JP4250071B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ライトニング化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
多くの人が、肌の色を白く保つことを望んでいるが、その反面、近年多種の美白化粧料が開発されることによって現れてきた異様な肌の白さ、あるいは違和感のある肌の白さに抵抗を覚える人も存在し、色白でありながら、自然な感じのする美白が望まれるようになってきている。この様な目的の皮膚外用剤としては、近年「ライトニング化粧料」と称する化粧料分野が一般的になりつつある（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。しかしながら、ライトニング化粧料の概念は構築されているものの、その実体を担う有効成分が存在しなかったため、実効のあるものが無いと言わざるを得ない状況にあった。この様な効果を奏するためには、過剰ではない、適度なメラニン産生抑制効果と、優れた整肌効果と、優れた保湿効果とを併せ持つことが必要であると言われているが、この様な素材、及びこの様な効果を奏する成分の組合せについては未だ知られていない。
メラニン産生を抑制する成分である「美白剤」としては、プラセンターエキス、エラグ酸及びその塩、アスコルビン酸及びその誘導体、トラネキサム酸及びその塩、コウジ酸及びその塩、アルブチン及びその塩、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及びその塩等が既に開発されている（例えば、非特許文献１参照）。
一方、後記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩、例えばメチルオフィオポゴナノンＢは、バクモンドウ（麦門冬）等に含有されていることが知られており（例えば、非特許文献２参照）、その単離方法も既に知られている。
バクモンドウは漢方生薬で津液改善の目的で広く使用されている（例えば、特許文献４参照）。又、化粧料等の皮膚外用剤の分野でも、保湿性のある有効成分として（例えば、特許文献５参照）、メラニン産生抑制剤として（例えば、特許文献６参照）、脂質分解剤として（例えば、特許文献６参照）含有させることが既に知られている。
バクモンドウは漢方生薬で津液改善の目的で広く使用されている（例えば、特許文献４参照）。又、化粧料等の皮膚外用剤の分野でも、保湿性のある有効成分として（例えば、特許文献５参照）、メラニン産生抑制剤として（例えば、特許文献６参照）、脂質分解剤として（例えば、特許文献６参照）含有させることが既に知られている。
武田ら監修「化粧品の有用性 評価技術の進歩と将来展望」、株式会社薬事日報社、２００１年３月３１日
Watanabe Yoshiaki et. al. ,Chemical & Pharmaceutical Bulltin, (1985), 33(12), 5358-5363
特開２００３−３１２７１４号公報
特表２０００−５０２３５９号公報
特開平０８−４８６２０１号公報
特開２０００−１０３７１８号公報
特開平１１−２９９６８号公報
特開２０００−１０３７１８号公報
本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、過剰なメラニン産生を抑制し、自然な感じを維持しながら、美白作用を発揮する、実質的なライトニング化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
上記課題を解決するために、本発明者らは、実質的なライトニング化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を求めて、鋭意研究を重ねた結果、後記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有する皮膚外用剤が、所望の特性を備えていることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（１）で表される化合物（以下、これを化合物（Ａ）ということがある。）及び／又はその塩０．００５〜５質量％と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩０．１〜０．５質量％とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４個のアルキル基若しくはアルキルオキシ基又は水素原子を表
し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に炭素数１〜４個のアルキル基又は水素原子を表す。）
（２）化合物（Ａ）が、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）化合物（Ａ）及び／又はその塩の起源が、バクモンドウのエキスであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記エキスが、バクモンドウを溶剤抽出する工程を経て得られたものであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）ライトニング化粧料であることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に炭素数１〜４個のアルキル基又は水素原子を表す。）
（２）化合物（Ａ）が、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）化合物（Ａ）及び／又はその塩の起源が、バクモンドウのエキスであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記エキスが、バクモンドウを溶剤抽出する工程を経て得られたものであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）ライトニング化粧料であることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４個のアルキル基若しくはアルキルオキシ基又は水素原子を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４個のアルキル基又は水素原子を表す。）
（２）化合物（Ａ）が、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）化合物（Ａ）及び／又はその塩の起源が、バクモンドウのエキスであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記エキスが、バクモンドウを溶剤抽出する工程を経て得られたものであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）化合物（Ａ）及び／又はその塩の濃度が、０．１ｍＭ以上であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）化合物（Ａ）及び／又はその塩の含有量が、０．００１質量％以上であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（７）４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩の含有量が、０．０５〜５質量％であることを特徴とする、（１）〜（６）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（８）美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（７）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（９）ライトニング化粧料であることを特徴とする、（８）に記載の皮膚外用剤。
（２）化合物（Ａ）が、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）化合物（Ａ）及び／又はその塩の起源が、バクモンドウのエキスであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記エキスが、バクモンドウを溶剤抽出する工程を経て得られたものであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）化合物（Ａ）及び／又はその塩の濃度が、０．１ｍＭ以上であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）化合物（Ａ）及び／又はその塩の含有量が、０．００１質量％以上であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（７）４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩の含有量が、０．０５〜５質量％であることを特徴とする、（１）〜（６）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（８）美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（７）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（９）ライトニング化粧料であることを特徴とする、（８）に記載の皮膚外用剤。
本発明によれば、過剰なメラニン産生を抑制し、自然な感じを維持しながら、美白作用
を発揮する「ライトニング化粧料」が具現化できる。
を発揮する「ライトニング化粧料」が具現化できる。
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である化合物（Ａ）及び／又はその塩について
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩を必須成分として含有する。
前記一般式（１）において、Ｒ１はアルキル基若しくはアルキルオキシ基又は水素原子を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜４個のアルキル基であることが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。この内、特に好ましくは、メチル基である。
アルキルオキシ基としては、炭素数１〜４個のアルキルオキシ基であることが好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、１−メチルエチルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、１−メチルプロピルオキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルエチルオキシ基等が挙げられる。この内、特に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアルキル基又は水素原子を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜４個のアルキル基であることが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。この内、特に好ましくは、メチル基である。
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩を必須成分として含有する。
前記一般式（１）において、Ｒ１はアルキル基若しくはアルキルオキシ基又は水素原子を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜４個のアルキル基であることが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。この内、特に好ましくは、メチル基である。
アルキルオキシ基としては、炭素数１〜４個のアルキルオキシ基であることが好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、１−メチルエチルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、１−メチルプロピルオキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルエチルオキシ基等が挙げられる。この内、特に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアルキル基又は水素原子を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜４個のアルキル基であることが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。この内、特に好ましくは、メチル基である。
化合物（Ａ）としては、メチルオフィオポゴナノンB（methylophiopogonanone B；２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；以下、「化合物１」ということがある。）、２，３−ジヒドロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下、「化合物２」ということがある。）、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下、「化合物３」ということがある。）、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下、「化合物４」ということがある。）が好ましく例示でき、中でもメチルオフィオポゴナノンＢが特に好ましく例示できる。
化合物（Ａ）は、そのまま使用することもできるし、種々の塩基性化合物とともに処理して、塩と為して使用することもできる。
塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定は受けず適用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。特に好ましいものは調製が容易なアルカリ金属塩である。
塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定は受けず適用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。特に好ましいものは調製が容易なアルカリ金属塩である。
本発明の皮膚外用剤において、化合物（Ａ）及び／又はその塩は一種を単独で含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
かかる化合物（Ａ）及び／又はその塩は精製されたものであってもよいが、化合物（Ａ）及び／又はその塩を有効量含む植物のエキスもしくはその分画物等であってもよい。
このような植物としては、ユリ科（Liliaceae）のジャノヒゲ属(Ophiopogon)植物、例えば、ジャノヒゲ (Ophiopogon japonicus Ker-Gawler）、オオバジャノヒゲ （Ophiopogon planiscapus Nigrescens（Ophiopogon planiscapus Ebony Knight)）、ナガバジャノヒゲ （Ophiopogon ohwii Okuyama）又はノシラン(Ophiopogon jaburan Lodd.)等を挙げ
ることができる。
化合物（Ａ）及び／又はその塩の抽出に用いる植物としては、植物体全体であってもよく、化合物（Ａ）及び／又はその塩を含む一部であってもよい。例えば、好ましくは、ユリ科ジャノヒゲ属植物の塊状根であるバクモンドウの抽出物を精製分画することにより得ることができる。化合物（Ａ）及び／又はその塩の同定は、Ｘ線解析又は後述する標準物質を用いたＨＰＬＣにより行うことができる。
このような植物としては、ユリ科（Liliaceae）のジャノヒゲ属(Ophiopogon)植物、例えば、ジャノヒゲ (Ophiopogon japonicus Ker-Gawler）、オオバジャノヒゲ （Ophiopogon planiscapus Nigrescens（Ophiopogon planiscapus Ebony Knight)）、ナガバジャノヒゲ （Ophiopogon ohwii Okuyama）又はノシラン(Ophiopogon jaburan Lodd.)等を挙げ
ることができる。
化合物（Ａ）及び／又はその塩の抽出に用いる植物としては、植物体全体であってもよく、化合物（Ａ）及び／又はその塩を含む一部であってもよい。例えば、好ましくは、ユリ科ジャノヒゲ属植物の塊状根であるバクモンドウの抽出物を精製分画することにより得ることができる。化合物（Ａ）及び／又はその塩の同定は、Ｘ線解析又は後述する標準物質を用いたＨＰＬＣにより行うことができる。
バクモンドウの抽出物としては、極性の高い溶剤によって抽出された抽出物が特に好ましく例示できる。極性の高い溶剤としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、蟻酸メチル等のエステル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、１，３−ブタンジオール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水等が好ましく例示できる。これらの内では、アルコール類がより好ましく、中でもエタノールが特に好ましい。なお、上記溶剤は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
抽出は、通常、植物体又はその一部に対して１〜１０質量倍の溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。抽出後は、必要に応じて、減圧濃縮等をして溶剤を除去することができる。溶剤除去した抽出物は、酢酸エチルと水等で液液抽出したり、クロロホルム−メタノール等を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製したりすることにより、化合物（Ａ）を単離することができる。
化合物（Ａ）及び／又はその塩の本発明の皮膚外用剤における、好ましい濃度は、０．１ｍＭ以上、更に好ましくは０．５ｍＭ以上である。または、化合物（Ａ）及び／又はその塩の本発明の皮膚外用剤における、好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．００１〜１０質量％であり、更に好ましくは、０．００５〜５質量％である。これは、少なすぎるとメラノサイトのデンドライト伸長抑制効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、いたずらに処方の自由度を阻害する場合があるからである。
（製造例１）
バクモンドウ３ｋｇを細切し、エタノール１０ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残留物に１ｌの酢酸エチルと水を加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：１→７０：３０で精製し、化合物１を２２５ｍｇ得た。更に、これ以外の分画の精製を重ね、化合物２を２１ｍｇ、化合物３を１５ｍｇ、化合物４を９ｍｇ得た。これらの化合物の構造はＸ線解析により構造を決定した。
バクモンドウ３ｋｇを細切し、エタノール１０ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残留物に１ｌの酢酸エチルと水を加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：１→７０：３０で精製し、化合物１を２２５ｍｇ得た。更に、これ以外の分画の精製を重ね、化合物２を２１ｍｇ、化合物３を１５ｍｇ、化合物４を９ｍｇ得た。これらの化合物の構造はＸ線解析により構造を決定した。
（製造例２）
バクモンドウ３ｋｇを細切し、エタノール１０ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残留物を水５００ｍｌに溶解させ、イオン交換樹脂であるダイヤイオン（登録商標）ＨＰ−２０（三菱化学株式会社製）を充填したカラムにチャージし、３ｌの水を流して、水洗した後、エタノール２ｌを流して溶出させた。溶出分から溶剤を除去し、アモルファスとして、エキスを１７４ｇ得た。このエキスをＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ（株式会社島津製作所製）、溶出液：３０％アセトニトリル水溶液、検出：紫外部２２０ｎｍ）で分析し、標準物質（単離品をイソプロピルアルコールから再結晶化し、１Ｈ−ＮＭＲの帰属を確認したもの）を用いた絶対検量線により定量したところ、９．７質量％の化合物１を含有していた。
バクモンドウ３ｋｇを細切し、エタノール１０ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残留物を水５００ｍｌに溶解させ、イオン交換樹脂であるダイヤイオン（登録商標）ＨＰ−２０（三菱化学株式会社製）を充填したカラムにチャージし、３ｌの水を流して、水洗した後、エタノール２ｌを流して溶出させた。溶出分から溶剤を除去し、アモルファスとして、エキスを１７４ｇ得た。このエキスをＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ（株式会社島津製作所製）、溶出液：３０％アセトニトリル水溶液、検出：紫外部２２０ｎｍ）で分析し、標準物質（単離品をイソプロピルアルコールから再結晶化し、１Ｈ−ＮＭＲの帰属を確認したもの）を用いた絶対検量線により定量したところ、９．７質量％の化合物１を含有していた。
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩について
本発明の皮膚外用剤は、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩（以下、「４−ｎ−ブチルレゾルシノール等」ということがある。）を含有する。４−ｎ−ブチルレゾルシノール等は、メラニン産生を抑制する美白成分であることが知られている（例えば、前記非特許文献１参照）。
本発明の皮膚外用剤は、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩（以下、「４−ｎ−ブチルレゾルシノール等」ということがある。）を含有する。４−ｎ−ブチルレゾルシノール等は、メラニン産生を抑制する美白成分であることが知られている（例えば、前記非特許文献１参照）。
４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、常法に従って製造することができ、例えば、Lille,
J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って、製造することができる。即ち、レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法や、レゾルシンとｎ−ブチルアルコールとを２００〜４００℃の高温下で縮合させる方法が例示できる。
J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って、製造することができる。即ち、レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法や、レゾルシンとｎ−ブチルアルコールとを２００〜４００℃の高温下で縮合させる方法が例示できる。
４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、種々の塩基性化合物と反応させることにより、塩とすることができる。
このような塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの塩の内、特に好ましいものはアルカリ金属塩であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。
このような塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの塩の内、特に好ましいものはアルカリ金属塩であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。
本発明の皮膚外用剤において、４−ｎ−ブチルレゾルシノール等は一種を単独で含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
本発明の皮膚外用剤中における４−ｎ−ブチルレゾルシノール等の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０５〜５質量％であることが好ましく、０．１〜０．５質量％が更に好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。
＜３＞本発明の皮膚外用剤について
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする。
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常、皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。
この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリ
セリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、
脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、
ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン、ポリグルコシルエトキシメタクリレート、ポリグリコシルエトキシメタクリレート、ポリメタクリロイルリジン等のポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマー、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、
グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、
フェノキシエタノール等の防腐剤、
表面を処理されていても良いマイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類
、
表面を処理されていても良いベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、
表面を処理されていても良い雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、
レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、
ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等が好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする。
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常、皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。
この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリ
セリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、
脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、
ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン、ポリグルコシルエトキシメタクリレート、ポリグリコシルエトキシメタクリレート、ポリメタクリロイルリジン等のポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマー、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、
グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、
フェノキシエタノール等の防腐剤、
表面を処理されていても良いマイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類
、
表面を処理されていても良いベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、
表面を処理されていても良い雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、
レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、
ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等が好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、かかる任意成分と前述の必須成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。
なお、本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩と４−ｎ−ブチルレゾルシノール等との組み合わせによる効果が損なわれない限り、これらの成分以外の美白成分を含んでいてもよい。
本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与する形態の種類の組成物であれば特段の限定無く適用することができ、例えば、皮膚外用医薬、化粧料、雑貨等が好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。化粧料としては、美白化粧料が好ましく、美白化粧料では所謂ライトニング化粧料が特に好ましい。これは、本発明の皮膚外用剤の持っている、自然に見える美白作用（ライトニング作用）という特徴のためである。本発明の皮膚外用剤の剤形も特に制限されず、化粧水、エッセンス、乳液、クリーム等が挙げられる。
前記任意の成分の内、特に好ましいものとしては、第一に、１，３−ブタンジオール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール等の抗菌性多価アルコールであり、第二にポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン、ポリグルコシルエトキシメタクリレート、ポリグリコシルエトキシメタクリレート、ポリメタクリロイルリジン等のポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーである。
本発明において「抗菌性」とは、狭義の抗菌性（antimicrobial）と、静菌性（bacteriostatic又はfungistatic）とを包含した意味であり、殺菌作用を有するか、又は微生物の生育を抑える作用を有する多価アルコールは、本発明にいう「抗菌性」である。
抗菌性多価アルコールとしては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されないが、、前記した多価アルコールのような比較的炭素鎖の長い直鎖アルキルジオール類等が例
示でき、これらの何れもが本発明の皮膚外用剤では使用可能である。抗菌性多価アルコールの含有量としては、皮膚外用剤全量に対して、総量で、１〜１０質量％が好ましい。かかる成分を含有させることにより、皮膚に対して刺激発現を誘発することがあるパラベン等の防腐剤を使用せずに製剤化することができ、これにより肌を滑らかにさせ、ライトニング効果を高めることができる。
示でき、これらの何れもが本発明の皮膚外用剤では使用可能である。抗菌性多価アルコールの含有量としては、皮膚外用剤全量に対して、総量で、１〜１０質量％が好ましい。かかる成分を含有させることにより、皮膚に対して刺激発現を誘発することがあるパラベン等の防腐剤を使用せずに製剤化することができ、これにより肌を滑らかにさせ、ライトニング効果を高めることができる。
ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーとしては、ポリアクリル酸構造を基体とすることもできるが、ポリメタクリル酸構造を基体とするものが好ましく、前記親水性基としては、糖残基、アミノ酸残基、ホスホリル基を有する基等が好適に例示できる。かかるポリマー又はコポリマーはアクリル酸又はメタクリル酸に、所望により触媒を共存させ、糖のアセチル化体又はブロモ化体を反応させて得られる（メタ）アクリル酸誘導体、アクリル酸又はメタクリル酸を塩化チオニル等で酸塩化物へ誘導し、アミノ酸と縮合させさせて得られる（メタ）アクリル酸誘導体、クロロアルコールとアクリル酸又はメタクリル酸をエステル化し、アミノ酸やホスホリルコリンと縮合させさせて得られる（メタ）アクリル酸誘導体等を、溶液重合等で重合させることにより得ることができる。また、これらの何れにも市販品が存するので、かかる市販品を購入して使用することもできる。かかるポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０１〜５質量％である。かかる成分は、皮膚表面の含水量を向上させ、それにより、ライトニング効果をより顕著に発揮させる作用を有する。
以下に、実施例を挙げて本発明について更に具体的に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
＜試験例１＞デンドライトの伸長抑制作用
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、デンドライトの伸長抑制作用を調べた。
（試薬類）細胞・基礎培地・試薬は倉敷紡績株式会社より購入した。
（細胞）正常ヒトメラノサイト
（培地）基礎培地（Medium 154S）に下記の試薬を添加したもの。
（試薬）増殖添加剤：ウシ脳下垂体抽出液（BPE）（培地中の最終濃度 0.4% v/v）、ウシ胎児血清（FBS）（培地中の最終濃度 0.5% v/v）、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞増殖因子（rFGF-B）（培地中の最終濃度 3 ng/ml）、ハイドロコーチゾン（培地中の最終濃度 0.18 μg/ml）、インスリン（培地中の最終濃度 5 μg/ml）、トランスフェリン（培地中の最終濃度 5 μg/ml）、ホルボール １２−ミリスタート １３−アセタート（PMA）（培地中の最終濃度 10 ng/ml）、ヘパリン（培地中の最終濃度 3 μg/ml）、PSA溶液（ペニシリン濃度50,000 Unit/ml、ストレプトマイシン濃度50 μg/ml、アンフォテリシンB濃度12.5 μg/mlの混合溶液。培地500 mlに対して1 ml添加。）
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、デンドライトの伸長抑制作用を調べた。
（試薬類）細胞・基礎培地・試薬は倉敷紡績株式会社より購入した。
（細胞）正常ヒトメラノサイト
（培地）基礎培地（Medium 154S）に下記の試薬を添加したもの。
（試薬）増殖添加剤：ウシ脳下垂体抽出液（BPE）（培地中の最終濃度 0.4% v/v）、ウシ胎児血清（FBS）（培地中の最終濃度 0.5% v/v）、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞増殖因子（rFGF-B）（培地中の最終濃度 3 ng/ml）、ハイドロコーチゾン（培地中の最終濃度 0.18 μg/ml）、インスリン（培地中の最終濃度 5 μg/ml）、トランスフェリン（培地中の最終濃度 5 μg/ml）、ホルボール １２−ミリスタート １３−アセタート（PMA）（培地中の最終濃度 10 ng/ml）、ヘパリン（培地中の最終濃度 3 μg/ml）、PSA溶液（ペニシリン濃度50,000 Unit/ml、ストレプトマイシン濃度50 μg/ml、アンフォテリシンB濃度12.5 μg/mlの混合溶液。培地500 mlに対して1 ml添加。）
（試験方法）
・正常ヒトメラノサイトを、上記培地（198μｌ）を入れた４８穴マイクロプレートに播種し（３０００細胞／ウェル）、３７℃で培養した。
・２４時間後に培地中の最終濃度が０ｍＭ（対照）、０．１ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭの濃度となるように製造例１で製造した化合物１をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、サンプル溶液とし、これらのサンプル溶液１μｌに培地９μｌを添加し、この内、２μｌをマイクロプレートの各ウェルに添加し、培養を続けた。
・サンプル添加２４時間後にデンドライトの長さを観察した。
・正常ヒトメラノサイトを、上記培地（198μｌ）を入れた４８穴マイクロプレートに播種し（３０００細胞／ウェル）、３７℃で培養した。
・２４時間後に培地中の最終濃度が０ｍＭ（対照）、０．１ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭの濃度となるように製造例１で製造した化合物１をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、サンプル溶液とし、これらのサンプル溶液１μｌに培地９μｌを添加し、この内、２μｌをマイクロプレートの各ウェルに添加し、培養を続けた。
・サンプル添加２４時間後にデンドライトの長さを観察した。
（結果）
結果を表１に示す。対照では増殖因子の添加効果によってデンドライトが伸長しているが、化合物１添加群では伸長が抑制されていることがわかる。この作用は、化合物１の濃度が少なくとも０．１ｍＭの場合で確認でき、同０．５ｍＭを境に特に顕著であることが判る。
結果を表１に示す。対照では増殖因子の添加効果によってデンドライトが伸長しているが、化合物１添加群では伸長が抑制されていることがわかる。この作用は、化合物１の濃度が少なくとも０．１ｍＭの場合で確認でき、同０．５ｍＭを境に特に顕著であることが判る。
＜試験例２＞
製造例２で作製したエキスを用いて、化合物１の培地中での最終濃度が０．５ｍＭになるように添加量を調製して、試験例１と同様にしてデンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果は、デンドライトの長さが３９±１５μｍであり、エキスの状態であっても、化合物１の所定量が確保できれば、デンドライトの伸長抑制作用が得られることが判る。
製造例２で作製したエキスを用いて、化合物１の培地中での最終濃度が０．５ｍＭになるように添加量を調製して、試験例１と同様にしてデンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果は、デンドライトの長さが３９±１５μｍであり、エキスの状態であっても、化合物１の所定量が確保できれば、デンドライトの伸長抑制作用が得られることが判る。
＜試験例３＞
化合物２〜４についても培地中での最終濃度が０．５ｍＭの条件で、試験例１と同様にしてデンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果を表２に示す。これより化合物１以外の化合物（Ａ）も、デンドライトの伸長抑制作用を有することが判る。
化合物２〜４についても培地中での最終濃度が０．５ｍＭの条件で、試験例１と同様にしてデンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果を表２に示す。これより化合物１以外の化合物（Ａ）も、デンドライトの伸長抑制作用を有することが判る。
＜試験例４＞
化合物（Ａ）と、４−ｎ−ブチルレゾルシノールの併用の効果を、メラノーマＢ−１６細胞（東北大学医学部富田研究室から入手）を用いて検討した。化合物１と各種濃度の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを加えた１５％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）加ＭＥＭ（改変イーグル培地）をマイクロタイタープレートの各ウェルに入れ、各ウェルに５×１０５個／ｍｌのドーズでメラノーマＢ−１６細胞を播き、４８時間培養した。遠心分離で細胞を集め、培地で２回洗浄した後、細胞の色と数をスコアを用いて判定した。
判定としては、化合物１も４−ｎ−ブチルレゾルシノールも加えずに培養したものを対照に用い、色は、スコア０：対照と同じ、スコア１：対照よりやや薄い、スコア２：対照より明らかに薄い、スコア３：細胞が殆ど白い、スコア４：細胞が白い、の基準で、細胞数は、スコア０：細胞が殆ど死滅、スコア１：細胞が９割方死滅、スコア２：細胞が半分程度死滅、スコア３：細胞が少し死滅、スコア４：細胞数が対照と変わらない、の基準で行った。結果を表３に示す。これより、化合物１が存在することにより、細胞死が抑制さ
れていることがわかる。この様な作用は化合物１のメラノサイトのデンドライト抑制作用と良く一致している。
化合物（Ａ）と、４−ｎ−ブチルレゾルシノールの併用の効果を、メラノーマＢ−１６細胞（東北大学医学部富田研究室から入手）を用いて検討した。化合物１と各種濃度の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを加えた１５％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）加ＭＥＭ（改変イーグル培地）をマイクロタイタープレートの各ウェルに入れ、各ウェルに５×１０５個／ｍｌのドーズでメラノーマＢ−１６細胞を播き、４８時間培養した。遠心分離で細胞を集め、培地で２回洗浄した後、細胞の色と数をスコアを用いて判定した。
判定としては、化合物１も４−ｎ−ブチルレゾルシノールも加えずに培養したものを対照に用い、色は、スコア０：対照と同じ、スコア１：対照よりやや薄い、スコア２：対照より明らかに薄い、スコア３：細胞が殆ど白い、スコア４：細胞が白い、の基準で、細胞数は、スコア０：細胞が殆ど死滅、スコア１：細胞が９割方死滅、スコア２：細胞が半分程度死滅、スコア３：細胞が少し死滅、スコア４：細胞数が対照と変わらない、の基準で行った。結果を表３に示す。これより、化合物１が存在することにより、細胞死が抑制さ
れていることがわかる。この様な作用は化合物１のメラノサイトのデンドライト抑制作用と良く一致している。
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌して可溶化し、攪拌冷却して化粧水１を得た。同様にして、化粧水１の化合物１を水に置換した比較例１の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料１で、左半顔を比較例１の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌して可溶化し、攪拌冷却して化粧水１を得た。同様にして、化粧水１の化合物１を水に置換した比較例１の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料１で、左半顔を比較例１の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
１，２−ヘキサンジオール ３ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物１ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物１ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
＜実施例２＞
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水２を実施例１と同様にして作製した。同様にして、化粧水２の化合物２を水に置換した比較例２の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料２で、左半顔を比較例２の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美
しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水２を実施例１と同様にして作製した。同様にして、化粧水２の化合物２を水に置換した比較例２の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料２で、左半顔を比較例２の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美
しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
１，２−ヘキサンジオール ３ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物２ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物２ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
＜実施例３＞
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水３を実施例１と同様にして作製した。同様にして、化粧水３の化合物３を水に置換した比較例３の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料３で、左半顔を比較例３の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水３を実施例１と同様にして作製した。同様にして、化粧水３の化合物３を水に置換した比較例３の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料３で、左半顔を比較例３の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
１，２−ヘキサンジオール ３ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物３ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物３ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
＜実施例４＞
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水４を実施例１と同様にして作製した。同様にして、化粧水４の化合物４を水に置換した比較例４の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料４で、左半顔を比較例４の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水４を実施例１と同様にして作製した。同様にして、化粧水４の化合物４を水に置換した比較例４の化粧水を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー５名に渡し、右半顔を化粧料４で、左半顔を比較例４の化粧水で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
１，２−ヘキサンジオール ３ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物４ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
１，３−ブタンジオール ５ 質量部
グリセリン ２ 質量部
フェノキシエタノール ０．５ 質量部
化合物４ ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ 質量部
エタノール ５ 質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量部
ポリメタクリロイルリジン ０．１ 質量部
ポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン ０．１ 質量部
ポリグリコシルエトキシメタクリレート ０．１ 質量部
水 ８３．７５ 質量部
本発明は、自然な美しさを具現化する美白化粧料に応用できる。
Claims (6)
- 下記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩０．００５〜５質量％と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩０．１〜０．５質量％とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に炭素数１〜４個のアルキル基又は水素原子を表す。） - 一般式（１）で表される化合物が、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２，３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
- 一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の起源が、バクモンドウのエキスであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
- 前記エキスが、バクモンドウを溶剤抽出する工程を経て得られたものであることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
- 美白化粧料であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
- ライトニング化粧料であることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
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-
2003
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