JP4201771B2 - 頻尿改善剤およびそれを含む医薬組成物および食品 - Google Patents

Description

本発明は、頻尿を予防または治療するための薬剤、医薬組成物および食品に関する。

頻尿は、排尿回数が増加した状態を意味する。排尿回数には個人差があるが、健康な成人の尿量は２４時間で１５００ｍＬ前後、排尿するときの膀胱の容量は、２５０〜３００ｍＬ位なので、一般的に正常な排尿回数は１日５〜６回ほどである。したがって、１日に１０回以上も排尿をするようならば、頻尿と定義できる。

頻尿は多様な原因で起こるため、多くの人がこれに悩まされている。特に、老齢の男性にはありふれた症状である。

頻尿の原因として、まず挙げられるのは尿量が増える病気（多尿）である。多尿は、尿崩症、糖尿病、腎不全のある時期、そのほか薬剤によって起きることがある。また、膀胱に近いところに病気があり、膀胱に慢性的な刺激が加わると頻尿が起こる。これに該当するのは、がん性腹膜炎、直腸がん、子宮筋腫などであるが、ときには腰痛などの痛みが膀胱を刺激して頻尿になることもある。それ以外の頻尿は、多くの場合、泌尿器系の疾患によるものである。腎下垂、尿路感染症、萎縮膀胱、膀胱に近いところにある尿管結石などがこれに入る。尿路感染症に随伴する頻尿は、例えば病原菌増殖に伴う急性膀胱炎が排尿を刺激するために起こり、膀胱炎では必ず排尿痛も伴う頻尿が起こる。さらに、心因性の頻尿もある。

頻尿の原因がはっきりしないために、治療上問題になるのは、高齢者の頻尿で、このうちもっとも多いのは、前立腺肥大症に伴う頻尿である。前立腺肥大症は加齢とともに起こる。尿が出にくい、残尿感がある、夜中に何度もトイレに起きるなど、６０歳以上の男性の四人に一人がこの病気に悩まされる。

前立腺肥大症は、尿道を取り囲む前立腺が大きくなるために尿道が圧迫される病気である。症状は尿道が圧迫される度合いによって異なるが、主な症状は尿が膀胱から出にくくなる排尿障害および頻尿である。どちらかというと排尿障害が主で、頻尿は排尿困難に付随してあらわれる。前立腺肥大症が起こる原因は明確でないが、男性ホルモンと女性ホルモンとのバランスの崩れが一因と考えられる。４０代後半から男性一般に見られる加齢現象の一つである前立腺肥大結節もホルモンバランスが崩れる要因とされている。

前立腺がんの初期段階でも、前立腺肥大症と同様に排尿障害が現われる。前立腺がんがある程度以上まで増殖すると、尿道が圧迫されるため、排尿困難、頻尿、残尿感など、前立腺肥大症とかわらない症状が起こる。前立腺がんは、米国では男性のがんによる死亡のトップを占めるほど多発するがんである。我が国でも、生活習慣の変化により近年急激に患者数が増えて、医療上で大きな問題になってきた。前立腺がんの発症は、動物性脂肪の過剰摂取と相関しており、生活習慣が影響しているといわれている。前立腺肥大が進行すると前立腺がんに移行すると思われがちだが、両者は相互に殆ど関係がない。

いずれの原因にしても、頻尿は病苦の一つであり、生活の質（ＱＯＬ）を低下させるので治療が必須である。

前立腺肥大による頻尿を治療する薬剤を表１に示す。

現状の頻尿治療薬は、有効性および安全性の面から満足すべきものでない。この中で有用性が高く頻用されるのはα_１ブロッカーである。その作用機作は薬剤がアドレナリンα_１受容体に結合し、ホルモンの作用を阻害することに基づく。この系統の薬剤は、血圧降下剤から副生したので、血圧降下に起因するめまい、立ちくらみなどの副作用が起こる。

抗男性ホルモン剤は、男性ホルモン感受性の前立腺がんの治療に使われる。しかし、肝機能障害を始め、副作用が多発するので、ＱＯＬを低下させる。

これに対し、漢方薬およびハーブは、副作用はほとんどないが、長期に服用しないと効果が発現しないこと、そして効力もα_１ブロッカーと比べて弱いことのため、用途が限定されている。

また、尿路感染症に随伴する頻尿の治療には抗生物質が有効である。しかし、病原菌が尿路にコロニーをつくって慢性化した場合には、抗生物質だけで除菌することは困難となる。そのため、免疫能が低下するような種々の刺激、例えば寒冷刺激により感染症が再発し、頻尿が起こる。このような再発を繰り返す尿路感染症に対しては、有効適切な対策がないのが現状である。

ラクトフェリンは、主に哺乳動物の乳汁中に存在し、好中球、涙、唾液、鼻汁、胆汁、精液などにも見出されている、分子量約８０，０００の糖タンパク質である。ラクトフェリンは、鉄を結合することからトランスフェリンファミリーに属する。ラクトフェリンの生理活性としては、抗菌作用、鉄吸収制御、細胞増殖活性化作用、造血作用、抗炎症作用、抗酸化作用、食作用亢進作用、抗ウイルス作用、ビフィズス菌生育促進作用、抗がん作用、がん転移阻止作用、トランスロケーション阻止作用などが知られている。このように、ラクトフェリンは、多様な機能を示す多機能生理活性タンパク質であるので、医薬品や食品などの用途に使用されることが期待されており、実際、ラクトフェリンを含む食品は既に市販されている。

しかし、ラクトフェリンが、前立腺肥大症、前立腺がんなどの頻尿を起こす原因疾患、尿路感染による頻尿などの予防または治療に有効であることを具体的に示すデータは報告されていない。即ち、ラクトフェリンが頻尿を改善することは、従来まったく知られていなかった。

特表２００１−５０４４４７ 特開平６−１４５０６８

頻尿は病者に苦痛を与えるだけでなく、それによる莫大な社会的および経済的な損失をもたらす。原因の如何にかかわらず、頻繁な排尿の煩わしさ、排尿困難によるストレス、排尿のたびに睡眠が中断されることによる睡眠不足などのため、頻尿は生活の質（ＱＯＬ）を著しく低下させる。また、前立腺肥大症、前立腺がんおよび尿路感染症の治療および頻尿の改善に費やされる医療費は巨額である。このような医療費は、これらの疾患または症状を予防することができれば、はるかに低減されることが期待される。

したがって、本発明が解決しようとする課題は、第一に、頻尿に悩む病者に安全で有効性の高い治療または予防手段を提供することであるが、それだけに止まらず、個人レベルにおけるＱＯＬ向上および社会的レベルにおける医療費の軽減である。

本発明は、
〔１〕ラクトフェリンを有効成分として含有する頻尿改善剤；
〔２〕頻尿が、多尿以外の原因によるものである、前記〔１〕記載の頻尿改善剤；
〔３〕頻尿とともに排尿困難をも改善する、前記〔１〕または〔２〕記載の頻尿改善剤；
〔４〕前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項記載の頻尿改善剤を含む、頻尿改善用医薬組成物；
〔５〕腸溶性である、前記〔４〕記載の頻尿改善用医薬組成物；
を提供する。

本発明の頻尿改善剤、医薬組成物、食品および飼料（以下、頻尿改善剤等ということがある）によれば、頻尿を軽快または治癒させることができ、さらに、慢性の尿路感染症の再発を抑制して頻尿を予防することができる。また、本発明の頻尿改善剤において有効成分として含有されるラクトフェリンは、他の治療・予防手段と比べ、治療・予防効果が確実に発現する一方で、非常に安全性が高く、多量にまたは長期間継続的に投与または摂取したとしても副作用を呈することがない。したがって、ラクトフェリンを有効成分とする本発明の頻尿改善剤等は、長期連用しても高度に安全である。

さらに、ラクトフェリンは長期投与しても何らの副作用もないので、病者が頻尿治療薬を受け取るため２週間に１回医療機関に通う必要がない。したがって、病者は時間的および経済的な損失を免れ、社会的には巨額の医療費を節減することができる。

本発明の頻尿改善剤等は、病者とそれを治療する医療機関とに対し、頻尿の予防または治療（改善）のみでなく、それに付随する種々の不都合な状況を解決または改善すると同時に、病者のＱＯＬを向上させる効果を併有している。さらに、医療に伴う社会的コストも軽減することができる。

また、ラクトフェリンは前立腺の炎症を改善する作用をも有するため、尿道を取り囲む前立腺を弛緩させ、その結果、尿道の圧迫が解除される。それゆえ、本発明の頻尿改善剤等によれば、排尿困難と頻尿とが同時に改善される。一方、ラクトフェリンは膀胱の炎症を改善する作用をも有するため、本発明の頻尿改善剤等によれば、膀胱炎に基づく過敏性排尿反応をも抑制することができる。

本発明において使用されるラクトフェリンは、ヒトおよび種々の動物、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ等から得られる天然のラクトフェリン分子（鉄イオンの有無またはその含量、由来する生物種などを問わない）、遺伝子工学技術により改変されたラクトフェリン遺伝子に基づいて産生される組換え型ラクトフェリン、トランスジェニック動物が泌乳するラクトフェリンなどのラクトフェリンのほか、ラクトフェリンの活性フラグメントなどの機能的等価物のいずれであってもよい。したがって、本発明に関して用語「ラクトフェリン」は、特に示さない限り、これらの種々のラクトフェリンをも包含する意味で用いられる。

本発明においては、これらのラクトフェリンの１種または２種以上を適宜選択して用いることができる。入手の容易性、経済性などの観点から、代表的にはウシ由来のラクトフェリン、特に牛乳から単離精製されたラクトフェリンなどが好都合に用いられる。

本発明の頻尿改善剤は、ラクトフェリンを唯一の必須成分とするが、所望により、製薬または食品業界で公知の種々の成分などを含んでいてもよい。例えば、他の頻尿改善物質を含むことができる。なお、本発明に関して頻尿の「改善」は、予防および治療（軽快、治癒を含む）を包含する意味で用いられる。したがって、本発明の頻尿改善剤は、頻尿の予防または治療のいずれか一方または両方を目的とすることができる。

本発明の頻尿改善剤は、生理学的または薬学的に許容され得る添加剤として、製薬産業において日常的に使用されている賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加して医薬組成物とすることができる。

例えば賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖類または二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどがある。しかし、還元性の単糖類および二糖類は、ラクトフェリンのε−アミノ基との間でアミノカルボニル反応を起こし、蛋白質を変性させる。特に、水分、鉄イオンの存在下では、急速なアミノカルボニル反応が進行するので、使用は控えるべきである。また、崩壊剤としては澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボシキメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。また、滑沢剤としてはショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを使用することができる。

さらに、本発明の医薬組成物には、公知の薬学的有効成分をも含有させることができる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の任意の剤形として使用することができる。本発明の医薬組成物は、腸溶性の製剤の形態にすると特に有利である。このような各種製剤の製造方法は、当業者には充分公知である。なお、本発明に関して「医薬組成物」という場合、人間に対して適用するもののほか、獣医学的に動物に対して適用するもの（獣医薬）をも含む。

また、本発明の頻尿改善剤は、食品や飼料中に添加して、食品または飼料としてヒトまたはヒト以外の対象動物に摂取させることもできる。このような食品または飼料の製造方法も当業者には公知である。

本発明の頻尿改善剤またはそれを含む医薬組成物、食品もしくは飼料を与えるべき対象となるのは、ヒトをはじめとして、ヒト以外の哺乳類、鳥類などの種々の動物であり、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ等の家畜、家禽類やイヌ、ネコ等のペット類が挙げられる。

本発明の頻尿改善剤等が改善する対象の頻尿は、好ましくは多尿を原因とするもの以外の頻尿である。

本発明の頻尿改善剤の投与経路としては、公知のいずれの経路であってもよく、例えば経口、経皮、注射、経腸、直腸内等の任意の経路を選択することができる。好ましくは経口投与である。

本発明による頻尿改善剤の効果的な投与量は、投与される対象の種類や年齢、体重、身体的な状態等によって異なり、それらに応じて各々に適した量で投与することができる。哺乳類に対して投与する場合、例えば、０．００１〜１０ｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５ｇ／ｋｇ／日とすることができる。ヒトに投与する場合、一般的には、有効成分量として、一日あたり５０ｍｇ〜１５，０００ｍｇ、望ましくは３００ｍｇ〜６，０００ｍｇの量である。このような一日あたりの用量を一度にまたは分割して、本発明の頻尿改善剤による頻尿の予防、治療または状態の改善が必要とされている対象に対し、投与することができる。

また、本発明の頻尿改善剤は、他の薬剤と併用してもよい。以上の投与経路、投与量等に関する説明は、本発明の頻尿改善用医薬組成物についても同様に当てはまる。

以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。

実施例１：ラクトフェリンを含有する頻尿改善剤
株式会社ＮＲＬファーマ製造、株式会社日本健康増進研究会販売のラクトフェリン腸溶製剤（純ラクトフェリンとして１錠に８６ｍｇを含有）を本発明の頻尿改善剤を含む医薬組成物として使用した。

病態モデル動物における頻尿改善効果
ラットを実験動物として用い、酢酸惹起膀胱炎の病態モデルを作成した。この病態モデルは膀胱炎による過敏性の排尿反射亢進により頻尿症状を呈するので、尿路感染症による膀胱炎で惹起される頻尿のモデルである。このラットにおける排尿回数を指標として、経口投与ラクトフェリンの頻尿改善効果を検討した。

各用量（１、０．３、０．１、または０．０３ｇ／ｋｇ／日）の上記頻尿改善剤含有医薬組成物を第０日目および第１日目に各１回（計２回）経口投与した後、０．１％酢酸を膀胱内へ注入し、１分後に回収して膀胱炎を惹起させた。翌朝（第２日目）、ラクトフェリンを同様に投与し、その直後から３時間絶水した後に１０ｍＬの水を強制経口投与し、ラットを１頭ずつビデオモニター付属の採尿ケージに収容して、その後３時間（膀胱に酢酸を注入して２４〜２７時間後に相当）における排尿回数および尿量を測定した。排尿回数については、撮影されたビデオを観察し、個体レベルでの排尿回数を計測し、群ごとに平均値±標準誤差を計算した。翌日（第３日目）も第２日目と同様、ラクトフェリン投与後に同様の排尿回数および尿量の測定を行った。実験の概略（実験スケジュール）を図１に示す。

比較のため、膀胱炎を惹起していない動物（「健常対照」）、膀胱炎を惹起したがラクトフェリンを投与しなかった動物（「対照」）についても同じ測定を行った。なお、すべての群について、ラットは１群５頭であった。

図２〜５に膀胱に酢酸を注入して２４時間後および４８時間後の病態モデルを使った実験の結果を示す。図中、「ＬＦ」はラクトフェリンを意味し、「＊」、「＊＊」は対照群（「対照」）と比較して有意差があることを示す（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔによる）。

膀胱炎発症２４時間後（図２）において、対照群の排尿回数は飲水３時間内で平均１５回であった。ラクトフェリン投与群（２日前からラクトフェリンを連日投与）においては、すべての用量で排尿回数は有意に減少し、健常対照群と同等〜対照群の半分程度に抑制された。

このようなラクトフェリンの頻尿抑制効果は、図３に示すように膀胱炎発症４８時間後でも認められた。その効果は膀胱炎発症２４時間後よりもさらに顕著で、排尿回数は用量依存性に対照群の１／３〜１／２まで減少した。

一方、飲水３時間内の排尿量については、対照群とラクトフェリン投与群との間で有意差がなかった（図４および図５）。したがって、ラクトフェリンによる排尿回数の低下は排尿量を減少させたためではないことがわかった。

以上の結果から、ラクトフェリンを事前に投与しておくと、膀胱炎に起因する頻尿が改善されることが確かめられた。また、尿排泄量には有意差が認められなかったことから、ラクトフェリンは腎臓機能に影響することなく、頻尿を改善することがわかった。

ヒトにおける頻尿改善効果の確認
排尿困難を訴えた前立腺肥大症患者３名（ＫＡ（７１歳）、ＨＳ（６２歳）、ＧＫ（４７歳））および前立腺がん患者（ＳＭ（８１歳））を被験者として、ラクトフェリンの頻尿治療効果を検討した。ＳＭは高齢のため手術を拒否し、薬物による治療を受けていた患者である。

上記のラクトフェリン腸溶製剤（牛乳ラクトフェリン８６ｍｇ／錠剤）を、朝食後および夕食後に４錠ずつ、１週間内服させた。平均尿流率の測定は、ラクトフェリン錠の内服を開始する１日前と内服終了直後の２０：００とに排尿させて、その排尿量および排尿時間を測定し、次の数式に則って算出した。
排尿量（ｍＬ）÷排尿時間（秒）＝平均尿流率

結果を表２に示す。

表２に示すように、ラクトフェリン内服１週間後、すべての被験者において平均尿流率は向上し（Ｐ＜０．０１； Ｓｔｕｄｅｎｔ ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔによる）、排尿困難が改善されたことが示された。

また、これらの被験者に対し、ラクトフェリン錠剤の服用前後における自覚症状についてアンケート調査した。結果を表３に示す。

したがって、本発明の医薬組成物を服用することによって、ほとんどの患者において、頻尿の軽減のほか、排尿困難、残尿感などの不快な症状も改善されたことが明らかになった。

図１は、ラット頻尿病態モデルを用いた実験スケジュールを説明する図である。 図２は、ラット頻尿病態モデルにおけるラクトフェリンの投与と排尿回数との関係を示すグラフである（膀胱炎を惹起して２４時間後）。 図３は、ラット頻尿病態モデルにおけるラクトフェリンの投与と排尿回数との関係を示すグラフである（膀胱炎を惹起して４８時間後）。 図４は、ラット頻尿病態モデルにおけるラクトフェリンの投与と排尿量との関係を示すグラフである（膀胱炎を惹起して２４時間後）。 図５は、ラット頻尿病態モデルにおけるラクトフェリンの投与と排尿量との関係を示すグラフである（膀胱炎を惹起して４８時間後）。

Claims (5)

1. ラクトフェリンを有効成分として含有する頻尿改善剤。
2. 頻尿が、多尿以外の原因によるものである、請求項１記載の頻尿改善剤。
3. 頻尿とともに排尿困難をも改善する、請求項１または２記載の頻尿改善剤。
4. 請求項１〜３のいずれか１項記載の頻尿改善剤を含む、頻尿改善用医薬組成物。
5. 腸溶性である、請求項４記載の頻尿改善用医薬組成物。

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