then left overnight. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1 → 1/0), and the product insoluble in methanol-diisopropyl ether (5: 1) was collected by filtration. . Further purification by reverse layer preparative high performance liquid chromatography (eluent: acetonitrile / water = 50/50) gave 26 mg of the title compound.
[0291]
Melting point: 179.2-182.4 [deg.] C.
Example 30
1 -( 3 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl )- 3 -( 4 - Trifluoromethyl ) Benzylurea(Exemplary Compound Number 2-82)
To 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide solution containing 130 mg of 1,1'-carbonyldiimidazole, 135 mg of 4- (trifluoromethyl) benzylamine was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. Then 400 mg of 5- [4- [6- (3-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride and 153 mg of triethylamine were added. In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour and then left overnight at room temperature. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate), and the product insoluble in methanol was collected by filtration. Further purification by reverse layer preparative high performance liquid chromatography (elution solvent: acetonitrile / water = 50/50 → 60/40) gave 102 mg of the title compound.
[0292]
Melting point: 127.9-132.4 ° C.
Example 31
1 -( 2 , 4 - Difluorophenyl )- 3 -[ 2 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl ] urea(Exemplary Compound No. 1-174)
0.3 g of 5- (4- [6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 81 mg of 2,4-difluorophenyl isocyanate was added to a mixture of 65 mg of triethylamine and 5 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide, stirred at room temperature for 4.5 hours, and allowed to stand for 2 days. The reaction mixture was concentrated, diluted with water and tetrahydrofuran, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Ethyl acetate was added to the resulting residue, and the precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 0.2 g of the title compound.
[0293]
Melting point: 161-164 ° C.
Example 32
1 -( 2 , 6 - Diisopropylphenyl )- 3 -[ 2 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl ] Urea / hydrochloride(Exemplary Compound No. 1-168 hydrochloride)
0.4 g of 5- (4- [6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride , 0.14 g of 2,6-diisopropylphenyl isocyanate, 0.18 g of N, N-diisopropylethylamine and 15 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were reacted and purified in the same manner as in Example 31. The resulting 1- (2,6-diisopropylphenyl) -3- [2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H -Benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] urea was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Subsequently, 15 ml of diethyl ether was added and the mixture was further stirred for 1 hour. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate and n-hexane to obtain 0.4 g of the title compound.
[0294]
Melting point: 153-155 ° C.
Example 33
1 -( Adamantane - 1 - Il )- 3 -[ 2 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl ] Urea dihydrochloride(Dihydrochloride of Exemplified Compound No. 1-165)
0.3 g of 5- (4- [6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride , 94 mg of 1-adamantyl isocyanate, 65 mg of triethylamine and 15 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were used in the same manner as in Example 31 to obtain 1- (adamantan-1-yl). -3- [2- (4- [2- [4- [2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] urea Was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated product was collected by filtration and washed with tetrahydrofuran and n-hexane to obtain 0.3 g of the title compound.
[0295]
Melting point: 174-176 ° C.
Example 34
1 -[ 2 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl ]- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) Urea / hydrochloride(Exemplary Compound No. 1-172 hydrochloride)
0.3 g of 5- (4- [6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 97 mg of isocyanic acid α, α, α-trifluorop-tolyl, 65 mg of triethylamine and 5 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were used in the same manner as in Example 31 to obtain 1 -[2- (4- [2- [4- (2,4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) ethyl] -3- (4-Trifluoromethylphenyl) urea was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, 50 ml of diethyl ether was added and the mixture was further stirred for 30 minutes. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 0.3 g of the title compound.
[0296]
Melting point: 153-156 ° C.
Example 35
4 - Chloro - N -[ 2 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl ] Benzenesulfonamide hydrochloride(Exemplary Compound No. 1-342 hydrochloride)
0.4 g of 5- (4- [6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 0.15 g of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride was added to a mixture of 0.27 g of N, N-diisopropylethylamine and 15 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with water and tetrahydrofuran, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Next, 10 ml of diethyl ether was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further subjected to ultrasonic irradiation for 30 minutes. The precipitated product was collected by filtration and washed with acetone, ethyl acetate and n-hexane. The title compound was obtained.
[0297]
Melting point: 155-160 ° C.
Example 36
N -[ 2 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl ]- 2 , 4 , 6 - Triisopropylbenzenesulfonamide hydrochloride(Exemplary Compound No. 1-336 hydrochloride)
0.3 g of 5- (4- [6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 0.17 g of triethylamine and 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were added with 0.17 g of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and stirred at room temperature for 4.5 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1), dissolved in 15 ml of ethyl acetate, and 2 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added. And stirred for 20 minutes at room temperature. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 0.28 g of the title compound.
[0298]
Melting point: 134-136 ° C.
Example 37
1 -[ 4 -( 2 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] ethyl ) Phenyl ]- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-232)
0.4 g of 5- (4- [6- [2- (4-aminophenyl) ethoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione and 10 ml of N , N-dimethylformamide was added with 0.17 g of isocyanic acid α, α, α-trifluoro p-tolyl, stirred at room temperature for 2 hours and allowed to stand overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, a mixed solvent of ethyl acetate-diethyl ether (1: 1) was added and the precipitated product was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 0.4 g of the title compound. .
[0299]
Melting point: 145-147 ° C.
Example 38
1 -( 4 - Chlorophenyl )- 3 -[ 4 -( 2 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] ethyl ) Phenyl ] urea(Exemplary Compound No. 1-235)
0.4 g of 5- (4- [6- [2- (4-aminophenyl) ethoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione and 10 ml of N , N-dimethylformamide was added with 0.15 g of 4-chlorophenyl isocyanate, stirred at room temperature for 1 hour, and allowed to stand overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, diethyl ether was added, and the precipitated product was collected by filtration and recrystallized from tetrahydrofuran-ethyl acetate to obtain 0.37 g of the title compound.
[0300]
Melting point: 157-162 ° C.
Example 39
1 -[ 4 -( 2 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] ethyl ) Phenyl ]- 3 -( 4 - Nitrophenyl ) Urea / hydrochloride(Exemplary Compound No. 1-237 hydrochloride)
4 g of 5- (4- [6- [2- (4-aminophenyl) ethoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolidine-2,4-dione and 10 ml of N, N -0.16 g of 4-nitrophenyl isocyanate was added to the mixture of dimethylformamide, stirred at room temperature for 1 hour, and then allowed to stand overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, ethyl acetate was added, and the precipitated product was collected by filtration and subjected to normal layer preparative medium pressure liquid chromatography (elution solvent: ethyl acetate / tetrahydrofuran = 4/1). The resulting 1- [4- (2- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy] ethyl) phenyl ] -3- (4-Nitrophenyl) urea was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran-methanol (1: 1) mixed solvent, 2 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off from the reaction mixture, and the obtained residue was recrystallized from methanol-tetrahydrofuran to obtain 0.16 g of the title compound.
[0301]
Melting point: 170 ° C. (decomposition point).
Example 40
1 -( 2 , 6 - Diisopropylphenyl )- 3 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthalene - 1 - Il ) urea(Exemplary Compound No. 1-213)
0.50 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione was added to 10 ml of N, The resultant was dissolved in N-dimethylformamide, 0.20 g of 2,6-diisopropylphenyl isocyanate was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 5 days. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/2 → 3/1) and recrystallized from methanol to give 0.24 g of the title compound.
[0302]
Melting point: 164-169 ° C.
Example 41
1 -( 2 , 4 - Difluorophenyl )- 3 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthalene - 1 - Il ) urea(Exemplary Compound No. 1-219)
0.50 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 0.16 g The reaction and purification were conducted in the same manner as in Example 1 using 2,4-difluorophenyl isocyanate and 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide to obtain 0.25 g of the title compound.
[0303]
Melting point: 222-224 ° C.
Example 42
1 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthalene - 1 - Il )- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-217)
0.50 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 0.19 g Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using isocyanic acid α, α, α-trifluorop-tolyl and 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide gave 0.27 g of the title compound.
[0304]
Melting point: 250-254 ° C.
Example 43
1 -( Adamantane - 1 - Il )- 3 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iruo Kisii ] Naphthalene - 1 - Il ) urea(Exemplary Compound No. 1-210)
0.50 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione was added to 10 ml of anhydrous N , N-dimethylformamide, 0.18 g of 1-adamantyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The solvent was distilled off from the reaction solution, and the obtained residue was purified by reverse layer preparative high performance liquid chromatography (elution solvent: acetonitrile / water = 50/50 → 60/40 → 70/30). The title compound was obtained.
[0305]
Melting point: 250 ° C. (decomposition point).
Example 44
1 - Benzyl - 3 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthalene - 1 - Il ) Thiourea(Exemplary compound number 1-300)
0.40 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran Then, 0.24 g of benzyl isothiocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours and then at 50 ° C. for 9 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1 → 3/1) to obtain 0.36 g of the title compound. It was.
[0306]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1): Rf value = 0.53.
Example 45
1 - Benzyl - 3 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthale N - 1 - Il ) urea(Exemplary Compound No. 1-223)
0.30 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 0.08 g Reaction and purification in the same manner as in Example 1 using benzyl isocyanate and 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran gave 0.32 g of the title compound.
[0307]
Melting point: 220-222 ° C.
Example 46
1 - Benzenesulfonyl - 3 -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthalene - 1 - Il ) urea(Exemplary Compound No. 1-256)
0.40 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione in 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran Then, 0.22 g of benzenesulfonyl isothiocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1) and recrystallized from tetrahydrofuran-n-hexane to obtain 55 mg of The title compound was obtained.
[0308]
Melting point: 199-205 ° C.
Example 47
N -( 7 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Naphthalene - 1 - Il )- 4 - Methylbenzenesulfonamide(Exemplary Compound No. 1-349)
0.40 g of 5- [4- [6- (8-aminonaphthalen-2-yloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 0.30 g A mixture of p-toluenesulfonyl chloride, 0.16 g of triethylamine and 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at 50 ° C. for 5 hours, then heated to 70 ° C. and then stirred for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were washed with water and tetrahydrofuran to obtain 0.14 g of the title compound.
[0309]
Melting point: 137-144 ° C.
Example 48
1 -( 2 - t - Butyl - 5 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxymethyl ] Phenyl )- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-190) 0.50 g of 5- [4- [6- (3-amino-4-tert-butyl) benzyloxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine -2,4-dione dihydrochloride, 0.17 g of isocyanic acid α, α, α-trifluoro p-tolyl, 0.16 g of triethylamine and 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide at room temperature After stirring for an hour, the temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was further stirred for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to reverse layer preparative high performance liquid chromatography (eluent: acetonitrile / water = 55/45) and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 0.18 g of the title compound. It was.
[0310]
Melting point: 200-202 ° C.
Example 49
1 -[ 2 - t - Butyl - 5 -( 2 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] ethyl ) Phenyl ]- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 2-205)
0.40 g of 5- [4- [6- [2- (3-amino-4-tert-butylphenyl) ethoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4 -A mixture of dione dihydrochloride, 0.13 g of isocyanic acid α, α, α-trifluoro p-tolyl, 0.13 g of triethylamine and 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 24 hours, The temperature was raised to 60 ° C., followed by stirring for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by reverse layer preparative high performance liquid chromatography (eluent: acetonitrile / water [containing 2% triethylamine and 2% acetic acid] = 57/43) to obtain 0.24 g of the title compound. .
[0311]
Melting point: 165-167 ° C.
Example 50
1 -( 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 3 - Methyl - 3H - Imidazo [ 4 , 5 - b ] Pyridine - 5 - Ilthio ]- 2 , 6 - Dimethylphenyl )- 3 -( 4 - Trifluoromethylphenyl ) urea(Exemplary Compound Number 3-70)
0.37 g of 5- [4- [5- (3,5-dimethyl-4-nitrophenylthio) -3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine- A mixture of 2,4-dione, 0.44 g of 10% palladium-carbon, 10 ml of ethanol and 10 ml of 1,4-dioxane was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 7 hours. After removing the catalyst from the reaction mixture by filtration, the solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran-anhydrous N, N-dimethylformamide (2: 1) mixed solvent. Then, 0.38 g of isocyanate α, α, α-trifluoro p-tolyl was added and stirred at room temperature for 5 hours, then heated to 60 ° C. and further stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, n-hexane was added to the resulting residue, and the resulting product was collected by filtration and reprecipitated from ethanol-diethyl ether to obtain 0.12 g of the title compound.
[0312]
Melting point: 193-195 ° C.
Example 51
1- [ 4- [ 2- [ 4- ( 2 , 4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl ) Phenoxymethyl ] -1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy ] -2 , 6-Dimethylphenyl ] -3- ( 4-methoxyphenyl ) urea(Exemplary Compound No. 1-189)
251 mg of 5- [4- [6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 89 mg of isocyanic acid Reaction and purification were conducted in the same manner as in Example 1 using 4-methoxyphenyl, 61 mg of triethylamine and 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 201 mg of the title compound was obtained.
[0313]
Melting point: 229-231 [deg.] C.
Example 52
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Acetamide(Exemplary Compound Number 6-1)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg anhydrous N, N-dimethylformamide To an 8 ml solution, 0.36 ml of triethylamine and 0.06 ml of acetyl chloride were added dropwise. After stirring this reaction solution at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 4: 1 → 1: 0 → ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain a white amorphous product. 320 mg of compound were obtained.
[0314]
Melting point: 92-95 ° C.
Example 53
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Benzamide(Exemplary Compound No. 6-10)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg, anhydrous N, N-dimethylformamide The reaction was conducted according to Example 52 using 8 ml, 0.36 ml of triethylamine and 0.10 ml of benzoyl chloride. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off from the extract, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1 → 2: 1 → 3: 1 → 4: 1) to give the target compound as a white powder. 247 mg was obtained.
[0315]
Melting point: 200-204 ° C.
Example 54
3- Chloro -N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Benzamide(Exemplary Compound Number 6-21)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg, anhydrous N, N-dimethylformamide The reaction was performed according to Example 52 using 8 ml, triethylamine 0.32 ml and 3-chlorobenzoyl chloride 0.09 ml. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 3: 2 → 5: 2) to obtain 232 mg of the target compound as a white powder.
[0316]
Melting point: 238-239 ° C.
Example 55
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Isonicotinic acid amide(Exemplary Compound No. 6-37)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg, anhydrous N, N-dimethylformamide The reaction was carried out according to Example 52 using 8 ml, triethylamine 0.54 ml and isonicotinoyl chloride hydrochloride 284 mg. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration to obtain 306 mg of the target compound as a pale yellow powder having a melting point of 222 ° C .- (decomposition).
[0317]
Melting point: 222- (decomposition) ° C.
Example 56
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Nicotinamide(Exemplary Compound No. 6-36)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg, anhydrous N, N-dimethylformamide The reaction was carried out according to Example 52 using 8 ml, triethylamine 0.49 ml and nicotinoyl chloride hydrochloride 195 mg. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration to obtain 297 mg of the target compound as a pale yellow powder having a melting point of 213-215 ° C.
[0318]
Melting point: 213-215 ° C.
Example 57
2,4- Difluoro -N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Benzamide(Exemplary Compound No. 6-19)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg, anhydrous N, N-dimethylformamide The reaction was conducted according to Example 52 using 8 ml, triethylamine 0.32 ml and 2,4-difluorobenzoyl chloride 0.10 ml. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 3: 1) to obtain 251 mg of the target compound as a white powder having a melting point of 172-174 ° C. .
[0319]
Melting point: 172-174 [deg.] C.
Example 58
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Cyclohexanecarboxylic acid amide(Exemplary Compound No. 6-8)
To a solution of cyclohexanecarboxylic acid 0.09 ml in anhydrous N, N-dimethylformamide 8 ml were added dropwise triethylamine 0.32 ml and ethyl chloroformate 0.08 ml. After stirring this reaction solution for 90 minutes, 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was further stirred for 90 minutes in a 50 ° C. oil bath, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 262 mg of the target compound as a pale orange powder.
[0320]
Melting point: 182-184 ° C.
Example 59
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Cyclopentanecarboxylic acid amide(Exemplary Compound No. 6-7)
Cyclopentanecarboxylic acid 0.09 ml, anhydrous N, N-dimethylformamide 8 ml, triethylamine 0.32 ml, ethyl chloroformate 0.08 ml and 5- [4- [6- (4-aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazole- The reaction was conducted according to Example 58 using 400 mg of 2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, water and ethyl acetate were added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration to obtain 236 mg of the target compound as a white powder.
[0321]
Melting point: 227-228 ° C.
Example 60
N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ] Naphthalene -2- Carboxylic acid amide(Exemplary Compound No. 6-11)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg, anhydrous N, N-dimethylformamide The reaction was conducted according to Example 52 using 8 ml, triethylamine 0.32 ml and 2-naphthoyl chloride 153 mg. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration to obtain 337 mg of the target compound as a white powder.
Melting point: 221-223 ° C.
Example 61
N -[ 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ]- N - n - Hexylacetamide hydrochloride(Exemplary Compound No. 6-4 hydrochloride)
502 mg 5- [4- [6- (4-n-hexylaminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione, 112 mg acetic anhydride, 356 mg A mixture of pyridine, 37 mg 4-dimethylaminopyridine and 30 ml anhydrous tetrahydrofuran was left at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1) and then treated with 20 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate. This gave 410 mg of the title compound.
[0322]
Melting point: 125-128 ° C.
Example 62
3,5- The - t - Butyl -N- [4- [2- [4- (2,4- Dioxothiazolidine -Five- Ilmethyl ) Phenoxymethyl ] -1- Methyl -1H- Benzimidazole -6- Iloxy ] Phenyl ]-Four- Hydroxybenzamide(Exemplary Compound No. 6-25)
5- [4- [6- (4-Aminophenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 400 mg and 3,5-di-t To a solution of 204 mg of N-butyl-4-hydroxybenzoic acid in 8 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was added 0.32 ml of triethylamine and 153 mg of 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride. The reaction solution was stirred for 1 hour and left overnight at room temperature. Further, 0.10 ml of triethylamine and 134 mg of 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours and then allowed to stand overnight at room temperature. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 2: 1 → 3: 1) to obtain 176 mg of the target compound as a white powder.
[0323]
Melting point: 160-162 ° C.
Example 63
N -[ 2 -[ 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ] ethyl ] Nicotinamide dihydrochloride(Dihydrochloride of Exemplified Compound No. 6-59)
5- [4- [6- [4- (2-Aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolyzone-2,4-dione dihydrochloride 0.3 g, triethylamine A mixture of 0.17 g and anhydrous N, N-dimethylformamide 15 ml was stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, 0.1 g of nicotinamide hydrochloride was added, irradiated with ultrasonic waves for 30 minutes, and stirred at room temperature for 6 hours. After leaving overnight, the solvent was distilled off, diluted with water, and extracted with a 1: 1 mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was subjected to liquid chromatography (“LiChroprepDIOL” (MERCK), ethyl acetate: tetrahydrofuran = 3: 1), the glassy product obtained was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, 4N hydrochloric acid 1 , 4-Dioxane solution (5 ml) was added and the mixture was irradiated with ultrasonic waves for 30 minutes, and the precipitate was collected by filtration to give 0.15 g of the target compound as a pale yellow powder.
[0324]
Melting point: 176-180 (decomposition point) ° C.
Example 64
2 -( 3 - Chlorophenyl )- N -[ 2 -[ 4 -[ 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) Phenoxymethyl ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ] ethyl ] Acetamide hydrochloride(Exemplary Compound No. 6-56 hydrochloride)
5- [4- [6- [4- (2-Aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolyzone-2,4-dione dihydrochloride 0.3 g, ( 3-chlorophenyl) acetic acid 0.09 g, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl) 0.13 g, 1-hydroxybenzotriazole 0.11 g, anhydrous triethylamine 0.106 g, Reaction and work-up were carried out according to Examples 62 and 63 using 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide, 2 ml of methanol, 5 ml of 1,4-dioxane, and 2 ml of 4N hydrochloric acid 1,4-dioxane, to give a milky white powder. 0.17 g of the desired compound was obtained.
[0325]
Melting point: 131-134 ° C.
Example 65
3 , 5 - The - t - Butyl - N - [2 -( 4 -[ 2 - [4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ilmethyl ) (Phenoxymethyl) - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 6 - Iloxy ] Phenyl ) ethyl〕 - 4 - Hydroxybenzamide hydrochloride(Exemplary Compound No. 6-51 hydrochloride)
5- (4- [6- [4- (2-Aminoethyl) phenoxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl) thiazolyzone-2,4-dione dihydrochloride 0.3 g, 3 , 5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid 0.13 g, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl) 0.13 g, 1-hydroxybenzotriazole 0 A mixture of 0.11 g, anhydrous triethylamine 0.106 g and anhydrous N, N-dimethylformamide 10 ml was stirred at room temperature for 4.5 hours. The solvent was distilled off, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was subjected to liquid chromatography (silica gel, ethyl acetate: n-hexane = 4: 1), and the glassy product obtained was dissolved in 15 ml of ethyl acetate. -2 ml of dioxane solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from acetone to obtain 0.17 g of the target compound as a pale yellow powder having a melting point of 164 ° C. to 168 ° C.
[0326]
Melting point: 164-168 ° C.
[0327]
[Reference example]
Reference example 1
N -[ 5 -( 4 - amino - 3 , 5 - Dimethylphenoxy) - 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
1.30 g of 4-amino-3,5-dimethylphenol was added to 30 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide suspension containing 0.35 g of sodium hydride (55% by weight) and stirred at room temperature for 15 minutes. did. Subsequently, 2.29 g of N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester was added little by little, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 1/3) to obtain 2.27 g of the title. A compound was obtained.
[0328]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/3): Rf value = 0.24.
Reference example 2
N -[ 5 -( 4 - t - Butoxycarbonylamino - 3 , 5 - Dimethylphenoxy) - 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
2.27 g N- [5- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.28 g di-t-butyl dicarbonate A mixture of 0.59 g of triethylamine triethylamine and 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was heated to reflux for 6 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/10) to obtain 1.74 g of the title compound. was gotten.
[0329]
Melting point: 154-156 ° C.
Reference example 3
N -[ 2 - amino - 5 -( 4 - t - Butoxycarbonylamino - 3 , 5 - Dimethylphenoxy) phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
1.71 g of N- [5- (4-t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy) -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid tert-butyl ester is dissolved in 100 ml of methanol. 2 g of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 11 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off to obtain 1.56 g of the title compound.
[0330]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/3): Rf value = 0.14.
Reference example 4
N -[ 5 -( 4 - Botoxycarbonylamino - 3 , 5 - Dimethylphenoxy) - 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
1.56 g N- [2-amino-5- (4-t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy) phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.05 g 4- (2, A mixture of 4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 0.61 g diethyl cyanophosphonate, 0.38 g triethylamine and 30 ml anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1) to obtain 1.89 g of the title compound. was gotten.
[0331]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/3): Rf value = 0.19.
Reference Example 5
5 -[ 4 -[ 6 -( 4 - amino - 3 , 5 - Dimethylphenoxy) - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione
1.88 g of N- [5- (4-t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy) -2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl] A mixture of -N-methylcarbamic acid t-butyl ester and 20 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1) to find 0.26 g of the title compound. was gotten.
[0332]
Melting point: 209-211 ° C.
Reference Example 6
5 -[ 4 -[ 6 -( 4 - amino - 3 , 5 - Dimethylphenoxy) - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione dihydrochloride
0.25 g of 5- [4- [6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione and 50 ml of A mixture of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate was stirred at room temperature for 24 hours. The insoluble product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give 0.25 g of the title compound.
[0333]
Melting point: 165-175 ° C.
Reference Example 7
N -[ 5 -( 4 - t - Butoxycarbonylaminophenoxy) - 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
15.6 g (4-hydroxyphenyl) carbamic acid t-butyl ester, 21 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 3.22 g sodium hydride (55 Weight%) and 130 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were used in the same manner as in Reference Example 1 to purify and obtain 27.7 g of the title compound.
[0334]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: toluene / diisopropyl ether = 10/1): Rf value = 0.33.
Reference Example 8
N -[ 2 - amino - 5 -( 4 - t - Butoxycarbonylaminophenoxy) phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
27.7 g N- [5- (4-t-butoxycarbonylaminophenoxy) -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.07 g 10% palladium-carbon and 170 ml tetrahydrofuran-acetic acid The reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 2 using an ethyl (9: 8) mixed solvent to obtain 26.2 g of the title compound.
[0335]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: c-hexane / tetrahydrofuran = 2/1): Rf value = 0.37.
Reference Example 9
N -[ 5 -( 4 - t - Butoxycarbonylaminophenoxy) - 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
500 mg N- [2-amino-5- (4-t-butoxycarbonylaminophenoxy) phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 366 mg 4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) Reaction and purification were carried out in the same manner as in Reference Example 4 using phenoxyacetic acid, 212 mg of diethyl cyanophosphonate, 132 mg of triethylamine and 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran to obtain 395 mg of the title compound.
[0336]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/3): Rf value = 0.51.
Reference Example 10
5 -[ 4 -[ 6 -( 4 - Aminophenoxy) - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione dihydrochloride
27.08 g N- [5- (4-t-butoxycarbonylaminophenoxy) -2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl] -N-methylcarbamic acid t -Butyl ester was dissolved in 50 ml of 1,4-dioxane, 150 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 14.43 g of the title compound.
[0337]
Melting point: 195 ° C (decomposition point).
Reference Example 11
N -[ 5 -[ 4 -( t - Butoxycarbonyl - n - Hexylamino) phenoxy ]- 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
1.26 g of sodium hydride (55 wt%) was suspended in 100 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and 12.1 g of N- [5- (4-t-butoxycarbonylaminophenoxy) -2-nitro Phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester was added and stirred for several minutes at room temperature. Next, 6.5 g of hexyl bromide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene / diisopropyl ether = 100/7) to obtain 13.8 g of the title product. Obtained.
[0338]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: toluene / diisopropyl ether = 100/7): Rf value = 0.32.
Reference Example 12
N -[ 2 - amino - 5 -[ 4 -( t - Butoxycarbonyl - n - Hexylamino) phenoxy ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
13.8 g N- [5- [4- (t-butoxycarbonyl-n-hexylamino) phenoxy] -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.0 g 10% palladium-carbon Using 140 ml of toluene-ethyl acetate (1: 1) mixed solvent, reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 3 to obtain 13.1 g of the title compound.
[0339]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: toluene / ethyl acetate = 3/1): Rf value = 0.44.
Reference Example 13
5 -[ 4 -[ 6 -( 4 - n - (Hexylaminophenoxy) - 1 - Methyl - 1H - Benzimida Zol - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione
4.10 g of N- [2-amino-5- (4-t-butoxycarbonyl-n-hexylaminophenoxy) phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 2.81 g of 4- (2,4- A mixture of dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 1.63 g diethyl cyanophosphonate, 1.01 g triethylamine and 100 ml anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 28 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, 50 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 66 hours. The reaction mixture was poured into water, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 2/3) to obtain 2.89 g of the title compound. was gotten.
[0340]
Melting point: 177-179 ° C.
Reference Example 14
N -[ 5 -( 3 - t - Butoxycarbonylaminophenoxy) - 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
15.8 g (3-hydroxyphenyl) carbamic acid t-butyl ester, 18.1 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 3.3 g sodium hydride (55 wt%) and 130 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 20.1 g of the title compound.
[0341]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: toluene / diisopropyl ether = 10/1): Rf value = 0.25.
Reference Example 15
N -[ 2 - amino - 5 -( 3 - t - Butoxycarbonylaminophenoxy) phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
12.6 g N- [5- (3-t-butoxycarbonylaminophenoxy) -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.07 g 10% palladium-carbon and 120 ml tetrahydrofuran-acetic acid When the reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 2 using a mixed solvent of ethyl-toluene (1: 1: 1), 11.7 g of the title compound was obtained.
[0342]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: n-hexane / tetrahydrofuran = 2/1): Rf value = 0.30.
Reference Example 16
5 -[ 4 -[ 6 -( 3 - Aminophenoxy) - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione dihydrochloride
9.83 g N- [2-amino-5- (3-t-butoxycarbonylaminophenoxy) phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 8.44 g 4- (2,4-dioxothiazolidine- 5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 4.95 g of diethyl cyanophosphonate, 3.07 g of triethylamine and 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 4 to obtain 16.39 g of N- [5- (3-t-Butoxycarbonylaminophenoxy) -2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester was obtained. This intermediate was dissolved in 40 ml of 1,4-dioxane, 70 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and allowed to stand overnight. The precipitated product was collected by filtration and washed with water and ethyl acetate to obtain 9.31 g of the title compound.
[0343]
Melting point: 146.5-150.8 ° C.
Reference Example 17
N -[ 5 -[ 4 -( 2 - t - Butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy ]- 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
10 g 2- (4-hydroxyphenyl) ethylcarbamic acid t-butyl ester, 9.3 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 2.0 g hydrogenation Reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 1 using sodium (55% by weight) and 200 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide to obtain 12.37 g of the title compound.
[0344]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/8): Rf value = 0.10.
Reference Example 18
N -[ 2 - amino - 5 -[ 4 -( 2 - t - Butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
12.35 g N- [5- [4- (2-t-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy] -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.5 g 10% palladium-carbon and When 120 ml of a toluene-methanol (2: 1) mixed solvent was used for reaction and purification in the same manner as in Reference Example 2, 12.05 g of the title compound was obtained.
[0345]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1): Rf value = 0.74.
Reference Example 19
N -[ 5 -[ 4 -( 2 - t - Butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy ]- 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
12 g N- [2-amino-5- [4- (2-t-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy] phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 11.3 g 4- (2,4-di Oxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 6.52 g of diethyl cyanophosphonate, 4.04 g of triethylamine and 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 4 to obtain 16.2 g of the title compound. was gotten.
[0346]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2): Rf value = 0.11.
Reference Example 20
5 -( 4 -[ 6 -[ 4 -( 2 - Aminoethyl) phenoxy ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl) thiazolidine - 2 , 4 - Dione dihydrochloride
16.1 g N- [5- [4- (2-t-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy] -2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl]- N-methylcarbamic acid t-butyl ester was dissolved in 150 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 50 ° C. for 7.5 hours. Trifluoroacetic acid was distilled off from the reaction solution, and 150 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate and 300 ml of 1,4-dioxane were added to the resulting residue, followed by ultrasonic irradiation at room temperature for 4 hours, and then left overnight. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 11.85 g of the title compound.
[0347]
Melting point: 244-247 ° C.
Reference Example 21
4 -( 2 - Hydroxyethyl) phenylcarbamic acid t - Butyl ester
To a mixture of 15 g 2- (4-aminophenyl) ethanol, 15 g triethylamine, 100 ml water and 250 ml 1,4-dioxane was added 30.6 g di-t-butyl bicarbonate and stirred at room temperature for 2 hours. After that, it was left for 4 days. Water was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 50.2 g of the title compound.
[0348]
Melting point: 104-105 ° C.
Reference Example 22
N -[ 5 -[ 2 -( 4 - t - Butoxycarbonylaminophenyl) ethoxy ]- 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
10 g 4- (2-hydroxyethyl) phenylcarbamic acid t-butyl ester, 10 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 3.9 g sodium hydride ( 55% by weight) and 200 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 16.4 g of the title compound.
[0349]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/3): Rf value = 0.46.
Reference Example 23
N -[ 2 - amino - 5 -[ 2 -( 4 - t - Butoxycarbonylaminophenyl) ethoxy ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
16.3 g N- [5- [2- (4-t-butoxycarbonylaminophenyl) ethoxy] -2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 2.0 g 10% palladium-carbon and The reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 2 using 200 ml of a toluene-methanol (3: 1) mixed solvent to obtain 11.7 g of the title compound.
[0350]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2): Rf value = 0.35.
Reference Example 24
N -[ 5 -[ 2 -( 4 - t - Butoxycarbonylaminophenyl) ethoxy ]- 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
11.5 g N- [2-amino-5- [2- (4-t-butoxycarbonylaminophenyl) ethoxy] phenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 9.8 g 4- (2,4 -Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 5.7 g of diethyl cyanophosphonate, 3.54 g of triethylamine and 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 4 to obtain 18.3 g of The title compound was obtained.
[0351]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/3): Rf value = 0.25.
Reference Example 25
5 -( 4 -[ 6 -[ 2 -( 4 - Aminophenyl) ethoxy ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl) thiazolidine - 2 , 4 - Dione
18.2 g N- [5- [2- (4-t-butoxycarbonylaminophenyl) ethoxy] -2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl]- N-methylcarbamic acid t-butyl ester was dissolved in 100 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 70 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give 9.2 g of the title. A compound was obtained.
[0352]
Melting point: 184-188 ° C.
Reference Example 26
( 7 - Hydroxynaphthalene - 1 - Yl) carbamic acid t - Butyl ester
65.8 g of di-t-butyl bicarbonate was added dropwise to a mixture of 24.0 g of 1-amino-7-naphthol, 61.0 g of triethylamine, 300 ml of 1,4-dioxane and 100 ml of water at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was dissolved in 370 ml of methanol, 7.02 g of sodium methoxide was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added, and the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2). 32.5 g of the title compound was obtained.
[0353]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/3): Rf value = 0.26.
Reference Example 27
[ 7 -[ 3 -( t - Butoxycarbonylmethylamino) - 4 - Nitrophenoxy ] Naphthalene - 1 - Il ] Carbamate t - Butyl ester
30.0 g (7-hydroxynaphthalen-1-yl) carbamic acid t-butyl ester, 33.1 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 10.1 g The reaction was purified in the same manner as in Reference Example 1 using sodium hydride (55 wt%) and 400 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide to obtain 28.8 g of the title compound.
[0354]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/3): Rf value = 0.59.
Reference Example 28
[ 7 -[ 4 - amino - 3 -( t - Butoxycarbonylmethylamino) phenoxy ] Naphtha Len - 1 - Il ] Carbamate t - Butyl ester
15.0 g of [7- [3- (t-butoxycarbonylmethylamino) -4-nitrophenoxy] naphthalen-1-yl] carbamic acid t-butyl ester, 1.5 g of 10% palladium-carbon and 160 ml of toluene -Reaction and purification in the same manner as in Reference Example 2 using a mixed solvent of ethyl acetate (1: 1) gave 14.2 g of the title compound.
[0355]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2): Rf value = 0.31.
Reference Example 29
( 7 -[ 3 -( t - Butoxycarbonylmethylamino) - 4 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenoxy ] Naphthalene - 1 - Yl) carbamic acid t - Butyl ester
14.2 g of [7- [4-amino-3- (t-butoxycarbonylmethylamino) phenoxy] naphthalen-1-yl] carbamic acid t-butyl ester, 9.16 g of 4- (2,4-dioxo Thiazolidin-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, reaction and purification in the same manner as in Reference Example 4 using 5.31 g of diethyl cyanophosphonate, 3.30 g of triethylamine and 280 ml of anhydrous tetrahydrofuran yielded 20.7 g of the title compound. Obtained.
[0356]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1): Rf value = 0.31.
Reference Example 30
5 -[ 4 -[ 6 -( 8 - Aminonaphthalene - 2 - Iloxy) - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione
20.7 g of (7- [3- (t-butoxycarbonylmethylamino) -4- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenoxy] naphthalen-1-yl) carbamine The acid t-butyl ester was dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 150 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and then left overnight. The precipitated product was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in 150 ml of trifluoroacetic acid, stirred at 70 ° C. for 2.5 hours, and allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated, water was added, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1). 8.78 g of the title compound were obtained.
[0357]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1): Rf value = 0.30.
Reference Example 31
3 - amino - 4 - t - Butyl benzyl alcohol
After 4.0 g of lithium aluminum hydride was suspended in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution containing 10.0 g of 3-amino-4-t-butylbenzoic acid was added dropwise at room temperature over 45 minutes. And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 150 ml of tetrahydrofuran, cooled on ice, and unreacted lithium sodium hydride was consumed using a 15% aqueous sodium hydroxide solution. The insoluble material was filtered off through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 8.41 g of the title compound.
[0358]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1): Rf value = 0.55.
Reference Example 32
2 -( 3 - amino - 4 - t - Butylphenyl) ethanol
4.0 g of lithium aluminum hydride was suspended in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution containing 11.1 g of 2- (3-amino-4-tert-butylphenyl) acetic acid methyl ester was stirred at room temperature. After dropwise addition over a period of 1 minute, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 150 ml of tetrahydrofuran, cooled on ice, and unreacted lithium sodium hydride was consumed using a 15% aqueous sodium hydroxide solution. The insoluble material was filtered off through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 10.2 g of the title compound.
[0359]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 3/1): Rf value = 0.49.
Reference Example 33
N -[ 5 -( 3 - amino - 4 - t - Butyl) benzyloxy - 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
5.09 g 3-amino-4-t-butylbenzyl alcohol, 7.40 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.24 g sodium hydride ( 55% by weight) and 120 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 2.01 g of the title compound.
[0360]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2): Rf value = 0.43.
Reference Example 34
N -[ 5 -( 3 - amino - 4 - t - Butylphenyl) ethoxy - 2 - Nitrophenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
5.03 g 2- (3-amino-4-t-butylphenyl) ethanol, 6.78 g N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.14 g Reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 1 using sodium hydride (55% by weight) and 120 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide to obtain 2.61 g of the title compound.
[0361]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2): Rf value = 0.53.
Reference Example 35
N -[ 2 - amino - 5 -( 3 - amino - 4 - t - Butyl) benzyloxyphenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
3.02 g of N- [5- (3-amino-4-t-butyl) benzyloxy-2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 4.90 g of sodium dithionite; A mixture of 91 g of sodium bicarbonate, 75 ml of 1,4-dioxane and 15 ml of water was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1). 1.30 g of the title compound was obtained.
[0362]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1): Rf value = 0.35.
Reference Example 36
N -[ 2 - amino - 5 -( 3 - amino - 4 - t - Butylphenyl) ethoxyphenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
2.50 g N- [5- (3-amino-4-t-butylphenyl) ethoxy-2-nitrophenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 0.25 g 10% palladium-carbon and 50 ml Reaction and purification were conducted in the same manner as in Reference Example 2 using a toluene-ethyl acetate (1: 1) mixed solvent to obtain 2.42 g of the title compound.
[0363]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2): Rf value = 0.14.
Reference Example 37
N -[ 5 -( 3 - amino - 4 - t - Butyl) benzyloxy - 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
1.86 g N- [2-amino-5- (3-amino-4-t-butyl) benzyloxyphenyl] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 1.44 g 4- (2,4-di Oxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 0.84 g of diethyl cyanophosphonate, 0.52 g of triethylamine and 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 4 to obtain 1.66 g of the title compound. was gotten.
[0364]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1): Rf value = 0.53.
Reference Example 38
N -[ 5 -[ 2 -( 3 - amino - 4 - t - Butylphenyl) ethoxy ]- 2 -[ 4 -( 2 , 4 - Dioxothiazolidine - 5 - Ylmethyl) phenoxyacetylamino ] Phenyl ]- N - Methylcarbamic acid t - Butyl ester
2.33 g of N- [2-amino-5- (3-amino-4-tert-butylphenyl) ethoxyphenyl] -N-methylcarbamic acid tert-butyl ester, 2.36 g of 4- (2,4-di Oxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid, 1.37 g of diethyl cyanophosphonate, 0.85 g of triethylamine and 45 ml of anhydrous tetrahydrofuran were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 4 to obtain 3.20 g of the title compound. was gotten.
[0365]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 2/1): Rf value = 0.40.
Reference Example 39
5 -[ 4 -[ 6 -( 3 - amino - 4 - t - Butyl) benzyloxy - 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione dihydrochloride
1.60 g of N- [5- (3-amino-4-tert-butyl) benzyloxy-2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl] -N— Methylcarbamic acid t-butyl ester was dissolved in 20 ml of 1,4-dioxane-ethanol (1: 1) mixed solvent, 10 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Left overnight. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 1.28 g of the title compound.
[0366]
Melting point: 152-157 ° C.
Reference Example 40
5 -[ 4 -[ 6 -[ 2 -( 3 - amino - 4 - t - Butylphenyl) ethoxy ]- 1 - Methyl - 1H - Benzimidazole - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione dihydrochloride
3.08 g of N- [5- [2- (3-amino-4-tert-butylphenyl) ethoxy] -2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] phenyl ] -N-methylcarbamic acid t-butyl ester was dissolved in 30 ml of 1,4-dioxane, 30 ml of 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature, and then 40 ml of ethanol was added. It was left for another 6 days. The precipitated product was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 2.48 g of the title compound.
[0367]
Melting point: 163-167 ° C.
Reference Example 41
2 - Chloromethyl - 5 -( 3 , 5 - Dimethylphenylthio) - 3 - Methyl - 3H - Imidazo [ 4 , 5 - b ] Pyridine
A mixture of 41.3 g 3,5-dimethylbenzenethiol, 56.1 g 6-chloro-2-methylamino-3-nitropyridine, 207 g potassium carbonate and 300 ml anhydrous N, N-dimethylformamide at 80 ° C. Stir for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, the obtained residue was dissolved in 600 ml of ethanol-toluene (1: 1) mixed solvent, 41.1 g of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. Stir. After removing the catalyst from the reaction mixture by filtration, the solvent was distilled off, 68.4 g of glycolic acid was added to the resulting residue, and the mixture was heated to 150 ° C. After 1.5 hours, 200 ml of 3N hydrochloric acid was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was neutralized with 10% aqueous sodium bicarbonate, and the resulting product was collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and then dried under reduced pressure. The obtained 5- (3,5-dimethylphenylthio) -2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine was dissolved in 150 ml of thionyl chloride, and the bath temperature was 80 ° C. Stir for minutes. The reaction mixture was concentrated, water was added, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1) to obtain 54.3 g of the title compound. was gotten.
[0368]
Melting point: 87-90 ° C.
Reference Example 42
2 - Chloromethyl - 5 -( 3 , 5 - Dimethyl - 4 - Nitrophenylthio) - 3 - Methyl - 3H - Imidazo [ 4 , 5 - b ] Pyridine
0.54 ml of a mixture of 2.54 g 2-chloromethyl-5- (3,5-dimethylphenylthio) -3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 5 ml sulfuric acid and 45 ml acetic acid Of nitric acid was added under ice cooling and left at room temperature for 64 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent from the extract, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/1) to obtain 0.53 g of the title compound.
[0369]
Melting point: 133-135 ° C.
Reference Example 43
5 -[ 4 -[ 5 -( 3 , 5 - Dimethyl - 4 - Nitrophenylthio) - 3 - Methyl - 3H - Imidazo [ 4 , 5 - b ] Pyridine - 2 - Ilmethoxy ] Benzyl ] Thiazolidine - 2 , 4 - Dione
Add 0.31 g of 5- (4-hydroxybenzyl) thiazolidine-2,4-dione in 6 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide suspension containing 0.12 g of sodium hydride (55 wt%), Stir at room temperature for 20 minutes. Then 14 ml of anhydrous N, N containing 0.51 g of 2-chloromethyl-5- (3,5-dimethyl-4-nitrophenylthio) -3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine -A dimethylformamide solution was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, neutralized with 3N hydrochloric acid and sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 0.39 g of the title compound.
[0370]
Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate): Rf value = 0.60.
[0371]
[Test example]
Hypoglycemic effect
Blood was collected from the tail vein of KK mice (4-5 months old) that developed diabetes, and the blood glucose level was measured. Next, the mice were divided into groups so that the average blood glucose level of the mice in each group was the same (4 mice per group), and then adjusted to contain 0.01% of the test compound (F− 1, Funabashi Farm) was given to mice for 3 days. The group of mice given the test compound was taken as the drug administration group. In addition, the group which gave the powder feed which does not contain a test compound was made into the control group. Three days later, blood was collected from the tail vein of the mouse, and the glucose concentration in plasma obtained by centrifugation was measured with a glucose analyzer (Glucoloader, A & T). The average blood glucose reduction rate was calculated from the following formula.
Blood glucose reduction rate (%) ＝
(Average blood glucose level of control group−average blood glucose level of drug administration group) × 100 / blood glucose level of control group
[0372]
[Table 47]
[0373]
[Formulation example]
[0374]
【The invention's effect】
The compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention has an excellent insulin resistance improving action, blood glucose lowering action, anti-inflammatory action, immunomodulating action, aldose reductase inhibitory action, 5- Lipoxygenase inhibitory action, lipid peroxide production inhibitory action, PPAR activation action, anti-osteoporosis action, leukotriene antagonistic action, adipogenesis promotion action, cancer cell proliferation inhibitory action, calcium antagonistic action, diabetes, hyperlipidemia, Obesity, glucose intolerance, hypertension, fatty liver, diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease, etc.), arteriosclerosis, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome Cell damage caused by cardiovascular disease (eg ischemic heart disease, etc.), non-atherosclerosis or ischemic heart disease (eg brain caused by stroke) Wounds, etc.), gout, inflammatory diseases (eg osteoarthritis, pain, fever, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic diseases, asthma, GI ulcer, cachexia , Autoimmune disease, pancreatitis, etc.), cancer, osteoporosis, cataract and the like.
[0375]
Further, the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, an α-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor, a biguanide agent, a statin compound, a squalene synthesis inhibitor, a fibrate system A pharmaceutical composition comprising a combination of at least one of a compound, an LDL catabolism promoter, an angiotensin converting enzyme inhibitor and an FBPase inhibitor (particularly preferred is a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes or diabetic complications). Is also useful.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000104702A JP4197387B2 (en) | 1999-04-07 | 2000-04-06 | Amine derivative compounds |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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