JP4208243B2 - 抗微生物性ジヒドロチアジンおよびジヒドロチオピランオキサゾリジノン - Google Patents

Description

関連する出願の相互参照
本願は、次の暫定出願の利益を主張している：３５ＵＳＣ １１９（ｅ）（ｉ）により、２００２年１月２４日に出願した６０／３５１，４９５号。

発明の分野
本発明は、新規なジヒドロチアジンおよびジヒドロチオピランオキサゾリジノン、ならびにそれらの調製物に関する。これらの化合物は、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して効力ある活性を有する。

オキサゾリジノン抗菌剤は、グラム陽性好気性細菌、例えば多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌、嫌気性微生物、例えばバクテロイドおよびクロストリジウム属の種、および耐酸性微生物、例えば結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））およびマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を包含する、ヒトおよび獣医学上の多くの病原体に対して効力ある活性を有する新規な合成クラスの抗微生物剤である。

しかしながら、オキサゾリジノンは、好気性グラム陰性微生物に対して有用なレベルで活性を一般的に示さない。このように、これらのオキサゾリジノン抗菌剤の使用は、グラム陽性細菌による感染状態に制限される。従って、本発明の目的の一つは、好気性グラム陰性微生物に対する活性を含めて、より広い抗菌活性を有する医薬化合物を提供することである。本発明者らは、今、本発明のオキサゾリジノンが、グラム陰性微生物、例えばインフルエンザ菌（ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））およびモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を含めるように活性スペクトルを拡大することを見出した。

情報開示
米国特許第５，９６８，９６２号は、４〜８員ヘテロ環式環へのＣ−Ｃ結合を有するフェニルオキサゾリジノンを開示している。
米国特許第５，６８８，７１２号は、置換されたオキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤を開示している。
米国特許第５，９８１，５２８号は、抗生オキサゾリジノン誘導体を開示している。

本発明は、式Ｉの化合物

またはその製薬上許容される塩を提供する。この式中：

Ａは、構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖ

であり；

Ｘは、ＮまたはＣＲ⁷であり；
Ｙは、
（ａ） Ｓ（＝Ｏ）_n、
（ｂ） Ｓ（＝ＮＲ⁸）または
（ｃ） Ｓ（＝ＮＲ⁸）（＝Ｏ）であり；
Ｚは、
（ａ） ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ¹、
（ｂ） ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ¹、
（ｃ） ＮＨ−ｈｅｔ¹、
（ｄ） Ｏ−ｈｅｔ¹、
（ｅ） Ｓ−ｈｅｔ¹または
（ｆ） ｈｅｔ²であり；
Ｒ¹は、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） ＮＨ₂、
（ｃ） ＮＨＣ_1-4アルキル、
（ｄ） Ｃ_1-4アルキル、
（ｅ） Ｃ_2-4アルケニル、
（ｆ） −（ＣＨ₂）_nＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、
（ｇ） ＯＣ_1-4アルキル、
（ｈ） ＳＣ_1-4アルキルまたは
（ｉ） （ＣＨ₂）_nＣ_3-6シクロアルキルであり；
Ｒ²およびＲ³は、独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） Ｃｌ、
（ｃ） Ｆ、
（ｄ） ＣＨ₃、
（ｅ） ＮＨ₂または
（ｆ） ＯＨであり；

Ｒ⁴は、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） Ｆ、
（ｃ） Ｃ_1-4アルキル、
（ｄ） ＯＣ_1-4アルキル、
（ｅ） ＳＣ_1-4アルキルまたは
（ｆ） ＮＨＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ⁵は、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） Ｃ_1-4アルキル、
（ｃ） ＯＣ_1-4アルキル、
（ｄ） ＳＣ_1-4アルキルまたは
（ｅ） ＮＨＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ⁶は、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） Ｆ、
（ｃ） Ｃｌ、
（ｄ） ＮＨ₂、
（ｅ） ＯＨ、
（ｆ） ＣＮ、
（ｇ） Ｃ_1-4アルキル、
（ｈ） ＯＣ_1-4アルキル、
（ｉ） Ｃ_1-4アルキル−Ｗ−Ｃ_1-4アルキル、
（ｊ） ＮＨＣ_1-4アルキル、
（ｋ） （ＣＨ₂）_nＣ_3-6シクロアルキル、
（ｌ） Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、
（ｍ） ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、
（ｎ） Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、
（ｏ） Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキルまたは
（ｐ） Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1-4アルキルであり；

Ｒ⁷は、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） ＣＨ₃、
（ｃ） Ｆまたは
（ｄ） ＯＨであり；
Ｒ⁸は、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） Ｃ_1-4アルキル、
（ｃ） Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、
（ｄ） Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1-4アルキル、
（ｅ） ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、
（ｆ） Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、
（ｇ） Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキルまたは
（ｈ） Ｃ_1-4アルキル−Ｗ−Ｃ_1-4アルキルであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
アリールは、場合によりハロ、−Ｃ_1-4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキルおよび−Ｃ_1-4アルキル−ＮＨ₂で置換されたフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；
ｈｅｔ¹は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、Ｃ−結合した五（５）員または六（６）員のヘテロ環式環であり；
ｈｅｔ²は、少なくとも１個の窒素原子を有し、そして場合により１個の酸素または硫黄原子を有する、Ｎ−結合した五（５）員または六（６）員のヘテロ環式環であり；
それぞれ存在するｎは、独立して、０、１または２であり；
それぞれ存在するアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、場合により１個、２個または３個のハロ、ＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル、アリール、ｈｅｔ¹またはｈｅｔ²で置換されており；
ただし、ＸがＮである場合には、Ｒ⁴はＦ以外である。

別の態様において、本発明はまた、下記を提供する：
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬
組成物、
処置が必要な被験者に、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の治療有効量を投与することによる、グラム陽性微生物感染の処置が必要な哺乳類における該感染の処置方法、および
処置が必要な被験者に、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の治療有効量を投与することによる、グラム陰性微生物感染の処置が必要な哺乳類における該感染の処置方法。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造に有用な若干の新規な中間体および方法を提供する。

別に記載しない限り、下記の定義が用いられる。
アルキル、アルケニルなどの用語は、直鎖状および分枝鎖状の基の両者を指すが、個々の基、例えば「プロピル」への言及は、直鎖状基だけを含み、分枝鎖状異性体、例えば「イソプロピル」は、明確に言及される。

種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分の炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_i-jは、整数「ｉ」から整数「ｊ」まで（ｉとｊを含めて）の炭素原子を有する部分を示す。このように、例えば、Ｃ_1-7アルキルは、１〜７個（１と７を含めて）の炭素原子を有するアルキルを指す。

「ハロ」の用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を指す。

アリールは、場合によりハロ、−Ｃ_1-4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキルおよび−Ｃ_1-4アルキル−ＮＨ₂で置換されたフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。

アリールは、場合によりハロ、−Ｃ_1-4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキルおよび−Ｃ_1-4アルキル−ＮＨ₂で置換されたフェニル、ビフェニルまたはナフチルである。

「ｈｅｔ¹」の用語は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、Ｃ−結合した五（５）員または六（６）員のヘテロ環式環である。ｈｅｔ¹は、適切な場合には置換されていてよく；そして、ヘテロ環に由来する約８〜１０個の環原子を有するオルト縮合した二環式ヘテロ環、特にベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンの２価の基が縮合することによって誘導されるものであってよい。

「ｈｅｔ²」の用語は、少なくとも１個の窒素原子を有し、そして場合により１個の酸素原子または硫黄原子を有する、Ｎ−結合した五（５）員または六（６）員のヘテロ環式環である。

ｈｅｔ¹の例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、または１，２，４−ジチアゾロンを包含するが、これらに限定されるものではない。

ｈｅｔ²の例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはイソキサゾリノニルを包含するが、これらに限定されるものではない。

哺乳類は、ヒト、または家畜およびコンパニオン動物を包含する動物を指す。

「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が生じてもよいが生じる必要がないこと、そして該事象および状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を包含することを意味する。

「製薬上許容される担体」は、一般的に安全であり、無毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないことのない、医薬組成物の製造に有用な担体を意味し、そして獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用に許容される担体を包含する。本明細書および請求項で用いられる「製薬上許容される担体」は、このような担体の１種および２種以上の両方を包含する。

本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名体系に従って一般的に名付けられる。当業者に周知の略語が用いられることがある（例えば、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」は時間、および「ｒｔ」は室温について用いられることがある）。

基、置換基および範囲について以下に列記する特定の、および好ましい意義は、説明にすぎず；それらは他の定義した意義、または基および置換基について定義した範囲内にある他の意義を除外するものではない。

具体的には、アルキルは直鎖状および分枝鎖状の基の両者を指す；しかし、個々の基、例えば「プロピル」への言及は、直鎖状基だけを含み、分枝鎖状異性体、例えば「イソプロピル」は、明確に言及される。具体的には、Ｃ_1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびそれらの異性体形態であってよい。

具体的には、Ｃ_2-4アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよびそれらの異性体形態であってよく；Ｃ_3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびそれらの異性体形態であってよい。
具体的には、ハロは、フルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）である。
具体的には、Ｒ¹は、場合により１個、２個または３個のフルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）で置換されたＣ_1-4アルキルである。
具体的には、Ｒ¹は、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃である。
具体的には、Ｒ¹は、ＣＨＦ₂またはＣＨＣｌ₂である。
具体的には、Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＦ₃またはＣＦ₂ＣＨ₃である。
具体的には、Ｒ¹は、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
具体的には、Ｒ¹は、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキルである。
具体的には、Ｒ¹は、ＣＦ₃である。
具体的には、Ｒ¹は、シクロプロピルである。
具体的には、Ｒ²およびＲ³は、独立して、ＨまたはＦである。
具体的には、Ｒ²およびＲ³の少なくとも一方は、Ｆである。
具体的には、Ｒ²およびＲ³は、Ｆである。
具体的には、Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂である。
具体的には、Ｙは、ＳまたはＳＯ₂である。
具体的には、Ｙは、Ｓ（＝ＮＲ⁸）またはＳ（＝ＮＲ⁸）（＝Ｏ）である。
具体的には、Ｘは、Ｎである。
具体的には、Ｘは、ＣＨである。
具体的には、ｎは、１である。
具体的には、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈである。
具体的には、Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；そしてＸは、ＮまたはＣＨである。
具体的には、Ｒ²およびＲ³は、独立して、ＨまたはＦであり；そしてＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈである。
具体的には、ｈｅｔ¹は、イソキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはピリジルである。
具体的には、ｈｅｔ²は、１，２，３−トリアゾリルである。

本発明の特定の化合物は、構造ｉ、ｉｉまたはｉｉｉが下記の光学的立体配置を有するものである：

当業者であれば、本発明の化合物は、追加のキラル中心を有しうること、そして光学活性およびラセミ体形態で単離できることが認められるであろう。本発明は、本発明の化合物のラセミ体、光学活性、互変異性体または立体異性体形態、またはそれらの混合物を包含する。

本発明の別の特定の化合物は、式ＩＩの化合物である：

本発明の別の特定の化合物は、式ＩＩＩの化合物である：

本発明の別の特定の化合物は、式ＩＶの化合物である：

本発明の別の特定の化合物は、式Ｖの化合物である：

本発明の別の特定の化合物は、式ＶＩの化合物である：

本発明の別の特定の化合物は、式ＶＩＩの化合物である：

本発明の例は、下記のものである：
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミド、
２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオ
ピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、

［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−［［３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，メチルエステル、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミド、
２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミド、

２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミド、
２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドまたは
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロジアセトアミド。

下記のスキームによって、本発明の化合物の製造を説明する。全ての出発材料は、これらのスキームで説明した手順、または有機化学の当業者に周知であろう手順によって製造される。スキームで用いられる可変物は、以下で定義するか、または請求項で定義するとおりである。

本発明の化合物は、以下で論じるスキームの一つまたはそれ以上に従って製造することができる。光学的に純粋な材料は、多数の不斉合成の一つ、または別法としてラセミ混合物からの分割の何れかによって得ることができるであろう。

スキーＩに示すように、ジヒドロチオピランおよびジヒドロチアジン化合物は、チオピランおよびチオモルホリンＳ−オキシド（スルホキシド）誘導体のＰｕｍｍｅｒｅｒ型反応によって製造することができる。アルキルスルホキシドがそれぞれのアルファ，ベータ−不飽和スルフィド化合物に変換するこの反応は、当業者に周知である。例えば、スルホキシド化合物と酢酸無水物との反応は、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒらにより、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，ｖｏｌ．８９，ｐ．７１３８に記載されている。場合により、この型の変換は、カルボン酸無水物を用いて、酸（例えば、Ｍｏｎｔｅｉｒｏら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５，ｐ．４３７）または塩基化合物（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，ｖｏｌ．４７，ｐ．１７０）の存在下に行われる。同様に場合により、このような合成は、ＭｉｋｏｌａｊｃｚｙｋによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８３，ｖｏｌ．３９，ｐ．１１８９に記載されたように、カルボン酸無水物を用いて、熱条件下で行われる。アルキルスルホキシドからのアルファ，ベータ−不飽和スルフィド化合物の製造は、プロトン酸を利用して行うこともできる（例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８６，ｖｏｌ．２５，ｐ．６３５参照）。また、これらの合成は、ルイス酸、例えばトリメチルシリルトリフレート（例えば、Ｂｕｓｈｗｅｌｌｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，ｖｏｌ．５４，ｐ．２４０４）またはトリメチルシリルハライド（例えば、Ｓｃｈａｕｍａｎｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，ｐ．２７１参照）を用いて、塩基、例えばＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドの存在下に行われる。これらの方法の変法または組み合わせは、本願に記載した新規なジヒドロチオピランおよびジヒドロチアジン化合物の合成に採用できると理解するべきである。

以下のスキームＩは、オキサゾリジノン基を有するジヒドロチオピラン誘導体の一般的合成の一つを説明するのに役立つ。出発チオピランスルホキシド化合物は、１９９８年１２月３日公開の国際公開ＷＯ ９８／５４１６１に記載されたように製造される。この合成の段階１において、好適なチオピランスルホキシド誘導体は、Ｐｕｍｍｅｒｅｒ変換により、アシル化剤、例えばトリフルオロ酢酸無水物、酢酸無水物、またはアシルクロリド試薬、例えばアセチルクロリドを用いて、場合による有機または無機の塩基性剤、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、ジヒドロチオピランに変換される。これらの変換は、非プロトン性有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンを用い、０℃〜５０℃で一般的に行われる。場合により、この合成は、高められた温度（典型的には７０〜１３０℃）で、塩基を存在させずに行うこともできる。

スキームＩの段階２は、必要な場合に、途中のジヒドロチオピラン中間体を場合により酸化して、ジヒドロピランスルホキシドまたはジヒドロチオピランスルホン化合物（ｎ＝１または２）にすることを伴う。スルホキシド（ｎ＝１）への酸化は、極性有機溶剤、例えばメタノールまたはアセトニトリル中で、場合により水を添加して、無機酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムまたは硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いて行うことができる。この変換は、通常、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で行われる。スルホン誘導体（ｎ＝２）への酸化は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて行うことができる。この反応は、有機溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはメタノール中で、約１０℃〜約６０℃の範囲の温度で一般的に行われる。場合により、後者の変換は、メチルトリオキソレニウム触媒（ＭＴＯ）の存在下に、過酸化水素溶液を用いて行うこともできる。

スキームＩの段階３は、場合により、ＰＧが保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であるオキサゾリジノン中間体の脱保護を伴う。Ｂｏｃ基は、ジオキサン中で塩化水素を用いて約０℃〜約２４℃の範囲の温度で除去するのが好都合である；しかしながら、他の脱保護方法を採用することができる。

次いで、スキームＩの合成は、最後から二番目のアミン中間体を、公知技術を用いてアシル化またはチオアシル化することによって終了する。すなわち、アシル化は、定法により、アミンとカルボン酸無水物またはエステルとの反応によって行うことができる。これらの変換は、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびメタノールまたはそれらの混合物を用い、場合により非極性溶剤、例えばジクロロメタンを添加して、一般的に行われる。これらの反応は、好ましくは、有機または無機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に行われる。チオアシル化は、アミン中間体を、ジチオエステルまたはチオノエステルおよび三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンと反応させることによって行われる。この反応において、遊離塩基を初めに単離することなく、過剰の三級アミン塩基を、段階２でＢｏｃ脱保護により製造したアミン塩と共に用いることが、しばしば好都合である。この反応には、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレンまたは好ましくはメタノール、および約２４℃〜約５０℃の範囲の温度を用いることができる。スキームＩの他のチオカルボニル化合物は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／５４１６１に開示された手順に従って製造することができる。

別法として、ジヒドロチオピラン化合物は、スキームＩＩに示すように、５（Ｓ）−アミノメチルオキサゾリジノンチオピランＳ−オキシド誘導体（１９９８年１２月３日公開の国際公開ＷＯ ９８／５４１６１に記載されたように製造される）から合成することができる。スキームＩＩの第一段階において、ジヒドロチオピランヘテロ環へのチオピランスルホキシドのＰｕｍｍｅｒｅｒ型変換は、アミノメチル基のアシル化と同時に行われる。この変換の反応条件は、スキームＩの段階１で採用されたのと本質的に同じである。

スキームＩＩの段階２は、場合により５−アミドメチル基の脱保護を伴い、これは、この位置でのさらなる変化が望まれる場合である。一つの好ましい実施形態において、Ｒは、スキームＩＩの段階１におけるトリフルオロ酢酸無水物の使用に起因するトリフルオロメチル基である。この基は、極性有機溶剤、例えばメタノールまたはジオキサン中で場合により水を添加して、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたはリチウムを用いて、容易に除去することができる。この変換は、典型的には、約２４℃〜約５０℃の範囲の温度で行われる。次いで、スキームＩで記載したように、アシル化またはチオアシル化、および場合による酸化段階（ｎ＝１または２）によって、合成は終了する。

スキームＩＩＩは、チオモルホリンＳ−オキシドオキサゾリジノン化合物（１９９５年３月１６日公開の国際公開ＷＯ ９５／０７２７１に記載されたように製造される）からのジヒドロチアジン化合物の一般的合成の一つを説明するのに役立つ。この合成の段階１は、スキームＩの方法で採用したのと本質的に同じ条件下で本質的に行われる。スキームＩおよびＩＩＩの合成間での一つの相違は、チオモルホリン化合物のＰｕｍｍｅｒｅｒ型変換には、アシル化剤（スキームＩＩＩ参照、Ｒ’は他のアシル化剤の中でもＣＯＣＦ₃であってよい）によるジヒドロチアジン中間体の同時Ｃ−アシル化を随伴できることである。

スキームＩＩＩの合成の段階２は、スキームＩの段階２で記載した条件下でのジヒドロ
チアジン中間体の酸化を伴う。段階３は、２−アシルジヒドロチアジン中間体の場合による脱アシルを伴う。この反応は、極性有機溶剤、例えばメタノールまたはジメチルホルムアミド中で、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に行われる。この変換は、約４０℃〜約１００℃の範囲の温度で典型的に行われる。

別法として、ジヒドロチアジン化合物は、スキームＩＶに示すように、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド（１９９５年３月１６日公開の国際公開ＷＯ ９５／０７２７１に記載されたように製造される）の脱水素によって製造することができる。この変換は、好適な有機酸化剤、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）またはクロロアニルを用いて行うことができる。この変換は、極性有機溶剤、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルアセトアミド中で；約６０℃〜約１１０℃の範囲の温度で典型的に行われる。

スキームＩＶの合成の別の変法において、ジヒドロチアジンＳ，Ｓ−ジオキシドヘテロ環は、スキームＶに示すように、オキサゾリジノン環の構成に先立って合成することができる。スキームＶの第一段階において、好適なチオモルホリン置換アニリン（１９９５年３月１６日公開の国際公開ＷＯ ９５／０７２７１に記載されたように製造される）を、有機または無機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に、クロロギ酸アルキル試薬、例えばクロロギ酸イソブチルと反応させる。この反応は、非プロトン性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル中で、約−５℃〜約２５℃の範囲の温度で典型的に行われる。

生成したアリールカルバメートチオモルホリン中間体を、スキームＶの段階２に示すように、相当するチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化する。この変換は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて、有機溶剤、例えばジクロロメタン中で、
約０℃〜約３０℃の範囲の温度で一般的に行われる。

スキームＶの段階３は、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド化合物をジヒドロチアジンＳ，Ｓ−ジオキシド中間体に脱水素化することを伴う。この反応は、スキームＩＶで記載したのと類似の条件下で行われる。

段階４は、オキサゾリジノン基の構成を示す。アリールカルバメートをオキサゾリジノンに変換することは当業者に公知である（例えば、１９９５年３月１６日公開の国際公開ＷＯ ９５／０７２７１参照）。段階４において、この合成は、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（米国特許出願第０９／９８２１５７号に記載の手順により製造される）を用いて行われ、Ｂｏｃ−保護オキサゾリジノン中間体を与える。この反応は、有機塩基、例えばリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、約−５℃〜約２５℃の温度で行われる。

次いで、生成したＢｏｃ−保護オキサゾリジノン中間体は、有機塩基、例えばルチジンの存在下に、トリアルキルシリルハライドまたはトリフレート、例えばトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）を用いて脱保護される。この反応は、有機溶剤、例えばジクロロメタン中で、約０℃〜約４０℃の温度で好ましく行われる。次いで、アミン中間体を、スキームＩＩの段階３で記載したようにアシル化またはチオアシル化することによって、合成は終了する。

塩
式Ｉの化合物は、その本来の形態で、または塩として用いることができる。安定な無毒性塩の形成が望ましい場合には、化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切でありうる。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸により形成される有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩およびグリセロリン酸塩である。好適な無機塩を形成することもでき、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が包含される。

製薬上許容される塩は、当技術で周知の標準的手順を用いて、例えば、本発明の化合物を生理的に許容される陰イオンを提供する好適な酸と反応させることによって得ることができる。

投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（（スタフィロコッカス・エピデルミディス）（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、肺炎連鎖球菌（（ストレプトコッカス・ニューモニエ）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、化膿性連鎖球菌（（ストレプトコッカス・ピロゲネス）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を包含する種々の微生物（しかし、これらに限定されるものではない）に対して有用な活性を有する。哺乳類（すなわち、ヒトおよび動物）の細菌感染を処置または撲滅するための治療的使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、直腸内、経粘膜的または腸内に投与することができる。

非経口的投与は、全身的効果を生じさせる間接注射、または冒された領域への直接注射を包含する。非経口的投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、鞘内、眼内、鼻内、心室内注射または注入技術である。

局所的投与は、例えば眼、外耳および中耳感染を包含する耳、膣、開放創、皮膚表面および皮膚下部構造を包含する皮膚、または他の下方腸管のような局所適用によって容易にアクセスできる感染した領域または器官の処置を包含する。それは、全身的効果を生じさせる経皮的送出も包含する。

直腸内投与は、坐剤の形態を包含する。
経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を包含する。
好ましい投与経路は、経口または非経口である。

組成物／処方物
本発明の医薬組成物は、当技術で周知の方法により、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、水簸、乳化、カプセル封入、捕捉、凍結乾燥方法または噴霧乾燥により製造することができる。

本発明により使用するための医薬組成物は、製剤として使用できる調製物に活性化合物を化合するのを容易にする賦形剤および助剤を含む１種またはそれ以上の生理的に許容される担体を用いて、常法により処方することができる。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。

経口投与のために、本化合物は、活性化合物を当技術で周知の製薬上許容される担体と混合することによって処方することができる。このような担体は、本発明の化合物を、患者による経口摂取のための錠剤、ピル、トローチ剤、糖衣錠、カプセル、液体、溶液、エマルジョン、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方するのを可能にする。担
体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル封入剤としても機能しうる少なくとも１種の物質であってよい。このような担体または賦形剤の例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉類、ゼラチン、セルロース材料、低融点ワックス、ココアバターもしくは粉、ポリエチレングリコールのようなポリマーおよび他の製薬上許容される材料を包含するが、これらに限定されるものではない。

糖衣錠コアには、好適な被膜が施される。この目的で、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤または溶剤混合物を含有する濃縮糖溶液を用いることができる。活性化合物の用量の異なる組み合わせを確認または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠被膜に添加することができる。

経口使用できる医薬組成物は、ゼラチンで作ったプッシュ−フィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールのような可塑剤で作った軟質密封カプセルを包含する。プッシュ−フィットカプセルは、乳糖のような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑剤、および場合により安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、流動ポリエチレングリコール、クレモフォア、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖のモノ−、ジ−またはトリグリセリドのような好適な液体に溶解または懸濁させることができる。これらの処方物には、安定剤を添加することもできる。

液体形態の組成物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。例えば、本発明の化合物を、場合により好適な従来の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を含有する、水および水−ポリエチレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解して提供することができる。

本化合物はまた、例えば注射、ボールス注射または連続的注入による非経口投与のために処方することもできる。非経口投与のための処方物は、保存剤を添加して、例えばアンプルまたは多用量容器に入れた単位用量形態として提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、そして処方用材料、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。

注射のために、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは生理的に適合する緩衝液または生理食塩緩衝液中に処方することができる。好適な緩衝剤は、オルト燐酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンを包含する。

非経口投与はまた、活性化合物の水溶性形態、例えば、限定するものではないが、塩の水溶液を包含する。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中で製造することができる。好適な親油性ビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームのような材料を包含する。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁液は、好適な安定剤、および／または化合物の溶解性を高めて高濃縮溶液の製造を可能にする物質を含有することもできる。

別法として、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば発熱性物質不含の無菌水で構成するための粉末形態にあってよい。

坐剤投与のために、本化合物は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶融して薬剤を遊離させる、好適な無刺激性賦形剤と、該化合物を混合することによって処方することもできる。このような材料は、ココアバター、ミツロウおよび他のグリセリドを包含する。

吸入により投与するために、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末または懸濁液の形態のエアゾールスプレーにより好都合に送出することができる。エアゾールには、加圧パックまたは噴霧器および噴射剤を用いることができる。加圧エアゾールの場合には、計量した量を送出するバルブを備えることによって用量単位を調節することができる。吸入器に使用するための、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、粉末基剤、例えば乳糖または澱粉を含有させて処方することができる。

局所適用のために、医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏中で処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含するが、これらに限定されるものではない。別法として、医薬組成物は、１種またはそれ以上の製薬上許容される担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローション、例えば懸濁液、エマルジョンまたはクリーム中で処方することができる。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、エチルエステルワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されるものではない。

眼科および耳炎使用のために、医薬組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを含むか含まない、ｐＨ調節した等張性無菌食塩水中の微粒子化懸濁液として、好ましくはｐＨ調節した等張性無菌食塩水中の溶液として処方することができる。別法として、眼科使用のために、医薬組成物は、軟膏、例えばワセリン中で処方することができる。

上記の処方物に加えて、本化合物は、デポー調製物として処方することもできる。このような長期作用性処方物は、インプラントの形態にあってよい。本発明の化合物は、この投与経路のために、好適なポリマー、疎水性材料を用いて、または僅かに可溶性の誘導体、例えば、限定するものではないが、僅かに可溶性の塩として処方することができる。

さらに、本化合物は、持続放出系を用いて送出することができる。種々の持続放出材料が確立されており、かつ当業者に周知である。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に応じて、本化合物を２４時間、または数日間、放出することができる。

用量
本発明に使用するために好適な医薬組成物は、意図する目的を達成するため、すなわち感染症を処置または予防するために十分な量で、活性成分を含有する組成物を包含する。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは回復するため、または処置される被験者の生存を延長するために有効な化合物量を意味する。

医薬組成物およびその単位用量形態中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は、投与手段、特定化合物の効力および所望の濃度に応じて、広く変動または調節することができる。治療有効量の決定は、完全に当業者の能力の範囲内にある。一般的に、活性成分の量は、組成物の重量の０．５％〜９０％の範囲にあるだろう。

一般的に、活性成分の抗菌有効投与量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にあるだろう。用量は、各被験者の要求および処置される細菌感染の重症度に応じて変動しうると理解するべきである。平均して、活性成分の有効量は、１日当たり約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇである。

所望の用量は、単一用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば２回、３回、４回またはそれ以上の回数の、日量以下の用量（サブ用量）として提供することができる。サブ用量それ自体は、例えば大雑把に間隔をあけた多数回の個別の投与に；例えば、空気吸入器からの複数回の吸入として、または複数滴の眼内適用に、さらに分割することができる。

また、投与された初期用量は、所望の血漿濃度を急速に得るために、上記の上限レベルを超えて増加させることができると理解するべきである。その一方で、初期用量は最適量より少なくてよく、そして日量は、特定の状況に応じて、処置の経過中に次第に増加させることができる。所望により、日量は、複数の投与量に、例えば１日当たり２〜４回に分割することもできる。

局所投与または選択的取り込みの場合には、薬剤の有効局所濃度は、血漿濃度と関係なくてよく、そして所望の投与量を決定するために、当技術で公知の手順を用いることができる。

本発明の化合物は、種々の微生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のインビトロ活性は、標準的試験手順、例えば、臨床実験標準のための国家委員会，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡにより１９９３年に刊行された“Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”，第３版に記載された寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定によって評価することができる。黄色ブドウ球菌ＵＣ９２１３（Ｓ．Ａ．）に対する本発明の化合物の活性を表１に示す。

最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、微生物の肉眼的成長を阻止する薬剤の最低濃度（μｇ／ｍＬ）を指す。“--”は、活性データが入手できなかったことを指す。

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造

トリフルオロ酢酸無水物（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ；米国特許第５，９６８，９６２号に記載されたように製造）および４−メチルモルホリン（０．８０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気中で約０℃で撹拌しながら滴下する。この混合物を室温に温め、さらに５時間撹拌する。溶剤を真空除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＥｔＯＡＣ−ヘキサン１：１）により精製する。
MS (m/z): 405 [M+H]^{+ 1}H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.82-1.97(m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.75- 4.84 (m, 2H), 4.18 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.67 (dd, J=10.2および3.9 Hz,1H), 6.20 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 9.80 (br. s, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

方法Ａ． 段階１． １Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（５．０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の実施例１の生成物（０．４０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。溶剤を真空除去する。

段階２． 段階１で製造した粗製中間体アミンの半分（約０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解する。ピリジン（５ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌する。溶剤の大部分を真空除去し、生成物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製する。
MS (m/z): 351 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.80 (s, 3 H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.65-4.13 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.65 (dd, J=10.2および3.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.48 (m,1 H), 8.22 (t, J=5.7 Hz, 1H)

方法Ｂ． １Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例１の生成物（１ｍｍｏｌ、０．４０４ｇ）の溶液に加える（ＭｅＯＨ−水５：１中、合計で約０．１７Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃水溶液まで）。この溶液を室温で３時間保持する。酢酸無水物（０．２００ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌する。酢酸（０．１００ｍＬ）を加え、溶剤の大部分を真空除去する。残留物をＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配し、有機層を水（２×３０ｍＬ）、２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空除去し、残留物を高真空乾燥する。
MS (m/z): 351 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.80 (s, 3 H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.40 (m, 2 H), 3.65-4.13 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.65 (dd, J=10.2および3.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.7 Hz, 1H)

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの製造

実施例２、方法Ａ、段階１からの粗製アミン（約０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）およびジチオ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌する。溶剤の大部分を真空除去し、生成物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製する。
MS (m/z): 367 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.93 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H), 2.73 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.16 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.69 (dd, J=10.2および3.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 10.38 (br. s, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

メタ−クロロ過安息香酸（０．０７８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の実施例２、方法Ａ、段階１からのアミン（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加える。この混合物を１時間撹拌する。溶剤を真空除去し、粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製する。
MS (m/z): 367 [M+H]⁺. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d₆; メジャーなジアステレオマー): 1.83
(s, 3H), 1.95-2.19 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 3.70-3.81 (m, 2H), 4.12 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.42 (dd, J=10.5および2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=10.5および2.1 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.54 (dd, J=13.2および2.1 Hz, 1H), 8.24 (t, J=5.7 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（０．０３４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．００２ｍＬ）およびメチルトリオキソレニウム（０．００１ｇ、ＭＴＯ）を含むＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、実施例２、方法Ａ、段階１からのアミン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を室温で約２時間撹拌する。溶剤を真空除去し、粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製する。
MS (m/z): 383 [M+H]⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.22-3.48 (m, 4H), 3.72 (dd, J=6.6および8.5 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.10 (dd, J=8.5および9.1 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 (dt, J=1.9および8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.2および13.2 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.8 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの製造

段階１． 実施例２、方法Ａ、段階１からの粗製アミン（約０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解する。ＭＣＰＢＡ（０．０７８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌する。次いで、反応混合物をイオン交換カラムＥｌｕｔ ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎによる）を通してフラッシュする。カラムを断続的に過剰のＭｅＯＨおよび水で洗浄し、中間体スルホキシドを過剰のＭｅＯＨ中０．７Ｍ ＮＨ₃で溶出する。溶剤を真空除去し、精製した固体を高真空乾燥する。

段階２． 段階１で製造した中間体の一部（０．０３２ｇ、約０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびジチオ酢酸エチル（０．０１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌する。溶剤を真空除去し、粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製する。
MS (m/z): 383 [M +H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆; 2つのジアステレオマーのおおよその比 1.5:1): 1.78-2.40 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.86-3.20 (m, 2H), 3.70-4.00 (m, 4H), 3.99-4.21 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.31 (dd, J= 10.2および3.9 Hz, 0.4H, マイナーなジアステレオマー), 6.43 (dd, J=10.5および2.7 Hz, 0.6 H, メジャーなジアステレオマー), 6.73 (d, J=10.2 Hz, 0.4H, マイナーなジアステレオマー), 6.86 (d, J=10.5 Hz, 0.6H, メジャーなジアステレオマー), 7.13 (dd, J=8.7および8.3 Hz, 0.4H, マイナーなジアステレオマー), 7.16-7.58 (m, 2.6H), 10.38 (br. s, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

段階１． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロアセチル）−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

４−メチルモルホリン（１．２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（０．６９０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ；米国特許第５，６８８，７９２号に記載されたように製造）の溶液に加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１．０６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で約２０時間撹拌し、真空濃縮し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃ−２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１：１）に溶解する。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空除去して、表題の化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた。

段階２． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−（トリフルオロアセチル）−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

段階１の生成物（０．８３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．０７２ｇの６０％Ａｌｄｒｉｃｈ材料、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で約２時間撹拌する。追加のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．２５ｇの６０％Ａｌｄｒｉｃｈ材料、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１時間撹拌する。飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（２ｍＬ）、５０ｍＬの２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空除去して、表題の化合物を得る。

段階３． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−
４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造
段階２の生成物（０．６７０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２８ｍＬのメタノールに懸濁させ、この溶液を還流加熱する。乾燥Ｋ₂ＣＯ₃（０．３８６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間還流撹拌する。冷却したとき、この溶液を２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、メタノールを回転蒸発により除去する。生成した水相をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空蒸発させ、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る。収量０．３０９ｇ（５８％）。Ｒ_f＝０．１３（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）。融点１９３°〜１９４℃。
MS (m/z): [M+H]⁺=384. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 1.95 (s, 3H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.11-4.26 (m, 3H), 4.77-4.82 (m, 1H), 5.38
(d, J=9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J=2および14
Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

段階１． ４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４−チアジニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチルの製造
ｐ−ジオキサン中の４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（８．６９５ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ；米国特許出願６０／２８５，５８８に記載された手順により製造）およびＤＤＱ（１６．３６ｇ、７２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気中で還流加熱し、さらに２２時間撹拌して、暗赤／褐色溶液を得る。冷却した反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、さらに１時間撹拌する。この溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×４５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。この油状物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、粗いガラスフリットに通して濾過し、次いで約４０ｍｌの体積まで濃縮する。この溶液をシリカゲル（１８０ｇ）上に負荷し、４０：１のジクロロメタン／ジエチルエーテル（１０：１のジクロロメタン／ジエチルエーテルまでの上昇勾配）で溶出させて、目的生成物（２．９７ｇ、３５％）を得る。不純な分画を再び一緒にし、繰り返しクロマトグラフィーに付する。
MS: m/z (ES+) 361 (100％, [M+H]⁺); (ES-) 359 (100％, [M-H]^-). ¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃, ppm) δ7.18 (d, J=10.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.98 (7重項, J=6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H).

段階２． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造
アセトニトリル（６ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１１ｍｌ）中の、前の段階からのカルバミン酸エステル（４７３ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（５０９ｍｇ、２．６２８ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４４，ｐｐ．７９３７−７９４０およびＷＯ ９９２４３９３に記載された手順により製造）の溶液に、窒素雰囲気中１〜５℃で、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを少量ずつ加える（３１６ｍｇ、３．９４２ｍｍｏｌ；１０回に分けて３５分間かけて）。各添加後にＴＨＦを加え（５ｍｌ）、添加終了後に反応物をさらに４０分間１〜５℃で撹拌し、次いで室温に温め、さらに２６時間撹拌する。水（１５ｍｌ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）を加えたのち、ジクロロメタン（４×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮して、淡褐色固体を得る。クロロホルムと共に磨砕し、濾過して、生成物を白色固体として得る（３７７ｍｇ、７１％）。
MS: m/z (ES+) 402 (12％, [M+H]⁺), 107 (100％), 169 (92％). ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ8.30 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J =10.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.18 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (dd, J=9.2および6.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3Hおよびm, 2H), 1.89 (s, 3H)

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

段階１． （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジノン一塩酸塩の製造
実施例５の生成物（１．３４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２０ｍｌ）およびメタノール（７５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、約７０℃で一夜加熱する。反応混合物を蒸発乾固して、粗製のアミン塩酸塩を固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３４１。

段階２． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
メタノール（２０ｍｌ）中の上記のアミン塩酸塩（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸エチル（０．６５９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．５７ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を固体として得る。Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）＝０．５３。
MS (m/z): [M+H]⁺=419. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.17-2.28 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1h), 3.22-3.48 (m, 2H), 3.53 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=6.3および9.1 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.14 (dt, J=1.1および9.3 Hz), 4.76-4.85 (m, 1H), 6.24 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.21 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=19および8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.2および11.5 Hz, 1H), 9.14 (t, J=5.8 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

ジオキサン（５ｍｌ）中の実施例９の生成物（０．４０ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．２９０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、８０℃で一夜加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を固体として得る。Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）＝０．６６。
MS (m/z): [M+H]⁺=435. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.17-2.29 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.23-3.48 (m, 2H), 3.83-3.92 (dd, J=6.0および8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J=8.2 Hz, 2 H)と4.00-4.04 (m, 1H)とがオーバーラップ, 4.18 (dt, J=1.1および9.3 Hz, 1H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H)と6.48 (t, J= 55 Hz, 1H)とがオーバーラップ, 6.77 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.2および8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.2および12.9 Hz, 1H), 11.1 (br. t, 1H).

２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

ジクロロ酢酸無水物（０．１３ｍｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中の実施例９の段階１で製造したアミン塩酸塩（０．２４１ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）に０℃で加え、次いで室温で約２時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を固体として得る。Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）＝０．５６；融点１４８〜５０℃。
MS (m/z): [M+H]⁺=452. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.17-2.29 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.22-3.48 (m, 2H), 3.53 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=6.3および9.1 Hz, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.14 (dt, J=1.1および9.3 Hz), 4.77-4.85 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H)と6.48 (s, 1H)とがオーバーラップ, 6.78 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.2 および8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.2および12.9 Hz, 1H), 8.97 (t, J=5.8 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

段階１． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

１：１のｔ−ブタノール−水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（０．４１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ；米国特許第５，９６８，９６２号に記載されたように製造）の溶液を、０℃に冷却した１：１のｔ−ブタノール−水（１０ｍＬ）中の標準試薬ＡＤ ｍｉｘ−β（１．５１ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から入手可能）およびメタンスルホンアミド（０．１０３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を４℃で５日間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ）で処理し、３０分間撹拌する。次いで、この溶液を１０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物をジアステレオマー混合物として得る。収量０．２９ｇ（６４％）。¹Ｈ ＮＭＲ。

段階２． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造
メタンスルホニルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２：１のジクロロメタン−トリエチルアミン（３ｍＬ）中の段階１の生成物（０．０２６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。３０分後、追加のメタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温める。さらに３０分後、１．０ｍＬの２．５％ＮａＨＣＯ₃を加え、この混合物を濃縮する。生成した水溶液を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、粗製メタンスルホン酸エステルを得る。この材料をアセトニトリル（１ｍＬ）およびＤＢＵ（０．０３４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）に溶解し、１．５時間５５℃に加熱する。次いで、この溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物をジアステレオマー混合物として得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=399; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.93 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.80-3.11 (m, 2H), 3.44-3.75 (m, 5H), 3.98-4.05 (d tr, J=9,2 Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 6.28 (d, J=11 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=11,2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=14,2 Hz, 1H), 7.55 (tr, J=9 Hz, 1H), 7.74 (tr, J=6 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（２．５μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の実施例１２の生成物（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に加える。この溶液を徐々に４時間かけて室温に温め、酢酸エチルで希釈する。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、塩水で抽出し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。粗生成物を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物をジアステレオマー混合物として得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=401; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 2.03 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.98-3.24 (m, 2H), 3.56-3.83 (m, 4H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.95
(tr, J=6 Hz, 1H), 6.36 (d, J=11 Hz, 1H), 6.61 (d tr, J=11,3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 1H), 7.47 (tr, J=9 Hz, 1H), 7.55 (d tr, J=13,2 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

トリフルオロ酢酸無水物（２．９８ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（２．４６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ ９７／０９３２８に記載されたように製造）およびＮ−メチルモルホリン（３．８６ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成した粗製Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（２．７７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、過酢酸（７．０１ｍＬの酢酸中３２％溶液）を０℃で滴下する。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌し、次いで蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る。
M.p. 187-9℃. MS (m/z): [M+H]⁺=365. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.82 (s, 3H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 4.10 (dt, J=1.9および8.9 Hz, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.24 (br. t, J=5.8 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

段階１． （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキサゾリジノン一塩酸塩の製造

実施例１４に記載したように製造したＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１．９０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、７０℃で一夜加熱する。反応混合物を蒸発乾固して、表題の化合物を白色固体として得、これを直接に次の段階に用いる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３２３。

段階２． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
メタノール（５ｍｌ）中の段階１からの粗製アミン塩酸塩（０．３５０ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸エチル（０．６０５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る（０．３０ｇ、７８％）。融点１３５〜６℃。
MS (m/z) : [M+H]⁺=401. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.52 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 4.14 (dt, J=1.9および9.1 Hz, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 6.25 (t, J= 53.6 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.52 Hz, 2H), 9.17 (br. t, J=5.8 Hz, 1H).

２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

メタノール（５ｍｌ）中の、実施例１５の段階１で製造した粗製アミン塩酸塩（０．３５０ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、ジクロロ酢酸エチル（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る（０．３２ｇ、７５％）。融点１５９〜６１℃。
MS (m/z): [M+H]⁺=434. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.09-2.22 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 2H), 3.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.13 (dt, J=2.2および9.1 Hz, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H)と6.48 (s, 1H)とがオーバーラップ, 6.75 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.98 (br. t, J=5.8 Hz, 1H).

［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

段階１． ジフルオロ酢酸，Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステルの製造
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、エチルエーテル（１８０ｍＬ）中のジフルオロ酢酸（４．０ｇ、４．０ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニル−１−プロパノール（１４．４ｇ、１３．８ｍＬ、６８．４ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７３２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら０〜５℃で加える。反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌する。沈殿した尿素副生成物を濾別し、過剰のエチルエーテルで洗浄する。一緒にした濾液を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中５％エチルエーテル）により精製する。白色結晶性固体（１７．３ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ Ｒ_f＝７．２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

段階２． ジフルオロチオ酢酸，Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステルの製造
キシレン（１００ｍＬ）中の前の段階で製造したエステル（１７．３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ローソン試薬（２９．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１３５〜１４５℃で２４時間撹拌する。生成した固体を濾別し、過剰の酢酸エチルで洗浄する。一緒にした濾液を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン）により精製する。黄色油状物（９．６ｇ、５３％）。ＨＰＬＣ Ｒ_f＝７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

段階３． ［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造
メタノール中の、実施例１５の段階１で製造した粗製アミン塩酸塩（０．３５０ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、直前の段階２の生成物（０．３５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る（０．２９ｇ、７０％）。融点１３９〜４０℃。
MS (m/z): [M+H]⁺=417. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.97 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.18 (dt, J=2.2および8.8 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 1H)と6.49 (tr, J=64 Hz, 1H)とがオーバーラップ, 6.76 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 11.10 (br. t, J=4.5 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］プロピオンアミドの製造

プロピオン酸無水物（０．１３６ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中の、実施例１５の段階１で製造した粗製アミン塩酸塩（０．３１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に滴下する。この混合物を４時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る（０．２８ｇ、８０％）。融点１４４〜７℃。MS (m/z): [M+H]⁺=401. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 0.94 (t, J=7.7 Hz, 3H), 2.08 (q, J=7.7 Hz, 2H)と2.14-2.23 (m, 1H)とがオーバーラップ, 2.39-2.47 (m, 1H), 3.21-3.43 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 4.10 (dt, J=2.2および8.8 Hz, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.16 (br. t, J=6.0 Hz, 1H).

（Ｓ）−［［３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，メチルエステルの製造

クロロギ酸メチル（０．０７２ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中の、実施例１５の段階１で製造した粗製アミン塩酸塩（０．３１６ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）に０℃で滴下する。この混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る（０．２６ｇ、７８％）。融点１９６〜７℃。
MS (m/z): [M+H]⁺=379. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.10 (dt, J=2.2および8.8 Hz,1 H), 4.65-4.74 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 11.1 (br. t, J=4.7 Hz,1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

段階１． （３，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸，１−メチルエチルエステルの製造
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、１９４ｍｌ、０．３８８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（２５．０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）に０℃で滴下する。次いで、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ溶液、２９１ｍＬ、０．２９１ｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を１時間かけて室温に温める。反応混合物を２Ｎ塩酸で停止し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで蒸発させる。残留物をヘキサンと共に磨砕して、表題の化合物を固体として得る。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H), 4.99 (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H).

段階２． ［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カルバミン酸，１−メチルエチルエステルの製造
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、５７．２ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（１５．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２１．０４ｍｌ、０．１３９ｍｏｌ）に、−７８℃で撹拌しながら滴下し、この温度で２０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したテトラヒドロチオピラン−４−オン（８．５０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌したのち、室温に温める。反応物をさらに１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で停止する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の化合物を白色固体として得る。
MS (m/z):[M+H]⁺=332. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.24 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.14 (m,
4H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.93-3.15 (m, 2H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.05 (d, J=13.2 Hz, 2H), 9.90 (s, 1H).

段階３． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カルバミン酸，１−メチルエチルエステル（段階２から）を、国際公開ＷＯ ００／４４７４１に記載された方法により、上記生成物に変換する。

段階４． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造
トリフルオロ酢酸無水物（２．２４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（２．０４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．９０ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成した粗製Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（１．９５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、過酢酸（５．６ｍｌの酢酸中３２％溶液、２６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌し、次いで蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、白色固体を得る（１．８０ｇ、８５％）。
MS (m/z): [M+H]⁺=401. ¹H NMR (300 Mhz, DMSO): 1.82 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H)と3.40 (t, J=5.5 hz, 1H)とがオーバーラップ, 3.49-3.59 (m, 1H), 3.71 (dd, J=6.6, 9.1 hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.47 (m, 1H); 6.70 (d tr, J=2.5, 10.9 hz, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.34 (s, 1H); 8.24 (t, J=5.8 hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

段階１． ［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］カルバミン酸，フェニルメチルエステル（Ｂａｒｂａｃｈｙｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６８０−５）（８．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６ｇ、３１ｍｍｏｌ、米国特許出願０９／９８２１５７に記載された手順により製造）で処理し、次いでリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｌのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）で１５分間かけて滴下処理する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで５０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌおよび１００ｍＬのＨ₂Ｏで処理する。この溶液をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機相をＨ₂Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、表題の化合物を固体として得る。

段階２． ［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造
過ヨウ素酸ナトリウム（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの２：１のメタ
ノール：Ｈ₂Ｏ中の、段階１からの生成物（６．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。この混合物を冷室中で４℃において３日間撹拌し、次いで濾過して固体を除去する。この固体をＣＨＣｌ₃で洗浄し、一緒にした濾液を濃縮して水溶液を得、これをＨ₂Ｏで希釈する。この水溶液をＣＨＣｌ₃で５回抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いる。

段階３． ［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロアセチル）−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

４−メチルモルホリン（２．１４ｍＬ、１．９７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の段階２からの生成物（１．３９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１．８ｍＬ、２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で２０時間撹拌し、真空濃縮し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃ−２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１：１）に溶解する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空除去して、粗製の表題の化合物を泡状物として得、これをさらに精製することなく直接に用いる。

段階４． ［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−（トリフルオロアセチル）−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．３ｇの６０％Ａｌｄｒｉｃｈ材料、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の段階３からの生成物（３．２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。次いで反応混合物を３ｍＬの飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃の添加により停止する。この混合物を希薄ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を泡状物として得、これをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階５． ［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

段階４の粗生成物（３．２５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＭｅＯＨ−アセトニトリル（２：１）に懸濁させ、還流加熱する。次いで固体Ｋ₂ＣＯ₃（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間還流撹拌する。冷却したとき、この溶液を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ−２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１：１）に溶解し、層を分離し、水相をより多量の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、表題の化合物を泡状物として得る。

段階６． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、段階５からの生成物（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々に１５分間かけて加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）で処理する。３０分後、この溶液を濃縮し、メタノール（４ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中のジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（実施例１７、段階２の生成物）（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で２０時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=436. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.30-3.37 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.05-4.87 (m, 5H), 5.05-5.10 (m, 1H), 5.38 (d, J=9 Hz, 1H), 6.28 (t, J=54 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J=2および14 Hz, 1H).

２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

実施例２１の段階６の手順に従って、しかし、アシル化試薬としてピリジン（１ｍＬ）中のジクロロ酢酸無水物（０．９０ｍｍｏｌ）を用い、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=452. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.30-3.37 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.38 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.64 (dd, J=3および14 Hz,
1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

実施例２１の段階６に従って、しかし、アシル化試薬として、メタノール（３．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ）中のジフルオロ酢酸エチル（０．８５ｍｍｏｌ）を用い、そしてＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=420. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.32-3.38 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 3H), 4.13 (t, J=9 Hz, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 5.41 (d, J=9 Hz, 1H), 5.95 (t, J=54 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1および12 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

段階１． ４−（４−ニトロフェニル）チオモルホリンの製造
チオモルホリン（６．０ｍＬ、６．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、９．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この溶液を２日間還流加熱し、濃縮し、酢酸エチルに溶解する。この溶液をそれぞれ１００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および塩水で洗浄する。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を固体として得る。

段階２． ［４−（４−チオモルホリニル）フェニル］カルバミン酸，フェニルメチルエステルの製造
鉄粉（５．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を５回に分けて１時間かけて、１２０ｍＬの２：１のエタノール−Ｈ₂Ｏ中の４−（４−ニトロフェニル）チオモルホリン（７．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１８．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の還流溶液に加える。この錆色混合物をさらに３０分間還流し、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去する。５０ｍＬのＨ₂Ｏを濾液に加え、この混合物を濃縮してエタノールを除去する。生成した水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相をＨ₂Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、濃縮して、粗製アミン（６．１ｇ）を得、これを１０４ｍＬのジクロロメタンに溶解する。ピリジン（５．１ｍＬ、４．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）をアミン溶液に加え、０℃に冷却した後、クロロギ酸ベンジル（５．１ｍＬ、６．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ₂Ｏ、塩水で洗浄した後、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。濃縮して固体を得、これをヘキサンと共に磨砕して、精製した表題の化合物を得る。

段階３． ［［（５Ｓ）−３−［４−（テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の段階２の生成物（７．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、次いでリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）で１５分間かけて滴下処理する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで４０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌおよび１００ｍＬのＨ₂Ｏで処理する。この溶液をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機相をＨ₂Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、表題の化合物を泡状物として得る。

段階４． ［［（５Ｓ）−３−［４−（テトラヒドロ−１−オキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造
過ヨウ素酸ナトリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬの２：１のメタノール：Ｈ₂Ｏ中の段階３からの生成物（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。この混合物を冷室中で４℃において２０時間撹拌し、次いで濾過して固体を除去する。この固体をＣＨＣｌ₃で洗浄し、一緒にした濾液を濃縮して水溶液を得、これをＨ₂Ｏで希釈する。この水溶液をＣＨＣｌ₃で５回抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、表題の化合物を泡状物として得る。

段階５． ［［（５Ｓ）−３−［４−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロアセチル）−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

４−メチルモルホリン（４．４ｍＬ、４．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の段階４からの生成物（２．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物（３．８ｍＬ、５．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で２０時間撹拌し、真空濃縮し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃ−２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１：１）に溶解する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空除去して、粗製の表題の化合物を油状物として得、これをさらに精製することなく直接に用いる。

段階６． ［［（５Ｓ）−３−［４−［２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−
（トリフルオロアセチル）−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４．８ｇの６０％Ａｌｄｒｉｃｈ材料、１７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の段階５からの生成物（６．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。次いで反応混合物を３ｍＬの飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃の添加により停止する。この混合物を希薄ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得、これをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階７． ［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

段階６で製造した粗製スルホン（６．７ｍｍｏｌ）を２２０ｍＬのＭｅＯＨ−アセトニトリル（２：１）に懸濁させ、還流加熱する。次いで固体Ｋ₂ＣＯ₃（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間還流撹拌する。冷却したとき、この溶液を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ−２．５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１：１）に溶解し、層を分離し、水相をより多量の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、表題の化合物を泡状物として得る。

段階８． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の、段階７からの生成物（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々に１５分間かけて加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）で処理する。３０分後、この溶液を濃縮し、メタノール（４ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（０．３２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で２０時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=418. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.3-3.4 (m, 2H), 3.86 (tr, J=9 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 5.40 (d, J=9 Hz, 1H), 6.50 (t, J=56 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9 Hz, 2H), 11.14 (s, 1H).

２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

実施例２４の段階８の手順に従って、しかし、アシル化試薬としてピリジン（０．７５ｍＬ）中のジクロロ酢酸無水物（０．７１ｍｍｏｌ）を用い、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=434. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.30-3.35 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.13 (t, J=9 Hz, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.84- 4.88 (m, 1H), 5.40 (d, J=9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.98 (d, J=9 Hz, 1H). 7.14 (d, J=9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9 Hz, 2H)

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

実施例２４の段階８の手順に従って、しかし、アシル化試薬としてメタノール（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ）中のジフルオロ酢酸エチル（１．０３ｍｍｏｌ）を用い、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=402. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.3-3.4 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 3H), 4.77-4.82 (m, 1H), 5.40 (d, J=9 Hz, 1H), 6.25 (tr, J=53 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 2H), 7.52 (d, J=9 Hz, 2H), 9.18 (t, J=6 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

段階１． （Ｓ）−［［３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステルの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、実施例８の段階１の生成物（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）で１５分間かけて滴下処理する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで１０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌおよび１５ｍＬのＨ₂Ｏで処理する。この溶液をジクロロメタンで３回抽出し、一緒にした有機相をＨ₂Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を白色泡状物として得る。収量０．９２ｇ（６９％）。

段階２． Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３９ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、（Ｓ）−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１□⁶−［１，４］チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々に１５分間かけて加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）で処理する。３０分後、この溶液を濃縮する。粗製アミンの一部（０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で２０時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=454. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.3 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H),
3.98-4.03 (m, 4H), 4.20 (tr, J= 9 Hz, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 5.48 (d, J=9 Hz, 1H), 6.50 (tr, J=56 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=11 Hz, 2H), 11.1 (
s, 1H).

２，２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの製造

実施例２７の手順に従って、しかし、アシル化試薬としてピリジン（１ｍＬ）中のジクロロ酢酸無水物（０．８７ｍｍｏｌ）を用い、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製を行って、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=470. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.34 (m, 2H), 3.54 (t, J=6 Hz, 2H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.16 (t, J=9 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 5.47 (d, J=9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=11 Hz, 2H), 8.98 (t, J=6 Hz, 1H).

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

実施例２７の手順に従って、しかし、アシル化試薬としてメタノール（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ）中のジフルオロ酢酸エチル（１．０８ｍｍｏｌ）を用い、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製を行って、表題の化合物を得る。
MS (m/z): [M+H]⁺=438. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.35-3.37 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.14 (t, J=9 Hz, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.44 (d, J=9 Hz, 1H), 5.98 (t, J=54 Hz, 1H), 6.68 (d, J=9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=10, 2H).

Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

段階１． （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン一塩酸塩の製造

実施例２０に記載したように製造したＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１．６０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１５ｍｌ）およびメタノール（４５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、７０℃で一夜加熱する。反応混合物を蒸発乾固して白色固体を得、これを直接に次の段階に用いる（１．６ｇ、９９％）。

段階２． Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
メタノール（８ｍｌ）中の、段階１からの（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン一塩酸塩（０．４００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸エチル（０．６３３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８４ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体を得る（０．３６ｇ、８０％）。
MS (m/z): [M+H]⁺=437. ¹H NMR (300 Mhz, DMSO): 2.27-2.48 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.52 (t, J=5.2 hz, 1H)と3.52-3.59 (m, 1H)とがオーバーラップ, 3.76 (dd, J=7.1, 9.1 hz,1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 4.78-4.86 (m, 1H), 6.24 (t, J = 53.6 hz, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.70 (d tr, J=2.7, 11 hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 9.16 (t, J=5.7 hz, 1H).

２，２−ジクロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの製造

メタノール（８ｍｌ）中の、実施例２０Ａの段階１で製造した粗製アミン塩酸塩（０．４００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ酢酸エチル（０．６３ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体を得る（０．３４ｇ、７２％）。
MS (m/z): [M+H]⁺=469. ¹H NMR (300 Mhz, DMSO): 2.26-2.48 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.52 (t, J=4.9 hz, 1H)と3.55 (m, 1H)とがオーバーラップ, 3.73 (dd, J=6.6, 9.3 hz, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.79-4.87 (m, 1H), 6.46 (m, 1H)と6.47 (s, 1H)とがオーバーラップ, 6.70 (d tr, J=2.5, 11 hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.97 (t
, J=5.8 hz, 1H).

Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２，２−ジフルオロエタンチオアミドの製造

メタノール（８ｍｌ）中の、実施例２０Ａの段階１で製造した粗製アミン塩酸塩（０．４００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジフルオロチオ酢酸，Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（０．３７５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体を得る（０．３５ｇ、７５％）。
MS (m/z): [M+H]⁺=453. ¹H NMR (300 Mhz, DMSO): 2.26-2.46 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.83 (dd, J=6.6, 9.3 hz, 1H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.45-6.49 (m, 1H)と6.49 (t, J=55 hz, 1H)とがオーバーラップ, 6.67-6.72 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 11.1 (s, 1H).

Claims (42)

1. 式Ｉ
   

   

   の化合物またはその製薬上許容される塩。
   〔式中：
   Ａは、構造ｉ、ii、iiiまたはiv
   

   

   であり；
   Ｘは、ＮまたはＣＲ⁷であり；
   Ｙは、
   （ａ） Ｓ(＝Ｏ)_n、
   （ｂ） Ｓ(＝ＮＲ⁸)または
   （ｃ） Ｓ(＝ＮＲ⁸)(＝Ｏ)であり；
   Ｚは、
   （ａ） ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ¹、
   （ｂ） ＮＨＣ(＝Ｓ)Ｒ¹、
   （ｃ） ＮＨ−ｈｅｔ¹、
   （ｄ） Ｏ−ｈｅｔ¹、
   （ｅ） Ｓ−ｈｅｔ¹または
   （ｆ） ｈｅｔ²であり；
   Ｒ¹は、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） ＮＨ₂、
   （ｃ） ＮＨＣ_1-4アルキル、
   （ｄ） Ｃ_1-4アルキル、
   （ｅ） Ｃ_2-4アルケニル、
   （ｆ） (ＣＨ₂)_nＣ(＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、
   （ｇ） ＯＣ_1-4アルキル、
   （ｈ） ＳＣ_1-4アルキルまたは
   （ｉ） (ＣＨ₂)_nＣ_3-6シクロアルキルであり；
   Ｒ²およびＲ³は、独立して、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） Ｃｌ、
   （ｃ） Ｆ、
   （ｄ） ＣＨ₃、
   （ｅ） ＮＨ₂または
   （ｆ） ＯＨであり；
   Ｒ⁴は、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） Ｆ、
   （ｃ） Ｃ_1-4アルキル、
   （ｄ） ＯＣ_1-4アルキル、
   （ｅ） ＳＣ_1-4アルキルまたは
   （ｆ） ＮＨＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ⁵は、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） Ｃ_1-4アルキル、
   （ｃ） ＯＣ_1-4アルキル、
   （ｄ） ＳＣ_1-4アルキルまたは
   （ｅ） ＮＨＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ⁶は、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） Ｆ、
   （ｃ） Ｃｌ、
   （ｄ） ＮＨ₂、
   （ｅ） ＯＨ、
   （ｆ） ＣＮ、
   （ｇ） Ｃ_1-4アルキル、
   （ｈ） ＯＣ_1-4アルキル、
   （ｉ） Ｃ_1-4アルキル−Ｗ−Ｃ_1-4アルキル、
   （ｊ） ＮＨＣ_1-4アルキル、
   （ｋ） (ＣＨ₂)_nＣ_3-6シクロアルキル、
   （ｌ） Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、
   （ｍ） ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、
   （ｎ） Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_1-4アルキル、
   （ｏ） Ｓ(Ｏ)_nＣ_1-4アルキルまたは
   （ｐ） Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ⁷は、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） ＣＨ₃、
   （ｃ） Ｆまたは
   （ｄ） ＯＨであり；
   Ｒ⁸は、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） Ｃ_1-4アルキル、
   （ｃ） Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、
   （ｄ） Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ_1-4アルキル、
   （ｅ） ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、
   （ｆ） Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ_1-4アルキル、
   （ｇ） Ｓ(Ｏ)_nＣ_1-4アルキルまたは
   （ｈ） Ｃ_1-4アルキル−Ｗ−Ｃ_1-4アルキルであり；
   Ｗは、ＯまたはＳであり；
   アリールは、場合によりハロ、−Ｃ_1-4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)_nＣ_1-4アルキルおよび−Ｃ_1-4アルキル−ＮＨ₂で置換されたフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；
   ｈｅｔ¹は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、Ｃ−結合した５員または６員のヘテロ環式環であり；
   ｈｅｔ²は、少なくとも１個の窒素原子を有し、そして場合により１個の酸素または硫黄原子を有する、Ｎ−結合した５員または６員のヘテロ環式環であり；
   それぞれ存在するｎは、独立して、０、１または２であり；
   それぞれ存在するアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、場合により１個、２個または３個のハロ、ＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル、アリール、ｈｅｔ¹またはｈｅｔ²で置換されており；
   ただし、ＸがＮである場合には、Ｒ⁴はＦ以外である。〕
2. 式II
   

   

   （式中、Ｗは、ＯまたはＳである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. 式III
   

   

   の化合物である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ²およびＲ³が、独立して、−Ｈまたは−Ｆである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ¹が、場合により１個、２個または３個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換された−Ｃ_1-4アルキルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ¹が、−ＣＨＦ₂、−ＣＨＣｌ₂または−ＣＨ₂ＣＦ₃である、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ¹が、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
8. Ｒ¹が、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキルである、請求項４に記載の化合物。
9. Ｒ²およびＲ³の少なくとも一方が、−Ｆである、請求項４に記載の化合物。
10. Ｒ²およびＲ³が、−Ｆである、請求項４に記載の化合物。
11. Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−である、請求項４に記載の化合物。
12. Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−である、請求項９に記載の化合物。
13. Ｙが、−Ｓ−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−である、請求項９に記載の化合物。
14. Ｙが、−Ｓ(＝ＮＲ⁸)−または−Ｓ(＝ＮＲ⁸)(＝Ｏ)−である、請求項５に記載の化合物。
15. Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−である、請求項３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１４に記載の化合物。
16. ｎが、１である、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、−Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
18. Ｒ¹が、−ＣＨ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨＣｌ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃またはシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
19. （１） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
    （２） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （３） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
    （４） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （５） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （６） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
    （７） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （８） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （９） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （１０） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （１１） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （１２） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （１３） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （１４） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （１５） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （１６） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （１７） ［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （１８） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］プロピオンアミド、
    （１９） （Ｓ）−［［３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバミン酸，メチルエステル、
    （２０） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （２１） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （２２） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （２３） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （２４） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （２５） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （２６） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （２７） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （２８） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （２９） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （３０） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （３１） ２,２−ジクロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドまたは
    （３２） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２,２−ジフルオロエタンチオアミド
    である、請求項３に記載の化合物。
20. （１） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （２） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （３） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （４） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （５） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （６） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （７） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （８） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （９） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （１０） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミド、
    （１１） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （１２） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２,２−ジフルオロエタンチオアミドまたは
    （１３） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
    である、請求項１に記載の化合物。
21. （１） Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
    （２） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３,４−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドまたは
    （３） ２,２−ジクロロ−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
    である、請求項１に記載の化合物。
22. Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり、そしてＸが、−Ｎ−または−ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。
23. Ｒ²およびＲ³が、独立して、−Ｈまたは−Ｆである、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、−Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｗが、Ｏであり、そしてＲ¹が、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃またはシクロプロピルである、請求項２４に記載の化合物。
26. Ｗが、Ｓであり、そしてＲ¹が、ＣＨＦ₂、Ｃ(ＣＨ₃)Ｆ₂またはＣＨ₂ＣＦ₃である、請求項２４に記載の化合物。
27. 式IV
    

    

    （式中、Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり、そしてＸが、−Ｎ−または−ＣＨ−である）の化合物である式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
28. Ｒ²およびＲ³が、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、−Ｈであり；ｎが、１であり；そしてｈｅｔ¹が、１,２,５−チアジアゾリルまたはピリジルである、請求項２７に記載の化合物。
29. 式Ｖ
    

    

    （式中、Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり、そしてＸが、−Ｎ−または−ＣＨ−である）の化合物である式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
30. Ｒ²およびＲ³が、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、−Ｈであり；ｎが、１であり；そしてｈｅｔ¹が、イソキサゾリル、１,２,５−チアジアゾリルまたはピリジルである、請求項２９に記載の化合物。
31. 式ＶＩ
    

    

    （式中、Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり、そしてＸが、−Ｎ−または−ＣＨ−である）の化合物である式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
32. Ｒ²およびＲ³が、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、−Ｈであり；ｎが、１であり；そしてｈｅｔ¹が、イソキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはピリジルである、請求項３１に記載の化合物。
33. 式VII
    

    

    （式中、Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり、そしてＸが、−Ｎ−または−ＣＨ−である）の化合物である式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
34. Ｒ²およびＲ³が、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、−Ｈであり；ｎが、１であり；そしてｈｅｔ²が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはイソキサゾリノニルである、請求項３３に記載の化合物。
35. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む、微生物感染の処置のための医薬組成物。
36. 経口的、非経口的、経皮的、局所的、直腸内または鼻内に投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。
37. 化合物が、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。
38. 化合物が、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。
39. 感染が皮膚感染である、請求項３５に記載の微生物感染の処置のための医薬組成物。
40. 感染が眼の感染である、請求項３５に記載の微生物感染の処置のための医薬組成物。
41. 請求項１に記載の化合物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
42. 化合物が、
    （１） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２,２−ジフルオロアセトアミド、
    （２） ２,２−ジクロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、または
    （３） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２,２−ジフルオロエタンチオアミド
    から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。