JP4236482B2 - Method for producing dicarboxylic acid derivative - Google Patents

Description

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体は、クロモン骨格を有する医農薬等の合成中間体として有用である（例えば非特許文献１参照。）。その製造方法としては、一般式（３）

で示されるニトロフェノール類と一般式（５）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアセチレン誘導体とを反応させる方法（例えば非特許文献１参照。）が知られているが、一般式（５）で示されるアセチレン誘導体が比較的高価であるため、経済的により有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】
Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４８，６７７（１９９５）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、経済的により有利なジカルボン酸誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、安価で入手容易な一般式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ¹はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物および一般式（２）

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ²およびＸ³はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つを原料とし、上記一般式（３）で示されるニトロフェノール類と反応させることにより、目的とするジカルボン酸誘導体が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ¹はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（２）

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ²およびＸ³はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）

で示されるニトロフェノール類とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ¹はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体（以下、ジハロコハク酸誘導体（１）と略記する。）について説明する。
【０００７】
前記ジハロコハク酸誘導体（１）において、Ｒ¹およびＲ²で示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、Ｘ¹で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００８】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）としては、例えば２，３−ジクロロコハク酸ジメチル、２，３−ジブロモコハク酸ジメチル、２，３−ジヨードコハク酸ジメチル、２，３−ジクロロコハク酸ジエチル、２，３−ジブロモコハク酸ジエチル、２，３−ジヨードコハク酸ジエチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソブチル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソブチル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソブチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【０００９】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）は、フィッシャー投影式で表記した場合、置換基Ｘ^１が反対側に配置される一般式（６）

または一般式（７）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸ¹はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるスレオ−ジハロコハク酸誘導体（以下、スレオ体と略記する。）と置換基Ｘ^１が同一側に配置される一般式（８）

または一般式（９）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸ¹はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるエリスロ−ジハロコハク酸誘導体（以下、エリスロ体と略記する。）が存在するが、本反応には、スレオ体またはエリスロ体のいずれか一方を用いてもよいし、任意の割合のスレオ体およびエリスロ体の混合物を用いてもよい。本反応においては、エリスロ体よりもスレオ体の方が反応性が良好であるため、スレオ体を用いるか、またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いることが好ましい。スレオ体含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いる場合のスレオ体の含有割合としては、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００１０】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開昭５６−９００１７号公報記載の方法に準じて、ハロゲン化水素酸の存在下に、一般式（１０）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（１０）と略記する。）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造したものを用いてもよい。
【００１１】
化合物（１０）には、一般式（１１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるフマル酸誘導体（以下、フマル酸誘導体（１１）と略記する。）と一般式（１２）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるマレイン酸誘導体（以下、マレイン酸誘導体（１２）と略記する。）が存在するが、そのいずれか一方を用いてもよいし、その両者の任意の割合の混合物を用いてもよい。
【００１２】
前記したように、本反応には、スレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いることが好ましいが、かかるスレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物は、ハロゲン化剤にマレイン酸誘導体（１２）を加えて反応させることにより製造することができる。
【００１３】
化合物（１０）としては、例えばフマル酸ジメチル、マレイン酸ジメチル、フマル酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、フマル酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、フマル酸ジイソブチル、マレイン酸ジイソブチル、フマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、フマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。また、ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１４】
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素等のハロゲン、例えば臭化テトラメチルアンモニウム・臭素付加体、ジオキサン・臭素付加体、ピリジン・ヒドロブロミド・ジブロミド付加体、ジベンゾ−１８−クラウン−６・臭素錯体等のハロゲン付加体等が挙げられ、なかでも臭素が好ましい。かかるハロゲン化剤は、そのまま用いてもよいし、例えば反応に不活性な有機溶媒に溶解させて溶液として用いてもよい。
【００１５】
反応に不活性な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン化剤の使用量は、マレイン酸誘導体（１２）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、多すぎても未反応のハロゲン化剤が増加し、経済的に不利になるため、実用的には、マレイン酸誘導体に対して、２モル倍以下、好ましくは１．５モル倍以下である。
【００１７】
反応温度は、あまり低いと反応が進行しにくく、あまり高いとハロゲン化剤がロスしやすいため、通常０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃である。
【００１８】
反応は、反応に不活性な有機溶媒の存在下に実施してもよく、反応に不活性な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００１９】
ハロゲン化剤に、マレイン酸誘導体（１２）を加えて反応させることにより、スレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を、収率よく得ることができる。マレイン酸誘導体（１２）として、例えばマレイン酸ジメチルを用い、ハロゲン化剤として、臭素を用いた場合は、下記式（１３）または式（１４）

で示されるスレオ−ジブロモコハク酸ジメチルが選択的に得られる。
【００２０】
ハロゲン化剤とマレイン酸誘導体（１２）の反応においては、例えば用いるハロゲン化剤の全量を予め反応容器に仕込んでおき、マレイン酸誘導体（１２）を加えてもよいし、用いるハロゲン化剤の一部を反応容器に仕込んでおき、これに残りのハロゲン化剤とマレイン酸誘導体（１２）を並行して加えてもよい。マレイン酸誘導体（１２）は、ハロゲン化剤に一気に加えてもよいが、連続的または間欠的に加えることが好ましい。
【００２１】
反応終了後、通常反応液と、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤を混合し、未反応のハロゲン化剤を除去した後、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、スレオ体を含む有機層を得ることができる。該有機層から、有機溶媒を留去することにより、スレオ体を取り出すことができる。取り出したスレオ体は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶、蒸留等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。なお、還元剤は、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。還元剤の水溶液を用いた場合には、分液処理の際に、水を加えなくてもよい。
【００２２】
水に不溶の有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２３】
続いて、一般式（２）

（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ²およびＸ³はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）について説明する。前記一般式（２）で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）には、−ＣＯ_２Ｒ^１で示される基と−ＣＯ_２Ｒ^２で示される基とが、炭素−炭素二重結合に対して、同一側に配置されるＥ体（マレイン酸型構造）と反対側に配置されるＺ体（フマル酸型構造）の幾何異性体が存在するが、本反応には、Ｅ体もしくはＺ体のいずれか一方を用いてもよいし、Ｅ体およびＺ体の混合物を用いてもよい。Ｅ体およびＺ体の混合物を用いる場合、その混合割合は任意であるが、Ｅ体とＺ体とでは、Ｚ体の方が反応性が高いため、Ｚ体単独を用いるか、Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いることが好ましい。Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いる場合のＺ体の含有割合としては、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００２４】
かかる化合物（２）としては、例えば２−クロロフマル酸ジメチル、２−クロロマレイン酸ジメチル、２−ブロモフマル酸ジメチル、２−ブロモマレイン酸ジメチル、２−ヨードフマル酸ジメチル、２−ヨードマレイン酸ジメチル、２−クロロフマル酸ジエチル、２−クロロマレイン酸ジエチル、２−ブロモフマル酸ジエチル、２−ブロモマレイン酸ジエチル、２−ヨードフマル酸ジエチル、２−ヨードマレイン酸ジエチル、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロフマル酸ジイソプロピル、２−クロロマレイン酸ジイソプロピル、２−ブロモフマル酸ジイソプロピル、２−ブロモマレイン酸ジイソプロピル、２−ヨードフマル酸ジイソプロピル、２−ヨードマレイン酸ジイソプロピル、
【００２５】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジイソブチル、２−クロロマレイン酸ジイソブチル、２−ブロモフマル酸ジイソブチル、２−ブロモマレイン酸ジイソブチル、２−ヨードフマル酸ジイソブチル、２−ヨードマレイン酸ジイソブチル、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、
【００２６】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００２７】
かかる化合物（２）は、例えば前記ジハロコハク酸誘導体（１）と塩基を反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられ、その使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）に対して、通常１〜２モル倍である。この場合、反応条件等によっては、ジハロコハク酸誘導体（１）の一部が未反応のまま残存し、ジハロコハク酸誘導体（１）と化合物（２）との混合物が得られることもあるが、該混合物を後述する一般式（３）で示されるニトロフェノール類との反応に用いてもよい。
【００２８】
続いて、前記ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）

で示されるニトロフェノール類（以下、ニトロフェノール類（３）と略記する。）とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（４）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体（以下、ジカルボン酸誘導体（４）と略記する。）を製造する方法について説明する。
【００２９】
ジハロコハク酸誘導体（１）または化合物（２）のいずれか一方とニトロフェノール類（３）とを、塩基の存在下に反応させてもよいし、ジハロコハク酸誘導体（１）と化合物（２）の混合物とニトロフェノール類（３）とを、塩基の存在下に反応させてもよい。
【００３０】
ニトロフェノール類（３）としては、２−ニトロフェノール、３−ニトロフェノールおよび４−ニトロフェノールが挙げられる。
【００３１】
ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、いずれか一方を他方に対して１モル倍以上用いればよい。
【００３２】
反応は、通常有機溶媒の存在下に実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、好ましくは非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。その使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００３３】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等の単独または混合物が挙げられ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。
【００３４】
塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）の使用量に応じて、適宜設定すればよい。例えばジハロコハク酸誘導体（１）とニトロフェノール類（３）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（３）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常２モル倍以上であり、ジハロコハク酸誘導体（１）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）に対して、通常２モル倍以上である。また例えば化合物（２）とニトロフェノール類（３）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（３）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常１モル倍以上であり、化合物（２）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、化合物（２）に対して、通常２モル倍以上である。塩基の使用量の上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になりやすいため、実用的には、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、使用量の少ない方に対して、１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００３５】
反応温度は、通常２０〜１５０℃である。また、反応は、通常有機溶媒中で、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）と塩基とを混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、ニトロフェノール類（３）と塩基との混合物に、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つを混合することが好ましい。
【００３６】
相間移動触媒を反応系に共存させることにより、反応をよりスムーズに進行させ、目的とするジカルボン酸誘導体（４）の収率を向上させることができる。
【００３７】
相間移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、塩化テトライソプロピルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の塩化第四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、臭化テトライソプロピルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム等の臭化第四級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、ヨウ化テトライソプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化トリメチルベンジルアンモニウム、ヨウ化トリエチルベンジルアンモニウム等のヨウ化第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３８】
相間移動触媒を用いる場合の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、使用量の少ない方に対して、通常０．００５〜０．５モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。
【００３９】
反応終了後、ジカルボン酸誘導体（４）を含む反応液が得られ、例えば該反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ジカルボン酸誘導体（４）を取り出すことができる。取り出したジカルボン酸誘導体（４）は、通常の精製手段によりさらに精製することができる。
【００４０】
ジカルボン酸誘導体（４）には、−ＣＯ₂Ｒ¹で示される基と−ＣＯ₂Ｒ²で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるマレイン酸誘導体と反対側にあるフマル酸誘導体の２つの幾何異性体が存在し、通常２つの幾何異性体の混合物が得られる。
【００４１】
かくして得られるジカルボン酸誘導体（４）としては、例えば２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、
【００４２】
２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、
【００４３】
２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、分析には、高速液体クロマトグラフィを用いた。
【００４５】
実施例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、臭素１８８３重量部を仕込み、内温３０℃に調整した。内温３０〜４０℃で、マレイン酸ジメチル１５４４重量部を４時間かけて滴下し、内温４０℃で４時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液２２２８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン４８８４重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１２４９重量部、次いで水２２２８重量部で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、ジブロモコハク酸ジメチル３１７９重量部の白色結晶を得た。含量は、９８．４重量％、収率は、９７％、スレオ／エリスロ比は、９８／２であった。
【００４６】
実施例２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、クロロベンゼン３６．３重量部を仕込み、臭素３４．３重量部を滴下した。内温５０℃に調整した後、マレイン酸ジメチル２８．１重量部を１時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液３８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３０重量部、次いで水３０重量部で洗浄し、ジブロモコハク酸ジメチル５６．３重量部を含む有機層を得た。収率は、９５％、スレオ／エリスロ比は、９８／２であった。
【００４７】
実施例３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、臭素２５重量部を仕込み、内温４０℃に調整した。内温４０〜４５℃で、マレイン酸ジメチル２０．５重量部を１０時間かけて滴下し、内温４０℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液２４．２重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン６１．７重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１８重量％食塩水２０．５重量部と混合した後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ５．４に調整した。水２０．５重量部で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、ジブロモコハク酸ジメチルを含むトルエン溶液５１．９重量部（ジブロモコハク酸ジメチル含量：８０．０重量％）を得た。収率は、９６％、スレオ体／エリスロ体比は、９９／１であった。
【００４８】
比較例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、マレイン酸ジメチル２８．１重量部を仕込んだ。内温５０℃に調整し、同温度で、臭素３４．３重量部を２時間かけて滴下した後、同温度で６時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液３８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン９０重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３０重量部、次いで水３０重量部で洗浄し、ジブロモコハク酸ジメチル５６．６重量部を含む有機層を得た。収率は、９６％、スレオ／エリスロ比は、６２／３８であった。
【００４９】
実施例４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン６０重量部およびスルホラン２０重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール２０重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６０重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５０重量部とトルエン４０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１８０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物４２．４重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８２．０重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：８６．１％。
【００５０】
実施例５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン９重量部およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム８．９重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル７重量部とトルエン６重量部とからなる混合溶液を２時間かけて滴下し、同温度で６時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水４０重量部を加えて分液処理し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む有機層を得た（２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとの合計量：４．４重量部）。２−ニトロフェノールに対する収率：７０．８％。
【００５１】
実施例６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン３０重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル２．２重量部および２−ニトロフェノール１重量部を加えた。これに、炭酸カリウム４重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．２３重量部を加え、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間、内温８０℃で１２時間、さらに内温１００℃で１時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水３０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物１．７重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：９０．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７４．３％。
【００５２】
実施例７
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル１．１重量部および２−ニトロフェノール０．５重量部を加えた。これに、炭酸カリウム２重量部を加え、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水３０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物０．７２重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８８．９重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：６３．３％。
【００５３】
実施例８
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン１０重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５．３重量部および２−ニトロフェノール２重量部を加えた。これに、炭酸ナトリウム４．６重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．４７重量部を加え、内温８０℃に昇温し、同温度で３時間、さらに内温１００℃で５時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２０重量部およびトルエン２０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物３．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：５９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：５５．７％。
【００５４】
実施例９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０．５重量部およびスルホラン３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、２−ブロモフマル酸ジメチルと２−ブロモマレイン酸ジメチルとを含む混合物５．５重量部とトルエン７．５重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物５．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８１．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７７．７％。
【００５５】
実施例１０
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン４４．１重量部、スルホラン４．２重量部、炭酸カリウム２１．１重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２重量部を加えた。内温１０５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール１７重量部とトルエン１７．３重量部からなる混合溶液を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９８／２）４０．１重量部とトルエン７．６重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水５１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物３７．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９８．７％。
【００５６】
実施例１１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１００重量部、スルホラン１０重量部、炭酸カリウム４９．７重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加えた。内温９５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール４０．１重量部とトルエン４０．１重量部からなる混合溶液を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝８６／１４）１０２．８重量部とトルエン２０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１２０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物９３．９重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８３．５重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９６．８％。
【００５７】
実施例１２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０１重量部、スルホラン１０．１重量部、炭酸カリウム２４．９重量部、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２．３重量部および４−ニトロフェノール２０重量部を加えた。内温１１０℃に昇温した後、同温度で１時間攪拌、保持した。その後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９６／４）４７．１重量部とトルエン２０重量部とからなる混合溶液を２時間かけて滴下し、同温度で２時間攪拌、保持し、反応させた。さらに、内温８５℃で４時間、内温９５℃で３時間、内温１０５℃で３時間それぞれ攪拌、保持し、反応させた後、室温まで冷却した。水６０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物４１重量部を得た。２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：５５．８重量％、４−ニトロフェノールに対する収率：５６．９％。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、安価で入手容易な原料を用いて、医農薬合成中間体として有用なジカルボン酸誘導体を製造することができるため、経済的により有利である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a dicarboxylic acid derivative.
[0002]
[Prior art]
General formula (4)

(Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a lower alkyl group. )
Is useful as a synthetic intermediate for medicines and agricultural chemicals having a chromone skeleton (see, for example, Non-Patent Document 1). As its production method, the general formula (3)

And the general formula (5)

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
Is known (for example, see Non-Patent Document 1). However, since the acetylene derivative represented by the general formula (5) is relatively expensive, it is more economically advantageous. Development of a method was desired.
[0003]
[Non-Patent Document 1]
Aust. J. et al. Chem. , 48 , 677 (1995)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors diligently studied an economically more advantageous method for producing a dicarboxylic acid derivative.

(Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a lower alkyl group, X ¹ Represents a halogen atom. )
And a compound represented by the general formula (2)

(Wherein R ¹ And R ² Each represents the same meaning as above, and X ² And X ^Three One of them represents a hydrogen atom, and the other represents a halogen atom. )
It was found that the target dicarboxylic acid derivative can be obtained by reacting with a nitrophenol represented by the above general formula (3) using at least one selected from the group consisting of compounds represented by It came to.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the general formula (1)

(Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a lower alkyl group, X ¹ Represents a halogen atom. )
And dihalosuccinic acid derivatives represented by the general formula (2)

(Wherein R ¹ And R ² Each represents the same meaning as above, and X ² And X ^Three One of them represents a hydrogen atom, and the other represents a halogen atom. )
At least one selected from the group consisting of the compounds represented by formula (3)

And a nitrophenol represented by the general formula (4), wherein the reaction is carried out in the presence of a base.

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
The manufacturing method of the dicarboxylic acid derivative shown by these is provided.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
First, general formula (1)

(Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a lower alkyl group, X ¹ Represents a halogen atom. )
A dihalosuccinic acid derivative (hereinafter abbreviated as a dihalosuccinic acid derivative (1)) will be described.
[0007]
In the dihalosuccinic acid derivative (1), R ¹ And R ² As the lower alkyl group represented by, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl C1-C6 alkyl groups, such as group, are mentioned. X ¹ Examples of the halogen atom represented by the formula include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0008]
Examples of the dihalosuccinic acid derivative (1) include dimethyl 2,3-dichlorosuccinate, dimethyl 2,3-dibromosuccinate, dimethyl 2,3-diiodosuccinate, diethyl 2,3-dichlorosuccinate, 2,3- Diethyl dibromosuccinate, diethyl 2,3-diiodosuccinate, di (n-propyl) 2,3-dichlorosuccinate, di (n-propyl) 2,3-dibromosuccinate, di (2,3-diiodosuccinate) -Propyl), diisopropyl 2,3-dichlorosuccinate, diisopropyl 2,3-dibromosuccinate, diisopropyl 2,3-diiodosuccinate, di (n-butyl) 2,3-dichlorosuccinate, 2,3-dibromosuccinate Di (n-butyl) acid, di (n-butyl) 2,3-diiodosuccinate, diisobutyl 2,3-dichlorosuccinate Diisobutyl 2,3-dibromosuccinate, diisobutyl 2,3-diiodosuccinate, di (sec-butyl) 2,3-dichlorosuccinate, di (sec-butyl) 2,3-dibromosuccinate, 2,3-diiodosucci Di (sec-butyl) acid, di (tert-butyl) 2,3-dichlorosuccinate, di (tert-butyl) 2,3-dibromosuccinate, di (tert-butyl) 2,3-diiodosuccinate, 2 , 3-Dichlorosuccinic acid di (n-pentyl), 2,3-dibromosuccinic acid di (n-pentyl), 2,3-diiodosuccinic acid di (n-pentyl), 2,3-dichlorosuccinic acid di (n -Hexyl), 2,3-dibromosuccinic acid di (n-hexyl), 2,3-diiodosuccinic acid di (n-hexyl) and the like.
[0009]
Such a dihalosuccinic acid derivative (1) is represented by the substituent X when expressed by the Fischer projection formula. ¹ Is arranged on the opposite side (6)

Or general formula (7)

(Wherein R ¹ , R ² And X ¹ Represents the same meaning as above. )
A threo-dihalosuccinic acid derivative (hereinafter abbreviated as threo form) and a substituent X ¹ Are arranged on the same side (8)

Or general formula (9)

(Wherein R ¹ , R ² And X ¹ Represents the same meaning as above. )
The erythro-dihalosuccinic acid derivative represented by the formula (hereinafter abbreviated as erythro form) exists, but either one of the threo form or the erythro form may be used in this reaction, or any proportion of the threo form. Also, a mixture of erythro bodies may be used. In this reaction, since the reactivity of the threo body is better than that of the erythro body, it is preferable to use the threo body or a mixture of the threo body and the erythro body having a high content ratio of the threo body. In the case of using a mixture of a threo body and an erythro body having a high threo body content ratio, the content ratio of the threo body is preferably 70% by weight or more, more preferably 85% by weight or more.
[0010]
As the dihalosuccinic acid derivative (1), a commercially available product may be used. For example, according to the method described in JP-A-56-90017, the compound represented by the general formula (10) may be used in the presence of hydrohalic acid. )

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
A compound produced by reacting a compound represented by formula (hereinafter abbreviated as compound (10)) with a halogenating agent may be used.
[0011]
Compound (10) includes a compound of the general formula (11)

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
A fumaric acid derivative (hereinafter abbreviated as a fumaric acid derivative (11)) and a general formula (12)

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
Is present (hereinafter abbreviated as maleic acid derivative (12)), either of which may be used, or a mixture of the two in any ratio.
[0012]
As described above, in this reaction, it is preferable to use a threo body or a mixture of a threo body and an erythro body having a high content ratio of the threo body. This mixture can be produced by adding a maleic acid derivative (12) to a halogenating agent and reacting them.
[0013]
Examples of the compound (10) include dimethyl fumarate, dimethyl maleate, diethyl fumarate, diethyl maleate, di (n-propyl) fumarate, di (n-propyl) maleate, diisopropyl fumarate, diisopropyl maleate, Di (n-butyl) fumarate, di (n-butyl) maleate, diisobutyl fumarate, diisobutyl maleate, di (sec-butyl) fumarate, di (sec-butyl) maleate, di (tert-fumarate) Butyl), di (tert-butyl) maleate, di (n-pentyl) fumarate, di (n-pentyl) maleate, di (n-hexyl) fumarate, di (n-hexyl) maleate and the like. It is done. Examples of the halogenating agent include chlorine, bromine and iodine.
[0014]
Examples of the halogenating agent include halogens such as chlorine and bromine, for example, tetramethylammonium bromide / bromine adduct, dioxane / bromine adduct, pyridine / hydrobromide / dibromide adduct, dibenzo-18-crown-6 / bromine complex. And the like, and bromine is preferable. Such a halogenating agent may be used as it is, or may be used, for example, as a solution by dissolving it in an organic solvent inert to the reaction.
[0015]
Examples of the organic solvent inert to the reaction include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
[0016]
The amount of the halogenating agent to be used is usually 1 mol times or more with respect to the maleic acid derivative (12), and there is no particular upper limit. Since it becomes disadvantageous, it is practically 2 mol times or less, preferably 1.5 mol times or less, with respect to the maleic acid derivative.
[0017]
If the reaction temperature is too low, the reaction does not proceed easily. If the reaction temperature is too high, the halogenating agent tends to be lost, and therefore it is usually 0 to 80 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
[0018]
The reaction may be carried out in the presence of an organic solvent inert to the reaction. Examples of the organic solvent inert to the reaction include halogenated carbonization such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Examples thereof include a hydrogen-based solvent, and the amount used is not particularly limited.
[0019]
By adding the maleic acid derivative (12) to the halogenating agent and reacting it, a threo body or a mixture of a threo body and an erythro body having a high content of the threo body can be obtained with high yield. When, for example, dimethyl maleate is used as the maleic acid derivative (12) and bromine is used as the halogenating agent, the following formula (13) or formula (14)

The dimethyl threo-dibromosuccinate represented by is obtained selectively.
[0020]
In the reaction of the halogenating agent and the maleic acid derivative (12), for example, the whole amount of the halogenating agent to be used may be previously charged in the reaction vessel, and the maleic acid derivative (12) may be added, or one of the halogenating agents to be used. Alternatively, the remaining halogenating agent and maleic acid derivative (12) may be added in parallel to the reaction vessel. The maleic acid derivative (12) may be added to the halogenating agent at once, but it is preferable to add it continuously or intermittently.
[0021]
After completion of the reaction, the reaction mixture is usually mixed with a reducing agent such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, etc. to remove unreacted halogenating agent, and then water and, if necessary, organic insoluble in water. An organic layer containing a threo body can be obtained by adding a solvent and performing a liquid separation treatment. The threo form can be taken out from the organic layer by distilling off the organic solvent. The removed threo form may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography, recrystallization, distillation and the like. Note that the reducing agent may be used as it is or as an aqueous solution. When an aqueous solution of a reducing agent is used, it is not necessary to add water during the separation process.
[0022]
Examples of water-insoluble organic solvents include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, dichlorobenzene, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, such as hexane and heptane. And the use amount thereof is not particularly limited.
[0023]
Subsequently, the general formula (2)

(Wherein R ¹ And R ² Each represents the same meaning as above, and X ² And X ^Three One of them represents a hydrogen atom, and the other represents a halogen atom. )
(Hereinafter abbreviated as compound (2)) will be described. The compound represented by the general formula (2) (hereinafter abbreviated as compound (2)) includes -CO. ₂ R ¹ And a group represented by ₂ R ² Is a geometric isomer of Z form (fumaric acid type structure) arranged on the opposite side to E form (maleic acid type structure) arranged on the same side with respect to the carbon-carbon double bond. In this reaction, either E-form or Z-form may be used, or a mixture of E-form and Z-form may be used. When a mixture of E-form and Z-form is used, the mixing ratio is arbitrary. However, in the E-form and the Z-form, the Z-form is more reactive. It is preferable to use a mixture of E body and Z body having a high ratio. In the case of using a mixture of E-form and Z-form having a high content of Z-form, the content ratio of Z-form is preferably 70% by weight or more, more preferably 85% by weight or more.
[0024]
Examples of the compound (2) include dimethyl 2-chlorofumarate, dimethyl 2-chloromaleate, dimethyl 2-bromofumarate, dimethyl 2-bromomaleate, dimethyl 2-iodofumarate, dimethyl 2-iodomaleate, 2- Diethyl chlorofumarate, diethyl 2-chloromaleate, diethyl 2-bromofumarate, diethyl 2-bromomaleate, diethyl 2-iodofumarate, diethyl 2-iodomaleate, di (n-propyl) 2-chlorofumarate, 2- Di (n-propyl) chloromaleate, di (n-propyl) 2-bromofumarate, di (n-propyl) 2-bromomaleate, di (n-propyl) 2-iodofumarate, diiodo maleate (N-propyl), diisopropyl 2-chlorofumarate, 2-chloromale Diisopropyl, 2 Buromofumaru diisopropyl 2-bromo diisopropyl maleate, 2-Yodofumaru diisopropyl 2-iodo diisopropyl maleate,
[0025]
2-chlorofumarate di (n-butyl), 2-chloromaleate di (n-butyl), 2-bromofumarate di (n-butyl), 2-bromomaleate di (n-butyl), 2-iodofumaric acid Di (n-butyl), 2-iodomaleate di (n-butyl), 2-isochlorobutyl fumarate, diisobutyl 2-chloromaleate, diisobutyl 2-bromofumarate, diisobutyl 2-bromomaleate, diisobutyl 2-iodofumarate , 2-iodomaleate diisobutyl, 2-chlorofumarate di (sec-butyl), 2-chloromaleate di (sec-butyl), 2-bromofumarate di (sec-butyl), 2-bromomaleate di (sec -Butyl), 2-iodofumaric acid di (sec-butyl), 2-iodomaleic acid di (sec-butyl), -Dichlorochlorofumarate (sec-butyl), 2-chloromaleate di (sec-butyl), 2-bromofumarate di (sec-butyl), 2-bromomaleate di (sec-butyl), 2-iodofumarate di- (Sec-butyl), 2-iodomaleate di (sec-butyl), 2-chlorofumarate di (tert-butyl), 2-chloromaleate di (tert-butyl), 2-bromofumarate di (tert-butyl) ), 2-bromomaleate di (tert-butyl), 2-iodofumarate di (tert-butyl), 2-iodomaleate di (tert-butyl),
[0026]
2-chlorofumarate di (n-pentyl), 2-chloromaleate di (n-pentyl), 2-bromofumarate di (n-pentyl), 2-bromomaleate di (n-pentyl), 2-iodofumaric acid Di (n-pentyl), 2-iodomaleate di (n-pentyl), 2-chlorofumarate di (n-hexyl), 2-chloromaleate di (n-hexyl), 2-bromofumarate di (n- Hexyl), 2-bromomaleic acid di (n-hexyl), 2-iodofumaric acid di (n-hexyl), 2-iodomaleic acid di (n-hexyl) and the like.
[0027]
Such a compound (2) can be obtained, for example, by reacting the dihalosuccinic acid derivative (1) with a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The amount used is usually 1 to 2 moles relative to the dihalosuccinic acid derivative (1). . In this case, depending on the reaction conditions and the like, a part of the dihalosuccinic acid derivative (1) may remain unreacted and a mixture of the dihalosuccinic acid derivative (1) and the compound (2) may be obtained. May be used for the reaction with nitrophenols represented by the general formula (3) described later.
[0028]
Subsequently, at least one selected from the group consisting of the dihalosuccinic acid derivative (1) and the compound (2) and the general formula (3)

Is reacted with nitrophenols (hereinafter abbreviated as nitrophenols (3)) in the presence of a base to give a general formula (4)

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
A method for producing a dicarboxylic acid derivative represented by formula (hereinafter abbreviated as dicarboxylic acid derivative (4)) will be described.
[0029]
Either the dihalosuccinic acid derivative (1) or the compound (2) and the nitrophenol (3) may be reacted in the presence of a base, or a mixture of the dihalosuccinic acid derivative (1) and the compound (2). And nitrophenol (3) may be reacted in the presence of a base.
[0030]
Nitrophenols (3) include 2-nitrophenol, 3-nitrophenol and 4-nitrophenol.
[0031]
Any one of at least one selected from the group consisting of the dihalosuccinic acid derivative (1) and the compound (2) and the nitrophenol (3) may be used in an amount of 1 mol times or more with respect to the other.
[0032]
The reaction is usually carried out in the presence of an organic solvent. Examples of the organic solvent include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, acetonitrile, Aprotic polar solvents such as propionitrile, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ketone solvents such as acetone and methyl isobutyl ketone, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, such as dichloromethane and dichloroethane Halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene, ether solvents such as dimethyl ether, methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, such as pyridine, 5-ethyl-2- Include alone or a mixed solvent of pyridine-based solvents such as Chirupirijin, preferably aprotic polar solvents include alone or a mixed solvent of aromatic hydrocarbon solvents and halogenated hydrocarbon solvents. The usage-amount is 2-50 weight times normally with respect to nitrophenol (3).
[0033]
Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride, and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide, alkaline metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, Examples thereof include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, for example, organic amines such as triethylamine and pyridine, or a mixture thereof. Alkali metal hydrides and alkali metal carbonates are preferred, and alkali metal carbonates are more preferred. preferable.
[0034]
What is necessary is just to set the usage-amount of a base suitably according to the usage-amount of at least 1 chosen from the group which consists of a dihalo succinic acid derivative (1) and a compound (2), and nitrophenol (3). For example, when the dihalosuccinic acid derivative (1) is reacted with the nitrophenols (3) and the amount of the nitrophenols (3) used is small, the amount of the base used is less than that of the nitrophenols (3). The amount of base used when the amount of dihalosuccinic acid derivative (1) is small is usually 2 moles or more, and is usually 2 moles or more with respect to dihalosuccinic acid derivative (1). In addition, for example, when the compound (2) is reacted with the nitrophenol (3), the amount of the base used when the amount of the nitrophenol (3) is small is relative to the nitrophenol (3). The amount of the base used when the amount of the compound (2) is small is usually 2 mol times or more with respect to the compound (2). The upper limit of the amount of base used is not particularly limited, but since it tends to be economically disadvantageous if it is too much, practically at least one selected from the group consisting of dihalosuccinic acid derivative (1) and compound (2) and nitrophenol Among types (3), the amount is 10 mol times or less, preferably 5 mol times or less, with respect to the smaller amount of use.
[0035]
The reaction temperature is usually 20 to 150 ° C. In addition, the reaction may be performed by mixing and contacting at least one selected from the group consisting of the dihalosuccinic acid derivative (1) and the compound (2), a nitrophenol (3), and a base in an organic solvent. The mixing order is not particularly limited, but it is preferable to mix at least one selected from the group consisting of dihalosuccinic acid derivative (1) and compound (2) into a mixture of nitrophenols (3) and a base.
[0036]
By allowing the phase transfer catalyst to coexist in the reaction system, the reaction can proceed more smoothly and the yield of the target dicarboxylic acid derivative (4) can be improved.
[0037]
Examples of the phase transfer catalyst include tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetra (n-propyl) ammonium chloride, tetraisopropylammonium chloride, tetra (n-butyl) ammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, and triethylbenzylammonium chloride. Quaternary ammonium chloride salts such as tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, tetra (n-propyl) ammonium bromide, tetraisopropylammonium bromide, tetra (n-butyl) ammonium bromide, trimethylbenzylammonium bromide Quaternary ammonium salts such as triethylbenzylammonium bromide such as tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetraiodide ( - propyl) ammonium iodide tetraisopropyl ammonium iodide tetra (n- butyl) ammonium iodide trimethylbenzylammonium, and the like iodide quaternary ammonium salts such as iodide triethylbenzylammonium is.
[0038]
The amount used in the case of using the phase transfer catalyst is usually at least one of the nitrophenols (3) and at least one selected from the group consisting of the dihalosuccinic acid derivative (1) and the compound (2). It is 0.005-0.5 mol times, Preferably it is 0.01-0.2 mol times.
[0039]
After completion of the reaction, a reaction liquid containing the dicarboxylic acid derivative (4) is obtained. For example, water and, if necessary, an organic solvent insoluble in water are added to the reaction liquid, liquid separation treatment is performed, and the resulting organic layer is concentrated. By doing so, the dicarboxylic acid derivative (4) can be taken out. The taken out dicarboxylic acid derivative (4) can be further purified by ordinary purification means.
[0040]
The dicarboxylic acid derivative (4) includes —CO ₂ R ¹ And a group represented by ₂ R ² There are two geometric isomers of a fumaric acid derivative with the maleic acid derivative on the same side and the opposite side with respect to the carbon-carbon double bond, usually a mixture of the two geometric isomers. can get.
[0041]
Examples of the dicarboxylic acid derivative (4) thus obtained include dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate, dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate, diethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate, -(2-Nitrophenoxy) maleic acid diethyl, 2- (2-nitrophenoxy) fumarate di (n-propyl), 2- (2-nitrophenoxy) maleic acid di (n-propyl), 2- (2- Nitrophenoxy) diisopropyl fumarate, diisopropyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate, di (n-butyl) 2- (2-nitrophenoxy) fumarate, di (n- (2-nitrophenoxy) maleate) Butyl), 2- (2-nitrophenoxy) fumarate di (tert-butyl), 2- (2-nitrophenoxy) male Nsanji (tert- butyl), 2- (2-nitrophenoxy) fumarate (n- hexyl), 2- (2-nitrophenoxy) maleate, di (n- hexyl),
[0042]
Dimethyl 2- (3-nitrophenoxy) fumarate, dimethyl 2- (3-nitrophenoxy) maleate, diethyl 2- (3-nitrophenoxy) fumarate, diethyl 2- (3-nitrophenoxy) maleate, 2- (3-Nitrophenoxy) fumarate di (n-propyl), 2- (3-nitrophenoxy) maleate di (n-propyl), 2- (3-nitrophenoxy) diisopropyl fumarate, 2- (3-nitro Phenoxy) diisopropyl maleate, 2- (3-nitrophenoxy) fumarate di (n-butyl), 2- (3-nitrophenoxy) maleate di (n-butyl), 2- (3-nitrophenoxy) fumaric acid Di (tert-butyl), 2- (3-nitrophenoxy) maleic acid di (tert-butyl), 2- (3-nitrophenoxy) Fumarate (n- hexyl), 2- (3-nitrophenoxy) maleate, di (n- hexyl),
[0043]
Dimethyl 2- (4-nitrophenoxy) fumarate, Dimethyl 2- (4-nitrophenoxy) maleate, Diethyl 2- (4-nitrophenoxy) fumarate, Diethyl 2- (4-nitrophenoxy) maleate, 2- (4-Nitrophenoxy) fumarate di (n-propyl), 2- (4-nitrophenoxy) maleate di (n-propyl), 2- (4-nitrophenoxy) diisopropyl fumarate, 2- (4-nitro Phenoxy) diisopropyl maleate, 2- (4-nitrophenoxy) fumarate di (n-butyl), 2- (4-nitrophenoxy) maleate di (n-butyl), 2- (4-nitrophenoxy) fumaric acid Di (tert-butyl), 2- (4-nitrophenoxy) maleic acid di (tert-butyl), 2- (4-nitrophenoxy) Fumarate (n- hexyl), 2- (4-nitrophenoxy) maleate, di (n- hexyl) and the like.
[0044]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. In the analysis, high performance liquid chromatography was used.
[0045]
Example 1
A reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser tube and a thermometer was charged with 1883 parts by weight of bromine at room temperature and adjusted to an internal temperature of 30 ° C. At an internal temperature of 30 to 40 ° C., 1544 parts by weight of dimethyl maleate was added dropwise over 4 hours, and the mixture was stirred and held at an internal temperature of 40 ° C. for 4 hours for reaction. Thereafter, the reaction solution was slowly added dropwise to 2228 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium sulfite solution at room temperature, followed by stirring until the brown color indicating residual bromine disappeared, and then 4884 parts by weight of toluene were added for liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with 1249 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution and then with 2228 parts by weight of water, and then concentrated under reduced pressure to obtain 3179 parts by weight of white crystals of dimethyl dibromosuccinate. The content was 98.4% by weight, the yield was 97%, and the threo / erythro ratio was 98/2.
[0046]
Example 2
Into a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 36.3 parts by weight of chlorobenzene was charged at room temperature, and 34.3 parts by weight of bromine was added dropwise. After adjusting the internal temperature to 50 ° C., 28.1 parts by weight of dimethyl maleate was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 5 hours to be reacted. Thereafter, the reaction solution was slowly added dropwise to 38 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium sulfite solution at room temperature, followed by stirring until the brown color indicating the remaining bromine disappeared, followed by a liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with 30 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution and then with 30 parts by weight of water to obtain an organic layer containing 56.3 parts by weight of dimethyl dibromosuccinate. The yield was 95%, and the threo / erythro ratio was 98/2.
[0047]
Example 3
A reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser tube and a thermometer was charged with 25 parts by weight of bromine at room temperature and adjusted to an internal temperature of 40 ° C. At an internal temperature of 40 to 45 ° C., 20.5 parts by weight of dimethyl maleate was added dropwise over 10 hours, and the mixture was stirred and held at an internal temperature of 40 ° C. for 2 hours for reaction. Thereafter, the reaction solution is slowly added dropwise to 24.2 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium sulfite solution at room temperature, and the mixture is stirred until the brown color indicating residual bromine disappears. did. The obtained organic layer was mixed with 20.5 parts by weight of 18% by weight saline and then adjusted to pH 5.4 with a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution. After washing with 20.5 parts by weight of water, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain 51.9 parts by weight of a toluene solution containing dimethyl dibromosuccinate (dimethyl dibromosuccinate content: 80.0% by weight). The yield was 96%, and the threo / erythro ratio was 99/1.
[0048]
Comparative Example 1
A reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser tube and a thermometer was charged with 28.1 parts by weight of dimethyl maleate at room temperature. The internal temperature was adjusted to 50 ° C., 34.3 parts by weight of bromine was added dropwise at the same temperature over 2 hours, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 6 hours to be reacted. Thereafter, the reaction solution was slowly added dropwise to 38 parts by weight of a 10% by weight sodium sulfite aqueous solution at room temperature, followed by stirring until the brown color indicating the remaining bromine disappeared, and then 90 parts by weight of toluene was added for liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with 30 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution and then with 30 parts by weight of water to obtain an organic layer containing 56.6 parts by weight of dimethyl dibromosuccinate. The yield was 96%, and the threo / erythro ratio was 62/38.
[0049]
Example 4
A reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser tube and a thermometer was charged with 60 parts by weight of toluene and 20 parts by weight of sulfolane at room temperature, and further 20 parts by weight of 2-nitrophenol was added. To this, 60 parts by weight of potassium carbonate was slowly added, the temperature was raised to 100 ° C., and the mixture was stirred and held at the same temperature for 1 hour. The inner temperature was cooled to 80 ° C., 4.7 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide was added, and a mixed solution consisting of 50 parts by weight of dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate and 40 parts by weight of toluene was added. The solution was added dropwise over a period of time, stirred and held at the same temperature for 7 hours, and reacted. The reaction solution is cooled to room temperature, and 180 parts by weight of water is added to carry out a liquid separation treatment. The obtained organic layer is washed with a 5% by weight aqueous sodium bicarbonate solution and then with a 5% by weight saline solution, and then concentrated under reduced pressure. Then, 42.4 parts by weight of an oily substance containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate was obtained. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 82.0% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 86.1%.
[0050]
Example 5
A reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser tube and a thermometer was charged with 9 parts by weight of toluene and 3 parts by weight of N, N-dimethylformamide at room temperature, and further 3 parts by weight of 2-nitrophenol was added. To this, 8.9 parts by weight of potassium carbonate was slowly added, the temperature was raised to an internal temperature of 100 ° C., and the mixture was stirred and held at the same temperature for 1 hour. The internal temperature was cooled to 80 ° C., 0.7 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide was added, and a mixed solution consisting of 7 parts by weight of dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate and 6 parts by weight of toluene was added. The solution was added dropwise over a period of time, stirred and held at the same temperature for 6 hours, and reacted. The reaction solution is cooled to room temperature, and 40 parts by weight of water is added to carry out a liquid separation treatment to obtain an organic layer containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate. (Total amount of 2- (2-nitrophenoxy) dimethyl fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 4.4 parts by weight). Yield based on 2-nitrophenol: 70.8%.
[0051]
Example 6
To a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 30 parts by weight of toluene, 2.2 parts by weight of dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate and 1 part by weight of 2-nitrophenol were added at room temperature. To this, 4 parts by weight of potassium carbonate and 0.23 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide were added, and the temperature was raised to an internal temperature of 60 ° C., 5 hours at the same temperature, 12 hours at an internal temperature of 80 ° C., and The mixture was stirred and reacted at an internal temperature of 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution is cooled to room temperature, added with 30 parts by weight of water and subjected to liquid separation treatment, and the obtained organic layer is washed with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a 5% by weight brine, and then concentrated under reduced pressure. Then, 1.7 parts by weight of an oily substance containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate was obtained. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 90.4% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 74.3%.
[0052]
Example 7
In a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, at room temperature, 15 parts by weight of N, N-dimethylformamide, 1.1 parts by weight of dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate and 2-nitrophenol were added in an amount of 0.1 part by weight. 5 parts by weight were added. To this was added 2 parts by weight of potassium carbonate, the temperature was raised to an internal temperature of 60 ° C., and the mixture was stirred and reacted at the same temperature for 5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, added with 30 parts by weight of water and subjected to liquid separation treatment, and the obtained organic layer is washed with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a 5% by weight brine, and then concentrated under reduced pressure. Then, 0.72 parts by weight of an oily substance containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate was obtained. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 88.9% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 63.3%.
[0053]
Example 8
To a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 10 parts by weight of toluene, 5.3 parts by weight of dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate and 2 parts by weight of 2-nitrophenol were added at room temperature. To this, 4.6 parts by weight of sodium carbonate and 0.47 part by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide were added, and the temperature was raised to an internal temperature of 80 ° C. The mixture was stirred for a period of time and reacted. The reaction solution was cooled to room temperature, and 20 parts by weight of water and 20 parts by weight of toluene were added to carry out a liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 5% by weight brine, Concentration under reduced pressure gave 3.8 parts by weight of an oil containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 59.6% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 55.7%.
[0054]
Example 9
A reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser tube and a thermometer was charged with 10.5 parts by weight of toluene and 3 parts by weight of sulfolane at room temperature, and 3 parts by weight of 2-nitrophenol was further added. To this, 6 parts by weight of potassium carbonate was slowly added, the temperature was raised to an internal temperature of 100 ° C., and the mixture was stirred and held at the same temperature for 1 hour. After cooling to an internal temperature of 80 ° C., 0.7 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide is added, 5.5 parts by weight of a mixture containing dimethyl 2-bromofumarate and dimethyl 2-bromomaleate, and 7. A mixed solution consisting of 5 parts by weight was dropped over 3 hours, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 5 hours to be reacted. The reaction solution is cooled to room temperature, and 21 parts by weight of water is added to carry out a liquid separation treatment. The obtained organic layer is washed with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a 5% by weight brine, and then concentrated under reduced pressure. As a result, 5.8 parts by weight of an oily substance containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate was obtained. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 81.4% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 77.7%.
[0055]
Example 10
In a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 44.1 parts by weight of toluene, 4.2 parts by weight of sulfolane, 21.1 parts by weight of potassium carbonate, and 2 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide at room temperature. Part was added. After raising the internal temperature to 105 ° C., a mixed solution consisting of 17 parts by weight of 2-nitrophenol and 17.3 parts by weight of toluene was added dropwise over 2 hours. After stirring and maintaining at the same temperature for 1 hour, the mixture was cooled to an internal temperature of 70 ° C., and a mixture containing dimethyl threo-2,3-dibromosuccinate and dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate (threo isomer / erythro isomer) Ratio = 98/2) A mixed solution consisting of 40.1 parts by weight and 7.6 parts by weight of toluene was added dropwise over 3 hours, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 7 hours to be reacted. The reaction solution was cooled to room temperature, and 51 parts by weight of water was added to carry out a liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a 5% by weight brine, and then concentrated under reduced pressure. As a result, 37.8 parts by weight of an oily substance containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate was obtained. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 89.6% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 98.7%.
[0056]
Example 11
In a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 100 parts by weight of toluene, 10 parts by weight of sulfolane, 49.7 parts by weight of potassium carbonate, and 4.7 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide at room temperature. added. After raising the internal temperature to 95 ° C., a mixed solution consisting of 40.1 parts by weight of 2-nitrophenol and 40.1 parts by weight of toluene was added dropwise over 2 hours. After stirring and maintaining at the same temperature for 1 hour, the mixture was cooled to an internal temperature of 70 ° C., and a mixture containing dimethyl threo-2,3-dibromosuccinate and dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate (threo isomer / erythro isomer) (Ratio = 86/14) A mixed solution of 102.8 parts by weight and 20 parts by weight of toluene was added dropwise over 4 hours, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 5 hours to be reacted. The reaction solution is cooled to room temperature, and 120 parts by weight of water is added to carry out a liquid separation treatment. The obtained organic layer is washed with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a 5% by weight saline solution, and then concentrated under reduced pressure. As a result, 93.9 parts by weight of an oily substance containing dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate was obtained. Content of dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (2-nitrophenoxy) maleate: 83.5% by weight, yield based on 2-nitrophenol: 96.8%.
[0057]
Example 12
In a reaction vessel equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, at room temperature, 101 parts by weight of toluene, 10.1 parts by weight of sulfolane, 24.9 parts by weight of potassium carbonate, 2.3 parts by weight of tetra (n-butyl) ammonium bromide Parts and 20 parts by weight of 4-nitrophenol were added. After raising the internal temperature to 110 ° C., the mixture was stirred and held at the same temperature for 1 hour. Then, the internal temperature was cooled to 70 ° C., and a mixture containing dimethyl threo-2,3-dibromosuccinate and dimethyl erythro-2,3-dibromosuccinate (threo isomer / erythro isomer ratio = 96/4) 47.1 A mixed solution composed of parts by weight and 20 parts by weight of toluene was dropped over 2 hours, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 2 hours to be reacted. Further, the mixture was stirred, held, reacted for 4 hours at an internal temperature of 85 ° C., 3 hours at an internal temperature of 95 ° C., and 3 hours at an internal temperature of 105 ° C., and then cooled to room temperature. Liquid separation treatment was performed by adding 60 parts by weight of water, and the resulting organic layer was washed with 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then 5% by weight brine, and then concentrated under reduced pressure to give 2- (4-nitro 41 parts by weight of an oily product containing dimethyl phenoxy) and dimethyl 2- (4-nitrophenoxy) maleate were obtained. Content of dimethyl 2- (4-nitrophenoxy) fumarate and dimethyl 2- (4-nitrophenoxy) maleate: 55.8% by weight, yield based on 4-nitrophenol: 56.9%.
[0058]
【The invention's effect】
According to the present invention, a dicarboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical and agrochemical synthesis intermediate can be produced using an inexpensive and readily available raw material, which is more advantageous economically.

Claims (7)

General formula (1)

(Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X ¹ represents a halogen atom.)
And dihalosuccinic acid derivatives represented by the general formula (2)

(In the formula, R ¹ and R ² each have the same meaning as described above, and ^{one of} X ² and X ³ represents a hydrogen atom and the other represents a halogen atom.)
At least one selected from the group consisting of the compounds represented by formula (3)

And a nitrophenol represented by the general formula (4), wherein the reaction is carried out in the presence of a base.

(In the formula, R ¹ and R ² represent the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the dicarboxylic acid derivative shown by these. Dihalosuccinic acid derivative represented by the general formula (1) is, threo - dihalosuccinic acid derivative or threo - dihalosuccinic acid derivative and erythro - content of threo body in a mixture of dihalosuccinic acid derivative, is 70 wt% or more threo - The method for producing a dicarboxylic acid derivative according to claim 1, which is a mixture of a dihalosuccinic acid derivative and an erythro-dihalosuccinic acid derivative. The method for producing a dicarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (2) is a compound obtained by reacting a base with the dihalosuccinic acid derivative represented by the general formula (1). Compound represented by the general formula (2) is, Z form, or the content of Z-isomer in a mixture of Z-form and E form are to claim 1 which is a mixture of Z-form and E-form is 70 wt% or more The manufacturing method of the dicarboxylic acid derivative of description. The method for producing a dicarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein the nitrophenol represented by the general formula (3) is 2-nitrophenol. Threo - dihalosuccinic acid derivative or threo - dihalosuccinic acid derivative and erythro - content of threo body in a mixture of dihalosuccinic acid derivative, is 70 wt% or more threo - dihalosuccinic acid derivative and erythro - mixtures dihalosuccinic acid derivatives, halogen Alternatively, a halogenating agent selected from halogen adducts may be represented by the general formula (12)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
In threo prepared by adding maleic acid derivative represented - dihalosuccinic acid derivative or threo - dihalosuccinic acid derivative and erythro - content of threo body in a mixture of dihalosuccinic acid derivative, is 70 wt% or more threo - dihalosuccinic The method for producing a dicarboxylic acid derivative according to claim 2, which is a mixture of an acid derivative and an erythro-dihalosuccinic acid derivative. Halogenating agents selected from halogen or halogen adducts are represented by the general formula (12)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
A method for producing a threo-dihalosuccinic acid derivative, which comprises reacting a maleic acid derivative represented by the formula: