JP4292808B2

JP4292808B2 - Process for producing optically active epihalohydrin or 3-halopropane-1,2-diol

Info

Publication number: JP4292808B2
Application number: JP2003014890A
Authority: JP
Inventors: 喜朗古川; 誠治大高; 武浦野
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2023-01-23
Also published as: JP2003306458A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品の合成中間体として有用な化合物である、光学活性エピハロヒドリンおよび光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
光学活性遷移金属錯体を触媒として用い光学活性エピハロヒドリンおよび光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを合成する方法はすでに公知である（特許文献１参照）。この方法は、酸によって活性化済の光学活性遷移金属錯体触媒および溶媒の存在下、ラセミ体のエピハロヒドリンを水と反応させることで光学分割し、光学活性なエピハロヒドリンおよび光学活性な３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法である。
この方法によれば、得られる光学活性エピハロヒドリンや光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの光学純度および収率は比較的高いものの、反応に用いられる触媒量が０．３mol%程度と比較的多く、大規模スケールにおける実際の製造を考慮した場合、更に触媒量を減らすことが望ましい。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第００／０９４６３号パンフレット
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、より少量の光学活性金属遷移錯体によってラセミ体エピハロヒドリンから、一段階で簡便に、高光学純度の光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法を提供することである。
本発明者らは、光学活性金属遷移錯体によってラセミ体エピハロヒドリンから高光学純度の光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造するには、溶媒や酸の果たす役割が大きく、その種類によって得られる光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの光学純度、またその反応時間などが大幅に変ることを見出した。
そして、酸と溶媒の新しい組合わせによって、上記の従来公知法と比較して触媒使用量を1/3程度まで減少させ、光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを効率よく、高純度で製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち本発明は、下記式（１）で示される光学活性遷移金属錯体触媒を酸の存在下、活性化させた後、該触媒の存在下、溶媒中でラセミ体のエピハロヒドリンを水と反応させることにより光学分割し、光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法において、溶媒がエーテル系溶媒で、酸がメタンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、パラヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、または塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸であることを特徴とする光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの製造法に関する。
【化３】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに異なって、水素原子、アルキル基、またはアリール基を意味し、またこれらは置換基を有していてもよく、またＲ¹同士、Ｒ²同士が環を形成していてもよい。Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子、アルキル基、またはアリール基を意味し、Ｒ⁴およびＲ⁵はヒドロキシメチルポリスチレンやシリカゲルなどのポリマーであってもよい。またＲ⁶は隣接するＲ⁴もしくはＲ⁵と共に、置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｍはマンガン、鉄、コバルト、亜鉛、ニッケル、アルミニウム、クロム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム、モリブデン、またはタングステンを意味する。）
以下本発明についてより詳細に説明する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の基質としてはラセミ体エピハロヒドリンが用いられる。このエピハロヒドリンを特定の条件下、即ち酸処理された光学活性金属錯体の存在下、エーテル系溶媒中、加水分解し、光学分割することで光学純度の高いエピハロヒドリンまたは３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造することができる。
使用する光学活性金属錯体は公知のものであり、一般的には式（１）で表わされる。中心金属Ｍは特に限定はされない。例えば、マンガン、鉄、コバルト、亜鉛、ニッケル、アルミニウム、クロム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム、モリブデン、タングステン等が代表的金属として挙げられるが、本発明方法に最も適しているのはコバルトである。式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶も同様に特に限定されない。好ましい形態としてはＲ¹、Ｒ²は水素原子、アルキル基、またはアリール基である。またこれらは置換基を有していても、またＲ¹同士、Ｒ²同士が環を形成していてもよいが、ただＲ¹、Ｒ²は互いに異なるものでないといけない。Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶も同じく水素原子、アルキル基、アリール基である。Ｒ⁴、Ｒ⁵についてはヒドロキシメチルポリスチレンやシリカゲルなどのポリマーであってもよい。またＲ⁶は隣接するＲ⁴もしくはＲ⁵と共に、置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。
特に好ましい触媒は以下の式（２）または（３）で示される触媒である。
【化４】

（式中、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。）
【０００７】
また本発明は触媒となる光学活性金属遷移錯体の光学異性体を使い分けるだけで、（Ｒ）体、（Ｓ）体それぞれのエピハロヒドリンあるいは３−ハロプロパン−１，２−ジオールの製造が可能であるという特筆すべき特徴を備えている。即ち、使用される触媒の光学活性体の種類によって、生成するエピハロヒドリンあるいは３−ハロプロパン−１，２−ジオールの光学活性体の種類も決定される。
本明細書において、上記（２）の触媒を（Ｒ,Ｒ）Ｃｏ（ＩＩ）触媒、上記（３）の触媒を（Ｓ,Ｓ）Ｃｏ（ＩＩ）触媒と略記し、そして酸による空気酸化触媒をそれぞれ（Ｒ,Ｒ）Ｃｏ（ＩＩＩ）、（Ｓ,Ｓ）Ｃｏ（ＩＩＩ）と略記することがある。
使用されるエーテル系溶媒としは特に限定されないが、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ブチルエチルエーテル、ブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、ペンチルエーテル、イソアミルエーテル、tert-アミルメチルエーテル、ヘキシルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、１−tert-ブトキシ−２−メトキシエタン、１−tert-ブトキシ−２−エトキシエタン、１,２−ジメトキシプロパン等の非環状脂肪族エーテルやテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、２,５−ジメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサン等の環状脂肪族エーテルや、アニソール、ブチルフェニルエーテル、２−メチルアニソール、４−メチルアニソール等の芳香族エーテルが挙げられる。
好ましいのはイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、２,５−ジメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサンであり、より好ましいのはtert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルである。
【０００８】
式（１）、（２）および（３）で表わされる触媒は空気と酸によって（n）価から（n+1）価へ空気酸化されることで活性化され、その機能を発揮する。
この酸として用いられるのは、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、パラヒドロキシベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸などのスルホン酸および塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸である。
好ましい酸はメタンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩酸、硝酸および硫酸である。
特に好ましいのはメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸および塩酸である。
これらの酸で活性化させた触媒を用いることが、触媒安定性、活性度、および再現性などの点で理想的であり、またこれらの酸を上記エーテル系溶媒と共に用いることにより、触媒量を減らすことが可能となる。
【０００９】
本発明において使用される触媒の量はラセミ体エピハロヒドリンに対し、０．０５〜１．０mol%、より好ましくは０．０５〜０．２０mol%である。使用量が少ないと光学純度が低下し、また過剰に用いても、反応時間は短くなるものの製造コストの点からみて好ましくない。
用いられる酸の量はモル比で触媒に対し、１．０〜５．０が好ましく、より好ましいのは１．０〜２．０である。過剰に使用し過ぎると触媒の分解を促す恐れがある。
【００１０】
本発明における溶媒の使用量は、特に限定はされないが、通常ラセミ体１molに対し１０〜２００mLである。
また反応剤として使用する水は、光学活性（キラルと略記）エピハロヒドリンを製造する場合は、ラセミ体エピハロヒドリンに対し、モル比で０．５０〜０．９０であり、より好ましくは０．５０〜０．７０である。０．５０より少ないと光学純度の大幅な低下を来し、また０．７０を超えると目的とするキラルエピハロヒドリンも加水分解されるため、その結果収率の低下を招く。
キラル３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する場合は、水の使用量は、ラセミ体エピハロヒドリンに対し、モル比で０．１０〜０．５０であり、より好ましくは０．３０〜０．５０である。また、０．５０以上であると光学純度の大幅な低下を招く。
従って、どちらのキラル体を製造するかは、水の使用量を調節して行なえばよい。他方のキラル体が必然的に多少生成してくるが、これは常法、たとえば通常の蒸留などで容易に分離し得る。
本発明のラセミ体のエピハロヒドリンの光学分割反応を行う際の好ましい様態として、反応温度を０〜１００℃、更に好ましくは１０〜６０℃にすることが推奨される。反応時間はそのスケールにも左右されるが、およそ２０時間程度である。
【００１１】
本発明において使用する触媒は再利用がまた可能である。
精製に関しては、反応終了後は蒸留操作を行うことで高純度かつ高光学純度の光学活性エピハロヒドリンまたはモノヒドリンを簡単に得ることができる。
かくして本発明によれば、光学活性金属遷移錯体触媒、酸、溶媒の新規の組み合わせでラセミ体のエピハロヒドリンから一段階で簡便に、高純度かつ高光学純度の光学活性エピハロヒドリンあるいは３−ハロプロパン−１，２−ジオールを得ることができる。
更には本発明によって触媒使用量を従来法よりも大幅に減少させることが可能である。得られる光学活性エピハロヒドリンおよび３−ハロプロパン−１，２−ジオールは医薬品の合成中間体として重要である。
【００１２】
【実施例】
次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、光学純度の測定は常法により行なった。
【００１３】
<略字一覧>
MTBE: tert-ブチルメチルエーテル。
THF: テトラヒドロフラン。
MsOH: メタンスルホン酸。
TsOH・H₂O: パラトルエンスルホン酸第一水和物。
NsOH: メタニトロベンゼンスルホン酸。
【００１４】
実施例１:
１）(S,S)Co（II）触媒0.302g（0.50mmol, 0.10mol%）を100mLナスフラスコにとり、イソプロピルエーテル 30mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、15分ほどそのまま攪拌させる。液の色が赤から黒へ劇的に変化する。この操作によって触媒を（II）価から（III）価へ活性化させる。その後、ラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）を一気に加えた後、水4.96g（0.276mol）を加えた。
２）これを室温（25℃）で30時間攪拌させた後、通常の蒸留操作を行ない、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.8%で得た（化学純度98.0%、光学純度98.0% ee）。
【００１５】
実施例２:
(S,S)Co（II）触媒0.302g（0.50mmol, 0.10mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 30mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率44.0%で得た（化学純度99.1%、光学純度98.1% ee）。
【００１６】
実施例３:
(S,S)Co（II）触媒0.302g（0.50mmol, 0.10 mol%）を100mLナスフラスコにとり、THF 30 mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率42.1%で得た（化学純度98.7%、光学純度98.0% ee）。
【００１７】
実施例４:
(R,R)Co（II）触媒0.302g（0.50 mmol, 0.10mol%）を100mLナスフラスコにとり、THF 30mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例１と同様して行い、（S）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.5%で得た（化学純度99.0%、光学純度98.1% ee）。
【００１８】
実施例５:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H₂O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率44.0%で得た（化学純度98.5%、光学純度99.0% ee）。
【００１９】
実施例６:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、THF 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H₂O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率42.0%で得た（化学純度98.9%、光学純度98.9% ee）。
【００２０】
実施例７:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、イソプロピルエーテル 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H₂O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例１と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.2%で得た（化学純度98.3%、光学純度99.2% ee）。
【００２１】
実施例８:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、エチレングリコールジメチルエーテル15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H₂O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例１と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.6%で得た（化学純度98.7%、光学純度98.8% ee）。
【００２２】
実施例９:
MTBE 15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClで予め活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例１と同様して行い、収率42.5%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度99.6%、光学純度99.3% ee）。
【００２３】
実施例１０:
THF 15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClで予め活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例1と同様して行い、収率41.9%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度99.1%、光学純度99.1% ee）。
【００２４】
実施例１１:
イソプロピルエーテル15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClで予め活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例1と同様して行い、収率43.6%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度98.6%、光学純度99.0% ee）。
【００２５】
実施例１２:
エチレングリコールジメチルエーテル15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClであらかじめ活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例1と同様して行い、収率43.1%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度98.9%、光学純度98.9% ee）。
【００２６】
実施例１３:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところに83%TNPOH 0.25g（0.906mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様にして行い、（R）−エピクロロヒドリンを収率42.7%で得た（化学純度98.5%、光学純度99.0% ee）。
【００２７】
実施例１４:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 15mLを入れ、５分ほど攪拌させたところに91.3%NsOH 0.20g（0.899mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様にして行い、（R）−エピクロロヒドリンを収率43.5%で得た（化学純度98.0%、光学純度93.0% ee）。
【００２８】
実施例１５:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例２と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率25.0%で得た（化学純度99.0%、光学純度98.5% ee）。
【００２９】
実施例１６:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例３と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率25.5%で得た（化学純度98.5%、光学純度98.2% ee）。
【００３０】
実施例１７:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例５と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率27.7%で得た（化学純度98.1%、光学純度98.3% ee）。
【００３１】
実施例１８:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例７と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率28.9%で得た（化学純度98.7%、光学純度98.0 ee）。
【００３２】
実施例１９:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例８と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率24.0%で得た（化学純度98.3%、光学純度98.7% ee）。
【００３３】
実施例２０:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例９と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率26.7%で得た（化学純度99.1%、光学純度99.0% ee）。
【００３４】
実施例２１:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例１０と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率28.1%で得た（化学純度98.6%、光学純度98.4% ee）。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミ体のエピハロヒドリンから、より少量の光学活性金属遷移錯体触媒で、高純度かつ高光学純度の光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel process for producing optically active epihalohydrin and optically active 3-halopropane-1,2-diol, which are compounds useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
A method for synthesizing optically active epihalohydrin and optically active 3-halopropane-1,2-diol using an optically active transition metal complex as a catalyst is already known (see Patent Document 1). This method involves optical resolution by reacting a racemic epihalohydrin with water in the presence of an acid-activated optically active transition metal complex catalyst and a solvent to produce optically active epihalohydrin and optically active 3-halopropane- This is a method for producing 1,2-diol.
According to this method, although the optical purity and yield of the optically active epihalohydrin and optically active 3-halopropane-1,2-diol obtained are relatively high, the amount of catalyst used in the reaction is compared with about 0.3 mol%. When considering actual production on a large scale, it is desirable to further reduce the amount of catalyst.
[0003]
[Patent Document 1]
International Publication No. 00/09463 Pamphlet [0004]
[Means for Solving the Problems]
An object of the present invention is a method for producing optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol of high optical purity from a racemic epihalohydrin easily and in one step from a smaller amount of optically active metal transition complex. Is to provide.
In order to produce optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol having high optical purity from racemic epihalohydrin by an optically active metal transition complex, the present inventors have a large role played by a solvent and an acid. The present inventors have found that the optical purity of the optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol obtained by the type, the reaction time, and the like vary greatly.
Then, by using a new combination of an acid and a solvent, the amount of the catalyst used is reduced to about 1/3 compared with the above-mentioned conventionally known method, and optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol is efficiently produced. Well, a method of producing with high purity has been found and the present invention has been completed.
[0005]
That is, the present invention comprises activating an optically active transition metal complex catalyst represented by the following formula (1) in the presence of an acid, and then reacting a racemic epihalohydrin with water in the presence of the catalyst in a solvent. In the method for producing optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol, wherein the solvent is an ether solvent, the acid is methanesulfonic acid, metanitrobenzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, Production of optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol, which is a sulfonic acid such as parachlorobenzenesulfonic acid or parahydroxybenzenesulfonic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid or sulfuric acid Regarding the law.
[Chemical 3]

(In the formula, R ¹ and R ² are different from each other and represent a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group, and these may have a substituent, and R ¹ and R ² are each a ring. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and R ⁴ and R ⁵ are polymers such as hydroxymethyl polystyrene and silica gel. R ⁶ may form an optionally substituted ring together with adjacent R ⁴ or R ⁵ , M is manganese, iron, cobalt, zinc, nickel, aluminum, chromium, (It means ruthenium, rhodium, titanium, vanadium, molybdenum, or tungsten.)
The present invention will be described in detail below.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Racemic epihalohydrin is used as the substrate of the present invention. This epihalohydrin is hydrolyzed in an ether solvent under specific conditions, that is, in the presence of an acid-treated optically active metal complex, and optically resolved to epihalohydrin or 3-halopropane-1,2- Diols can be produced.
The optically active metal complex used is known and is generally represented by the formula (1). The center metal M is not particularly limited. For example, manganese, iron, cobalt, zinc, nickel, aluminum, chromium, ruthenium, rhodium, titanium, vanadium, molybdenum, tungsten and the like can be cited as typical metals, but cobalt is most suitable for the method of the present invention. . Similarly, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ in the formula are not particularly limited. In a preferred form, R ¹ and R ² are a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group. These may have a substituent, or R ¹ and R ² may form a ring, but R ¹ and R ² must be different from each other. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are also a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group. R ⁴ and R ⁵ may be a polymer such as hydroxymethyl polystyrene or silica gel. R ⁶ may form an optionally substituted ring together with adjacent R ⁴ or R ⁵ .
A particularly preferred catalyst is a catalyst represented by the following formula (2) or (3).
[Formula 4]

(In the formula, t-Bu means a tert-butyl group.)
[0007]
In addition, the present invention can produce epihalohydrin or 3-halopropane-1,2-diol of (R) and (S) isomers only by properly using optical isomers of optically active metal transition complexes as catalysts. It has a notable feature. That is, the type of optically active substance of epihalohydrin or 3-halopropane-1,2-diol to be produced is also determined depending on the type of optically active substance of the catalyst used.
In the present specification, the catalyst of (2) is abbreviated as (R, R) Co (II) catalyst, the catalyst of (3) is abbreviated as (S, S) Co (II) catalyst, and an air oxidation catalyst by acid May be abbreviated as (R, R) Co (III) and (S, S) Co (III), respectively.
The ether solvent used is not particularly limited, but propyl ether, isopropyl ether, butyl methyl ether, butyl ethyl ether, butyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, pentyl ether, isoamyl ether, tert-amyl Acyclic aliphatic ethers such as methyl ether, hexyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, 1-tert-butoxy-2-methoxyethane, 1-tert-butoxy-2-ethoxyethane, 1,2-dimethoxypropane And cycloaliphatic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2,5-dimethyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, anisole, butylphenol Vinyl ether, 2-methyl anisole, aromatic ethers such as 4-methyl anisole.
Preferred are isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2,5-dimethyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, and more Preference is given to tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, isopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether.
[0008]
The catalysts represented by the formulas (1), (2) and (3) are activated by air oxidation from the (n) value to the (n + 1) value by air and acid, and exhibit their functions.
As the acid, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, parachlorobenzenesulfonic acid, parahydroxybenzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, metanitrobenzenesulfonic acid and inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid are used. It is.
Preferred acids are methanesulfonic acid, metanitrobenzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid.
Particularly preferred are methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid and hydrochloric acid.
It is ideal to use a catalyst activated with these acids in terms of catalyst stability, activity, and reproducibility. By using these acids together with the ether solvent, the amount of catalyst can be reduced. It becomes possible to reduce.
[0009]
The amount of the catalyst used in the present invention is 0.05 to 1.0 mol%, more preferably 0.05 to 0.20 mol%, based on the racemic epihalohydrin. If the amount used is small, the optical purity is lowered, and even if it is used excessively, the reaction time is shortened but it is not preferable from the viewpoint of production cost.
The amount of the acid used is preferably 1.0 to 5.0 and more preferably 1.0 to 2.0 with respect to the catalyst in terms of molar ratio. Excessive use may promote catalyst decomposition.
[0010]
Although the usage-amount of the solvent in this invention is not specifically limited, Usually, it is 10-200 mL with respect to 1 mol of racemic bodies.
The water used as the reactant is 0.50 to 0.90, more preferably 0.50 to 0, in molar ratio to the racemic epihalohydrin when producing optically active (abbreviated as chiral) epihalohydrin. .70. If it is less than 0.50, the optical purity is significantly reduced, and if it exceeds 0.70, the target chiral epihalohydrin is also hydrolyzed, resulting in a decrease in yield.
In the case of producing chiral 3-halopropane-1,2-diol, the amount of water used is 0.10 to 0.50, more preferably 0.30 to 0, in molar ratio to the racemic epihalohydrin. .50. Further, if it is 0.50 or more, the optical purity is significantly reduced.
Therefore, which chiral body is produced may be determined by adjusting the amount of water used. The other chiral substance is inevitably produced to some extent, but this can be easily separated by a conventional method such as ordinary distillation.
As a preferred mode for carrying out the optical resolution of the racemic epihalohydrin of the present invention, it is recommended that the reaction temperature is 0 to 100 ° C., more preferably 10 to 60 ° C. The reaction time depends on the scale, but is about 20 hours.
[0011]
The catalyst used in the present invention can also be reused.
Regarding purification, high-purity and high-optical purity optically active epihalohydrin or monohydrin can be easily obtained by performing a distillation operation after completion of the reaction.
Thus, according to the present invention, a novel combination of an optically active metal transition complex catalyst, an acid, and a solvent can be used in a single step from a racemic epihalohydrin in a simple and simple manner with high purity and high optical purity optically active epihalohydrin or 3-halopropane-1. , 2-diol can be obtained.
Furthermore, the amount of catalyst used can be greatly reduced by the present invention compared to the conventional method. The resulting optically active epihalohydrin and 3-halopropane-1,2-diol are important as synthetic intermediates for pharmaceuticals.
[0012]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not restrict | limited to these Examples. The optical purity was measured by a conventional method.
[0013]
<List of abbreviations>
MTBE: tert-butyl methyl ether.
THF: Tetrahydrofuran.
MsOH: Methanesulfonic acid.
TsOH · H ₂ O: Paratoluenesulfonic acid monohydrate.
NsOH: Metanitrobenzenesulfonic acid.
[0014]
Example 1:
1) Take 0.302 g (0.50 mmol, 0.10 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 30 mL of isopropyl ether, and stir for about 5 minutes to add 0.058 g (0.60 mmol) of MsOH. Add quickly and let stir for about 15 minutes. The color of the liquid changes dramatically from red to black. By this operation, the catalyst is activated from the (II) value to the (III) value. Thereafter, 46.3 g (0.500 mol) of racemic epichlorohydrin was added all at once, and then 4.96 g (0.276 mol) of water was added.
2) This was stirred at room temperature (25 ° C.) for 30 hours and then subjected to a normal distillation operation to isolate (R) -epichlorohydrin in a yield of 43.8% (chemical purity 98.0%, optical Purity 98.0% ee).
[0015]
Example 2:
Take 0.302 g (0.50 mmol, 0.10 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 30 mL of MTBE, and quickly add 0.058 g (0.60 mmol) of MsOH to the stirred place for about 5 minutes. Activate the catalyst. Subsequent operations were performed in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 44.0% (chemical purity 99.1%, optical purity 98.1% ee).
[0016]
Example 3:
Add 0.302 g (0.50 mmol, 0.10 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst to a 100 mL eggplant flask, add 30 mL of THF, and stir for about 5 minutes. Add 0.058 g (0.60 mmol) of MsOH quickly. Activate the catalyst. The subsequent operation was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 42.1% (chemical purity 98.7%, optical purity 98.0% ee).
[0017]
Example 4:
Take 0.302 g (0.50 mmol, 0.10 mol%) of (R, R) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 30 mL of THF, and stir for about 5 minutes. Then add 0.058 g (0.60 mmol) of MsOH quickly, Activate the catalyst. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and (S) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 43.5% (chemical purity 99.0%, optical purity 98.1% ee).
[0018]
Example 5:
Put 0.453 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 15 mL of MTBE, and stir for about 5 minutes to 0.17 g (0.894 mmol) of TsOH · H ₂ O. To quickly activate the catalyst. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 44.0% (chemical purity 98.5%, optical purity 99.0% ee).
[0019]
Example 6:
Take 0.453 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 15 mL of THF, and stir for about 5 minutes. TsOH · H ₂ O 0.17 g (0.894 mmol) To quickly activate the catalyst. Subsequent operations were performed in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 42.0% (chemical purity 98.9%, optical purity 98.9% ee).
[0020]
Example 7:
Take 0.453 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 15 mL of isopropyl ether, and stir for about 5 minutes to 0.17 g (0.894 mmol) of TsOH · H ₂ O. ) Is quickly added to activate the catalyst. Subsequent operations were performed in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 43.2% (chemical purity 98.3%, optical purity 99.2% ee).
[0021]
Example 8:
Take 0.453 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 15 mL of ethylene glycol dimethyl ether, and stir for about 5 minutes to 0.17 g (0.894) of TsOH · H ₂ O. mmol) is quickly added to activate the catalyst. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was isolated and obtained in a yield of 43.6% (chemical purity 98.7%, optical purity 98.8% ee).
[0022]
Example 9:
To a solution of 15 mL MTBE and 46.3 g (0.500 mol) racemic epichlorohydrin, 0.493 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) (previously activated with HCl) of (S, S) Co catalyst (III) was added. . The subsequent operation was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was obtained in a yield of 42.5% (chemical purity 99.6%, optical purity 99.3% ee).
[0023]
Example 10:
To a solution of 15 mL of THF and 46.3 g (0.500 mol) of racemic epichlorohydrin, 0.493 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) (preactivated with HCl) of (S, S) Co catalyst (III) was added. . The subsequent operation was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was obtained in a yield of 41.9% (chemical purity 99.1%, optical purity 99.1% ee).
[0024]
Example 11
To a solution of 15 mL of isopropyl ether and 46.3 g (0.500 mol) of racemic epichlorohydrin, 0.493 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) (previously activated with HCl) of (S, S) Co catalyst (III) was added. It was. The subsequent operation was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was obtained with a yield of 43.6% (chemical purity 98.6%, optical purity 99.0% ee).
[0025]
Example 12:
To a solution of 15 mL of ethylene glycol dimethyl ether and 46.3 g (0.500 mol) of racemic epichlorohydrin, 0.493 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) (previously activated with HCl) of (S, S) Co catalyst (III) added. The subsequent operation was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -epichlorohydrin was obtained in a yield of 43.1% (chemical purity 98.9%, optical purity 98.9% ee).
[0026]
Example 13:
Take 0.453 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 15 mL of MTBE, and stir for about 5 minutes to quickly add 0.25 g (0.906 mmol) of 83% TNPOH. In addition, the catalyst is activated. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -epichlorohydrin in a yield of 42.7% (chemical purity 98.5%, optical purity 99.0% ee).
[0027]
Example 14
Take 0.453 g (0.75 mmol, 0.15 mol%) of (S, S) Co (II) catalyst in a 100 mL eggplant flask, add 15 mL of MTBE, and stir for 5 minutes. Then, 0.20 g (0.899 mmol) of 91.3% NsOH is quickly added. In addition, the catalyst is activated. Subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -epichlorohydrin in a yield of 43.5% (chemical purity 98.0%, optical purity 93.0% ee).
[0028]
Example 15:
The same procedure as in Example 2 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. The ratio was 25.0% (chemical purity 99.0%, optical purity 98.5% ee).
[0029]
Example 16:
The same procedure as in Example 3 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. Obtained at a rate of 25.5% (chemical purity 98.5%, optical purity 98.2% ee).
[0030]
Example 17:
The same procedure as in Example 5 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. The ratio was 27.7% (chemical purity 98.1%, optical purity 98.3% ee).
[0031]
Example 18:
The same procedure as in Example 7 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. Obtained at a rate of 28.9% (chemical purity 98.7%, optical purity 98.0 ee).
[0032]
Example 19
The same procedure as in Example 8 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. The ratio was 24.0% (chemical purity 98.3%, optical purity 98.7% ee).
[0033]
Example 20
The same procedure as in Example 9 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. Obtained at a rate of 26.7% (chemical purity 99.1%, optical purity 99.0% ee).
[0034]
Example 21:
The same procedure as in Example 10 was conducted except that the amount of water used in the reaction was changed from 4.96 g (0.275 mol) to 2.70 g (0.150 mol), and (S) -3-chloropropane-1,2-diol was collected. The ratio was 28.1% (chemical purity 98.6%, optical purity 98.4% ee).
[0035]
【The invention's effect】
According to the present invention, high purity and high optical purity optically active epihalohydrin or optically active 3-halopropane-1,2-diol can be obtained from racemic epihalohydrin with a smaller amount of optically active metal transition complex catalyst. it can.

Claims

After activating the optically active transition metal complex catalyst represented by the following formula (1) in the presence of an acid, racemic epihalohydrin is reacted with water in a solvent, optically resolved, optically active epihalohydrin or optically active 3- In the method for producing halopropane-1,2-diol with high optical purity, the metal complex catalyst is used in a range of 0.05 to 0.2 mol% with respect to the racemic epihalohydrin, and an ether solvent is used as the solvent. A method comprising using a sulfonic acid selected from methanesulfonic acid, metanitrobenzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, parachlorobenzenesulfonic acid, and parahydroxybenzenesulfonic acid as the acid.

(In the formula, R ¹ and R ² are different from each other and represent a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group, and these may have a substituent, and R ¹ and R ² are each a ring. may also form a .R ^3, R ^4, R ⁵ and R ⁶ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group. also with R ⁴ or R ⁵ R ⁶ is adjacent, have a substituent And M may represent manganese, iron, cobalt, zinc, nickel, aluminum, chromium, ruthenium, rhodium, titanium, vanadium, molybdenum, or tungsten.)

The method according to claim 1, wherein the ether solvent is isopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, or 1,4-dioxane.

The process according to claim 1, wherein the ether solvent is isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, or ethylene glycol dimethyl ether.

The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the sulfonic acid is methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid or metanitrobenzenesulfonic acid.

The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the sulfonic acid is methanesulfonic acid or paratoluenesulfonic acid.

After activating the optically active transition metal complex catalyst represented by the following formula (2) or (3) in the presence of sulfonic acid, the racemic epihalohydrin is reacted with water in a solvent, optically resolved, and optically active epihalohydrin. Alternatively, in the method for producing optically active 3-halopropane-1,2-diol, the metal complex catalyst is used in the range of 0.05 to 0.2 mol% with respect to the racemic epihalohydrin, and an ether solvent is used as the solvent. And methanesulfonic acid, metanitrobenzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, parachlorobenzenesulfonic acid, or parahydroxybenzenesulfonic acid is used as the sulfonic acid.

(In the formula, t-Bu means a tert-butyl group.)

The method according to claim 6, wherein the ether solvent is isopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, or ethylene glycol dimethyl ether.

The method according to claim 6 or 7, wherein the sulfonic acid is methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, or metanitrobenzenesulfonic acid.

The method according to claim 6 or 7, wherein the sulfonic acid is methanesulfonic acid or paratoluenesulfonic acid monohydrate (first hydrate).