JP4263169B2 - Ｐａｒ−２活性化ペプチド誘導体及びそれを用いた医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明はＰＡＲ−２活性化作用を有するペプチド誘導体又はその塩、およびそれを有効成分とする医薬組成物に関する。より詳細には、本発明はＰＡＲ−２活性化剤に関する。さらに詳細には、本発明は涙液分泌減少、唾液分泌減少又は消化器系疾患の予防・治療剤に関する。

ＰＡＲ（Protease-activated receptor）−２は、７回膜貫通型のＧ蛋白共役型受容体ファミリーに属するＰＡＲｓ（プロテアーゼ活性化受容体）の一種である。
これまでにＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２、ＰＡＲ−３及びＰＡＲ−４の４種のＰＡＲｓがクローニングされており、これらはトロンビン、トリプシンなどのセリンプロテアーゼの各種細胞に対する作用を媒介する受容体ファミリーに属する。ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−３及びＰＡＲ−４は、いずれもトロンビンによる血小板凝集に関連する受容体として機能が明らかにされている。ＰＡＲ−２は構造的あるいは、活性メカニズム的には他のＰＡＲｓと多くの共通点があるが、トロンビンでは活性化されず、トリプシンやトリプターゼで活性化されることなど、機能的には他のＰＡＲｓと異なる。
これらのＰＡＲｓの、Ｎ末端側のアミノ酸配列の特定部位が、トロンビンやプロテアーゼ類により切断される。切断により生じたペプチド断片が、受容体自体の結合部位に結合し、受容体の活性化が起こる。ＰＡＲｓを活性化させるアミノ酸配列の概要を、アミノ酸の１文字表記で示す。

ＰＡＲ−１ ＳＦＬＬＲＮ−ＮＨ_２ （ヒト）
ＰＡＲ−２ ＳＬＩＧＫＶ−ＮＨ_２ （ヒト）
ＳＬＩＧＲＬ−ＮＨ_２ （マウス）
ＰＡＲ−３ なし
ＰＡＲ−４ ＧＹＰＧＱＶ （ヒト）
ＧＹＰＧＫＦ （マウス）

ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２及びＰＡＲ−４は、切断により生じたペプチド断片のアミノ酸配列を有する外来性のペプチドによっても非酵素的に活性化することができるが、ＰＡＲ−３はこのような外来性のペプチドでは活性化することはできない。最近の研究で、マウスＰＡＲ−３はそれ自体では活性化されず、ＰＡＲ−４との共存下においてのみ活性化される、ＰＡＲ−４のコファクターであることが証明された（Nature, 404, 609-613 (2000)）。

ＰＡＲ−２は、ニステッド(Nystedt)らにより１９９４年にクローニングされたものであり(Proc Natl Acad Sci USA, 91, 9208-9212 (1994))、ティッシュファクター／ＶＩＩａ因子、Ｘａ因子、精子プロテアーゼの一種アクロシン、ラットの脳より同定されたトリプシン様セリンプロテアーゼ、トリプシン、トリプターゼ及びＰＡＲ−２リガンドと同様の配列を持つ合成ペプチドにより活性化されることが知られている(Pharmacological Rev, 53, 245-282, 2001 、Br. J. Pharmacol. 1998, 123, 1434-1440)。
更に、ホレンバーグ（Hollenberg）らにより見出されたトランス−シンナモイル−ＬＩＧＲＬ−オルニチン−ＮＨ_２（trans-cinnamoyl-LIGRL-O-NH２）（Br. J. Pharmacol. 1998, 123, 1434-1440)などのヒトＰＡＲ−２を活性化するＰＡＲ−２の一部のアミノ酸配列（ＳＬＩＧＫＶ）より高い活性を有するＰＡＲ−２活性化剤がいくつか報告されている（PNAS, 95, 7766-7771 (1998); BJP, 125, 1445-1454 (1998)）。
また、ＰＡＲ−２の活性化剤を有効成分とすることにより唾液分泌減少、涙液分泌減少又は消化器系疾患の予防・治療に有用であることが報告されている（特開２００１−０６４２０３号公報、特開２００１−１８１２０８号公報及び特開２００１−２３３７９０号公報）。
しかしながら、ＰＡＲ−２アゴニストとして既に報告されている化合物は、生化学的性格、物理化学的性格、及び合成容易性などの面で十分なものとは言えず、医薬品として開発する上で更なる検討が必要であった。

本発明は、優れたＰＡＲ−２活性化作用を有する化合物及びこれを有効成分とする医薬組成物を提供する。

かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）で表わされるペプチド誘導体が、ヒトＰＡＲ−２を活性化するＰＡＲ−２の一部のアミノ酸配列（ＳＬＩＧＫＶ）より高い活性を有し、涙液分泌減少、唾液分泌減少又は消化器系疾患の予防及び治療用の医薬として有用であることを見出した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Ｚ−(ＣＨ_２)_ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＣＯ−Ｒ
式（Ｉ）
（式中、Ｚは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し；
ｎは０、１、又は２を示し；
ＡＡ_１−ＡＡ_２はＬｙｓ−Ｖａｌ又はＡｒｇ−Ｌｅｕを示し；
Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨ_２を示す。）
で表されるペプチド誘導体又はその塩に関する。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体又はその塩、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物に関する。

本発明のペプチド誘導体は、一般式（Ｉ）で表わされるものであり、一般式（Ｉ）中のＺのアリール基としては、炭素数６〜３０、好ましくは炭素数６〜１４の単環式、多環式又は縮合環式の炭素環式基であり、より具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基が好ましい。Ｚのヘテロアリール基としては、環中に少なくとも１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有する５〜７員の単環式、多環式又は縮合環式のヘテロ環式基であり、より具体的には例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基、またはキノリル基が好ましい。
Ｚのアリール基又はヘテロアリール基は、置換基を有してもよく、当該置換基としては、本発明のペプチド誘導体の活性に悪影響を与えないものであれば特に制限はないが、具体的には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子などが挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基などが挙げられる。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。フェニル低級アルキル基における低級アルキル基としては、低級アルキル基からなるアルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基などが挙げられる。
これらの低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、フェニル低級アルキル基などの置換基は、さらにハロゲン原子などで置換されていてもよい。

本発明の一般式（Ｉ）中のＺ基としては、置換又は非置換のフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基などが挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、４−フェネチルフェニル基、３−フェネチルフェニル基、２−フェネチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、３，４−ジニトロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、４−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、２−フェニルフェニル基、２−フリル基、３−フリル基、５−メトキシ２−フリル基、５−メチル−２−フリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メトキシ−１−ナフチル基、４−メチル−１−ナフチル基、４−メトキシ−２−ナフチル基、４−メチル−２−ナフチル基、４−ピリジル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、２−メチル−４−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−メチル−２−チエニル基、４−メチル−２−チエニル基、４−メチル−３−チエニル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、４−キノリル基、４−メチル−６−キノリル基などが挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）中のｎは０、１、又は２を示し、前記したＺ基と結合している。ｎが０の場合は、前記したＺ基とカルボニル基が直接結合したものであり、ｎが１の場合はメチレン基を介して前記したＺ基とカルボニル基が結合したものであり、ｎが２の場合はエチレン基を介して前記したＺ基とカルボニル基が結合したものである。
本発明の一般式（Ｉ）中のＲは、−ＯＨ又は−ＮＨ_２、又はその塩を示す。
また、本発明の一般式（Ｉ）中のＡＡ_１−ＡＡ_２は、２種のアミノ酸からなる結合を示す。好ましいアミノ酸としては、ＡＡ_１はＬｙｓ又はＡｒｇが挙げられ、ＡＡ_２はＶａｌ又はＬｅｕが挙げられる。ＡＡ_１−ＡＡ_２は、この順序でＮ末端方向からＣ末端方向へ結合していることを示す。好ましいＡＡ_１−ＡＡ_２としてはＬｙｓ−Ｖａｌ又はＡｒｇ−Ｌｅｕが挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体のＣ末端は、遊離のものが好ましいが、製剤化のためにエステル化、アミド化したり、塩を形成してもよい。本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体の塩としては薬学的に許容される塩から選択することができる。例えば、無機塩基、有機塩基等の塩基との塩とすることができる。無機塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩や、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩としては、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなどの第三級アミン等が挙げられる。また、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸の塩とすることもできる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体のＰＡＲ−２の活性化は、公知の各種の方法で試験することができる。例えば、ホレンバーグらの方法（Hollenberg, M.D., et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 75, 832-841 (1997)）やカワバタらの方法（Kawabata, A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, 358-370 (1999)）、またホーソンらの方法（Howthorne et al., A High-Throughput Microtiter Plate-Based Calcium Assay for the Study of Protease-Activated Receptor 2 Activation, Analytical Biochemistry 290, 378-379 (2001)）などにより行うことができる。

本発明者らはホーソンらの方法を改良してＰＡＲ−２活性化能の試験を行った。簡単に言えば、ヒトＰＡＲ−２を内在的に発現する細胞内におけるカルシウム動態（濃度変動）をアッセイするのである。このアッセイで、陰イオントランスポーターを阻害するプロベネシドの存在下で細胞にＣａ２＋感受性蛍光色素を導入し、アゴニストで刺激した。アゴニストを介する細胞内カルシウム動態（濃度変動）を、多穴プレートリーダーを用いて測定した。
この方法を、より詳細に以下に説明する。
高レベルで内在的にＰＡＲ−２を発現する、ヒト結腸直腸線癌の細胞株であるＨＣＴ−１５を、黒壁で透明の底板の９６穴プレートに入れ、サブコンフルエントな細胞に２．５ｍＭプロベネシドを含むみ血清を含まない媒地（ＲＰＭＩ）でＣａ２＋感受性蛍光色素（カルシウムプラスアッセイ試薬、モルキュラーデバイシズ）を導入し、３７℃で１時間培養した。その後細胞を様々な濃度の試験化合物で刺激し、蛍光変化を励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５２５ｎｍ（カットオフ５１５ｎｍ）にて多穴ウェルをスキャンする蛍光光度計で測定した（フレックスステーション、モルキュラーデバイシズ）。
比較化合物としてＰＡＲ−２の活性化ペプチドとして公知のＳＬＩＧＫＶ−ＯＨを用いた。結果を次の表１に示す。

その結果、以下の実施例６、１６、１７及び１８に示す２−フリルカルボニル誘導体（一般式（Ｉ）のＺ−(ＣＨ_２)_ｎ−基が、２−フリル基のもの）では、比較ペプチドのそれぞれ約１／１４、１／７１、１／９１及び１／１９のＥＣ_５０値を示した。また、他の本発明のペプチド誘導体も比較ペプチドの約２倍以上の活性化能を有した。

本発明のペプチド誘導体は、 従来他の合成に用いられた種々の方法またはそれらに準じた方法によって製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
目的とするペプチドのアミノ酸配列に従い通常の液相法および固相法によるペプチド結合形成反応により、各アミノ酸を 1 個づつ逐次結合する経路、あるいは予め合成したアミノ酸数個からなるフラグメント同志を結合する経路により合成することができる。ペプチド結合形成には公知の各種方法、すなわち、アミノ酸あるいはペプチドのＣ−末端カルボキシル基を反応性官能基に変換する方法、あるいは一般的な縮合剤を用いる方法などを適用することが可能である。アミノ酸あるいはペプチドの反応性誘導体の例としては、酸塩化物などの酸ハロゲン化物、酸アジ化物、対称酸無水物、ピバリン酸などとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステルなどの活性化エステルなどを挙げることができ、縮合剤の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−（３−ジアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジン）ホスフィニル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどを挙げることができる。

これら反応を行なう際には、必要に応じて適当な塩基あるいは適当な溶媒を用いることが可能である。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が利用可能であり、溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロエタンなどが利用可能である。
さらに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用いる場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの適当な活性化剤を加えることも反応速度を高め、ラセミ化を抑制するために有効である。また、ここで列挙した各種試薬類は、合成したペプチドの単離操作を簡略化するために、ポリスチレンなどの樹脂に結合させて用いることも可能である。

なお、ペプチド結合形成反応時には、副反応の原因となる反応に関与すべきでない官能基を保護しておくことが望ましい。アミノ基の保護基としては例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミルなどを用いることができ、カルボキシル基の保護基としてはメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステルなどを用いることができる。また、アルギニンのグアニジル基の保護基としては、例えば ｐ−トルエンスルホニル、ニトロ、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルなどを用いることができる。
これら保護基は各々の性質に応じて、酸処理、塩基処理、還元、加水分解などにより脱保護することが可能である。この際に用いる酸としては塩化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、テトラフルオロホウ酸、三臭化ホウ素などか挙げられ、塩基としてはピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。また、還元条件としてはナトリウム／液体アンモニア、パラジウム触媒／水素、パラジウム触媒／ギ酸などが用いられ、加水分解には水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどが用いられる。

本発明のペプチド誘導体のＮ−末端のアシル基は、対応するカルボン酸あるいはその反応性誘導体と、反応に関与すべきでない官能基が保護されたロイシンと反応させてＮ−アシル化ロイシンとしてペプチド合成に使用してもよいし、又は目的のペプチドを合成した後、若しくは合成工程において同様にロイシンのアミノ基をアシル化することもできる。この際の反応条件は、前述のペプチド結合形成反応の条件を適用することができる。
上記方法により得られる本発明に係わる化合物は、通常の方法に従い、例えばゲルクロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、向流分配クロマトグラフィー、各種担体を用いた高速液体クロマトグラフィー、あるいは再結晶などの方法により必要に応じて精製することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体は、ＰＡＲ−２活性化作用により、涙液分泌促進作用、唾液分泌促進作用、胃酸分泌抑制作用、粘液分泌促進作用、粘膜保護作用を有し、咀嚼障害、嚥下困難、味覚異常、口臭発生、口腔内不快感、口腔内感染症、口腔内炎症、乾燥眼、角膜上皮剥離、角膜炎、角膜潰瘍、結膜炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、腸炎又はシェーグレン症候群の予防・治療剤として有用である。
本発明の医薬組成物は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体又はその塩、及び製薬上許容される担体からなるものである。製薬上許容される担体としては、製薬上において使用される各種の添加剤が挙げられる。例えば、溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体が挙げられる。本発明の医薬組成物は、これらの担体を用いて、各種の剤型に製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。
また、本発明の医薬組成物は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤：澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤：結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、：軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。

本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与により投与される。例えば、静脈内投与、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、有効成分としての本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体に基づいて、通常成人の場合、一日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。

２００２年６月１０日に出願された英国優先出願番号第０２３１２８６．８に記載の全内容は、本出願に取り込まれる。

実施例
以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

の調製
（１）レジンへの導入
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（６ ｅｑ．）をＤＭＦに溶解し、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３ ｅｑ．） を添加した。その混合物を、１０分間超音波処理し、ＤＭＦで膨潤させ触媒量のＤＭＡＰ（３０ ｍｇ）を加えたワング−レジン（０．１ｍｍｏｌ）に添加した。レジン混合物を、室温で２時間超音波処理した。導入量は、０．３７ｍｍｏｌ／ｇであった。

（２）ペプチド鎖の伸長
ペプチド鎖を、ＡＢＩ４３０ペプチド合成機で合成した。カップリング試薬として１，３−ジイソプロピルカルボジイミド／ＨＯＣｔを使用した。１残基ずつ導入し、各々の段階の脱保護を３０２ｎｍのＵＶでモニターした。

（３）４−メトキシ安息香酸のペプチドへの結合
最後のアミノ酸を脱保護した後、レジンを合成機より取り出し、ＤＭＦ／ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。４−メトキシ安息香酸（５ ｅｑ．）をジクロロメタンに溶解し、トリホスゲン（６ ｅｇ．）を添加した。その混合物を０℃で３０分攪拌し、未精製のペプチドレジンを加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ ｅｑ．）を混合物に加え、室温で１時間超音波処理した。反応混合物を濾過し、レジンをＤＭＦ／ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。

（４）開裂及び精製
ペプチドを９０％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏを用いて切断し、ＨＰＬＣ［カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ （２５０ Ｘ ２２ ｍｍ）；溶媒系：Ａ（０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）、Ｂ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）、１０〜５０％Ｂ ３０分；流速：５ｍＬ／分；検出：２１４ｎｍのＵＶ］で精製した。分析ＨＰＬＣ［カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ （２５０ Ｘ １０ ｍｍ）；溶媒系：Ａ（０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）、Ｂ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）、１０〜９０％Ｂ ３０分；流速：１ｍＬ／分；検出：２１４ｎｍのＵＶ］を使用して純度を検査し、同定にはエレクトロスプレーＭＳを使用した。ＨＰＬＣによると目的化合物の純度は＞９５％であった。
保持時間：１９．８分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３．４ （計算値 ６６２．８３）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに４−フェネチル安息香酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２３．４分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７．５ （計算値 ７３６．９６）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに３−フェニルプロピオン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２５．１分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１．６ （計算値 ６６０．８６）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２，４−ジニトロ安息香酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：１９．７分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３．５ （計算値 ７２２．８０）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２０．６分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．５ （計算値 ６４６．８３）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２−フランカルボン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２４．２分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３．５ （計算値 ６２２．７６）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２−（４−メトキシフェニル）酢酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２３．７分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８．５ （計算値 ６７６．８６）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２−ナフタレンカルボン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２６．０分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３．２ （計算値 ６８２．８６）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２，４，５−トリフルオロ安息香酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２０．６分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７．９ （計算値 ６８６．７８）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに４−ピリジンカルボン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：１４．４分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．５ （計算値 ６３３．７９）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２−（３−チエニル）酢酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：１９．０分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３．６ （計算値 ６５２．８６）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに２−チオフェンカルボン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２１．０分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．６ （計算値 ６３８．８２）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに４−フェニル安息香酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２３．２分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９．４ （計算値 ７０８．９１）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに６−キノリンカルボン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：１７．３分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４．４ （計算値 ６８３．８７）

の調製
４−メトキシ安息香酸の代わりに３−キノリンカルボン酸を用いて、実施例１と同様に目的化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３．５ （計算値 ６８３．８７）

の調製
メチルベンズヒドリルアミンレジン（ＭＢＨＡレジン）を用いて目的化合物を調製した。レジンからの開裂以外の全ての手順は実施例６と同じである。レジンからの開裂は、カルボカチオンのスカベンジャーとしてのアニソールの存在下で、液体ＨＦを用いて０℃で処理した。
保持時間：１９．３分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２．２ （計算値 ６２１．８）

の調製
アミノ酸をリジン及びバリンの代わりにそれぞれアルギニン及びロイシンを用いて、実施例１６と同様に目的化合物を調製した。
保持時間：２１．１分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．４ （計算値 ６６３．８）

の調製
アミノ酸をリジン及びバリンの代わりにそれぞれアルギニン及びロイシンを用いて、実施例６と同様に目的化合物を調製した。
分析ＨＰＬＣ［カラム；Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（４．６ Ｘ １５０ｍｍ）；溶媒系；ＣＨ_３ＣＮ／０．０１％ＴＦＡ，３０〜９０％ ３０分；流速：１ｍＬ／分；検出：２１４ｎｍのＵＶ］
保持時間：４．３８分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５．０ （計算値 ６６４．８）

Claims (4)

1. 一般式（Ｉ）
   Ｚ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＣＯ−Ｒ
   
   式中、Ｚはフリル基を示し；
   ＡＡ_１−ＡＡ_２はＬｙｓ−Ｖａｌ又はＡｒｇ−Ｌｅｕを示し；
   Ｒは、−ＯＨ又は−ＮＨ_２を示す。）
   で表されるペプチド誘導体又はその塩。
2. 請求項１に記載のペプチド誘導体又はその塩、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
3. 医薬組成物が、唾液分泌減少、涙液分泌減少又は消化器系疾患の予防・治療剤である請求項２に記載の医薬組成物。
4. 医薬組成物が、咀嚼障害、嚥下困難、味覚異常、口臭発生、口腔内不快感、口腔内感染症、口腔内炎症、乾燥眼、角膜上皮剥離、角膜炎、角膜潰瘍、結膜炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢又は腸炎の予防・治療剤である請求項３に記載の医薬組成物。