JP4279082B2 - 光学活性乳酸（塩）の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、粗ラクチドを優先晶析して光学純度の高いラクチドを得て、これを加水分解することを特徴とする光学純度の高い乳酸、その塩、エステル体の製造方法、および該方法によって製造された乳酸等を重合することを特徴とするポリ乳酸の製造方法に関する。

乳酸や乳酸塩の光学活性体は、医薬原料、医農薬中間体、その他の化学合成中間体、特定の食品分野で需要がある。今日得られる乳酸としては、石油化学製品から化学合成によって製造される乳酸と、発酵によって製造される乳酸とがある。このうち、石油化学製品から化学合成によって製造される乳酸はラセミ体であり、光学活性を有しない場合が多い。一方、発酵によって製造される乳酸は、Ｌ体またはＤ体の光学活性体およびラセミ体とが存在し、発酵に使用する微生物の種類により目的とする光学活性体を調製し得るが、一般に精製が容易でなく、その品質は合成品よりも劣る場合がある。また、乳酸の二分子環状エステルであるラクチドには、Ｌ−乳酸二分子からなるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸二分子からなるＤ−ラクチド、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸からなるメソラクチドが存在する。更に、ラクチドや乳酸の重合体としては、生分解性プラスチックとして注目されているポリ乳酸があり、これら乳酸、ラクチド、乳酸エステル、ポリ乳酸等は乳酸関連物質として重要な位置を有している。

一方、乳酸、乳酸塩、乳酸エステル、ラクチド、ポリ乳酸等は、乳酸自体の光学活性に依存してその性質が異なることが知られている。例えば、上記メソラクチドは、水に対する溶解性がＤ−ラクチドやＬ−ラクチドよりも優れ、また純粋なＬ−またはＤ−ポリ乳酸は、光学純度の低いポリ乳酸よりも強度や成型性の面で優れる。このような現状から、ラクチドやポリ乳酸等の原料となる乳酸自体の光学純度を向上させる方法が望まれている。

このような要求を背景にして、発酵法により光学純度の高い乳酸を製造する方法として、例えば、バシラス属に属する微生物を培養して、Ｄ−乳酸を製造する方法が開示されている（特許文献１）。該文献では、バシラス属の微生物は栄養要求性が少ないため、安価にＤ−乳酸を製造できること、その培養条件として３３〜４５℃以下で二酸化炭素、窒素、炭酸ナトリウム、アンモニア等を通気しながら嫌気培養することで光学純度９０％ee以上のＤ−乳酸が得られるというものである。

また、ラクトバシラス、ラクトコッカス、リゾプスオリザエなどの乳酸発酵能を有する菌体を培養液に接種して乳酸を得る方法、更には、この培養液に更にアルコールを添加して乳酸エステルを製造する方法も開示されている（特許文献２）。

一方、乳酸二分子からなるラクチドを製造する方法として、乳酸を減圧下に加熱および脱水縮合して乳酸オリゴマーを形成させ、該オリゴマーにラクチド合成用触媒としてＳｎＯなどを添加し解重合および環化させ、ラクチドを製造する方法が開示されている（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。なお、ラクチドの原料としてＬ−乳酸を用いた場合には、乳酸のラセミ化のためＬ−ラクチド以外にもメソラクチドと若干のＤ−ラクチドとが生成し、製造されたラクチドには不純物としてメソラクチドが含まれる。

このような不純物を含むラクチドの精製方法としては、Ｌ−ラクチドおよび／またはＤ−ラクチド、並びにメソラクチドを含む混合物と水とを接触させることによりメソラクチドを除去する方法がある（特許文献６）。該方法は、メソラクチドがＬ−ラクチドあるいはＤ−ラクチドよりも水に対する溶解速度が速く、加水分解速度も速いことを利用し、溶融ラクチドに水を添加することでメソラクチドの加水分解速度を速め、かつこれを冷却してＤ−ラクチドやＬ−ラクチドを析出させ、次いで粗ラクチドと水を一定時間接触させてメソラクチドを優先的に水相に移動させて溶解させ、効率よくメソラクチドを除去するものである。
特開２００３−８８３９２号公報 特開平６−３１１８８６号公報 特許公報第３０６５３８４号 特表平７−５０３４９０号公報 特許公報第３２３６２８９号 特開平７−１６５７５３号公報

しかしながら、文献１や２に示すような発酵法においては、菌体や培地の選択、発酵の厳密な管理を必要とし、更に発酵液からの乳酸の分離精製段階で、濃縮や蒸留等の加熱操作が含まれるため、光学活性を低下させずに高純度の乳酸を得ることは難しい。

また、ラクチドの精製方法に関する文献６に記載される方法は、メソ体を多く含むＤＬ−ラクチド反応物の精製には有効な方法であるが、高温で水に接触させるため、Ｄ−ラクチドやＬ−ラクチドのロスが大きく収率に劣る場合があり、これを用いてポリ乳酸を製造するとロスが多くなる。

以上より、光学純度の高い乳酸を得る簡便な方法が望まれる。

本発明者らは、光学純度の高い乳酸の製造方法について詳細に検討した結果、光学純度の高いラクチドを加水分解すると、光学純度の高い乳酸が製造できること、このため粗乳酸から粗ラクチドを製造し、これを優先晶析した後に加水分解すれば、原料の粗乳酸よりも光学純度の高い乳酸を得ることができることを見出し、本発明を完成させた。加水分解の際にアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を添加すると、加水分解と同時に中和を行うことができ、光学純度の高い乳酸塩を簡便に得ることができる。

また、優先晶析としては水晶析および／または溶媒晶析を行うことが好ましく、または予め粗ラクチドを水洗した後に溶媒晶析を行うことが好ましい。たとえば、水洗と溶媒晶析との組み合わせによると、水洗によって含まれるメソラクチドを分解することができ、同時にＤ−またはＬ−ラクチドの光学純度を向上させることができ、その後に溶媒晶析を行うことにより光学純度を向上させることができる。

本発明によれば、光学純度の低い乳酸、乳酸エステルまたは乳酸塩を原料として簡便に光学純度の高い乳酸を製造することでき、該乳酸を使用して、光学純度の高い乳酸塩、乳酸エステル、ポリ乳酸を製造することができる。

本発明によれば、光学純度の高い乳酸を製造するための特別の設備を必要とせず、簡便に乳酸を製造することができる。また、光学純度の高いポリ乳酸を製造する過程で生じるラセミ化した乳酸等の再利用も可能となる。

本発明によれば、光学純度の低い乳酸を用いて付加価値の高い光学純度の高い乳酸を製造でき、この乳酸を原料として、光学純度の高い乳酸塩、乳酸エステル、ポリ乳酸を製造することができる。

本発明の第一は、溶媒としてトルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、キシレン、アセトン、メチルイソブチルケトン、または水を用い、前記溶媒の使用量が粗ラクチドに対して０．５〜３質量倍であり、晶析温度が２５〜１００℃である粗ラクチドの優先晶析によりＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを得て、得られたＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを加水分解することを特徴とする、光学活性乳酸またはその塩の製造方法である。

粗ラクチドには、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、またはＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとの混合物（以下、「ＤＬ−ラクチド」とも称す。）のほか、メソラクチドなど種々の形態が含まれる。本発明では、このような光学純度の低い粗ラクチドを優先晶析してＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを得て、Ｄ−ラクチドを加水分解してＤ−乳酸を、同様にＬ−ラクチドを加水分解してＬ−乳酸を得ることを特徴とする。光学純度の低い乳酸を使用して得られたラクチドを原料として最終的に光学純度の高い乳酸が得られるため、本発明は乳酸の光学純度の高め方ともいうべきものである。ここに例えばＤ体の光学純度（％ee）は、１００×（Ｄ−Ｌ）／（Ｄ+Ｌ）で算出される。なお、式中のＤはＤ体の濃度、ＬはＬ体の濃度を示す。また、「光学活性乳酸」とは、光学活性を有する乳酸を意味し、Ｌ−乳酸であってもＤ−乳酸であってもよい。

本発明で使用する粗ラクチドとしては、光学純度が高いＤ−ラクチドやＬ−ラクチドであってもよいが、Ｄ−ラクチドまたはＬ−ラクチドのほかに、メソラクチドその他の不純物を含んでいてもよい。本発明では、優先晶析によって粗ラクチドの光学純度を向上させる点に特徴があり、光学純度の低い粗ラクチドを原料として使用することができる。本発明においては、特に使用する粗ラクチドの光学純度に関する制限はないが、一般には７０％ee以上であることが好ましく、より好ましくは８０％ee以上、特に好ましくは９０％ee以上である。７０％eeを下回ると、優先晶析の収率が低下して効率的な光学活性乳酸の製造が困難となる場合がある。このような粗ラクチドとしては、ポリ乳酸の製造過程から排出された粗ラクチドや、粗ポリ乳酸の分解産物、その他、ラクチド製造がラクチドの晶析工程を含む場合にはその結晶母液から回収したラクチドなどを使用することができる。

一方、粗ラクチドは、例えば乳酸、乳酸塩または乳酸エステルのＤ体および／またはＬ体を原料として製造されたものであってもよい。このような乳酸等からラクチドを製造する方法としても特に制限はなく、従来公知の方法で製造することができる。例えば、乳酸を減圧下において、１６０〜１８０℃で脱水縮合し、数平均分子量４００〜３０００程度のプレポリマーを合成し、次いで、該プレポリマーにＳｎＯなどの触媒を加えて、圧力２０ｍｍＨｇ以下、１８０〜２３０℃の温度で、撹拌下に環化反応を行うとラクチドを得ることができる。生成したラクチド蒸気を留出すると、温度７０〜１１０℃で液体状でラクチドを回収することができる。Ｄ−乳酸を原料とするとＤ−ラクチドが主成分となり、Ｌ−乳酸を原料とするとＬ−ラクチドが主成分となり、ＤＬ−乳酸を原料とするとＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとが等量混合されたＤＬ−ラクチドが主成分となるため、ラクチドの原料となる乳酸、乳酸エステルまたは乳酸塩の光学活性は、その光学純度が８５％ee以上、好ましくは９０％ee以上、特に好ましくは９５％eeであることが好ましい。ラクチドは、反応温度、圧力、反応部での滞留時間、プレポリマーの分子量、触媒の種類と量などによって大きく変化するが、このような光学純度の乳酸等を使用すると、上記範囲の光学純度の粗ラクチドを得ることができるからである。なお、乳酸からラクチドを合成する方法としては、その他、特許第２７４４６９６号、特許第３２３６２８９号、特表平７−５０３４９０号公報、特開平７−１６５７５３号公報等の方法で製造してもよい。

粗ラクチドからＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを優先晶析するには、有機溶媒を利用する溶媒晶析のほか水を用いる水晶析がある。本発明では、これらの一種または二種以上を併用してもよく、溶媒晶析の場合には、異なる溶媒によって複数回の晶析を行ってもよい。また、優先晶析に先立ち、粗ラクチドを水洗した後に優先晶析を行ってもよい。なお、本発明において「水洗」とはラクチドの固化物を水と接触させることをいい、［水晶析］とは溶融状態のラクチドと水を接触させた後、得られたスラリーを冷却して更に結晶を析出させることをいう。

本発明では、水洗の後に溶媒晶析を行うことが特に好ましい。水洗を行うとラクチドの加水分解によるロスを抑えながらメソ体を除去することができ、その後に溶媒晶析を行うと、簡便にＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとを分離することができるからである。粗ラクチドと水とを混合し撹拌するとスラリーを形成するが、メソラクチドや遊離酸はＬ−ラクチドやＤ−ラクチドよりも水に対する溶解速度が速く、加水分解速度も速い。このため、水洗を行うとメソラクチドの加水分解速度を速め、かつこれを冷却すればＤ−ラクチドやＬ−ラクチドを析出させることによりＤ−ラクチドやＬ−ラクチドの加水分解ロスを抑えながら、効率的に目的物を分取することができる。なお、メソラクチドと共に遊離酸も除去することができる。

水洗は、例えば、粗ラクチドに略等量の水を添加し、Ｄ−ラクチドまたはＬ−ラクチドが加水分解するのを防ぐため、温度−５〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃、特に好ましくは５〜２５℃に保つ。−５℃を下回るとメソラクチドの除去効率が低下し、一方５０℃を上回るとＤ−ラクチドやＬ−ラクチドの回収率が低下する場合がある。ラクチドは常温で固体であり、水の添加によって発熱することも少ないため、５０℃を超える温度となる場合は少ない。しかしながら、得られるラクチドが乳酸からの高温条件下で脱水縮合物によってプレポリマーが形成され、その後に触媒の存在下に高温条件下で環化反応を受けて合成された場合には、ラクチドが溶融状態で製造される。このような溶融ラクチドを水洗するには、特に水添加後の反応器を冷却し、上記範囲に制御することが好ましい。なお、溶融ラクチドに水を添加すると、高温でラクチドと水とが接触するため、Ｄ−ラクチドおよび／またはＬ−ラクチドが分解して水相に移行するためラクチドの回収率が低下する場合がある。このため、ラクチドとしては溶融ラクチドの固化物を使用すると、低温で水洗できるためＤ−ラクチドおよび／またはＬ−ラクチドの分解ロスが抑制され、好ましい。

ラクチドの形態が固体である場合には、粉末、粉砕物、板状物などのいずれの形態であってもよい。水洗過程でホモジネートすることができるため、固形物中に含まれる不純物も物理的に除去することができる。特に、ラクチド固化物に含まれる遊離酸はラクチドに内包されて存在するため、これを粉砕などして水相中でスラリー化させラクチドの表面積を拡大させた場合には、遊離酸の水への溶解率が向上して好ましい。なお、スラリー中のラクチド固形物の平均粒度は、３０メッシュ以下であることが好ましく、より好ましくは１００メッシュ以下、特に好ましくは２００メッシュ以下である。３０メッシュを超えると表面積拡大の効果が少なく、メソラクチドや遊離酸の除去効率が低下する場合がある。

本発明では、水洗の際の水と粗ラクチドとの接触時間は、５時間以下、より好ましくは３時間以下、更に好ましくは１時間以内とすることが好ましい。粗ラクチドに水を添加しホモジナイザー等によって撹拌すると、含まれるＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとの大部分は結晶として析出しスラリー状となり、メソラクチドは加水分解してＤ−ラクチドやＬ−ラクチドと分離される。なお、撹拌時間が５時間を越えると、使用する水の量や水温によっても異なるが、Ｄ−ラクチドやＬ−ラクチドも水相に移行し、回収率が低下する場合がある。

本発明の水洗で使用できる「水」としては、水道水、工業用水、イオン交換水、脱イオン水などを使用することができる。粗ラクチドに添加する水の量は、粗ラクチドの組成や、含まれる不純物の含有量によって適宜選択することができるが、粗ラクチドの質量に対して０．５〜１０質量倍となることが好ましく、より好ましくは０．７〜４質量倍、さらに好ましくは０．８〜２質量倍とする。０．５質量倍を下回ると、メソラクチドや遊離酸の除去効率が低下し、その一方、１０質量倍を超えるとＤ−ラクチドやＬ−ラクチドの回収率が低下する場合がある。

次いで、得られたスラリーを、静置、ろ過などによって固液分離すると、水溶性成分である乳酸モノマー、乳酸ダイマー、メソラクチド、酸成分などが水相に移行し、実質的に酸成分が除去されたＬ−ラクチドおよび／またはＤ−ラクチドである固相を得ることができる。固相の粗ラクチドはスラリーを経ているため一般には粉状体で存在する。なお、固液分離は遠心分離、瀘過、遠心瀘過などのいずれの方法で行ってもよい。

本発明において、溶媒晶析に使用できる溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、キシレン、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などの有機溶媒がある。粗ラクチドに添加する有機溶媒量は、粗ラクチドの０．５〜３質量倍であることが好ましく、より好ましくは０．５〜１．５質量倍、特に好ましくは０．８〜１．５質量倍である。該混合物中でラクチドはスラリーとして存在するが、３質量倍を超えると蒸発させる溶媒量が多くなり、回収率が低下する場合がある。また、加熱エネルギーが大量になって不利である。一方、０．５質量倍を下回ると、粗ラクチドに含まれる不純物の除去効率が低下して不利となる。晶析温度は使用する溶媒によって適宜選択することができ、一般には２５〜１００℃であることが好ましく、より好ましくは２５〜８０℃である。晶析温度が上記範囲にあれば、Ｄ−ラクチドやＬ−ラクチド、ＤＬ−ラクチドなどの溶質を上記溶媒中に溶解させることができる。例えばトルエンを晶析用の溶媒として使用する場合には、Ｄ−ラクチドと等量のトルエンにラクチドを８０℃で全溶解させた後、２５℃まで冷却する。この際、結晶は６０℃程度で析出する。なお、目的のラクチドを溶媒中に析出させるには、溶媒を濃縮して目的物を析出させてもよい。

また、水洗や溶媒晶析に代えて水晶析を行う場合には、水道水、工業用水、イオン交換水、脱イオン水などを使用し、粗ラクチドに対して０．５〜３質量倍の水を混合し、これを温度２５〜９０℃にして粗ラクチドの全量または一部を溶解し、次いで温度２０〜４０℃に冷却して結晶を析出させればよい。

次いで、ラクチド結晶を含む溶媒液または水溶液を固液分離し、固相のラクチドを回収する。固液分離は、遠心分離、ろ過、遠心ろ過などのいずれの方法を使用してもよい。

本発明における優先晶析は、晶析処理によって原料の粗ラクチドよりも得られるラクチドの光学純度が向上すれば上記公報記載の方法に限られるものではない。例えば、本発明の優先晶析を特開平７−１６５７５３号公報に開示される方法に準じて行うことができる。該公報に開示される「Ｌ−ラクチドおよび／またはＤ−ラクチド、並びにメソラクチドを含む混合物と水とを接触させることによりメソラクチドを除去する工程」は、本発明の「水晶析」に該当し、更に「ラクチドと反応することのない溶媒に溶解し再晶析する工程」は、本発明の「溶媒晶析」に該当する。なお、晶析方法としてはＷＯ９２／００９７４号公報記載の晶析方法によってもよい。

本発明の上記工程によって、光学純度９８%ee以上のラクチドが得られる。

本発明では、このラクチドを加水分解する。光学純度を維持したまま加水分解するには、添加する水の量をラクチドの０．２５〜１０質量倍、好ましくは０．５〜５質量倍、特には０．８〜２質量倍とする。０．２５質量倍を下回ると加水分解が遅くなり、一方、１０質量倍を上回ると加水分解後の脱水に多大なエネルギーが必要となり不利である。加水分解は、温度５０〜１２０℃で行うことが好ましく、より好ましくは７０〜１２０℃、特に好ましくは８０〜１２０℃である。５０℃を下回ると加水分解に多くの時間を要し、一方、１２０℃を超えるとラセミ化により得られる乳酸の光学純度が低下する。これにより光学純度の高い乳酸を製造することができる。

本発明では、上記加水分解の際に、水にアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属と添加し、ラクチドの加水分解と中和とを同時に行い、光学純度の高い乳酸塩を製造することもできる。添加するアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属量としては、ラクチドに対して６〜２モル倍、より好ましくは４〜２モル倍、特に好ましくは３．５〜２モル倍とする。このような化合物と乳酸とによって形成される乳酸塩が水溶液中で固形塩として存在し得る場合には、接触後の水溶液を除去して固形塩を蒸発乾固させ、または濃縮晶析等を行うことで乳酸塩を分取することができる。

本発明で使用できるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムなどが好ましく使用でき、特にカリウム、ナトリウムを使用することが好ましい。また、アルカリ土類金属としては、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウムなどを好ましく使用することができ、より好ましくはマグネシウム、カルシウムである。また上記したように、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属は化合物の形態で存在していてもよい。従って、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニウム塩、硝酸塩、硫酸塩、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン化物、酸化物、窒化物、硫化物などがある。本発明では、これらの中でも、水酸化物、アンモニウム塩、炭酸塩などを好ましく使用することができる。

本発明によれば、ラクチドの加水分解によって乳酸が製造でき、さらにこれを上記アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属化合物を用いて中和して使用したアルカリ溶液に対応した乳酸塩を製造することができる。なお、乳酸と反応して塩を生じるものであれば、アルカリ金属やアルカリ土類金属化合物に限らず他の化合物を使用することもできる。

本発明によれば、光学純度９８％ee以上の乳酸またはその塩を製造することができる。

本発明の第二は、上記方法で得た光学活性乳酸またはその塩をエステル化することを特徴とする、光学活性乳酸エステルの製造方法である。乳酸エステルは乳酸にアルコールを作用させることで製造することができるが、本発明の第一によれば、光学純度の高い乳酸またはその塩を製造することができるため、これをエステル化することで光学純度の高い乳酸エステルを得ることができる。

使用できるアルコールとしては、目的とする乳酸エステルのエステル種に応じて適宜選択すればよく、一般には炭素数１〜３０の一価アルコールが好ましく使用できる。

このようなアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ドデシルアルコール及び２−エチルヘキシルアルコール、テトラデシルアルコール、オクタデシルアルコール、イコシルアルコール等がある。一般には、乳酸に対して３〜１０モル倍のアルコールを添加し、アルコールに乳酸を溶解させ、温度６０〜１４０℃、より好ましくは８０〜１２０℃でエステル化反応させると乳酸エステルを製造することができる。なお、副生する水を除去するために蒸留措置を配設したエステル反応器を使用することが好ましい。

一方、本発明では、上記第一の発明と同様にして、粗ラクチドを優先晶析によりＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを得て、得られたＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドをアルコールと作用させると、光学純度の高い乳酸エステルを製造することができる。このようなラクチドにアルコールを作用させて、乳酸エステルを製造する方法としては、特開平８−４０９８３号公報に開示されている。該公報では、ラクチドとして、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを使用しているが、該ラクチドの光学純度については一切記載されていない。該発明は、水分除去を行わずに乳酸エステルを製造する点に特徴があり、光学純度を問題としていないからである。しかしながら、光学純度の高いラクチドにアルコールを作用させると、結果として光学純度の高い乳酸エステルを製造できることが判明した。

本発明の乳酸エステルの製造方法においては、ラクチドに酸触媒の存在下にアルコールを作用させると反応時間を短縮でき、より好ましい。このような酸触媒としては、特開平８−４０９８３号公報記載のプロトン酸、ルイス酸などを使用することができる。また、これらの添加量や反応時間、反応温度なども該後方記載の方法に準じて行うことができる。一方、本発明では、光学純度の高い乳酸エステルを製造する点に特徴があり、このためには低温条件とすることが好ましい。

本発明の第三は、上記方法で得た光学活性乳酸もしくはその塩、または上記方法で得た光学活性乳酸エステルを重合することを特徴とする、ポリ乳酸の製造方法である。本発明では、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸の純度が高くしかも収率が高いため、これを用いてポリ乳酸を製造すると、使用原料に基づく特性の異なるポリ乳酸を製造することができる。

乳酸からポリ乳酸を製造する方法自体は、従来公知の方法を採用することができ、乳酸からラクチドを得た後、これを例えば特許公報第２６２１８１３号、特許公報第２８６２７０１号、特許公報第３１２７７７０号などに記載されている方法で調製することができる。本発明によるポリ乳酸は、原料の精製度が高いために原料に基づくポリ乳酸の特性を奏し、その生分解性によって、手術用縫合糸、徐放性カプセル、骨折時補強材などの医療用具に好適に使用でき、また生分解性ポリマーとして、自動車部品、電子機器の筐体などにも商品化され、各種用途に適する。

なお、ラクチドから光学活性乳酸を製造するには、例えばＤ−乳酸またはＤ−乳酸塩（以下、Ｄ−乳酸（塩）とも称する。）を得るにはＤ−ラクチドを原料とし、Ｌ−乳酸またはＬ−乳酸塩（以下、Ｌ−乳酸（塩）とも称する。）を得るにはＬ−ラクチドを原料とすることが好ましい。本発明では、特に従来から需要が高いがその提供が困難であったＤ−乳酸の製造に適する。粗Ｄ−乳酸を原料として粗Ｄ−ラクチドを製造し、これを優先晶析および加水分解すれば、光学純度の高いＤ−乳酸を製造することができる。

以下、本発明の実施例を示す。なお、各実施例における測定は以下の方法によった。

（１）遊離酸量（％）
粗ラクチド、水晶析後の結晶、溶媒晶析で得た結晶中の遊離の酸がすべて乳酸と仮定して、中和滴定によるアルカリ消費量から質量換算した。

（２）反応収率（％）
仕込んだ乳酸量から理論的に得られるラクチド量に対し、反応で取得した粗ラクチド中の収率であり、下記式により算出する。

（３）回収率（％）
水洗または溶媒晶析前の反応物及び結晶中のラクチド量に対し、取得した結晶中に回収されたラクチド量の割合であり、下記式により算出した。

（４）光学純度

（実施例１：Ｌ光学純度８５％ｅｅ乳酸使用)
光学純度８５％ｅｅの乳酸９００ｇを攪拌機付きのフラスコに仕込み、触媒として酸化第一スズ（ＳｎＯ）３．６ｇを添加して徐々に減圧し、２時間かけて最終的に１６０℃、２０ｍｍＨｇとした。さらに、この状態で１時間脱水を続けた。

次いで減圧を２０ｍｍＨｇ、温度２２０℃で反応蒸留を１時間行った。得られた粗ラクチドの収量は６２０ｇで、その組成は、下記表１の通りであった。

なお、下記表１〜６において、「Ｄ＋Ｌ−ラクチド」は、Ｄ−ラクチドとＬ−ラクチドとの合計量を示し、「Ｄ＋Ｌ−ラクチドの組成比率」は、Ｄ−ラクチドとＬ−ラクチドの各々の組成比率の合計を示す。

次に、上記固形状態の粗ラクチドを乳鉢で粗粉砕し、粗ラクチド３００ｇと水を３００ｇとを混合し、スラリー状態を２０℃に保ちつつホモジナイザーで粉砕しながら２分間水洗した。次に、得られたスラリーを遠心濾過し、更に仕込み粗ラクチドと等量の水３００ｇを結晶ケークに噴霧して洗浄し、再度遠心濾過した後、分離結晶を４０℃、減圧下で乾燥した。そのときの収量は２３０ｇであった。組成を表２に示す。

次に、上記ラクチド結晶２００ｇとトルエン２００ｇを冷却器付きのフラスコに仕込み、撹拌下加熱を開始しラクチド結晶をトルエンに溶解させた。ラクチド結晶は、約７０℃でトルエンに全量溶解した。全量溶解後に加熱を停止し、３時間かけてスラリー温度２５℃まで冷却した。得られたスラリーは、遠心濾過により固液分離した。

分離したラクチド結晶を４０℃減圧下で乾燥した。収量は１７５ｇであった。その組成を表３に示す。なお、表３において「不検出」とは、ガスクロマトグラフィーによる検出限界以下であったことを示す。

次に、上記Ｌ−ラクチド結晶５０ｇと水７０ｇとをフラスコに仕込み、１２時間加熱還流してＬ−ラクチドを加水分解し、次いで減圧下に脱水した。脱水後、濃度調節を行い９０質量％の乳酸を得た。得られた乳酸の光学純度は、Ｌ−乳酸として９９．９％eeであった。

(実施例２：D光学純度９０％ee乳酸使用)
Ｄ光学純度９０％eeの９０質量％D乳酸を原料化合物とした以外は、実施例１と同様の条件で、反応蒸留、精製、加水分解を行い粗ラクチドを得た。トルエン晶析後のラクチド組成を表４〜６に示す。

この粗ラクチドを実施例１と同様にして加水分解および脱水し、９０質量％に濃度調製した乳酸のD光学純度は１００％eeであった。原料乳酸中のD乳酸を基準にした場合の収率は７１％であった。

(実施例３）
実施例２でトルエン晶析後に得られたラクチド５０ｇと水５０ｇとを、攪拌機、滴下ロート、冷却管を付したフラスコに仕込、液温度を４０℃以下になるように制御しながら３５質量％の水酸化ナトリウム水溶液８０ｇを２時間かけて滴下した。

次に、８０℃で４時間加熱後、冷却し、余剰分の水酸化ナトリウムを５０重量％のD乳酸１．１ｇで中和した。次に、脱水し、５０．８重量％の乳酸ナトリウム水溶液を得た。

得られた乳酸ナトリウムのD光学純度は、９９．９％eeであった。

Claims (6)

1. 溶媒としてトルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、キシレン、アセトン、メチルイソブチルケトン、または水を用い、前記溶媒の使用量が粗ラクチドに対して０．５〜３質量倍であり、晶析温度が２５〜１００℃である粗ラクチドの優先晶析によりＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを得て、得られたＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを加水分解することを特徴とする、光学活性乳酸またはその塩の製造方法。
2. 前記粗ラクチドの光学純度が７０％ｅｅ以上であり、Ｄ−ラクチドまたはＬ−ラクチドの光学純度が９８％ｅｅ以上である、請求項１記載の製造方法。
3. 前記粗ラクチドが、光学純度が８５％ｅｅ以上の乳酸、乳酸エステルまたは乳酸塩のいずれか１種から乳酸オリゴマーを形成し、該オリゴマーを解重合および環化反応を行って得られたものである、請求項２記載の製造方法。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法で得た光学活性乳酸またはその塩をエステル化することを特徴とする、光学活性乳酸エステルの製造方法。
5. 溶媒としてトルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、キシレン、アセトン、メチルイソブチルケトン、または水を用い、前記溶媒の使用量が粗ラクチドに対して０．５〜３質量倍であり、晶析温度が２５〜１００℃である粗ラクチドの優先晶析によりＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを得て、得られたＤ−ラクチドまたはＬ−ラクチドをアルコールと作用させることを特徴とする、光学活性乳酸エステルの製造方法。
6. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法で得た光学活性乳酸もしくはその塩、または請求項４もしくは５記載の方法で得た光学活性乳酸エステルを重合することを特徴とする、ポリ乳酸またはその塩の製造方法。