JP4209488B2

JP4209488B2 - Skin wound treatment

Info

Publication number: JP4209488B2
Application number: JP04106898A
Authority: JP
Inventors: 貴彦青木; 章原; 真弓坂口; 敏男稲木
Original assignee: Kowa Co Ltd; Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd; Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2018-02-06
Also published as: JPH11228421A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は褥瘡を始めとする皮膚創傷などの治療に用いられる、糖類を有効成分として含有する皮膚創傷治療用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、糖類は肉芽増殖作用及び静菌作用を有することが知られており、また、ポビドンヨードは殺菌剤として一般的に繁用されている薬剤である。これら２つの薬剤、グラニュー糖とポビドンヨード製剤を混合して種々の損傷皮膚に塗布したところ、優れた皮膚修復効果が得られたことが既に報告されている［病院薬学、第１０巻３１５−３２２（１９８４）］。また、糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水１〜２０重量％及び製剤のｐＨを３．５〜６に調整する緩衝剤を含有する損傷皮膚修復製剤も報告されており（特公平１−３２２１０号公報）、実際臨床の場で使用され高い治療効果を挙げていることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、糖類を含有する軟膏状製剤は調製後経時的に硬度が増すという問題点があった。硬度が増加すると使用感が悪化するばかりでなく、傷部分への均一な塗布が困難となる。
糖類含有軟膏状製剤の硬度を下げる方法としては、糖類の配合量を減少させたり、水の配合量を増加させたりする方法があるが、いずれの方法も製剤に分離が生じたり、斑点が出現するなど安定性に問題があった。また、糖類を含有する製剤の伸展性を改善するために高濃度のグリセリンを配合する方法が報告されているが（特開平９−４０５６３号公報）、この方法により得られる製剤は、糖類や殺菌剤の安定性が悪く、満足できるものではなかった。
このように、従来糖類を含有する軟膏状製剤は、硬度が増したり、安定性に問題が起こることがあった。従って、いつまでも柔らかく異物感のない、かつ安定な製剤が期待されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、製剤中の水分が蒸発するにしたがい、製剤の硬度が高くなっていくことに着目し、水に代わる特定の不揮発性の溶剤を用いることによりこれらの製剤の固化を防止できることを見い出した。さらに、ヒドロキシ低級アルキルアミンを添加することにより、製剤の安定性をいっそう確保できることも見い出した。
すなわち、本発明の皮膚創傷治療剤は、糖類５０〜８０重量％と、ポリエチレングリコールおよび１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なとも１種の不揮発性溶剤１９〜４５重量％とを含有することを特徴とする。
さらに、本発明の皮膚創傷治療剤は、ヒドロキシ低級アルキルアミン０．０１〜１．０重量％を配合することにより、製剤の安定性をいっそう確保できる。
また、本発明の製剤は、優れた殺菌剤であるポビドンヨードの配合に好適である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明において糖類とは、シュクロース、グルコース、デキストロース等が挙げらるが、白糖、グラニュー糖などが好ましい。糖類の製剤組成物全体への配合割合は５０〜８０重量％、好ましくは６０〜８０重量％程度である。この配合割合が５０重量％未満では、治療効果が低く、一方、８０重量％を超えると製剤の硬度が増加する。
本発明におけるポリエチレングリコール及び／または１，３−ブチレングリコ〜ルの配合量は製剤組成物全体に対して１９〜４５重量％、好ましくは２０〜３５重量％である。この配合量が１９重量％未満では硬度が増加し、一方、４５重量％を超えると硬度に影響する。
ポリエチレングリコールの分子量は、１０００以下のものが好ましく、さらに好ましくは２００〜４００である。また本発明製剤の硬度はポリエチレングリコール分子量にも依存するので、適当な硬度を保つため分子量の異なるポリエチレングリコールを複数混合して配合することもできる。
【０００６】
本発明製剤中に配合されるヒドロキシ低級アルキルアミンとしては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどが挙げられ、製剤組成物全体に対して０．０１〜１．０重量％配合する。中でもジイソプロパノールアミンが最もふさわしく、好ましくは、これを０．０３〜０．４重量％配合する。ヒドロキシ低級アルキルアミンの配合量が０．０１重量％未満では製剤中の糖類の安定化効果が必ずしも十分でなく、一方、１．０重量％を超えるとポビドンヨードが不安定となる。
本発明におけるポビドンヨードとは日本薬局方外医薬品成分規格に記載されたものであり、ポビドンヨードの製剤組成物全体に配合する割合は０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜７重量％程度である。
【０００７】
本発明製剤には、上記ポビドンヨード以外の殺菌剤を配合することもできる。殺菌剤の例としては、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、セチルピリジニウムクロライド、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。
また、本発明製剤には可溶化剤、安定化剤等その他の添加物を適宜配合することもできる。可溶化剤としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、グリセリンなどが挙げられる。
本発明の皮膚創傷治療剤は、水分含有量を低下させた非水系の製剤とすることが好ましく、水分含量は３重量％以下とすることが好ましい。
【０００８】
【発明の効果】
本発明の製剤は安定で、吸水作用に優れ、経時的な硬度の上昇が極めて少なく、柔らかい製剤であり、軟膏剤等の剤型に好適である。
【０００９】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
▲１▼白糖７０重量部
▲２▼ポビドンヨード３重量部
▲３▼マクロゴール３００２０重量部
（日本油脂（株）製ポリエチレングリコール、
平均分子量２８０〜３２０）
▲４▼マクロゴール２００６．１３重量部
（日本油脂（株）製ポリエチレングリコール、
平均分子量１９０〜２１０）
▲５▼ヨウ化カリウム０．７重量部
▲６▼ジイソプロパノールアミン０．１７重量部
▲３▼と▲４▼とを良く混合したものに、▲２▼、▲５▼および▲６▼を加え撹拌混合する。これに▲１▼を加え練合し、均一な軟膏状製剤を得た。
【００１０】
実施例２
実施例１と同様な方法で、以下の組成比で成分を混合・練合し、均一の軟膏状製剤を調製した。
白糖７０重量部
ポビドンヨード０．５重量部
マクロゴール２００２６．７７重量部
ヨウ化カリウム０．７重量部
ジイソプロパノールアミン０．０３重量部
精製水２重量部
【００１１】
実施例３
実施例１と同様の方法で、以下の組成比成分を混合・練合し、均一の軟膏状製剤を調製した。
白糖７０重量部
ポビドンヨード３重量部
１，３−ブチレングリコール２４．１３重量部
ヨウ化カリウム０．７重量部
ジイソプロパノールアミン０．１７重量部
精製水２重量部
本発明の効果を確認するために次の試験を行った。比較例として本願発明の不揮発性溶剤を含まない水系の軟膏状製剤を調製した。
白糖７０重量部
ポビドンヨード３重量部
ヨウ化カリウム０．７重量部
精製水９重量部
その他の賦形剤１７．３重量部
【００１２】
試験例１
容器に入れた実施例１〜３と比較例を、温度２５℃、湿度６０％の恒温槽に容器のふたをせずに保管した。試験開始から２、４、７日後にそれぞれの水分と硬度を測定した。なお、水分の測定はカールフィッシャー法を用いて測定した。また、硬度の測定方法は、直径６０ｍｍ高さ５５ｍｍの容器に製剤１００ｇを充填し、レオメータ（サンサイエンティフィック社製、サンレオメータ）を用いて、直径１０ｍｍの球形金属アダプターが針入速度６０ｍｍ／分で製剤中へ２５ｍｍ挿入したときの応力を測定した。結果を表１に示す。
【００１３】
【表１】

【００１４】
試験例２
容器に入れた実施例１〜３と比較例を、温度２５℃、湿度６０％の恒温槽に容器にふたを閉めて保管した。１日に３回、１回あたり３０分間ふたを開けた。これは日常的な使用状況を考慮した条件である。試験開始から２、４、７日後にそれぞれの水分と硬度を測定した。結果を表２に示す。
【００１５】
【表２】

表１、２から明らかなように、実施例１〜３は比較例に比べ硬度の上昇がほとんどなく、柔らかい製剤であることが分かる。なお、硬度は１２０ｇを超えると扱いにくさを感じるとされる。
【００１６】
試験例３（安定性試験）
容器に入れた実施例１〜３を、温度６０℃の恒温槽に容器のふたを閉めて保管した。製剤中のヨウ素と白糖の残存度を測定した。結果を表３〜５に示す。
【表３】

【００１７】
【表４】

【００１８】
【表５】

表３〜５の結果から、実施例１〜３は安定な製剤であることが確認された。
【００１９】
試験例４（吸水作用の測定）
透析用セルロースチューブ（日本メディカルサイエンス社半径１４．３ｍｍ）に高さ１１ｃｍになるよう実施例１および比較例を充填し、充填した各試料の質量を測定後、精製水４００ｍｌを満たしたシリンダー中に試料を充填したセルロースチューブを吊下した。吊下後１時間及び３時間後に、セルロースチューブ内試料質量（膜内質量）及びシリンダー内精製水中糖量（膜外糖量）を測定し、各試料の吸水率を以下の式から求めた。
【００２０】
【数１】
吸水率＝（膜内質量増加量＋膜外糖量）／開始時膜内質量
結果を表６に示す。
【００２１】
【表６】

実施例は、比較例と同等の吸水作用が認められた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preparation for treating skin wounds containing saccharides as an active ingredient, which is used for treating skin wounds such as pressure ulcers.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, saccharides are known to have a granulation-proliferating action and a bacteriostatic action, and povidone iodine is a drug commonly used as a bactericidal agent. It has already been reported that when these two drugs, granulated sugar and povidone iodine preparation were mixed and applied to various damaged skins, excellent skin repairing effects were obtained [Hospital Pharmacy, Vol. 10, 315-322 ( 1984)]. Also reported is a damaged skin repair preparation containing 50 to 90% by weight of sugar, 0.5 to 10% by weight of povidone iodine, 1 to 20% by weight of water and a buffer for adjusting the pH of the preparation to 3.5 to 6. (Japanese Patent Publication No. 1-32210), and it is known that it is used in clinical practice and has a high therapeutic effect.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, ointment-like preparations containing saccharides have a problem that the hardness increases with time after preparation. When the hardness is increased, not only the feeling of use is deteriorated but also uniform application to the scratched part becomes difficult.
There are methods to reduce the hardness of saccharide-containing ointment preparations, such as reducing the amount of saccharides or increasing the amount of water, but any of these methods causes separation of the formulation or appearance of spots. There was a problem with stability. In addition, a method of blending a high concentration of glycerin in order to improve the extensibility of a preparation containing saccharide has been reported (Japanese Patent Laid-Open No. 9-40563). The stability of the agent was poor and was not satisfactory.
As described above, the ointment-form preparations conventionally containing saccharides have increased hardness and sometimes have problems in stability. Therefore, there has been a expectation of a stable preparation that is soft and has no foreign matter forever.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of extensive research, the present inventor has paid attention to the fact that the hardness of the preparation increases as the water in the preparation evaporates, and by using a specific nonvolatile solvent instead of water, It has been found that the solidification of the preparation can be prevented. Furthermore, it has been found that the stability of the preparation can be further ensured by adding a hydroxy lower alkylamine.
That is, the skin wound therapeutic agent of the present invention contains 50 to 80% by weight of saccharide and 19 to 45% by weight of at least one nonvolatile solvent selected from polyethylene glycol and 1,3-butylene glycol. Features.
Furthermore, the therapeutic agent for skin wounds of the present invention can further ensure the stability of the preparation by blending 0.01 to 1.0% by weight of hydroxy lower alkylamine.
The preparation of the present invention is suitable for blending povidone iodine, which is an excellent fungicide.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, saccharides include sucrose, glucose, dextrose, etc., and sucrose, granulated sugar, etc. are preferred. The blending ratio of saccharides to the whole pharmaceutical composition is 50 to 80% by weight, preferably about 60 to 80% by weight. If the blending ratio is less than 50% by weight, the therapeutic effect is low, while if it exceeds 80% by weight, the hardness of the preparation increases.
The blending amount of polyethylene glycol and / or 1,3-butylene glycol in the present invention is 19 to 45% by weight, preferably 20 to 35% by weight, based on the whole pharmaceutical composition. If the blending amount is less than 19% by weight, the hardness increases, while if it exceeds 45% by weight, the hardness is affected.
The molecular weight of polyethylene glycol is preferably 1000 or less, more preferably 200 to 400. In addition, since the hardness of the preparation of the present invention also depends on the molecular weight of polyethylene glycol, a plurality of polyethylene glycols having different molecular weights can be mixed and blended in order to maintain an appropriate hardness.
[0006]
Examples of the hydroxy-lower alkylamine blended in the preparation of the present invention include monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, monoisopropanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, and the like. 01 to 1.0% by weight is blended. Of these, diisopropanolamine is most suitable, and preferably 0.03 to 0.4% by weight is blended. If the amount of the hydroxy lower alkylamine is less than 0.01% by weight, the stabilizing effect of the saccharide in the preparation is not necessarily sufficient, whereas if it exceeds 1.0% by weight, povidone iodine becomes unstable.
The povidone iodine in the present invention is described in the Japanese Pharmacopoeia Standards for Pharmaceutical Ingredients, and the proportion of povidone iodine blended in the whole pharmaceutical composition is 0.1 to 10% by weight, preferably about 0.5 to 7% by weight. It is.
[0007]
Bactericides other than the above-mentioned povidone iodine can also be blended in the preparation of the present invention. Examples of bactericides include chlorhexidine hydrochloride, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, isopropylmethylphenol, and the like.
Moreover, other additives, such as a solubilizer and a stabilizer, can also be suitably mix | blended with this invention formulation. Examples of the solubilizer include potassium iodide, sodium iodide, glycerin and the like.
The skin wound therapeutic agent of the present invention is preferably a non-aqueous preparation with a reduced water content, and the water content is preferably 3% by weight or less.
[0008]
【The invention's effect】
The preparation of the present invention is stable, excellent in water absorption, has very little increase in hardness over time, is a soft preparation, and is suitable for dosage forms such as ointments.
[0009]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these Examples.
Example 1
(1) 70 parts by weight of white sugar (2) 3 parts by weight of povidone iodine (3) 20 parts by weight of Macrogol 300 (polyethylene glycol manufactured by NOF Corporation,
Average molecular weight 280-320)
(4) Macrogol 200 6.13 parts by weight (polyethylene glycol manufactured by NOF Corporation,
Average molecular weight 190-210)
(5) Potassium iodide 0.7 parts by weight (6) Diisopropanolamine 0.17 parts by weight (3) and (4) were mixed well, and (2), (5) and (6) were added. Stir and mix. (1) was added thereto and kneaded to obtain a uniform ointment-like preparation.
[0010]
Example 2
In the same manner as in Example 1, the components were mixed and kneaded at the following composition ratio to prepare a uniform ointment-form preparation.
Sucrose 70 parts by weight Povidone iodine 0.5 parts by weight Macrogol 200 26.77 parts by weight Potassium iodide 0.7 parts by weight Diisopropanolamine 0.03 parts by weight Purified water 2 parts by weight
Example 3
In the same manner as in Example 1, the following composition ratio components were mixed and kneaded to prepare a uniform ointment-form preparation.
Sucrose 70 parts by weight Povidone iodine 3 parts by weight 1,3-butylene glycol 24.13 parts by weight Potassium iodide 0.7 parts by weight Diisopropanolamine 0.17 parts by weight Purified water 2 parts by weight The test was conducted. As a comparative example, an aqueous ointment-like preparation containing no nonvolatile solvent of the present invention was prepared.
Sucrose 70 parts by weight Povidone iodine 3 parts by weight Potassium iodide 0.7 parts by weight Purified water 9 parts by weight Other excipients 17.3 parts by weight
Test example 1
Examples 1 to 3 and a comparative example placed in a container were stored in a thermostatic bath having a temperature of 25 ° C. and a humidity of 60% without covering the container. The respective moisture and hardness were measured 2, 4, and 7 days after the start of the test. The moisture was measured using the Karl Fischer method. In addition, the hardness is measured by filling 100 g of the preparation in a container having a diameter of 60 mm and a height of 55 mm, and using a rheometer (manufactured by San Scientific), a spherical metal adapter having a diameter of 10 mm has a needle penetration speed of 60 mm / The stress was measured when 25 mm was inserted into the preparation in minutes. The results are shown in Table 1.
[0013]
[Table 1]

[0014]
Test example 2
Examples 1 to 3 and Comparative Example placed in a container were stored in a thermostatic bath having a temperature of 25 ° C. and a humidity of 60% with the container closed. The lid was opened 3 times a day for 30 minutes each time. This is a condition that takes into account the daily usage. The respective moisture and hardness were measured 2, 4, and 7 days after the start of the test. The results are shown in Table 2.
[0015]
[Table 2]

As is apparent from Tables 1 and 2, Examples 1 to 3 show that there is almost no increase in hardness as compared with Comparative Examples, and it is understood that these are soft preparations. In addition, it is said that it will be difficult to handle when the hardness exceeds 120 g.
[0016]
Test Example 3 (Stability test)
Examples 1 to 3 contained in a container were stored in a thermostatic bath at a temperature of 60 ° C. with the container lid closed. The residual degree of iodine and sucrose in the preparation was measured. The results are shown in Tables 3-5.
[Table 3]

[0017]
[Table 4]

[0018]
[Table 5]

From the results of Tables 3 to 5, it was confirmed that Examples 1 to 3 were stable formulations.
[0019]
Test Example 4 (Measurement of water absorption effect)
Example 1 and Comparative Example were filled in a dialysis cellulose tube (Nippon Medical Science Co., Ltd. radius 14.3 mm) to a height of 11 cm, and the mass of each filled sample was measured, and then placed in a cylinder filled with 400 ml of purified water. The cellulose tube filled with the sample was suspended. One hour and three hours after hanging, the sample mass in the cellulose tube (mass in the membrane) and the amount of sugar in the purified water in the cylinder (the amount of extra-membrane sugar) were measured, and the water absorption rate of each sample was determined from the following formula.
[0020]
[Expression 1]
Table 6 shows the water absorption rate = (intramembrane mass increase amount + extramembrane sugar amount) / starting membrane mass result.
[0021]
[Table 6]

In the examples, a water absorption effect equivalent to that of the comparative example was observed.

Claims

A saccharide 50 to 80 wt%, even rather small selected from polyethylene glycol and 1,3-butylene glycol containing a 19-45% by weight of one non-volatile solvent and povidone-iodine 0.1 to 10 wt%, water A skin wound therapeutic agent characterized by being 3% by weight or less non-aqueous system .

Furthermore, the skin wound therapeutic agent of Claim 1 containing 0.01-1.0 weight% of diisopropanolamine .