JP4284017B2

JP4284017B2 - Solid preparation

Info

Publication number: JP4284017B2
Application number: JP2001309848A
Authority: JP
Inventors: 正彦小池
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-10-06
Filing date: 2001-10-05
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2021-10-05
Also published as: JP2002179558A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤；およびその製造法に関する。
さらに、本発明は、口腔内の唾液の存在下、少量の水の存在下または胃内において速やかに崩壊する固形製剤、とりわけ口腔内崩壊性固形製剤として有用な速崩壊性固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
不快な味を有する塩基性医薬成分を含有する固形製剤において、不快な味の隠蔽方法は、例えば以下の文献に記載されている。
特表平２−５０２７２９には、「シメチジンと、顆粒化剤および風味マスキング剤としてポリヒドロキシ化合物のエステルと、所望により口に合う医薬上許容される乳化剤からなることを特徴とする医薬顆粒組成物」が記載されている。
特開平６−１１６１３８には、「（ａ）不快な味を呈する塩基性薬物と胃溶性高分子化合物を分散あるいは溶解させた低融点物質からなる複合体、（ｂ）１０重量％から７０重量％の糖アルコールおよび（ｃ）０．１重量％から７重量％の塩基性酸化物からなることを特徴とする経口製剤用組成物」が記載されている。
特開平１０−２３６９４７には、「製剤バルクを製造する、次の工程：
（１）生理活性を有する薬剤、ポリエチレングリコールを含有する混合物を溶融造粒すること；
（２）該造粒した顆粒に、賦形剤を添加して、再び溶融造粒すること；から得られる粒状製剤」が記載されている。
特開平１１−２２８４５０には、「不快な味を有する塩基性薬物およびアニオン性高分子物質を含有する不快な味を隠蔽した経口組成物」が記載されている。
一方、従来より、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児のために、服用しやすい剤形として、口腔内で迅速に崩壊・溶解する固形製剤の開発が進められている。
このような固形製剤は、例えば、以下の文献に記載されている。
特開平１０−１１４６５５には、「治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤を含有してなる固形製剤」が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記公知文献に記載された固形製剤では、医薬成分の不快な味が十分に隠蔽されているとは言えず、また、該製剤の崩壊性および製剤強度も満足であるとは言えない。よって、不快な味を有する塩基性医薬成分（以下、単に塩基性医薬成分と略記することもある）の不快な味が十分に隠蔽され、かつ速やかな崩壊性、適度な製剤強度などの優れた特性を有する固形製剤の開発が望まれている。
また、上記公知文献に記載された固形製剤は、崩壊性および製剤強度の面で満足であるとは言えない。よって、速やかな崩壊性および適度な製剤強度を有する固形製剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、不快な味を有する塩基性医薬成分の製剤化について検討を行ったところ、糖類、ポリアニオン系ポリマー、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを組み合わせて用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味が十分に隠蔽された固形製剤が得られることを見い出した。
また、本発明者らは、前記固形製剤を工業的に有利に製造することのできる方法を見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤；
（２）速崩壊性固形製剤である前記（１）記載の製剤；
（３）口腔内速崩壊性固形製剤である前記（２）記載の製剤；
（４）錠剤である前記（１）記載の製剤；
（５）不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである前記（１）記載の製剤；
（６）糖類が糖アルコールである前記（１）記載の製剤；
（７）糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、トレハロースまたはキシリトールである前記（６）記載の製剤；
（８）糖アルコールがマンニトールである前記（６）記載の製剤；
（９）ポリアニオン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはアルギン酸ナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１０）ポリアニオン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１１）矯味剤がグルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムまたはアスパラギン酸ナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１２）矯味剤がグルタミン酸ナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１３）糖類を固形製剤１００重量部に対して、５〜９７重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（１４）ポリアニオン系ポリマーを固形製剤１００重量部に対して、１〜５０重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（１５）矯味剤を固形製剤１００重量部に対して、０．１〜１５重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（１６）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物と、糖類および矯味剤を含有する組成物とを混合し、得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製造法；などに関する。
また、本発明者らは、速崩壊性固形製剤について検討を行ったところ、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを組み合わせて用いることにより、速やかな崩壊性および適度な製剤強度を有する固形製剤が得られることを見出した。
さらに、本発明者らは、カルボキシメチルセルロースを用いることにより、低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性と製造性に問題のない固形製剤が得られることを見い出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１７）医薬成分、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを含有する速崩壊性固形製剤；
（１８）口腔内速崩壊性固形製剤である前記（１７）記載の製剤；
（１９）錠剤である前記（１７）記載の製剤；
（２０）糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、トレハロースまたはキシリトールである前記（１７）記載の製剤；
（２１）糖アルコールがマンニトールである前記（１７）記載の製剤；
（２２）糖アルコールを速崩壊性固形製剤１００重量部に対して、５〜９７重量部含有する前記（１７）記載の製剤；
（２３）糖アルコールを速崩壊性固形製剤１００重量部に対して、４４〜９０重量部含有する前記（１７）記載の製剤；
（２４）カルボキシメチルセルロースを速崩壊性固形製剤１００重量部に対して、１〜４０重量部含有する前記（１７）記載の製剤；
（２５）医薬成分として塩酸ピオグリタゾンを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２６）医薬成分として塩酸マニジピンを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２７）医薬成分としてボグリボースを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２８）医薬成分としてカンデサルタンシレキセチルを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２９）医薬成分としてヒドロクロロチアジドを含有する前記（１７）記載の製剤；
（３０）さらにポリアニオン系ポリマーを含有する前記（１７）記載の製剤；
（３１）さらに矯味剤を含有する前記（１７）記載の製剤；
（３２）さらにポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤を含有する前記（１７）記載の製剤；
（３３）医薬成分、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを混合し、得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする速崩壊性固形製剤の製造法；などにも関する。
【０００５】
以下に、「１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤」およびその製造法について詳述する。
「不快な味を有する塩基性医薬成分」としては、塩基性であり、かつ不快な味（例えば苦味、辛味、刺激味など）を有するものであれば固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。
該塩基性医薬成分としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、抗うつ薬、鎮痙薬、脳代謝改善剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、抗生物質、糖尿病治療剤、アルカロイド系麻薬などが挙げられる。これら塩基性医薬成分は、それぞれの塩基性医薬成分が有する薬効に悪影響が生じない限り２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、前記以外の医薬成分を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩化リゾチームなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン、塩酸メクリジンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセート、塩酸ドネペジルなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、ノルエピネフリン、メトキサミン塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えば塩化ベルベリン、塩酸セトラキサートなどが含まれる。
抗潰瘍剤としては、例えば塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、デキストルメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソールなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、例えば塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、酒石酸アリメマジン、塩酸アゼラスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アンレキサノクス、イブジラストオキサトミドなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えば塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロールなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えば塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスタマイシン、アジスロマイシンなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えば塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えば塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
【０００６】
上述の各種塩基性医薬成分は、それらが塩を形成している場合には、遊離体として用いてもよい。また、上述の各種塩基性医薬成分は、それらが塩を形成し得る遊離体である場合、塩として用いてもよい。このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。なお、前記遊離体が塩基性であり、その塩が塩基性でない場合があるが、このような塩も、本発明の塩基性医薬成分に含まれる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０００７】
上記塩基性医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また、塩基性医薬成分は、後述のコーティング剤でコーティングされていてもよい。
上記塩基性医薬成分は、好ましくは糖尿病治療剤であり、さらに好ましくはインスリン抵抗性改善剤であり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンなどである。
本発明の固形製剤中の塩基性医薬成分の含量は、該成分の種類、投与量などにより異なるが、固形製剤１００重量部に対して、通常０．０１〜６０重量部、好ましくは０．０１〜４０重量部である。
【０００８】
糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールなどが挙げられる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、砂糖としては、例えば白糖、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、パラチノースなどが挙げられる。
澱粉糖としては、例えばぶどう糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖などが挙げられる。
乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）などが挙げられる。
蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、トレハロース等が挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコールであり、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、トレハロースまたはキシリトールである。とりわけ、マンニトールが好ましい。
本発明の固形製剤中の糖類の含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常５〜９７重量部、好ましくは１０〜９０重量部、さらに好ましくは４４〜９０重量部である。
また、糖類を不快な味を有する塩基性医薬成分１重量部に対して、１〜２０重量部、好ましくは２〜１０重量部用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
さらに、糖類をカルボキシメチルセルロース１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは２〜５０重量部用いることにより、優れた崩壊性を有する固形製剤が得られる。
【０００９】
ポリアニオン系ポリマーとしては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、カルボキシメチルセルロースナトリウムとしては、エーテル化度が２以下、さらに１．５以下のものが好ましく、具体例として、例えばサンローズＦ（商品名、五徳薬品（株））などが挙げられる。
アルギン酸ナトリウムとは、Ｄ−マンヌウロン酸（D-Mannuronic acid）とＬ−グルロン酸（L-guluronic acid）の重合体からなるアルギン酸のナトリウム塩であり、具体例としては、例えばダックアルギン（商品名、紀文フードケミファ（株））などが挙げられる。
ポリアニオン系ポリマーは、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
本発明の固形製剤中のポリアニオン系ポリマーの含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常１〜５０重量部、好ましくは２〜３０重量部である。
また、ポリアニオン系ポリマーを不快な味を有する塩基性医薬成分１重量部に対して、０.０５〜５重量部、好ましくは０.１〜２重量部用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
【００１０】
矯味剤としては、例えばグルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウムなどの矯味用有機酸塩が挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。矯味剤は、特に好ましくはグルタミン酸ナトリウムである。本発明の固形製剤中の矯味剤の含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常０．１〜１５重量部、好ましくは０．２〜１０重量部である。
固形製剤中の矯味剤の含量が大きくなるとともに、「不快な味を有する塩基性医薬成分」の不快な味が隠蔽されるが、この含量が大きすぎると、服用時に矯味剤自体の味が強くなるため、上記した範囲内の含量を採用することが好ましい。
また、矯味剤を不快な味を有する塩基性医薬成分１重量部に対して、０.０１〜２重量部、好ましくは０.０５〜１重量部用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
【００１１】
本発明で用いられるカルボキシメチルセルロースとは、セルロースの水酸基を部分的にカルボキシメチル化した酸型高分子電解質セルロースエーテルを意味する。カルボキシメチルセルロースは、市販品として容易に入手でき、その具体例としては、ＮＳ−３００（五徳薬品（株））などが挙げられる。
本発明の固形製剤中のカルボキシメチルセルロースの含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常１〜４０重量部、好ましくは２〜３０重量部である。
固形製剤中のカルボキシメチルセルロースの含量が大きくなるとともに、固形製剤の口腔内崩壊性が上昇するが、この含量が大きすぎると、服用時に粉っぽさを有する固形製剤が得られるため、口腔内速崩壊性固形製剤においては、上記した範囲内の含量を採用することが好ましい。
【００１２】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒、丸剤などが挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
本発明の固形製剤は、好ましくは速崩壊性固形製剤である。ここで、速崩壊性とは、口腔内、水中あるいは胃内で、固形製剤が短時間（例えば５〜９０秒程度）内に崩壊する性質を意味する。該速崩壊性固形製剤の口腔内での崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば固形製剤が錠剤である場合、通常５〜９０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜３０秒程度である。
本発明の固形製剤は、さらに好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤である。該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の固形製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１５〜２００Ｎ、さらに好ましくは１５〜１５０Ｎ程度である。
【００１３】
本発明の固形製剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸としては、例えばサイリシア320（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル200（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。崩壊剤の具体例としては、例えばカルボキシメチルセルロース（五徳薬品（株））；クロスポビドン［ＩＳＰ Inc.（米国）, ＢＡＳＦ（ドイツ）製］；クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成（株））；カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品（株））；カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株）など）；低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１，ＬＨ２１，ＬＨ３１，ＬＨ２２，ＬＨ３２，ＬＨ２０，ＬＨ３０、ＬＨ３２，ＬＨ３３（いずれも信越化学（株）製）等のヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ８０１、アビセルＰＨ１０１，ＰＨ１０２，ＰＨ３０１，ＰＨ３０２，ＰＨ−Ｆ２０、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（いずれも商品名、旭化成（株））等が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセサルファームなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、グレープフルーツ油、ストロベリー油、メントール、はっか油などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
上記した添加剤の粒子径は、特に制限されないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい５００μｍ以下が好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、例えば、製剤分野において慣用の方法を用い、不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマー、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを所望により前記した添加剤とともに混合し、ついで圧縮成形することにより、製造することができる。
ここで、混合（造粒、乾燥、整粒等を含む）は、例えば、高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０；パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−３ＳＮ；パウレック社製）、箱形真空乾燥機（楠木機械）、スクリーンミル（Ｐ−３；昭和技研）などの製剤機械を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば固形製剤が錠剤である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、通常５〜３５ｋＮ/ｃｍ²の圧力で打錠することにより行われる。
【００１５】
本発明の固形製剤を製造する際に、下記（１）〜（３）の方法を用いることにより、崩壊性の優れた固形製剤を得ることができる。このような方法によって製造された固形製剤においては、ポリアニオン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、製剤の崩壊性が向上する。
（１）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物（以下、組成物Ａと略記する）と、糖類、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｂと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形する方法（組成物ＡおよびＢに含まれる糖類の種類は、同一であっても、異なっていてもよい）；
（２）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤を含有する組成物（以下、組成物Ｃと略記する）と、糖類およびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｄと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形する方法（組成物ＣおよびＤに含まれる糖類の種類は、同一であっても、異なっていてもよい）；
（３）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物（以下、組成物Ｅと略記する）と、糖類およびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（組成物Ｄ）とを混合し、得られる混合物を、矯味剤とともに圧縮成形する方法（組成物ＥおよびＤに含まれる糖類の種類は、同一であっても、異なっていてもよい）。
上記した各組成物は、それぞれ前記した添加剤を含んでいてもよい。これら組成物における各成分の含量は、目的とする固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにして適宜決定される。さらに、上記（１）〜（３）の方法において、圧縮成形する際に、前記した添加剤を添加してもよい。
【００１６】
本発明の固形製剤の好ましい製造法としては、例えば下記（１ａ）〜（３ａ）の方法が挙げられる。
（１ａ）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
一方、糖類、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
得られる２種の造粒物を、所望により前記した添加剤とともに、混合し、ついで適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得る。
（２ａ）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤を、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
一方、糖類およびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤と適当な混合機で混合し、造粒する。
得られる２種の造粒物を、所望により前記した添加剤とともに、混合し、ついで適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得る。
（３ａ）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
一方、糖類およびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合し、造粒する。
得られる２種の造粒物を、矯味剤および所望により前記した添加剤とともに、混合し、ついで適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得る。
上記（１ａ）〜（３ａ）の方法において、造粒は、例えばスラッグ法あるいはローラーコンパクター法により、乾式で圧縮し造粒する方法；必要により前記した結合剤を分散あるいは溶解させた溶媒（例、水，アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコールあるいはこれらの混液など）を用いる湿式造粒法などによって行われる。
【００１７】
本発明は、さらに、不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物と、糖類および矯味剤を含有する組成物とを混合し、得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製造法に関する。
本製造法は、カルボキシメチルセルロースを用いない以外は、上記（１）〜（３）の方法、好ましくは上記（１ａ）〜（３ａ）の方法と同様にして行われる。このような方法を用いることにより、崩壊性の優れた固形製剤を得ることができる。また、このような方法によって製造された固形製剤においては、ポリアニオン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、製剤の崩壊性が向上する。
【００１８】
本発明の固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などのいずれであってもよい。
固形製剤は、コーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００１９】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００２０】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
該固形製剤の投与量は、不快な味を有する塩基性医薬成分の種類、投与対象、疾患の種類などにより異なるが、不快な味を有する塩基性医薬成分の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤は、糖尿病の予防・治療に有用である。該固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、塩酸ピオグリタゾンとして、７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜６０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
【００２１】
本発明の固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、該固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。
【００２２】
以下に、「医薬成分、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを含有する速崩壊性固形製剤」について詳述する。
該医薬成分は、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。該医薬成分としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症治療剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療剤、骨粗しょう症治療剤、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。これら医薬成分は、それぞれの医薬成分が有する薬効に悪影響が生じない限り２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２３】
ここで、滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）などのビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク；アミノ酸；オリゴ糖；生薬などが含まれる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセート、塩酸ドネペジルなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤；塩酸セトラキサートなどが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００２４】
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデイン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソールなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダスト、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、酒石酸アリメマジン、塩酸アゼラスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、イブジラストオキサトミドなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
血圧降下剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、塩酸デラプリル、カプトプリル、エナラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、メチルドパ等が挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤（例、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチンなど）、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）等が挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスタマイシン、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；ペネム系抗生物質；カルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリダゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）等が挙げられる。
【００２５】
骨粗しょう症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
なかでも、医薬成分としては、血圧降下剤、糖尿病治療剤、利尿剤などが好ましく、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、ヒドロクロロチアジド、塩酸ピオグリタゾンなどがさらに好ましい。また、２種以上の医薬成分を組み合わせて用いる場合の好適な組み合わせの例としては、血圧降下剤と利尿剤との組み合わせ（好ましくはカンデサルタンシレキセチルとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ）などが挙げられる。
【００２６】
上述の各種医薬成分は、それらが塩を形成している場合には、遊離体として用いてもよい。また、上述の各種医薬成分は、それらが塩を形成し得る遊離体である場合、塩として用いてもよい。このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２７】
上記医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また、医薬成分は、苦味のマスキングなどを目的として、後述のコーティング剤でコーティングされていてもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤中の医薬成分の含量は、該成分の種類、投与量などにより異なるが、固形製剤１００重量部に対して、通常０．０１〜４０重量部、好ましくは０．０１〜２０重量部である。
【００２８】
本発明の速崩壊性固形製剤において用いられる糖アルコールとしては、前記固形製剤において例示したものが挙げられる。
本発明の速崩壊性固形製剤中の糖アルコールの含量は、該固形製剤１００重量部に対して、通常５〜９７重量部、好ましくは１０〜９０重量部、さらに好ましくは４４〜９０重量部である。
また、糖アルコールをカルボキシメチルセルロース１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは２〜５０重量部用いることにより、優れた崩壊性を有する固形製剤が得られる。
【００２９】
本発明の速崩壊性固形製剤において用いられるカルボキシメチルセルロースとしては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、前記固形製剤の場合と同様の量が用いられる。
【００３０】
本発明の速崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒、丸剤などが挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
本発明において、速崩壊性とは、口腔内、水中あるいは胃内で、固形製剤が短時間（例えば５〜９０秒程度）内に崩壊する性質を意味する。本発明の速崩壊性固形製剤の口腔内での崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、速崩壊性固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば速崩壊性固形製剤が錠剤である場合、通常５〜９０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜３０秒程度である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、さらに好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤である。該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の速崩壊性固形製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１５〜２００Ｎ、さらに好ましくは１５〜１５０Ｎ程度である。
【００３１】
本発明の速崩壊性固形製剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、矯味剤などが挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これら添加剤としては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、これらは、製剤分野において慣用の量が用いられる。該添加剤の粒子径は、特に制限がないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい粒子径５００μｍ以下が好ましい。
【００３２】
さらに、本発明の速崩壊性固形製剤は、ポリアニオン系ポリマー、矯味剤などの添加剤を含有していてもよい。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本発明で用いられる医薬成分が不快な味（例えば、苦味、辛味、刺激味など）を有する塩基性医薬成分である場合、これらの添加剤を用いることにより、医薬成分の不快な味が隠蔽された速崩壊性固形製剤を得ることができる。
ポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤としては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、これらは、前記固形製剤の場合と同様の量が用いられる。
【００３３】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えば、製剤分野において慣用の方法を用い、医薬成分、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを所望により前記した添加剤とともに混合し、ついで圧縮成形することにより、製造することができる。ここで、混合（造粒、乾燥、整粒等を含む）および圧縮成形は、前記固形製剤の場合と同様にして行われる。
本発明の速崩壊性固形製剤は、医薬成分および糖アルコール類を含有する組成物（以下、組成物Ａａと略記する）と、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｂｂと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形することによっても製造できる。
なお、上記した組成物ＡａおよびＢｂに含まれる糖アルコールの種類は、同一であっても、異なっていてもよい。また、これら組成物は、前記した添加剤を含んでいてもよい。組成物ＡａおよびＢｂにおける各成分の含量は、目的とする速崩壊性固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにして適宜決定される。
【００３４】
本発明の速崩壊性固形製剤の好ましい製造法としては、以下のような方法が挙げられる。
医薬成分、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合し、造粒後、適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得ることができる。
ここで、造粒は、例えばスラッグ法あるいはローラーコンパクター法により、乾式で圧縮し造粒する方法；必要により前記した結合剤を分散あるいは溶解させた溶媒（例、水，アセトン，エチルアルコール，プロピルアルコールあるいはこれらの混液など）を用いる湿式造粒法などによって行われる。
【００３５】
本発明の速崩壊性固形製剤において、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどのポリアニオン系ポリマーを使用する場合、医薬成分、糖アルコールおよびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物（以下、組成物Ｃｃと略記する）と、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｄｄと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形する方法を用いることにより、崩壊性の優れた固形製剤を得ることができる。このような方法によって製造された速崩壊性固形製剤においては、ポリアニオン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、製剤の崩壊性が向上する。
なお、上記した組成物ＣｃおよびＤｄに含まれる糖アルコールの種類は、同一であっても、異なっていてもよい。また、これら組成物は、前記した添加剤を含んでいてもよい。組成物ＣｃおよびＤｄにおける各成分の含量は、目的とする速崩壊性固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにして適宜決定される。
ポリアニオン系ポリマーを使用する場合の速崩壊性固形製剤の好ましい製造法としては、以下のような方法が挙げられる。
医薬成分、糖アルコールおよびポリアニオン系ポリマーを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合して得られる組成物を造粒する。
一方、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合して得られる組成物を造粒する。
上記した２種の造粒物を、所望により前記した添加剤とともに混合し、得られる混合物を適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得ることができる。
【００３６】
本発明の速崩壊性固形製剤は、細粒状の核を、製剤分野において慣用の方法により、医薬成分、糖アルコール、カルボキシメチルセルロースで、所望により前記した添加剤を用いて被覆することによって製造することもできる。
本発明の速崩壊性固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などのいずれであってもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤は、味・臭気のマスキング、腸溶性化または徐放化などを目的とするコーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。該コーティング基剤としては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００３７】
本発明の速崩壊性固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
該速崩壊性固形製剤の投与量は、医薬成分の種類、投与対象、疾患の種類などにより異なるが、医薬成分の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、糖尿病の予防・治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、塩酸ピオグリタゾンとして、７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜６０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分が塩酸マニジピンである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、高血圧症などの予防・治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、塩酸マニジピンとして、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜２０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分がボグリボースである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症、糖尿病などの予防・治療に有用である。該固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、ボグリボースとして、０．０１〜３０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分がカンデサルタンシレキセチルである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、高血圧症、心臓病、脳卒中、腎疾患などの予防・治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、カンデサルタンシレキセチルとして、１〜５０ｍｇ／日、好ましくは２〜３０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
【００３８】
本発明の速崩壊性固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、該速崩壊性固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該速崩壊性固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。
【００３９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１
塩酸ピオグリタゾン３５０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（五徳薬品）１５０ｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成）４００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３０（信越化学）１００ｇを高速撹拌造粒機（パウレック社、ＦＭ−ＶＧ−１０）に仕込み、精製水３００ｇを添加しながら造粒後、真空乾燥して、造粒物（以下、造粒物Ａと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール１８９１．６ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品）３６０ｇ、グルタミン酸ナトリウム（武田薬品工業）３６ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール７０．８ｇを含む精製水７７８．３ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｂと略記する）を得た。
造粒物Ａ３１．４９ｇ、造粒物Ｂ６６．５１ｇ、アスパルテーム（味の素）１ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ）２ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ１１．５ｍｍφ、圧縮圧１０ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり４５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４１】
実施例２
実施例１で得られた混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ１０．０ｍｍφ、圧縮圧１２．３ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり３００ｍｇの錠剤を得た。
実施例３
Ｄ―マンニトール２２２６．７ｇ、カルボキシメチルセルロース２５２ｇ、結晶セルロース（旭化成）１０８ｇ、グルタミン酸ナトリウム１８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール８０．６ｇを含む精製水８８６．２ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｃと略記する）を得た。
実施例１で得た造粒物Ａ２３．６１ｇ、造粒物Ｃ７４．５９ｇ、アスパルテーム０．８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり２００ｍｇの錠剤を得た。
実施例4
カルボキシメチルセルロースナトリウムをアルギン酸ナトリウム（紀文フードケミファ）に置き換え、さらにＤ−マンニトールをエリスリトール（日研化学）に置き換える以外は実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
【００４２】
実施例５
塩酸ピオグリタゾン３５０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（五徳薬品）８８ｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成）３６２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３０（信越化学）１００ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社、ＦＤ−３ＳＮ）に仕込み、Ｄ―マンニトール１００ｇを含む精製水１０００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て、造粒物（以下、造粒物Ｊと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール１６００．４ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品）３５０ｇ、グルタミン酸ナトリウム（武田薬品工業）７０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール６２．５ｇを含む精製水６２５ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｋと略記する）を得た。
造粒物Ｊ３１．４９ｇ、造粒物Ｋ５９．５１ｇ、アスパルテーム（味の素）１.５ｇ、サイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学）５ｇ、ストロベリーデュラローム（フィルメニッヒ）０.５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル２ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ１１．５ｍｍφ、圧縮圧１０ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり４５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】
実施例６
塩酸マニジピン６０ｇ、乳糖１８０．６ｇ（フロイント産業）、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ）９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３１（信越化学）４５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）６ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｄと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール２５６．５ｇ、カルボキシメチルセルロース６０ｇおよび結晶セルロース１８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１０ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｅと略記する）を得た。
造粒物Ｄ４０．０８ｇ、造粒物Ｅ５７．４２ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１．５ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧１０ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４４】
実施例７
乳糖４００ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４ｇおよびボグリボース４ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｆと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール２４６．６ｇ、カルボキシメチルセルロース４０ｇおよび結晶セルロース１２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１０ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｇと略記する）を得た。
造粒物Ｆ２０．３５ｇ、造粒物Ｇ７７．１５ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり２００ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
実施例８
カンデサルタンシレキセチル４０ｇ、エリスリトール（日研化学）２５０ｇ、トウモロコシデンプン１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを含む精製水１２０ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｈと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール２２７．２ｇ、カルボキシメチルセルロース４０ｇおよび結晶セルロース１２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１０ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｉと略記する）を得た。
造粒物Ｈ２５．２ｇ、造粒物Ｉ７２．３ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ²）を用いて打錠し、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４６】
比較例１
カルボキシメチルセルロースナトリウムをＤ−マンニトールに置き換える以外は実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
比較例２
カルボキシメチルセルロースナトリウムをＤ−マンニトールに置き換える以外は実施例３と同様にして、錠剤を製造した。
【００４７】
試験例１
前述の実施例及び比較例で得られた錠剤の苦味の判定を、下記試験法を用いて行った。結果を表１に示す。
（１）苦味の判定
健康な成人男子３名において、錠剤を口腔内で崩壊させたときの苦味を下記の基準で判定した。
−：殆ど不快な味または苦味を感じない
＋：不快な味または苦味を感じる
＋＋：かなり不快な味または苦味を感じる

表１に示したように、本発明の固形製剤では、不快な味を有する塩基性医薬成分の不快な味が十分に隠蔽された。
試験例２
前述の実施例及び比較例で得られた錠剤の錠剤硬度および口腔内崩壊時間を下記試験法によって測定した。結果を表２に示す。
（１）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いた。結果は５錠の平均値で示した。
（２）口腔内崩壊時間
健康な成人男子３名において、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。

表２に示したように、本発明の固形製剤および速崩壊性固形製剤は、速やかな崩壊性と適度な製剤強度（錠剤の硬度）を有する。
【００４８】
【発明の効果】
本発明の固形製剤は、不快な味を有する塩基性医薬成分の不快な味が十分に隠蔽され、かつ速やかな崩壊性、適度な製剤強度、長期間にわたる保存安定性などの優れた特性を有する。また、本発明の固形製剤は、優れた製造性を示す。
本発明の製造法によれば、目的とする固形製剤を、簡便な操作で、かつ高収率で製造することができる。
本発明の速崩壊性固形製剤は、速やかな崩壊性、適度な製剤強度、長時間にわたる保存安定性などの優れた特性を有する。また、本発明の速崩壊性固形製剤は、優れた製造性を示す。
本発明の製造法によれば、目的とする速崩壊性固形製剤を、簡便な操作で、かつ高収率で製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to 1) a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, 2) a saccharide, 3) a polyanionic polymer, 4) a corrigent and 5) a solid preparation containing carboxymethylcellulose;
Furthermore, the present invention relates to a solid preparation that rapidly disintegrates in the presence of saliva in the oral cavity, in the presence of a small amount of water or in the stomach, and particularly to a rapidly disintegrating solid preparation useful as an orally disintegrating solid preparation.
[0002]
[Prior art]
In a solid preparation containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a method for concealing an unpleasant taste is described in, for example, the following documents.
In JP-T-2-502729, “a pharmaceutical granule composition comprising cimetidine, an ester of a polyhydroxy compound as a granulating agent and a flavor masking agent, and a pharmaceutically acceptable emulsifier suitable for the mouth, if desired. Is described.
JP-A-6-116138 describes “(a) a complex composed of a low melting point substance in which a basic drug exhibiting an unpleasant taste and a gastric polymer compound is dispersed or dissolved, (b) 10% to 70% by weight. And (c) a composition for oral preparations characterized in that it comprises 0.1% to 7% by weight of a basic oxide.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-236947 states “The following steps for producing a pharmaceutical bulk:
(1) Melting and granulating a mixture containing a bioactive agent and polyethylene glycol;
(2) A granular preparation obtained by adding an excipient to the granulated granule and again melt granulating it ”is described.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-228450 describes “an oral composition concealing an unpleasant taste containing a basic drug having an unpleasant taste and an anionic polymer substance”.
On the other hand, development of a solid preparation that rapidly disintegrates and dissolves in the oral cavity has been promoted as a dosage form that is easy to take for patients, elderly people, and children who have difficulty in swallowing drugs.
Such solid preparations are described in the following documents, for example.
Japanese Patent Laid-Open No. 10-114655 describes “a solid preparation containing a therapeutically effective amount of at least one drug, at least one neutral or basic additive, and a disintegrant”.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the solid preparations described in the above-mentioned known literatures, it cannot be said that the unpleasant taste of the pharmaceutical ingredients is sufficiently masked, and the disintegration and strength of the preparations are not satisfactory. Therefore, the unpleasant taste of a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste (hereinafter sometimes simply referred to as a basic pharmaceutical ingredient) is sufficiently concealed, and is excellent in quick disintegration, appropriate formulation strength, etc. Development of solid preparations having characteristics is desired.
Moreover, it cannot be said that the solid preparation described in the said well-known literature is satisfactory in terms of disintegration and preparation strength. Therefore, development of a solid preparation having rapid disintegration and appropriate preparation strength is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have studied the formulation of a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste. As a result, the combination of a saccharide, a polyanionic polymer, a corrigent, and carboxymethyl cellulose can be used to make the basic pharmaceutical ingredient unpleasant. It was found that a solid preparation with a sufficiently concealed taste was obtained.
Moreover, the present inventors have found a method by which the solid preparation can be advantageously produced industrially.
As a result of further research based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
That is, the present invention
(1) 1) a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, 2) a saccharide, 3) a polyanionic polymer, 4) a corrigent and 5) a solid preparation containing carboxymethylcellulose;
(2) The preparation according to (1), which is a rapidly disintegrating solid preparation;
(3) The preparation according to (2), which is an intraoral rapidly disintegrating solid preparation;
(4) The preparation according to (1), which is a tablet;
(5) The preparation according to the above (1), wherein the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste is pioglitazone hydrochloride;
(6) The preparation according to the above (1), wherein the saccharide is a sugar alcohol;
(7) The preparation according to the above (6), wherein the sugar alcohol is mannitol, erythritol, trehalose or xylitol;
(8) The preparation according to the above (6), wherein the sugar alcohol is mannitol;
(9) The preparation according to (1), wherein the polyanionic polymer is sodium carboxymethyl cellulose or sodium alginate;
(10) The preparation according to (1), wherein the polyanionic polymer is sodium carboxymethylcellulose;
(11) The preparation according to (1), wherein the taste-masking agent is sodium glutamate, 5′-sodium inosinate, 5′-sodium guanylate or sodium aspartate;
(12) The preparation according to (1), wherein the corrigent is sodium glutamate;
(13) The preparation according to (1) above, containing 5 to 97 parts by weight of saccharides per 100 parts by weight of the solid preparation;
(14) The preparation according to (1), wherein the polyanionic polymer is contained in an amount of 1 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation;
(15) The preparation according to (1) above, containing 0.1 to 15 parts by weight of a corrigent with respect to 100 parts by weight of the solid preparation;
(16) A composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyanionic polymer, and a composition containing a saccharide and a corrigent, and the resulting mixture is compression molded. And the like.
In addition, the present inventors have studied a rapidly disintegrating solid preparation, and found that a solid preparation having rapid disintegrating property and appropriate preparation strength can be obtained by using a combination of sugar alcohol and carboxymethyl cellulose. I found it.
Furthermore, the present inventors have found that by using carboxymethylcellulose, a solid preparation having a hardness that has no practical problem even at a low dry compression pressure and that has no problem in rapid disintegration and manufacturability can be obtained. It was.
As a result of further research based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
That is, the present invention
(17) A rapidly disintegrating solid preparation containing a pharmaceutical ingredient, a sugar alcohol and carboxymethyl cellulose;
(18) The preparation according to the above (17), which is a solid preparation rapidly disintegrating in the oral cavity;
(19) The preparation according to (17), which is a tablet;
(20) The preparation according to the above (17), wherein the sugar alcohol is mannitol, erythritol, trehalose or xylitol;
(21) The preparation according to the above (17), wherein the sugar alcohol is mannitol;
(22) The preparation according to the above (17), containing 5 to 97 parts by weight of sugar alcohol with respect to 100 parts by weight of the rapidly disintegrating solid preparation;
(23) The preparation according to (17) above, containing 44 to 90 parts by weight of sugar alcohol with respect to 100 parts by weight of the rapidly disintegrating solid preparation;
(24) The preparation according to (17) above, containing 1 to 40 parts by weight of carboxymethylcellulose with respect to 100 parts by weight of the rapidly disintegrating solid preparation;
(25) The preparation according to the above (17), which contains pioglitazone hydrochloride as a pharmaceutical ingredient;
(26) The preparation according to the above (17), comprising manidipine hydrochloride as a pharmaceutical ingredient;
(27) The preparation according to the above (17), which contains voglibose as a pharmaceutical ingredient;
(28) The preparation according to the above (17), which contains candesartan cilexetil as a pharmaceutical ingredient;
(29) The preparation according to the above (17), which contains hydrochlorothiazide as a pharmaceutical ingredient;
(30) The preparation according to (17), further comprising a polyanionic polymer;
(31) The preparation according to (17), further containing a taste-masking agent;
(32) The preparation according to the above (17), further comprising a polyanionic polymer and a corrigent;
(33) A method for producing a rapidly disintegrating solid preparation characterized by mixing a pharmaceutical ingredient, a sugar alcohol and carboxymethylcellulose, and compression-molding the resulting mixture.
[0005]
Hereinafter, “1) a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, 2) a saccharide, 3) a polyanionic polymer, 4) a corrigent, and 5) a solid preparation containing carboxymethylcellulose” and its production method will be described in detail.
The “basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste” is a solid, crystalline, oily, solution, etc. as long as it is basic and has an unpleasant taste (for example, bitter taste, pungent taste, pungent taste, etc.) Any one may be used.
Examples of the basic pharmaceutical ingredient include nourishing tonic health drugs, antipyretic analgesic / anti-inflammatory drugs, antidepressants, antispasmodics, brain metabolism improving agents, sympathomimetic drugs, gastrointestinal drugs, anti-ulcer agents, antitussive expectorants, antiemetics, Allergic drugs, dental and oral drugs, antihistamines, cardiotonic drugs, arrhythmic drugs, antihypertensive drugs, vasoconstrictor drugs, coronary vasodilator drugs, antibiotics, antidiabetic drugs, alkaloid narcotics and the like. These basic pharmaceutical ingredients may be used by mixing two or more of them at an appropriate ratio as long as they do not adversely affect the efficacy of each basic pharmaceutical ingredient. May be used.
Here, examples of nourishing tonics include vitamin B1 (dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.), vitamin B6 (pyridoxine hydrochloride, etc.), and the like.
Examples of the antipyretic analgesic / anti-inflammatory agent include diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, lysozyme chloride and the like.
Examples of the antidepressant include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
Examples of antispasmodic agents include diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride, and meclizine hydrochloride.
Examples of the brain metabolism improving agent include meclofenixate hydrochloride and donepezil hydrochloride.
Examples of the sympathomimetic agent include phenylephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, norepinephrine, methoxamine isoproterenol hydrochloride, and the like.
Examples of gastrointestinal drugs include berberine chloride and cetraxate hydrochloride.
Examples of the anti-ulcer agent include ranitidine hydrochloride, cimetidine, famotidine and the like.
Examples of the antitussive expectorant include cloperastine hydrochloride, dextromethorphan, noscapine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride and the like.
Examples of antiemetics include diphenidol hydrochloride.
Examples of allergic drugs include istipendil hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylenedisalicylate, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, alimemazine tartrate, azelastine hydrochloride, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, amlexanox, ibudilast oxatamide, etc. Is mentioned.
Examples of dental and oral drugs include chlorhexidine hydrochloride and the like.
Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, isothipentyl hydrochloride, chlorpheniramine dl-maleate, and the like.
Examples of the cardiotonic agent include caffeine and digoxin.
Examples of the arrhythmic agent include procainamide hydrochloride and propranolol hydrochloride.
Examples of the antihypertensive agent include delapril hydrochloride, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride and the like.
Examples of the vasoconstrictor include phenylephrine hydrochloride.
Examples of the coronary vasodilator include carbochromene hydrochloride and perapamil hydrochloride.
Antibiotics include, for example, pipmesilinum hydrochloride, cefotiam hexetyl hydrochloride, erythromycin, clarithromycin, kitasamycin, josamycin, midecamycin, roxistamycin, azithromycin and the like.
Examples of the therapeutic agent for diabetes include insulin resistance improving agents such as pioglitazone hydrochloride and rosiglitazone maleate.
Examples of the alkaloid narcotic include morphine hydrochloride, morphine sulfate, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride and the like.
[0006]
The above-mentioned various basic pharmaceutical ingredients may be used as a free form when they form a salt. The various basic pharmaceutical ingredients described above may be used as salts when they are free forms capable of forming salts. Such salts include pharmacologically acceptable salts such as salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids, and the like. In addition, although the said educt is basic and its salt may not be basic, such a salt is also contained in the basic pharmaceutical ingredient of this invention.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
[0007]
The basic pharmaceutical ingredient may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical or food fields. The basic pharmaceutical ingredient may be coated with a coating agent described later.
The basic pharmaceutical ingredient is preferably a therapeutic agent for diabetes, more preferably an insulin resistance improving agent, and particularly preferably pioglitazone hydrochloride.
The content of the basic pharmaceutical ingredient in the solid preparation of the present invention varies depending on the type and dosage of the ingredient, but is usually 0.01 to 60 parts by weight, preferably 0.01 to 100 parts by weight of the solid preparation. ~ 40 parts by weight.
[0008]
Examples of the saccharide include sugar, starch sugar, lactose, honey and sugar alcohol. Two or more of these may be mixed and used at an appropriate ratio.
Here, examples of the sugar include sucrose, coupling sugar, fructooligosaccharide, and palatinose.
Examples of the starch sugar include glucose, maltose, powdered koji, starch syrup, and fructose.
Examples of lactose include lactose, isomerized lactose (lactulose), and reduced lactose (lactitol).
Examples of honey include various honeys that are generally used for food.
Examples of the sugar alcohol include sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, trehalose and the like.
The saccharide is preferably a sugar alcohol, more preferably mannitol, erythritol, trehalose or xylitol. In particular, mannitol is preferable.
The content of the saccharide in the solid preparation of the present invention is usually 5 to 97 parts by weight, preferably 10 to 90 parts by weight, and more preferably 44 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Further, by using 1 to 20 parts by weight, preferably 2 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste of sugar, the unpleasant taste of the basic pharmaceutical ingredient is more effective. Can be concealed.
Furthermore, the solid formulation which has the outstanding disintegration is obtained by using 1-100 weight part of saccharides with respect to 1 weight part of carboxymethylcellulose, Preferably it is 2-50 weight part.
[0009]
Examples of the polyanionic polymer include sodium carboxymethyl cellulose and sodium alginate. These may be mixed and used at an appropriate ratio.
Here, the sodium carboxymethyl cellulose preferably has a degree of etherification of 2 or less, and more preferably 1.5 or less. Specific examples thereof include Sunrose F (trade name, Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.).
Sodium alginate is a sodium salt of alginic acid composed of a polymer of D-Mannuronic acid and L-guluronic acid. Specific examples include, for example, duck algin (trade name, Kibun Food Chemifa Co., Ltd.).
The polyanionic polymer is preferably sodium carboxymethyl cellulose.
The content of the polyanionic polymer in the solid preparation of the present invention is usually 1 to 50 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
In addition, the polyanionic polymer is used in an amount of 0.05 to 5 parts by weight, preferably 0.1 to 2 parts by weight, based on 1 part by weight of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste. Can effectively mask the taste.
[0010]
Examples of the corrigent include organic acid salt for corrigent such as sodium glutamate, 5'-sodium inosinate, 5'-sodium guanylate, sodium aspartate. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio. The taste-masking agent is particularly preferably sodium glutamate. The content of the corrigent in the solid preparation of the present invention is usually 0.1 to 15 parts by weight, preferably 0.2 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
As the content of the taste-masking agent in the solid preparation increases, the unpleasant taste of the `` basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste '' is concealed. Therefore, it is preferable to employ a content within the above-described range.
Further, by using 0.01 to 2 parts by weight, preferably 0.05 to 1 part by weight, of the basic pharmaceutical ingredient with respect to 1 part by weight of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, the basic pharmaceutical ingredient is uncomfortable The taste can be concealed more effectively.
[0011]
The carboxymethyl cellulose used in the present invention means an acid type polyelectrolyte cellulose ether obtained by partially carboxymethylating a hydroxyl group of cellulose. Carboxymethylcellulose can be easily obtained as a commercial product, and specific examples thereof include NS-300 (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.).
The content of carboxymethylcellulose in the solid preparation of the present invention is usually 1 to 40 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
As the content of carboxymethylcellulose in the solid preparation increases, the oral disintegration of the solid preparation increases. In the disintegrating solid preparation, it is preferable to employ a content within the above-mentioned range.
[0012]
Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include tablets, granules, fine granules, pills and the like. Of these, tablets are preferred.
The solid preparation of the present invention is preferably a rapidly disintegrating solid preparation. Here, fast disintegrating means the property that a solid preparation disintegrates within a short time (for example, about 5 to 90 seconds) in the oral cavity, water or stomach. The disintegration time of the rapidly disintegrating solid preparation in the oral cavity (the time until the solid preparation is completely disintegrated by the saliva in the oral cavity of healthy adult boys and girls) varies depending on the dosage form and size of the solid preparation. However, for example, when the solid preparation is a tablet, it is usually 5 to 90 seconds, preferably 5 to 60 seconds, and more preferably about 5 to 30 seconds.
The solid preparation of the present invention is more preferably an intraoral rapidly disintegrating solid preparation. The intraoral rapidly disintegrating solid preparation is useful for the prevention and treatment of various diseases as an easy-to-use preparation for patients, elderly people, and children who have difficulty in swallowing drugs, and as a safe preparation for emergencies of general adults. It is.
The hardness (measured by a tablet hardness meter) of the solid preparation of the present invention is preferably about 15 to 200N, more preferably about 15 to 150N.
[0013]
The solid preparation of the present invention may contain additives commonly used in the pharmaceutical field. Examples of such additives include excipients, disintegrants, binders, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, pH adjusters, surfactants, and the like. Is mentioned. Two or more of these may be mixed and used at an appropriate ratio. These additives are used in amounts conventionally used in the pharmaceutical field.
Excipients include corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, light anhydrous silica An acid etc. are mentioned. Here, examples of the light anhydrous silicic acid include Silicia 320 (trade name, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Aerosil 200 (trade name, Nippon Aerosil Co., Ltd.), and the like.
As the disintegrant, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like are used. Specific examples of the disintegrant include, for example, carboxymethyl cellulose (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.); crospovidone [ISP Inc. (USA), manufactured by BASF (Germany)]; croscarmellose sodium (FMC-Asahi Kasei Co., Ltd.); carboxy Methylcellulose calcium (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.); Carboxymethyl starch sodium (Matsutani Chemical Co., Ltd., Kimura Sangyo Co., Ltd.); Low-substituted hydroxypropylcellulose LH11, LH21, LH31, LH22, LH32, LH20, LH30, LH32 , LH33 (all manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and the like, and low-substituted hydroxypropylcellulose having a hydroxypropoxyl group content of 5 to 16% by weight. The amount of disintegrant used is preferably 0.5 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation.
Examples of the binder include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan and the like. Specific examples of the crystalline cellulose include, for example, Theolas KG801, Avicel PH101, PH102, PH301, PH302, PH-F20, Avicel RC-A591NF (both trade names, Asahi Kasei Co., Ltd.) and the like are referred to as microcrystalline cellulose. Some are included. The amount of the binder used is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Examples of sour agents include citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and the like.
Examples of the foaming agent include sodium bicarbonate and sodium carbonate.
Examples of the artificial sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin, and acesulfame.
Examples of the fragrances include lemon oil, orange oil, grapefruit oil, strawberry oil, menthol and brackish oil.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid, and sodium stearyl fumarate.
Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and iron sesquioxide.
Examples of the stabilizer include sodium edetate, tocopherol, cyclodextrin and the like.
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, hydrogenated oil, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.
The particle diameter of the above-mentioned additive is not particularly limited, but is preferably 500 μm or less which is less likely to cause a rough feeling in the oral cavity.
[0014]
The solid preparation of the present invention is prepared by, for example, mixing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, a polyanionic polymer, a corrigent and carboxymethyl cellulose together with the above-mentioned additives as required, using a method commonly used in the pharmaceutical field. Then, it can be manufactured by compression molding.
Here, mixing (including granulation, drying, sizing, etc.) can be performed by, for example, a high-speed stirring granulator (FM-VG-10; manufactured by POWREC), a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), or fluidized granulation. It is carried out using a preparation machine such as a grain dryer (LAB-1FD-3S, FD-3SN; manufactured by Paulek), a box-type vacuum dryer (Kashiki Machine), a screen mill (P-3; Showa Giken).
For example, when the solid preparation is a tablet, compression molding is usually performed using a single tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), or the like, usually 5 to 35 kN / cm. ² It is performed by tableting with the pressure of.
[0015]
When manufacturing the solid formulation of this invention, the solid formulation excellent in the disintegration can be obtained by using the method of following (1)-(3). In the solid preparation produced by such a method, the strong interparticle bonding force in the preparation caused by the polyanionic polymer is relieved, so that the disintegration of the preparation is improved.
(1) A composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyanionic polymer (hereinafter abbreviated as composition A), and a composition containing a saccharide, a corrigent and carboxymethylcellulose (hereinafter referred to as “composition A”) (Abbreviated as composition B) and compression molding the resulting mixture (the types of saccharides contained in compositions A and B may be the same or different);
(2) A composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, a polyanionic polymer and a corrigent (hereinafter abbreviated as composition C), and a composition containing a saccharide and carboxymethyl cellulose (hereinafter referred to as “composition”). (Abbreviated as composition D) and compression molding the resulting mixture (the types of saccharides contained in compositions C and D may be the same or different);
(3) a composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyanionic polymer (hereinafter abbreviated as composition E), and a composition containing a saccharide and carboxymethyl cellulose (composition D) And the resulting mixture is compression-molded with a corrigent (the types of sugars contained in compositions E and D may be the same or different).
Each of the above-described compositions may contain the above-described additive. The content of each component in these compositions is appropriately determined so that the content of each component in the target solid preparation is the amount described above. Furthermore, in the above methods (1) to (3), the above-mentioned additives may be added when compression molding.
[0016]
As a preferable production method of the solid preparation of the present invention, for example, the following methods (1a) to (3a) are exemplified.
(1a) A basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, and a polyanionic polymer are mixed together with an additive as described above by an appropriate mixer, and the resulting mixture is granulated.
On the other hand, saccharides, taste-masking agents and carboxymethylcellulose are mixed together with the above-described additives as required by a suitable mixer, and the resulting mixture is granulated.
The obtained two kinds of granulated materials are mixed with the above-mentioned additives as required, and then tableted by a suitable tableting machine to obtain a tablet.
( 2a ) A basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide, a polyanionic polymer, and a taste-masking agent are mixed together with an additive as described above, if necessary, by an appropriate mixer, and the resulting mixture is granulated.
On the other hand, saccharides and carboxymethyl cellulose are mixed with the above-described additives as necessary with a suitable mixer and granulated.
The obtained two kinds of granulated materials are mixed with the above-mentioned additives as required, and then tableted by a suitable tableting machine to obtain a tablet.
( 3a ) A basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyanionic polymer are mixed together with an additive as described above, if necessary, in an appropriate mixer, and the resulting mixture is granulated.
On the other hand, saccharides and carboxymethyl cellulose are mixed together with an additive as described above by an appropriate mixer and granulated.
The two types of granules obtained are mixed with a taste-masking agent and optionally the above-mentioned additives, and then tableted with a suitable tableting machine to obtain tablets.
In the above methods (1a) to (3a), granulation is performed by, for example, a dry compression method and granulation, for example, by a slug method or a roller compactor method; if necessary, a solvent in which the above-mentioned binder is dispersed or dissolved (eg, Water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, or a mixture thereof).
[0017]
The present invention further comprises mixing a composition containing a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, a saccharide and a polyanionic polymer with a composition containing a saccharide and a taste masking agent, and compression-molding the resulting mixture. The present invention relates to a method for producing a solid preparation.
This production method is carried out in the same manner as the above methods (1) to (3), preferably the above methods (1a) to (3a), except that carboxymethyl cellulose is not used. By using such a method, a solid preparation excellent in disintegration can be obtained. Moreover, in the solid preparation manufactured by such a method, since the strong interparticle binding force in the preparation brought about by the polyanionic polymer is relaxed, the disintegration property of the preparation is improved.
[0018]
The shape of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, and may be any of round shapes, caplet shapes, donut shapes, oblong shapes, etc., laminated tablets, dry-coated tablets and the like.
The solid preparation may be coated with a coating agent, and may be provided with a mark for identification, characters, and a dividing line for division.
Here, examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like.
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
[0019]
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma) are listed.
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0020]
The solid preparation of the present invention can be safely administered orally to mammals (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human etc.).
The dose of the solid preparation varies depending on the type of basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, the subject of administration, the type of disease, etc., but from the range where the dosage of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste is an effective amount. Just choose.
For example, when the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste is pioglitazone hydrochloride, the solid preparation of the present invention is useful for the prevention / treatment of diabetes. The dose of the solid preparation is 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 60 mg / day, as pioglitazone hydrochloride per adult (body weight 60 kg), and this amount can be changed to 2 to 3 times a day. May be administered separately.
[0021]
When the solid preparation of the present invention is an orally disintegrating solid preparation, the solid preparation can be taken without water or with an appropriate amount of water. The solid preparation can also be taken without being disintegrated in the oral cavity.
[0022]
Below, "the rapidly disintegrating solid preparation containing a pharmaceutical ingredient, a sugar alcohol, and carboxymethyl cellulose" will be described in detail.
The pharmaceutical ingredient may be any of solid, crystalline, oily, solution and the like. Examples of the medicinal ingredients include nourishing tonics, antipyretic analgesics, antipsychotics, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system agonists, brain metabolism improving agents, cerebral circulation improving agents. Antiepileptics, sympathomimetics, gastrointestinals, antacids, anti-ulcers, antitussives, antiemetics, respiratory stimulants, bronchodilators, allergic agents, dental and oral agents, antihistamines, cardiotonic agents, arrhythmias Preparations, diuretics, antihypertensives, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, antihyperlipidemic agents, diuretics, antibiotics, chemotherapeutic agents, antidiabetic agents, osteoporosis treatment Agents, skeletal muscle relaxants, anti-rheumatic drugs, hormone agents, alkaloid narcotics, sulfa drugs, gout treatments, blood coagulation inhibitors, anti-neoplastic agents and the like. These pharmaceutical ingredients may be used in a mixture of two or more at an appropriate ratio as long as there is no adverse effect on the medicinal effect of each pharmaceutical ingredient.
[0023]
Here, examples of nourishing tonic health agents include vitamin A, vitamin D, vitamin E (such as d-α-tocopherol acetate), vitamin B1 (such as dibenzoylthiamine and fursultiamine hydrochloride), vitamin B2 (such as riboflavin butyrate). ), Vitamin B6 (such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B12 (such as hydroxocobalamin acetate, cyanocobalamin); minerals such as calcium, magnesium, iron; protein; amino acids Oligosaccharides; herbal medicines and the like.
Antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents include, for example, aspirin, acetaminophen, etenzaamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, dl-chlorpheniramine maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride Caffeine, anhydrous caffeine, serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like.
Examples of psychotropic drugs include chlorpromazine, reserpine and the like.
Examples of the anxiolytic drug include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
Examples of the antidepressant include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
Examples of the hypnotic sedative include estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, phenobarbital sodium and the like.
Examples of the antispasmodic agent include meclizine hydrochloride, dimenhydrinate, scopolamine hydrobromide, and papaverine hydrochloride.
Examples of central nervous system drugs include citicoline.
Examples of the brain metabolism improving agent include meclofenixate hydrochloride and donepezil hydrochloride.
Examples of the cerebral circulation improving agent include vinpocetine.
Examples of the antiepileptic agent include phenytoin and carbamazepine.
Examples of the sympathomimetic agent include isoproterenol hydrochloride.
Examples of the gastrointestinal agent include gastrointestinal agents such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, and cinnamon oil; enteric agents such as berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, and bifidobacteria; and cetraxate hydrochloride.
Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
Examples of the anti-ulcer agent include lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride and the like.
[0024]
Examples of antitussive expectorant include cloperastine hydrochloride, dextromelt fan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, codeine phosphate, phenylpropanolamine hydrochloride, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, etc. .
Examples of the antiemetic include diphenidol hydrochloride and metoclopramide.
Examples of the respiratory accelerator include levallorphan tartrate.
Examples of bronchodilators include theophylline and salbutamol sulfate.
Allergic drugs include, for example, amlexanox, seratrodast, isothipentil hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, alimemazine tartrate, azelastine hydrochloride, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, ibudilast And oxatomide.
Examples of dental and oral drugs include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
Examples of the cardiotonic agent include caffeine and digoxin.
Examples of the arrhythmic agent include procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
Examples of antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, delapril hydrochloride, captopril, enalapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.) , Calcium antagonists (eg, manidipine hydrochloride, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, etc.), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidine, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, And methyl dopa.
Examples of the vasoconstrictor include phenylephrine hydrochloride.
Examples of the coronary vasodilator include carbochromene hydrochloride, molsidomine, and perapamil hydrochloride.
Examples of peripheral vasodilators include cinnarizine.
Examples of therapeutic agents for hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, cerivastatin sodium, simvastatin, pravastatin sodium, fluvastatin sodium, atorvastatin, itavastatin, lovastatin, etc.), squalene synthase inhibitors, fibrate compounds (Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, eflucimibe, etc.), anion exchange resins (eg, cholestyramine, etc.), probucol, nicotinic acid Systemic drugs (eg, nicomol, niceritrol, etc.), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol, etc.) and the like.
Examples of the bile agent include dehydrocholic acid and trepeptone.
Antibiotics include, for example, cephem antibiotics such as cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pipmecillin hydrochloride, cefotiam hexetyl hydrochloride, cefadroxyl, cefixime, cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoximiproxetil; Synthetic antibacterial agents such as nalidixic acid and enoxacin; monobactam antibiotics such as carmonam sodium; macrolide antibiotics such as erythromycin, clarithromycin, kitasamycin, josamycin, midecamycin, roxistamycin, azithromycin; penem antibiotics; Carbapenem antibiotics are listed.
Examples of the chemotherapeutic agent include sulfamethizole.
Examples of the therapeutic agent for diabetes include an insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone hydrochloride, troglidazone, rosiglitazone maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.), insulin secretagogues [sulfonylurea agents (eg, Tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or its Calcium salt hydrate, GLP-1], amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT- 100, P32 / 98, LAF-237, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), sugar Neonatal inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095 etc.), aldose reductase inhibitors (eg, examples) , Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopol Restat, minal restat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.).
[0025]
Examples of osteoporosis treatment agents include alfacalcidol, calcitriol, elcaltonin, salcal calcitonin, calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, disodium pamidronate ( pamidronate disodium), alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, and the like.
Examples of skeletal muscle relaxants include metocarbamol.
Antirheumatic drugs include methotrexate, bucillamine and the like.
Examples of hormone agents include liothyronine sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendron, leuprorelin acetate, and the like.
Examples of alkaloid narcotics include opium, morphine hydrochloride, morphine sulfate, tocone, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, and cocaine hydrochloride.
Examples of the sulfa drugs include sulfisomidine and sulfamethizole.
Examples of anti-gout drugs include allopurinol and colchicine.
Examples of the blood coagulation inhibitor include dicumarol.
Examples of the antineoplastic agent include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
Among these, as the pharmaceutical ingredient, an antihypertensive agent, an antidiabetic agent, a diuretic, and the like are preferable, and manidipine hydrochloride, voglibose, candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide, pioglitazone hydrochloride, and the like are more preferable. Examples of suitable combinations when two or more pharmaceutical ingredients are used in combination include a combination of a hypotensive agent and a diuretic (preferably a combination of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide).
[0026]
The above-mentioned various pharmaceutical ingredients may be used as a free form when they form a salt. Moreover, when the above-mentioned various pharmaceutical ingredients are free forms capable of forming a salt, they may be used as a salt. Such salts include pharmacologically acceptable salts such as salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. Is mentioned.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; and salts with aluminum and ammonium.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
[0027]
The pharmaceutical ingredient may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical or food fields. In addition, the pharmaceutical ingredient may be coated with a coating agent described later for the purpose of bitterness masking and the like.
The content of the pharmaceutical ingredient in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention varies depending on the kind and dosage of the ingredient, but is usually 0.01 to 40 parts by weight, preferably 0. 01 to 20 parts by weight.
[0028]
Examples of the sugar alcohol used in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include those exemplified in the solid preparation.
The content of the sugar alcohol in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is usually 5 to 97 parts by weight, preferably 10 to 90 parts by weight, more preferably 44 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. is there.
Moreover, the solid formulation which has the outstanding disintegration is obtained by using 1-100 weight part of sugar alcohol with respect to 1 weight part of carboxymethylcellulose, Preferably it is 2-50 weight part.
[0029]
Examples of the carboxymethyl cellulose used in the fast disintegrating solid preparation of the present invention include those exemplified in the solid preparation, and the same amount as in the case of the solid preparation is used.
[0030]
Examples of the dosage form of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include tablets, granules, fine granules, pills and the like. Of these, tablets are preferred.
In the present invention, fast disintegrating means the property that a solid preparation disintegrates within a short time (for example, about 5 to 90 seconds) in the oral cavity, water or stomach. The disintegration time in the oral cavity of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention (the time until the solid preparation is completely disintegrated in the saliva in the oral cavity of healthy adult boys and girls) is the dosage form of the rapidly disintegrating solid preparation, Although depending on the size and the like, for example, when the rapidly disintegrating solid preparation is a tablet, it is usually 5 to 90 seconds, preferably 5 to 60 seconds, more preferably about 5 to 30 seconds.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is more preferably an intraoral rapidly disintegrating solid preparation. The intraoral rapidly disintegrating solid preparation is useful for the prevention and treatment of various diseases as an easy-to-use preparation for patients, elderly people, and children who have difficulty in swallowing drugs, and as a safe preparation for emergencies of general adults. It is.
The fast disintegrating solid preparation of the present invention has a hardness (measured by a tablet hardness tester) of preferably 15 to 200N, more preferably about 15 to 150N.
[0031]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention may contain additives commonly used in the pharmaceutical field. Examples of such additives include excipients, disintegrants, binders, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, pH adjusters, surfactants, Examples include flavoring agents. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio. Examples of these additives include those exemplified in the solid preparation, and these are used in amounts conventionally used in the preparation field. The particle size of the additive is not particularly limited, but a particle size of 500 μm or less that is less likely to cause roughness in the oral cavity is preferable.
[0032]
Furthermore, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention may contain additives such as a polyanionic polymer and a corrigent. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio.
When the pharmaceutical ingredient used in the present invention is a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste (for example, bitter taste, pungent taste, pungent taste, etc.), the unpleasant taste of the pharmaceutical ingredient is masked by using these additives. A fast disintegrating solid preparation can be obtained.
Examples of the polyanionic polymer and the corrigent include those exemplified in the solid preparation, and these are used in the same amount as in the solid preparation.
[0033]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be produced, for example, by mixing a pharmaceutical ingredient, sugar alcohol and carboxymethyl cellulose together with the above-mentioned additives as required, and then compression-molding using a conventional method in the pharmaceutical field. Can do. Here, mixing (including granulation, drying, sizing, etc.) and compression molding are performed in the same manner as in the case of the solid preparation.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention comprises a composition containing a pharmaceutical ingredient and sugar alcohols (hereinafter abbreviated as composition Aa), and a composition containing sugar alcohol and carboxymethyl cellulose (hereinafter referred to as composition Bb). (Which will be abbreviated) and the resulting mixture may be compression molded.
Note that the types of sugar alcohols contained in the compositions Aa and Bb described above may be the same or different. Moreover, these compositions may contain the above-mentioned additive. The content of each component in the compositions Aa and Bb is appropriately determined such that the content of each component in the intended rapidly disintegrating solid preparation is the amount described above.
[0034]
Preferred methods for producing the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include the following methods.
A pharmaceutical ingredient, sugar alcohol, and carboxymethyl cellulose are mixed with an appropriate mixer together with the above-described additives as desired, and after granulation, the tablet is obtained by tableting with an appropriate tablet machine.
Here, granulation is, for example, a method of compressing and granulating in a dry manner by, for example, a slug method or a roller compactor method; a solvent in which the above-mentioned binder is dispersed or dissolved as necessary (eg, water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol Alternatively, a wet granulation method using a mixed solution thereof or the like is used.
[0035]
When using a polyanionic polymer such as sodium carboxymethylcellulose and sodium alginate in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention, a composition containing a pharmaceutical ingredient, a sugar alcohol and a polyanionic polymer (hereinafter abbreviated as composition Cc) And a composition containing sugar alcohol and carboxymethyl cellulose (hereinafter abbreviated as composition Dd), and using a method of compression molding the resulting mixture, a solid preparation with excellent disintegration is obtained. Can do. In the rapidly disintegrating solid preparation produced by such a method, the strong interparticle bonding force in the preparation caused by the polyanionic polymer is alleviated, so that the disintegration of the preparation is improved.
The types of sugar alcohols contained in the compositions Cc and Dd described above may be the same or different. Moreover, these compositions may contain the above-mentioned additive. The content of each component in the compositions Cc and Dd is appropriately determined such that the content of each component in the intended rapidly disintegrating solid preparation is the amount described above.
As a preferable production method of a rapidly disintegrating solid preparation in the case of using a polyanionic polymer, the following methods may be mentioned.
A pharmaceutical composition, a sugar alcohol and a polyanionic polymer are granulated with a composition obtained by mixing with an appropriate mixer together with the above-mentioned additives as desired.
On the other hand, a composition obtained by mixing sugar alcohol and carboxymethyl cellulose together with the above-mentioned additives with an appropriate mixer as desired is granulated.
A tablet can be obtained by mixing the above-mentioned two kinds of granulated materials together with the above-mentioned additives as required, and tableting the resulting mixture with an appropriate tableting machine.
[0036]
The fast-disintegrating solid preparation of the present invention is produced by coating fine cores with pharmaceutical ingredients, sugar alcohols, and carboxymethyl cellulose, if desired, using the above-mentioned additives according to a conventional method in the pharmaceutical field. You can also.
The shape of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is not particularly limited, and may be any of round shapes, caplet shapes, donut shapes, oblong shapes and the like, laminated tablets, dry-coated tablets and the like.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention may be coated with a coating agent for the purpose of masking taste / odor, enteric or sustained release, etc. A dividing line for division may be attached. Examples of the coating base include those exemplified in the solid preparation, and two or more kinds thereof may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0037]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be safely administered orally to mammals (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human etc.).
The dose of the rapidly disintegrating solid preparation varies depending on the type of pharmaceutical ingredient, the subject of administration, the type of disease, etc., but may be selected from the range in which the dosage of the pharmaceutical ingredient is an effective amount.
For example, when the pharmaceutical ingredient is pioglitazone hydrochloride, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful for the prevention / treatment of diabetes. The dose of the rapidly disintegrating solid preparation is 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 60 mg / day as pioglitazone hydrochloride per adult (body weight 60 kg). It may be administered in three divided doses.
For example, when the pharmaceutical ingredient is manidipine hydrochloride, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful for prevention / treatment of hypertension and the like. The dosage of the rapidly disintegrating solid preparation is 1 to 100 mg / day, preferably 5 to 20 mg / day, as manidipine hydrochloride per adult (body weight 60 kg), and this amount is 2 to 3 times a day. It may be administered separately.
For example, when the pharmaceutical ingredient is voglibose, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful for prevention / treatment of obesity, adiposity, hyperlipidemia, diabetes and the like. The dosage of the solid preparation is 0.01-30 mg / day, preferably 0.1-3 mg / day, as voglibose per adult (body weight 60 kg), and this amount is 2-3 times a day. It may be administered separately.
For example, when the pharmaceutical ingredient is candesartan cilexetil, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful for prevention / treatment of hypertension, heart disease, stroke, kidney disease and the like. The dosage of the rapidly disintegrating solid preparation is 1 to 50 mg / day, preferably 2 to 30 mg / day as candesartan cilexetil per adult (body weight 60 kg). It may be administered in three divided doses.
[0038]
When the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is an orally disintegrating solid preparation, the rapidly disintegrating solid preparation can be taken without water or with an appropriate amount of water. Further, the rapidly disintegrating solid preparation can be taken without being disintegrated in the oral cavity.
[0039]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0040]
【Example】
Example 1
350 g of pioglitazone hydrochloride, 150 g of sodium carboxymethylcellulose (Gotoku Pharmaceutical), 400 g of D-mannitol (Towa Kasei) and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose LH-30 (Shin-Etsu Chemical) were mixed with a high-speed agitation granulator (Paurec, FM-VG- 10), granulated while adding 300 g of purified water, and vacuum dried to obtain a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product A).
On the other hand, 1891.6 g of D-mannitol, 360 g of carboxymethylcellulose (Gotoku Pharmaceutical), 36 g of sodium glutamate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) were charged into a fluidized granulation dryer (Paurec, FD-3SN type), and 70.8 g of D-mannitol was charged. A granulated product (hereinafter abbreviated as “granulated product B”) was obtained through granulation and then drying process while spraying 778.3 g of purified water.
31.49 g of granulated product A, 66.51 g of granulated product B, 1 g of aspartame (Ajinomoto), and 2 g of sucrose fatty acid ester (Mitsubishi Chemical Foods) were mixed.
The resulting mixed powder is compressed into a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 11.5 mmφ, compression pressure 10 kN / cm ² ) Was used to obtain 450 mg tablets per tablet.
[0041]
Example 2
The mixed powder obtained in Example 1 was compressed into a tablet press (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 10.0 mmφ, compression pressure 12.3 kN / cm. ² ) To give tablets of 300 mg per tablet.
Example 3
D-mannitol 2226.7 g, carboxymethylcellulose 252 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei) 108 g, and sodium glutamate 18 g were charged into a fluidized granulator (Paurec, FD-3SN type), and purified water 886 containing 80.6 g of D-mannitol. While granulating 2 g, a granulated product (hereinafter abbreviated as “granulated product C”) was obtained through a drying step after granulation.
23.61 g of granulated product A obtained in Example 1, 74.59 g of granulated product C, 0.8 g of aspartame, and 1 g of sucrose fatty acid ester were mixed.
The resulting mixed powder was compressed into a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 9.0 mmφ, compression pressure 14.7 kN / cm ² ) Was used to obtain 200 mg tablets per tablet.
Example 4
Tablets were produced in the same manner as in Example 1, except that sodium carboxymethylcellulose was replaced with sodium alginate (Kibun Food Chemifa) and D-mannitol was replaced with erythritol (Nikken Chemical).
[0042]
Example 5
350g of pioglitazone hydrochloride, 88g of sodium carboxymethylcellulose (Gotoku Pharmaceutical), 362g of D-mannitol (Towa Kasei), 100g of low-substituted hydroxypropylcellulose LH-30 (Shin-Etsu Chemical), fluidized granulator / dryer (Paurec, FD-3SN) The granulated product (hereinafter abbreviated as “granulated product J”) was obtained after granulation and after drying, while spraying 1000 g of purified water containing 100 g of D-mannitol.
On the other hand, 1600.4 g of D-mannitol, 350 g of carboxymethylcellulose (Gotoku Pharmaceutical), and 70 g of sodium glutamate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) were charged into a fluidized granulation dryer (Paurek, FD-3SN type), and 62.5 g of D-mannitol was added. A granulated product (hereinafter abbreviated as “granulated product K”) was obtained through granulation and then drying process while spraying 625 g of purified water.
Granulated product 31.49 g, Granulated product K 59.51 g, Aspartame (Ajinomoto) 1.5 g, Siricia 320 (trade name, Fuji Silysia Chemical) 5 g, Strawberry Durarome (Filmenich) 0.5 g, Sucrose fatty acid ester 2 g was mixed.
The resulting mixed powder is compressed into a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 11.5 mmφ, compression pressure 10 kN / cm ² ) Was used to obtain 450 mg tablets per tablet.
[0043]
Example 6
Fluid granulation dryer (Paurec, LAB-1 type) 60g manidipine hydrochloride, 180.6g lactose (Freund Sangyo), 9g corn starch (Japan corn starch), 45g low substituted hydroxypropylcellulose LH-31 (Shin-Etsu Chemical) Then, while spraying 100 g of purified water containing 6 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda), the granulated product (hereinafter abbreviated as “granulated product D”) was obtained through the drying step after granulation.
On the other hand, 256.5 g of D-mannitol, 60 g of carboxymethyl cellulose and 18 g of crystalline cellulose were charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec, LAB-1 type), and granulated while spraying 100 g of purified water containing 10 g of D-mannitol. Thereafter, a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product E) was obtained through a drying step.
40.08 g of granulated product D, 57.42 g of granulated product E, 1 g of aspartame and 1.5 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry) were mixed.
The resulting mixed powder is compressed into a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 9.5 mmφ, compression pressure 10 kN / cm ² ) Was used to obtain 250 mg tablets per tablet.
[0044]
Example 7
400g of lactose is charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec, LAB-1 type), and after granulation while spraying 100g of purified water containing 4g of hydroxypropylcellulose and 4g of voglibose, the granulated product (hereinafter referred to as "granulated product") is dried. Abbreviated as granulated product F).
On the other hand, 246.6 g of D-mannitol, 40 g of carboxymethyl cellulose and 12 g of crystalline cellulose were charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec, LAB-1 type), and granulated while spraying 100 g of purified water containing 10 g of D-mannitol. Thereafter, a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product G) was obtained through a drying step.
20.35 g of granulated product F, 77.15 g of granulated product G, 1 g of aspartame and 1.5 g of magnesium stearate were mixed.
The resulting mixed powder was compressed into a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 9.0 mmφ, compression pressure 14.7 kN / cm ² ) Was used to obtain 200 mg tablets per tablet.
[0045]
Example 8
40 g of candesartan cilexetil, 250 g of erythritol (Nikken Chemical), and 15 g of corn starch were charged into a fluid granulating dryer (Paurec, LAB-1 type) and sprayed with 120 g of purified water containing 10 g of hydroxypropylcellulose. After granulation, a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product H) was obtained through a drying process.
On the other hand, 227.2 g of D-mannitol, 40 g of carboxymethyl cellulose and 12 g of crystalline cellulose were charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec, LAB-1 type), and granulated while spraying 100 g of purified water containing 10 g of D-mannitol. Thereafter, a granulated product (hereinafter abbreviated as granulated product I) was obtained through a drying step.
25.2 g of granulated product H, 72.3 g of granulated product I, 1 g of aspartame and 1.5 g of magnesium stearate were mixed.
The resulting mixed powder is compressed into a tableting machine (Shimadzu Corporation, Autograph AG-5000B, tablet size 9.5 mmφ, compression pressure 14.7 kN / cm ² ) Was used to obtain 250 mg tablets per tablet.
[0046]
Comparative Example 1
A tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that sodium carboxymethylcellulose was replaced with D-mannitol.
Comparative Example 2
A tablet was produced in the same manner as in Example 3 except that sodium carboxymethylcellulose was replaced with D-mannitol.
[0047]
Test example 1
The bitterness of the tablets obtained in the above-mentioned Examples and Comparative Examples was determined using the following test method. The results are shown in Table 1.
(1) Determination of bitterness
In three healthy adult males, the bitterness when the tablets were disintegrated in the oral cavity was determined according to the following criteria.
-: Almost no unpleasant taste or bitterness
+: Unpleasant taste or bitter taste
++: Feels unpleasant taste or bitterness

As shown in Table 1, in the solid preparation of the present invention, the unpleasant taste of the basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste was sufficiently concealed.
Test example 2
The tablet hardness and oral disintegration time of the tablets obtained in the above Examples and Comparative Examples were measured by the following test methods. The results are shown in Table 2.
(1) Hardness test
A tablet hardness tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) was used. The results are shown as an average value of 5 tablets.
(2) Oral disintegration time
In three healthy adult boys, the time until the tablet completely disintegrated with only saliva in the oral cavity was measured.

As shown in Table 2, the solid preparation and the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention have a rapid disintegrating property and an appropriate preparation strength (tablet hardness).
[0048]
【The invention's effect】
The solid preparation of the present invention sufficiently hides the unpleasant taste of a basic pharmaceutical ingredient having an unpleasant taste, and has excellent characteristics such as quick disintegration, moderate preparation strength, and long-term storage stability. . Moreover, the solid preparation of the present invention exhibits excellent manufacturability.
According to the production method of the present invention, a target solid preparation can be produced with a simple operation and in a high yield.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has excellent properties such as quick disintegration, moderate preparation strength, and long-term storage stability. Moreover, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention exhibits excellent productivity.
According to the production method of the present invention, the intended rapidly disintegrating solid preparation can be produced by a simple operation and in a high yield.

Claims

An intraoral rapidly disintegrating solid preparation containing 1) pioglitazone hydrochloride, 2) mannitol , 3) sodium carboxymethylcellulose, 4) sodium glutamate and 5) carboxymethylcellulose.

The preparation according to claim 1, which is a tablet.

The preparation according to claim 1, comprising 5 to 97 parts by weight of mannitol with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.

The preparation according to claim 1, comprising 1 to 50 parts by weight of sodium carboxymethylcellulose per 100 parts by weight of the solid preparation.

The preparation according to claim 1, comprising 0.1 to 15 parts by weight of sodium glutamate with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.