JP4246066B2 - ノシセプチンレセプタｏｒｌ−１用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 - Google Patents

Description

（背景）
本発明は、ノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニストである８−（ビス−（ハロフェニル）メチル）−３−ヘテロアリール−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−オールおよびそれらの誘導体に関し、これらは、咳、痛み、不安、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する際に有用である。これらの化合物を含有する製薬組成物、および請求化合物と、咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置する他の薬剤との組合せを含有する製薬組成物もまた、開示されている。

８−（ビス−（ハロフェニル）メチル）−３−ヘテロアリール−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−オールは、一般に、具体的ではないが、米国特許第６，２６２，０６６ Ｂ１号およびＷＯ ０１／０７０５０にて、咳、痛み、不安、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する際に有用であるとして開示されている。本発明の化合物は、米国特許第６，２６２，０６６ Ｂ１号およびＷＯ ０１／０７０５０の選択発明に相当する。

（発明の要旨）
本発明の化合物は、式Ｉにより表わされるか、それらの薬学的に受容可能な塩である：

ここで、
Ｒは、Ｒ^４−ヘテロアリールまたは

である；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｒ^２およびＲ^３は、別個に、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される；
Ｒ^４は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＲ^５および１−ピペラジニルからなる群から選択される；
ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ^５およびＲ^６は、別個に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。

他の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する製薬組成物に関する。

本発明の化合物は、このＯＲＬ−１レセプタのアゴニストであり、従って、他の局面では、本発明は、痛み、不安、咳、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する方法に関し、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。

他の局面では、本発明は、咳を処置する方法に関し、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：（ａ）式１の少なくとも１種の化合物；および（ｂ）咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置する有効量の１種またはそれ以上の追加薬剤であって、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ_３阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３タキキニン受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡ_Ｂアゴニスト。

さらに他の局面では、式１の少なくとも１種の化合物および１種またはそれ以上の追加薬剤を含有する製薬組成物に関し、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ_３阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３タキキニン受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡ_Ｂアゴニスト。

（発明の詳細な説明）
上記式１を参照すると、本発明の好ましい化合物は、Ｒ^２およびＲ^３がフェニル環の２位置にあるものである。また、Ｒ^２およびＲ^３の各々について同じハロ原子が選択される化合物も好ましい。Ｒ^２がクロロであり、そしてＲ^３がクロロである化合物は、さらに好ましく、Ｒ^２が２−クロロであり、そしてＲ^３が２−クロロである化合物は、最も好ましい。

また、ＲがＲ^４−ヘテロアリールである化合物も好ましく、ここで、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはインドリルであり、特に、２−ピリジルまたは２−ピリミジニルである。Ｒ^４の好ましい定義には、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＲ^５および１−ピペラジニルがある。Ｒのさらに好ましい定義には、２−ピリミジニル、５−エチル−２−ピリミジニル、４−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル、２−ピリジルおよび６−メトキシ−２−ピリジルがある。

Ｒ^１は、好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｈは、さらに好ましい。

以下の個々の化合物は、特に好ましい：

。

式Ｉの化合物に好ましい適用は、咳の処置である。

本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で定義したとおりである：
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

ヘテロアリールとは、５個または６個の原子の環式芳香族基または９個〜１０個の原子の二環式基を意味し、これらは、１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、これは、別個に、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有するが、但し、この環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成できる。全てのレギオ異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）が考慮され、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルがある。典型的な六員環ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドがある。典型的な五員環ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルがある。二環式基は、典型的には、ベンゾ融合環系であり、これは、上で命名したヘテロアリール基から誘導され、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルがある。このへテロアリール基は、１個〜４個のＲ^４基で置換でき、ここで、該ヘテロアリール基内で利用できる置換可能な炭素原子または窒素原子のいずれかは、必要に応じて、別個に、置換され得る。

本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。

ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を使って形成された塩もまた、考慮される。

ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある程度、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形状と同等である。

このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と同等であると考えられる。

本発明の化合物は、当該技術分野で公知の出発物質または当該技術分野で公知の方法により調製される出発物質のいずれかから、公知方法により調製できる。

式Ｉａ（ここで、Ｒ^１は、Ｈである）の化合物を調製する典型的な方法は、式ＩＩの８−［ビス−（ハロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−オンをヘテロアリールのリチウム誘導体と反応させる工程を包含する：

。

式ＩＩの出発物質は、以下の反応図式に従って、調製できる：

。
式ＩＩの化合物は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下にて、溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ）中で、８０℃で、ピペリジン誘導体ＩＩＩをジフェニル−ブロモメタン誘導体ＩＶでアルキル化することにより、調製できる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、公知であるか、公知方法により調製できる。

例示される本発明の化合物およびそれらの調製出発物質は、開示範囲を限定すると解釈すべきではない。

以下の溶媒および試薬は、本明細書中にて、以下で表示する略語で呼ばれる：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。室温は、ＲＴと略す。

（調製例１）
（８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩）

トロピノン（１０ｇ、７１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍｌ）溶液に、０℃で、クロロギ酸α−クロロエチル（１５．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下する。その反応系を、２時間にわたって、還流状態まで加熱する。溶媒を蒸発させて、褐色残留物を得る。この残留物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、それを、２時間にわたって、還流状態まで加熱する。このＭｅＯＨを蒸発させ、その固形物をＥｔＯＡｃ中で攪拌し、濾過し、そして固形物を集めて、エーテルで洗浄して、その生成物（７ｇ）を得る。粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。

（調製例２）
（ビス（２−クロロフェニル）−ブロモメタン）

工程１：
２，２’−ジクロロベンゾフェノン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、ＮａＢＨ_４（１．５ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌する。その反応をＨ_２Ｏでクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで中和し、そのＭｅＯＨを除去する。その残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、所望化合物（５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程の反応で使用した。

工程２：
工程１の生成物（２０．３６ｇ、８０．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて、０℃で、ＳＯＢｒ_２（３０．１１ｇ、１４４．８５ｍｍｏｌ）で処理し、それを、ＲＴで、一晩攪拌する。その反応を氷およびＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し、そして濾過する。溶媒を除去して、所望臭化物（２３．６ｇ）を得る。

（調製例３）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン）

無水ＣＨ_３ＣＮ（４１０ｍＬ）中の調製例１から得た生成物（２６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および調製例２から得た生成物（５３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１０ｇ、７９６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０時間にわたって、８０℃まで加熱する。その反応混合物をＲＴまで冷却し、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、その固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４％、７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望化合物を得る。

（実施例１）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

工程１：２−トリブチルスタニルピリミジン
Ｓａｎｄｏｓｈａｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４）、５０、２７５〜２８４）で記述された手順に従って、この化合物を調製する。ＴＨＦ（２３０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２５ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７０ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）から、ＬＤＡを調製する。このＬＤＡ溶液を、０℃で、水素化トリブチルスズ（１４２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下し、そして添加が完了した後、さらに１５分間攪拌する。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、２−クロロピリジン（１５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、この反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、この反応混合物を、３０分間にわたって、０℃まで暖める。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、所望生成物を得る。

工程２：
工程１の生成物（１５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１６．５ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、この温度で、４５分間維持する。この溶液に、工程３の生成物（６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、さらに３時間攪拌する。この反応混合物を、１．５時間にわたって、ＲＴまで暖める。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡白色固形物として、表題化合物を得る。

（実施例２）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（５−エチル−２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

工程１：５−エチル−２−トリブチルスタニルピリミジン
実施例１、工程１で記述した手順を使用して、ＬＤＡ、水素化トリブチルスズ（２３．８ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を使用し、所望化合物（６ｇ）を得る。

工程２：
工程１の生成物（５．９ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．５ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、３０分間維持する。これに、調製例３の生成物（５．３４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、ゆっくりとＲＴまで暖め、そしてＲＴで、一晩攪拌する。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物を得る。

（実施例３）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（４−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

工程１：４−クロロ−２−トリブチルスタニルピリミジン
実施例１、工程１で記述した手順を使用して、ＬＤＡ、水素化トリブチルスズ（１０．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（５．２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を使用し、所望化合物（６．３ｇ）を得る。

工程２：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（４−クロロ−２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
工程１の生成物（６．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、８．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、この温度で、３０分間維持する。これに、調製例３の生成物（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、ゆっくりとＲＴまで暖め、そしてＲＴで、一晩攪拌する。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色発泡体として、表題化合物を得る。

工程３：
工程２の生成物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液に、ＲＴで、ピペラジン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、８０℃で、一晩攪拌する。抽出し精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得る。

（実施例４）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

２−ブロモピリジン（０．５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間攪拌する。これに、調製例３（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、さらに３．５時間攪拌する。この反応混合物を、１時間にわたって、０℃まで暖め、その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色固形物（４００ｍｇ）として、表題化合物を得る。

（実施例５）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

２−ブロモ−６−メトキシピリジン（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌する。これに、調製例３（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、さらに１時間攪拌する。この反応混合物を、２．５時間にわたって、０℃まで暖める。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．５ｇ）を得る。

（実施例６）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−メトキシ−３−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）

ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１の生成物（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、３０分間にわたって、ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理する。ＣＨ_３Ｉを加え、その反応混合物をＲＴまで暖める。一晩攪拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．２５ｇ）を得る。

（実施例７）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

水（４ｍｌ）中のピラゾール（０．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＲＴで、ホルムアルデヒド（３７重量％、１．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで、一晩攪拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、１−ヒドロキシメチルピラゾールを得る。１−ヒドロキシメチルピラゾール（１２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中で新たに調製したＬＤＡ（２．６３ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で、４０分間攪拌し、そして−７８℃まで冷却する。これに、調製例３から得た生成物（２３６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、さらに２時間攪拌する。この反応混合物をＲＴまで暖め、そして一晩攪拌する。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残留物を分取薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を得る。

（実施例８）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（１−メチル−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

実施例８（７０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、ＮａＨ（９．８４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間攪拌する。ＣＨ_３Ｉ（３４．８９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴまで暖め、そして一晩攪拌する。その反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。その残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５１ｍｇ）を得る。

（実施例９）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

１−メチルインドール（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−２０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．３２ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴまで暖め、３．５時間攪拌し、そして−７８℃まで冷却する。これに、調製例３から得た生成物（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加える。その反応混合物をＲＴまで暖め、そして１．５時間攪拌する。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得る。

（実施例１０）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

１−メチルイミダゾール（０．１５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、０．６０ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして１．５時間攪拌する。これに、調製例３の生成物（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、さらに２時間攪拌する。この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖め、その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物（８０ｍｇ）として、表題化合物を得る。

（実施例１１）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ピリダジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．６７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、４．８ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌する。その反応混合物を、０．５時間にわたって、０℃まで暖める。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、ピリダジン（０．９４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、１５分間攪拌する。これに、調製例３の生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、さらに１時間攪拌する。この反応混合物を、一晩わたって、室温まで暖める。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３００ｍｇ）を得る。

（実施例１２）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

ヨードピリジン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、−５０℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、６．０ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌する。これに、調製例３の生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を滴下し、その反応混合物を、−５０℃で、さらに１．５時間攪拌する。この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖める。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を得る。

（実施例１３）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（４−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

工程１：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（５−ブロモ−４−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
５−ブロモピリジン（４５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および調製例３の生成物（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で予め冷却し（ドライアイス）新たに調製したＬＤＡ（２．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてＲＴで、一晩攪拌する。その反応を氷Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物（１８７ｍｇ）を得る。

工程２：
工程１の生成物（２２ｍｇ）を、ＣＨ_３ＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）およびＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（７Ｎ、１ｍＬ）中で、リンドラー触媒の存在下にて、１ａｔｍで、２時間水素化し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得る。

（実施例１４）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）

トルエン（１３ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（５０１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１．５９ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌する。−７８℃で、トルエン（２ｍｌ）中の調製例３の生成物（５０１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間攪拌する。ＲＴまで暖め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物を分取薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

（実施例１５）
（１，１−ジメチルエチル［２−［［［［６−［８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル］−２−ピリジニル］メチル］アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］カーバメート）

工程１：２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン
ＣＨ_３ＯＨ中の６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシルアルデヒド（５．３２ｇ、２８．５８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＢＨ_４（１．４６ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で、１時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、所望化合物を得る。

工程２：２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ピリジン
工程１の生成物（５．５４ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．９７ｇ、３２．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、イミダゾール（３．０１ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

工程３：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程２の生成物（３．２９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、７．２ｍｌ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間攪拌する。−７８℃で、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の調製例３の生成物（１．８４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃までゆっくりと暖める（約２時間）。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

工程４：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（６−ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
工程３の生成物（２．３４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩攪拌する。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

工程５：３−［６−（アジドメチル）−２−ピリジニル］−８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
工程４の生成物（４０４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（２７２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウンデク−７−エン（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し、ＲＴまで暖め、次いで、５０℃で、１時間攪拌する。ＲＴまで冷却し、そして一晩攪拌する。その反応をＨ_２Ｏおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。

工程６：３−［６−（アミノメチル）−２−ピリジニル］−８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＣＨ_３ＯＨ（１ｍｌ）中の７Ｎ ＮＨ_３の存在下にて、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_３ＯＨの混合物中の工程５の生成物（２７９ｍｇ）の懸濁液に、リンドラー触媒（４４ｍｇ）を加える。その混合物を、１ａｔｍで、１．５時間水素化し、セリットで濾過し、ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（３．５Ｎ）で洗浄し、そして濃縮して、所望化合物を得る。

工程７：
工程７の生成物（１５７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、アルゴン下にて、トリホスゲン（３４．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２２ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃まで加熱し、そして２．５時間攪拌する。ＲＴまで冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩攪拌する。その反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮する。その残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。

（実施例１６）
（Ｎ−（２−（アミノエチル）−Ｎ’−［［６−［８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル］−２−ピリジニル］メチル］尿素）

実施例１５（５３ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２およびＣＨ_３ＯＨ溶液に、ＲＴで、ＨＣｌ（エーテル中で１Ｎ、１．０ｍｌ）を加え、そしてＬＣ−ＭＳにより、実施例１５が完全に消費されるまで攪拌して、その塩酸塩として、表題化合物を得る。ＥＳＩ−ＭＳ ５５４．１（１００，Ｍ^＋）。

（実施例１７）
（３−［３−（アミノエチル）−２−ピリジニル］−８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール）

工程１：２−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジン
２−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（５．６３ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．９６ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、クロロギ酸エチル（３．１７ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間攪拌し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をＴＨＦ（９３ｍｌ）に溶解し、−７８℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１．１１ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下し、そして３０分間攪拌する。その反応を飽和ＮＨＣｌ_４でクエンチし、ＲＴで、１時間攪拌し、セリットで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

工程２：２−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ピリジン
実施例１５の工程２の手順に従って、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−メチルピリジン（３．６６ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５．８７ｇ、３８．９７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．３１ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ）を加えて、所望化合物（６．３８ｇ）を得る。

工程３：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール
実施例１５の工程３の手順に従って、工程２の生成物（６．３８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１４．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）および調製例３の生成物（７．６０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を使用して、所望生成物を得る。

工程４：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール
実施例１５の工程４の手順に従って、工程３の生成物（１２．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を使用して、所望生成物を得る。

工程５：３−［３−（アジドメチル）−２−ピリジニル］−８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
実施例１５の工程５の手順に従って、工程４の生成物（９５．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６７．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウンデク−７−エン（５２．９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、少ない方の生成物として、所望生成物を得る。

工程６：
実施例１５の工程６の手順に従って、工程５の生成物（６９ｍｇ）およびリンドラー触媒（７ｍｇ）を使用して、表題化合物を得る。

（実施例１８）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−［４−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール）

工程１：２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の４−アミノ−２−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．７５ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、一晩攪拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。

工程２：ジメチルエチル［２−［８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ−３．２．１］−オクト−３−イル］−４−ピリジニル］カーバメート
ＴＨＦ（２．７ｍｌ）中の工程１の生成物（２３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１．１２ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌する。−７８℃で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の調製例３の生成物（３３７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間攪拌し、ＲＴまで暖め、そして一晩攪拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

工程３：
工程２の生成物（４８．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、ＲＴで、ＬｉＡｌＨ_４（エーテル中で１Ｍ、０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして還流状態で、一晩攪拌する。室温まで冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（エーテル中で１．０Ｍ、０．２ｍｌ）を加え、そして還流状態で、５時間攪拌する。その反応をＨ_２Ｏ（０．０５ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、０．１ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（０．０５ｍｌ）でクエンチする。ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

（実施例１９）
（３−［６−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−ピリジニル］−８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール

工程１：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２，６−ジブロモピリジン（１２．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、２６．８ｍｌ、４２．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌する。−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の調製例３の生成物（９．２８ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間攪拌し、ＲＴまで暖め、そして一晩攪拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

工程２：１，１−ジメチルエチル［２−［６−［８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル］−２−ピリジニル］アミノエチル］カーバメート
１１０℃で、封管中にて、３．５時間にわたって、工程１の生成物（６４．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１２３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を攪拌する。ＲＴまで冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．３ｍｌ）を加え、そして１４０℃で、一晩加熱する。ＲＴまで冷却し、その反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

工程３：
工程２の生成物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＲＴで、２４時間にわたって、（エーテル中で１Ｎ、０．３６ｍｌ）を加える。ＨＣｌ（エーテル中で１Ｎ、０．３６ｍｌ）を加え、ＲＴで、１時間攪拌する。他のＨＣｌ（エーテル中で１Ｎ、０．３６ｍｌ）を加え、そして３０℃で、２４時間攪拌する。濃縮し、エーテルで処理し、そして濾過して、白色固形物として、表題化合物を得る。ＥＳＩ−ＭＳ４９７．１（１００、Ｍ^＋）。

（実施例２０）
（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−オール

実施例１（１６０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、ラネーニッケルを加える。８０℃まで加熱し、そして２０時間攪拌し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

式Ｉの化合物は、古典的なオピオイドレセプタの５０倍を超える選択性を示す。このＯＲＬ−１レセプタは、古典的なオピオイドレセプタ（すなわち、μ、κおよびδ）と高い程度の相同性を共有しているが、このＯＲＬ−１レセプタは、内生オピオイドで活性化されず、内生オピオイドは、このＯＲＬ−１レセプタを活性化しない。鎮咳剤として使用されるコデインおよび他のオピオイドは、ｍｕ−オピオイドを活性化することが知られており、副作用（例えば、呼吸抑制、便秘、耐性および身体的依存）を引き起こす。ＯＲＬ−１レセプタアゴニストは、このｍｕ−オピオイドを活性化せず、従って、オピオイドと比較して、優れた安全性プロフィールを生じると予想される。

式Ｉの化合物のＯＲＬ−１レセプタアゴニスト活性およびそれらの咳および呼吸に対する効果は、以下の試験により測定される。

（ノシセプチン結合アッセイ）
ＯＲＬ−１レセプタを発現するＣＨＯレセプタ細胞膜調製物（２ｍｇ）を、緩衝液（これは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび０．０２５％バシトラシンを含有する）中にて、［^１２５Ｉ］［Ｔｙｒ^１４］ノシセプチンの濃度を変えて（３〜５００ｐＭ）、インキュベートした。多数の研究にて、緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび０．０２５％バシトラシン）にて、アッセイを実行した。試料を、室温（２２℃）で、１時間インキュベートした。この膜に結合した放射標識リガンドを、Ｂｒａｎｄｅｌｌセルハーベスターを使用して、ＧＦ／Ｂフィルター（これは、０．１％ポリエチレンイミンに予浸した）で収穫し、そして５ｍｌの冷蒸留水で、５回洗浄した。１μＭノシセプチンの存在下で実行した類似のアッセイにより、平行して、非特異的結合を決定した。全てのアッセイ点は、全結合および非特異的結合を２回実行した。

Ｋ_ｉの計算は、当業者に周知の方法を使用して、行った。

本発明の化合物について、Ｋ_ｉ値は、０．６〜３０ｎＭの範囲であることが判明したが、１０ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有する化合物が好ましい。

いくつかの代表的な化合物のＫ_ｉ値を、以下の表で示す：

Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３３６（１９９７），ｐ．２３３−２４２で記述された手順を使用して、本発明の化合物のアゴニスト活性を決定した。これらの化合物のアゴニスト活性（ＥＣ_５０）は、２０〜２００ｎＭの範囲であると測定された。

（咳研究）
ノシセプチンアゴニストの効果は、Ｂｏｌｓｅｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５）１１４，７３５〜７３８の方法に従って、モルモット（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ）において、カプサイチンで誘発した咳で評価する（また、ＭｃＬｅｏｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００１）１３２，１１７５〜１１７８を参照）。このモデルは、潜在的な鎮咳薬の活性を評価する広く使用されている方法である。一晩絶食したオスＨａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜４５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を１２”×１４”の透明チャンバに入れる。これらの動物をエアロゾル化カプサイチン（３００μｍ、４分間）（これは、ジェット噴霧器で製造した）（Ｐｕｒｉｔａｎ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）に晒して、咳の反射を誘発させた。各モルモットを、カプサイチンに１回だけ晒した。このチャンバ内に置いたマイクロフォンにより、咳の回数を検出し、訓練を受けた監視員が検証した。このマイクロフォンからの信号を、咳の回数を記録するポリグラフに中継した。ビヒクル（メチルセルロース１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）または試験化合物のいずれかを、エアロゾル化カプサイチンの２時間前に与えた。陽性コントロールとして、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の鎮咳活性もまた、試験した。

（呼吸測定）
体重４５０〜５５０ｇのＨａｒｔｌｅｙモルモットについて、研究を実行した。これらの動物を、水とリチウムを与えたこと以外は、一晩絶食した。これらのモルモットを全身ヘッドアウトプレチスモグラフに置き、動物の頭にゴム製カラーを付けて、モルモットとプレチスモグラフとの間の気密にした。このプレチスモグラフの壁にある１インチの穴を覆うワイヤメッシュスクリーンを横切る差圧として、気流を測定した。プリアンプ回路および肺機能コンピュータ（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ．，モデルＸＡ）を使用して、この気流の信号を、容量に比例した信号に統合した。このプレチスモグラフにへッドチャンバを装着し、研究の持続期間にわたって、このヘッドチャンバを通って、加圧気体源（２１％のＯ_２、残りはＮ_２）からの空気を循環させた。モルモットが循環空気を吸っている間、全ての呼吸測定を行った。

各動物からの容量信号をデータ受信／分析システム（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，モデルＸＡ）に送り、これは、呼吸ごとの一回換気量および呼吸数を計算した。これらの信号を、モニターで視覚的に表示した。一回換気量および呼吸数は、毎分の平均値として、記録した。

これらのモルモットを、このプレチスモグラフにて、３０分間平衡させた。この３０分間の最後に、ベースライン測定値を得た。次いで、これらのモルモットをプレチスモグラフから取り出し、試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはメチルセルロースビヒクル偽薬（２ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を経口投薬した。投薬直後、これらのモルモットをプレチスモグラフに入れ、そのヘッドチャンバと循環空気とを再連結し、処置の３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に、呼吸変数（一回換気量（Ｖ_Ｔ）、呼吸数（ｆ）および毎分換気量（ＭＶ＝Ｖ_Ｔ×ｆ））を測定した。この研究は、ＡＣＵＣプロトコル＃９６０１０３の下で、実行した。

式Ｉの３種の化合物のうちの１種は、本発明の方法（好ましくは、１方法）で投与できる。

本発明の化合物は、鎮咳活性を示し、それにより、これらは、哺乳動物の咳を抑制するのに有用となる。咳を処置する哺乳動物には、咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置するために、１種またはそれ以上の追加薬剤と共に、式Ｉの少なくとも１種のノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニストが投与され得、この追加薬剤は、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ_３阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３タキキニン受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡ_Ｂアゴニストからなる群から選択される。好ましくは、本発明の組合せは、式Ｉの１種の化合物と、１〜３種の追加薬剤、好ましくは、１〜２種の追加薬剤、さらに好ましくは、１種の追加薬剤を含有する。

抗ヒスタミン薬の非限定的な例には、以下が挙げられる：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（これはまた、ＳＣＨ−３４１１７としても、知られている）、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、ピキュマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。

ヒスタミンＨ_３レセプタアンタゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる：チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピン。他の化合物は、公知方法により、Ｈ_３レセプタでの活性を容易に評価できるが、これらの方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが挙げられ、これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号で記述されている。他の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用するが、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ−Ｈ_３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３８，ｐａｇｅｓ ６１０〜６１３（１９９０）で記述されている。

「ロイコトリエン阻害剤」との用語は、ロイコトリエンの作用または活性を阻害し、制限し、遅延させるか、そうでなければ、相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。ロイコトリエン阻害剤の非限定的な例には、以下が挙げられる：モンテルカスト［Ｒ−（Ｅ）］−１［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］フェニル］−３［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］−メチル］シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＥＰ ０ ４８０ ７１７で記述されている）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＷＯ ９７／２８７９７および米国特許第５，２７０，３２４号で記述されている）；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］−ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＷＯ ９７／２８７９７および米国特許第５、４７２、９６４号で記述されている）；プランルカスト、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド）（これは、ＷＯ ９７／２８７９７およびＥＰ １７３，５１６で記述されている）；ザフィルルカスト、（シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−インドール−５−カーバメート）（これは、ＷＯ９７／２８７９７およびＥＰ １９９，５４３で記述されている）；および［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（これは、米国特許第５，２９６，４９５号および日本特許ＪＰ０８３２５２６５ Ａで記述されている）。

「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」との用語は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、制限し、遅延させるか、そうでなければ、相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の非限定的な例には、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８およびＡＢＴ ７６１が挙げられる。

β−アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる：アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ペルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリン。

キサンチン誘導体の非限定的な例には、テオフィリンがある。

α−アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例には、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよび擬似エフェドリン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメタゾリン）、およびシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が挙げられる。

肥満細胞安定剤の非限定的な例には、ネドクロミルナトリウムがある。

鎮咳薬の非限定的な例には、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、クロフェジアノールおよびノスカピンが挙げられる。

去痰薬の非限定的な例には、グアイフェネシンがある。

ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３タキキニン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ４８９６８が挙げられる。

ＧＡＢＡ_Ｂアゴニストの非限定的な例には、バクロフェンおよび３−アミノプロピル−ホスフィン酸が挙げられる。

本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。

座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単位用量に細分される。

単位用量の製剤中での式Ｉの活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで、変えられ得るかまたは調節され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および処置する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。一般に、処置は、この化合物の最適用量未満であるさらに少ない投薬量で、開始される。その後、この投薬量は、その状況で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全毎日投薬量は、もし望ましいなら、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、痛み、不安、鬱病、喘息またはアルコール乱用を軽減するために、２回〜４回に分割した用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。これらの化合物は、この投薬量範囲内で投与するとき、非毒性である。

式ＩのノシセプチンレセプタＯＲＬ−１アゴニストを１種またはそれ以上の追加薬剤と組み合わせて投与するとき、式Ｉの化合物および追加薬剤は、別々に投与できるものの、好ましくは、組合せ剤形（例えば、単一錠剤）で投与される。これらの追加薬剤は、咳、アレルギーまたは喘息の症状を軽減するのに有効な量、好ましくは、単位用量あたり、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで、投与される。典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜１０００ｍｇ／日である。他の薬剤の典型的な投薬量は、文献、例えば、Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅから決定され得る。

以下は、本発明の化合物を含有する製薬剤形の例である。当業者は、このような剤形が１種またはそれ以上の追加活性成分を含有するするように容易に変形できることを認識している。本発明の範囲は、その製薬組成物局面にて、提示された実施例には限定されない。

（製薬剤形実施例）
（実施例Ａ−錠剤）

（製造方法）
適当な混合機にて、品目番号１および２を、１０〜１５分間混合する。この混合物を品目番号３と共に顆粒化する。湿らした顆粒を、必要なら、粗いふるい（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通して粉砕する。乾燥した顆粒を、必要なら、ふるい分けし、そして品目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合する。その混合物を適当な大きさまで圧縮して、適当な錠剤機で秤量する。

（実施例Ｂ−カプセル）

（製造方法）
適当な配合機にて、品目番号１、２および３を、１０〜１５分間混合する。品目番号４を加え、１〜３分間混合する。その混合物を、適当なカプセル化機械にて、適当なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (6)

1. 次式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
   

   

   ここで、
   Ｒは、Ｒ^４−ヘテロアリールまたは
   

   

   であり、ヘテロアリールは、５個または６個の原子の環式芳香族基または９個または１０個の原子の二環式基を意味し、これらは、１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
   Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；
   Ｒ^２およびＲ^３は、別個に、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される；
   Ｒ^４は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＲ^５および１−ピペラジニルからなる群から選択される；
   ｎは、０、１、２または３である；
   Ｒ^５およびＲ^６は、別個に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から選択される；そして
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである、
   化合物。
2. Ｒが、２−ピリミジニル、５−エチル−２−ピリミジニル、４−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル、２−ピリジルまたは６−メトキシ−２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、Ｈまたは−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、２−クロロであり、そしてＲ^３が、２−クロロである、請求項１に記載の化合物。
5. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
   

   

   。
6. 次式により表わされる、化合物：
   

   

   。