JP4298973B2 - Non-aqueous aerosol - Google Patents

Description

【００１０】
（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ²は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基または置換基を有することのあるベンジル基を示し、Ｒ³は置換基を有することのあるベンジルチオ基、フェニルチオ基、アルケニルチオ基、フルフリルチオ基またはアルコキシ基を示す。）で表されるイミダゾール誘導体の酸付加塩が好ましい。
【００１１】
イミダゾール誘導体（１）のＲ¹の低級アルキル基としては炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。Ｒ¹としては、水素原子または５位に置換される塩素またはメチル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ²のアルキル基としては炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基としては炭素数２〜５のアルケニル基、ハロアルキル基としては炭素数１〜１２のハロアルキル基、ベンジル基の置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。Ｒ²としては、水素原子、炭素数１〜９のｎ−アルキル基、イソプロピル基、アリル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、２−クロロベンジル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ³のアルキルチオ基としては炭素数１〜１０のアルキルチオ基、アルケニルチオ基としては炭素数２〜６のアルケニルチオ基、アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。Ｒ³としては、ベンジルチオ基、２−クロロベンジルチオ基、３−クロロベンジルチオ基、ｎ−アルキル（炭素数１〜６）チオ基、イソプロピルチオ基、アリルチオ基、フルフリルチオ基、メトキシ基が好ましい。
【００１４】
このうち、塩酸ネチコナゾール（式（１）中、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝ｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁、Ｒ³＝ＣＨ₃Ｓの塩酸塩）が好ましい。
【００１５】
このイミダゾール誘導体（１）の酸付加塩は、例えば特公平６−４５６０４号公報に記載の方法で製造される。
【００１６】
当該成分（Ａ）のエアゾール剤への配合量は薬効成分により異なるが、原液中に０．０５〜１０重量％、特に０．１〜５重量％が好ましい。
【００１７】
本発明エアゾール剤に用いられる成分（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１4以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物は、成分（Ａ）の中和目的で配合されるが、酸との間で塩を形成しても析出することがない。成分（Ｂ）の例として、ジイソプロパノールアミンの他に炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物があり、これら縮合物を形成する炭素数１４以上の脂肪酸としては、炭素数１４〜２２、特に炭素数１４〜１８が好ましい。炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物としては、ミリスチン酸エタノールアミド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロパノールアミド、ミリスチン酸ジイソプロパノールアミド、ペンタデカン酸エタノールアミド、ペンタデカン酸ジエタノールアミド、ペンタデカン酸イソプロパノールアミド、ペンタデカン酸ジイソプロパノールアミド、パルミチン酸エタノールアミド、パルミチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸イソプロパノールアミド、パルミチン酸ジイソプロパノールアミド、マルガリン酸エタノールアミド、マルガリン酸ジエタノールアミド、マルガリン酸イソプロパノールアミド、マルガリン酸ジイソプロパノールアミド、ステアリン酸エタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸イソプロパノールアミド、ステアリン酸ジイソプロパノールアミド、アラキン酸エタノールアミド、アラキン酸ジエタノールアミド、アラキン酸イソプロパノールアミド、アラキン酸ジイソプロパノールアミド、ベヘン酸エタノールアミド、ベヘン酸ジエタノールアミド、ベヘン酸イソプロパノールアミド、ベヘン酸ジイソプロパノールアミド、イソステアリン酸エタノールアミド、イソステアリン酸ジエタノールアミド、イソステアリン酸イソプロパノールアミド、イソステアリン酸ジイソプロパノールアミド、オレイン酸エタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸イソプロパノールアミド、オレイン酸ジイソプロパノールアミド、リノール酸エタノールアミド、リノール酸ジエタノールアミド、リノール酸イソプロパノールアミド、リノール酸ジイソプロパノールアミド、リノレン酸エタノールアミド、リノレン酸ジエタノールアミド、リノレン酸イソプロパノールアミド、リノレン酸ジイソプロパノールアミド等が挙げられる。成分（Ｂ）のエアゾール剤への配合量は、原液中０．０１〜２０重量％、特に０．０５〜１０重量％、さらに０．１〜５重量％が好ましい。
【００１８】
本発明に用いられる成分（Ｃ）低級アルコールは、溶剤として配合されるものであり、その例としてはエタノール、イソプロパノール等が挙げられるが、エタノールが特に好ましい。成分（Ｃ）のエアゾール剤への配合量は、成分（Ａ）の種類によって異なるが、原液中３０〜９０重量％、特に４０〜８０重量％が好ましい。
【００１９】
また、本発明エアゾール剤には、さらに油性成分、界面活性剤、清涼化剤等を配合することができる。
【００２０】
油性成分としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、多価アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類及び炭化水素類が挙げられる。具体的には脂肪酸エステル類としては、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル、リノール酸；多価アルコール類としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール；脂肪酸類としては、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸；アルコール類としては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール；炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン等が挙げられる。これらの油性成分は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの油性成分の配合量は原液中０．１〜６０重量％、特に５〜５０重量％、さらに１０〜４０重量％とすることが好ましい。
【００２１】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの界面活性剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの界面活性剤の配合量は原液中０．１〜３０重量％、特に０．５〜２０重量％、さらに１〜１５重量％とすることが好ましい。
【００２２】
清涼化剤としては、清涼感を付与できるもので、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール等のメントール類またはこれらの誘導体、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル等のカンフル類またはこれらの誘導体、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等のボルネオール類またはこれらの誘導体、ｌ−リモネン、ｄ−リモネン等のリモネン類またはその誘導体、ゲラニオール類またはその誘導体、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ダイウイキョウ油、ハッカ油、ローズ油、ペパーミント油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ラベンダー油、レモン油、オレンジ油、シトロネラ油、レモングラス油、樟脳油等が挙げられる。これらの清涼化剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの清涼化剤の配合量は原液中０．０１〜１０重量％、特に０．０５〜５重量％とすることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明のエアゾール剤には、通常エアゾール剤に配合される添加剤を配合することができる。例えば、抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル等、充填剤としてカオリン、チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化亜鉛等、その他必要に応じて香料、着色剤等を配合できる。
【００２４】
本発明のエアゾール剤は、実質的に水を含まない。多量の水を含有すると、耐圧容器としてアルミニウム、ブリキ等の金属製容器を使用した場合、保管中に容器が腐食するなど長期間安定に保存できない問題が起こる。本発明において実質的に水を含まないとは、原液中の水の含有量が３重量％以下であることをいい、特に１重量％以下が好ましい。
【００２５】
本発明のエアゾール剤は、上記の処方を有する原液及び噴射剤を噴射装置が備えられた耐圧容器に充填することにより製される。ここで噴射剤としては、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の液化ガス、炭酸ガス等の圧縮ガス等が挙げられる。これらの噴射剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。原液と噴射剤の配合重量比は、いずれの配合重量比でもよいが、１：９〜９：１とするのが好ましい。
【００２６】
本発明のエアゾール剤に用いられる耐圧容器としては、アルミニウム、ブリキ等の金属製容器、プラスチック製容器、ガラス製容器が挙げられる。また、噴射装置としては、バルブ、アクチュエーターが用いられる。
【００２７】
本エアゾール剤の製造法は、特に限定されるものではなく、通常のエアゾール剤を製造する方法が用いられ、例えば、上記必須成分（Ａ）、（Ｂ）及び必要に応じて他の成分を必須成分（Ｃ）に混合溶解し、均一な溶液になるまでよく攪拌する。これをアルミニウム、ブリキ等の金属製容器、プラスチック製容器、ガラス製容器等の耐圧容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットすることにより製する。
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール 1．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
無水エタノールの一部に塩酸ネチコナゾールを加えて攪拌溶解する。次にセバシン酸ジエチル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ｌ−メントール及びジイソプロパノールアミンを加えて攪拌溶解して無水エタノールで合計１００ｍＬとしてエアゾール剤の原液を製する。得られたエアゾール剤の原液及び液化石油ガスをアルミニウム容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットしてエアゾール剤を製造した。
【００３０】
実施例２
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール 1．０ｇ
セバシン酸ジエチル １０．０ｇ
アジピン酸ジイソプロピル １０．０ｇ
オレイン酸プロピレングリコール １０．０ｇ
ｄｌ−カンフル ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、エアゾール剤を製造した。
【００３１】
実施例３
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール 1．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ４０．０ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ５．０ｇ
ｄ−リモネン ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３２】
実施例４
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール 1．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
オレイン酸ジエタノールアミド １．０２ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
ジメチルエーテル ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３３】
実施例５
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
ベンジルアルコール １０．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ミリスチン酸イソプロパノールアミド ０．７９ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３４】
実施例６
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.) １５．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３５】
実施例７
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール 1．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
精製水 ３．０ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３６】
比較例１
実施例１と同様にして、製造した。
実施例１の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをトリエタノールアミン０．４１３ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３７】
比較例２
実施例２の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをジエチルアミン０．２０２ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３８】
比較例３
実施例３の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇを水酸化ナトリウム０．１１ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３９】
比較例４
実施例１の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをラウリン酸モノエタノールアミド０．７０４ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４０】
比較例５
実施例１の原液処方中精製水を４．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４１】
比較例６
実施例１の原液処方中精製水を１０．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４２】
比較例７
実施例１の原液処方中精製水を２４．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４３】
試験例１
実施例１〜６及び比較例１〜４の各エアゾール剤を用いて、噴射試験を行った。
（試験方法）製造した各エアゾール剤を用いて、噴射試験を行った。２０秒間の噴射を３回行い安定した噴射状態（噴射液量）が得られるかどうかにより評価した。結果を表１に示した。
【００４４】
【表１】

【００４５】
評価基準（噴射試験）
○：良好（試験中噴射量一定）
△：不安定（試験中噴射量不安定）
×：つまる（試験中に噴射停止）
【００４６】
実施例１〜６のエアゾール剤は、噴射したとき目詰まりを起こさず安定な噴射状態が得られた。
これに対して、比較例１〜４のエアゾール剤は、比較例４のエアゾール剤では噴射したときわずかに目詰まりを起こし噴射状態が不安定になり、さらに比較例１〜３では噴射したとき目詰まりを起こし噴射できなくなった。そこで、比較例１〜４の原液だけを再度調製し、観察したところ、結晶が析出していた。
【００４７】
試験例２
実施例１、７及び比較例５〜７の各エアゾール剤を用いて、経時安定性試験を行った。
（試験方法）製造した各エアゾール剤について、５０℃、３ヶ月間の経時安定性試験を行った。保存期間終了後エアゾール剤容器からガスを除去し、容器内を下記評価基準により評価した。結果を表２に示した。
【００４８】
【表２】

【００４９】
評価基準（経時安定性試験）
○：変化なし
△：容器内表面腐食有り
×：容器穴開き
【００５０】
実施例１、７のエアゾール剤は、５０℃、３ヶ月間の保存期間中で何ら変化は観察されなかった。
これに対して、比較例５〜７のエアゾール剤は、比較例５では５０℃、３ヶ月目に容器内表面にわずかな腐食、比較例６では５０℃、２ヶ月目から容器内表面にわずかな腐食が観察された。さらに比較例７では５０℃、２ヶ月目に容器に腐食による穴が開いてしまった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明のエアゾール剤は、塩の析出がなく、噴射装置の目詰まりを起こさず噴射可能で、長期間安定である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an aerosol containing an acid-added salt-type medicinal component that shows acidity for a long period of time.
[0002]
[Prior art]
Aerosols containing drugs such as antibacterial agents, antifungal agents, steroidal anti-inflammatory agents, non-steroidal anti-inflammatory agents, and vasoconstrictors are widely used because they can be applied directly by spraying the affected area. And this aerosol agent is normally prepared by filling the pressure-resistant container provided with the injection apparatus with the aqueous solution containing a chemical | medical agent with liquefied gas, compressed gas, etc.
[0003]
Many of the above-mentioned external preparations are in the form of acid addition salts to be dissolved in water. When such acid addition salt type medicinal components showing acidity are mixed in a stock solution (aqueous solution) of an aerosol agent, the stock solution (aqueous solution) shows acidity, and the skin, especially an inflamed site or an infected site such as ringworm In general, a base such as sodium hydroxide or triethanolamine is added for the purpose of changing the liquidity from weakly acidic to neutral.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, when an acid addition salt type medicinal component that shows acidity is neutralized with a base such as sodium hydroxide or triethanolamine, an acid addition salt of sodium salt or triethanolamine, etc. is produced, which precipitates and the injection nozzle There was a problem of causing clogging. Further, when the aerosol solution is an aqueous solution, there is a problem of the corrosiveness of the pressure vessel, and it is necessary to use a special corrosion-resistant material as the pressure vessel.
Accordingly, an object of the present invention is to provide an aerosol agent having an acid addition salt type medicinal component that exhibits acidity and good long-term stability.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Accordingly, the present inventor uses diisopropanolamine and / or a condensate of a fatty acid having 14 or more carbon atoms and an alkanolamine as a base for neutralizing an acid addition salt type medicinal component that exhibits acidity, and a lower alcohol as a solvent. If the stock solution is prepared using water and is not substantially mixed with water, there will be no clogging for a long time because there is no salt precipitation, and no corrosion of the metal container will occur, so use a special corrosion resistant container. It was found that a long-term stable aerosol can be obtained, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention includes the following components (A), (B) and (C):
(A) an oxidation addition salt type medicinal component,
(B) a condensate of diisopropanolamine and / or a fatty acid having 14 or more carbon atoms and an alkanolamine,
(C) An aerosol agent containing a lower alcohol and substantially free of water is provided.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The acid addition salt type medicinal component (A) used in the aerosol agent of the present invention is preferably a liquid acid substance, that is, a compound in which a strong acid is added to a weakly basic compound. Examples of the strong acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, and hydrochloric acid is particularly preferable.
[0008]
Examples of the acid addition salt type medicinal component include various antibacterial agents, antifungal agents, anti-inflammatory agents, local anesthetics, antihistamines, vasoconstrictors, bactericides, antiseptics, etc. An azole antifungal agent is preferred. Examples of the azole antifungal agents include croconazole hydrochloride, econazole nitrate, oxyconazole nitrate, sulconazole nitrate, miconazole nitrate, and isoconazole nitrate, among which the following general formula (1)
[0009]
[Chemical formula 2]

[0010]
Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a haloalkyl group or a benzyl group which may have a substituent, and R ³ represents a substituted group. An acid addition salt of an imidazole derivative represented by benzylthio group, phenylthio group, alkenylthio group, furfurylthio group or alkoxy group which may have a group.
[0011]
Examples of the lower alkyl group for R ¹ of the imidazole derivative (1) include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. R ¹ is preferably a hydrogen atom or a chlorine or methyl group substituted at the 5-position.
[0012]
The alkyl group for R ^{2 is} an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, the haloalkyl group is a haloalkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the substituent for the benzyl group is halogen. An atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, etc. are mentioned. R ² is preferably a hydrogen atom, an n-alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, an isopropyl group, an allyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a benzyl group, or a 2-chlorobenzyl group.
[0013]
Examples of the alkylthio group of R ³ include an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, examples of the alkenylthio group include alkenylthio groups having 2 to 6 carbon atoms, and examples of the alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the substituent include a halogen atom. R ³ is preferably a benzylthio group, a 2-chlorobenzylthio group, a 3-chlorobenzylthio group, an n-alkyl (C 1-6) thio group, an isopropylthio group, an allylthio group, a furfurylthio group, or a methoxy group.
[0014]
Of these, neticonazole hydrochloride (in the formula (1), R ¹ = H, R ² = n-C ₅ H ₁₁ , R ³ = CH ₃ S hydrochloride) is preferable.
[0015]
This acid addition salt of the imidazole derivative (1) is produced, for example, by the method described in JP-B-6-45604.
[0016]
The compounding amount of the component (A) in the aerosol agent varies depending on the medicinal component, but is preferably 0.05 to 10% by weight, particularly preferably 0.1 to 5% by weight in the stock solution.
[0017]
The component (B) diisopropanolamine and / or the condensate of a fatty acid having 14 or more carbon atoms and an alkanolamine used for the aerosol agent of the present invention is blended for the purpose of neutralizing the component (A). Even if a salt is formed, no precipitation occurs. As an example of the component (B), there is a condensate of a fatty acid having 14 or more carbon atoms and an alkanolamine in addition to diisopropanolamine, and the fatty acid having 14 or more carbon atoms forming these condensates has 14 to 22 carbon atoms. In particular, a carbon number of 14-18 is preferable. Examples of condensates of fatty acids having 14 or more carbon atoms with alkanolamine include myristic acid ethanolamide, myristic acid diethanolamide, myristic acid isopropanolamide, myristic acid diisopropanolamide, pentadecanoic acid ethanolamide, pentadecanoic acid diethanolamide, pentadecanoic acid isopropanol Amide, pentadecanoic acid diisopropanolamide, palmitic acid ethanolamide, palmitic acid diethanolamide, palmitic acid isopropanolamide, palmitic acid diisopropanolamide, margaric acid ethanolamide, margaric acid diethanolamide, margaric acid isopropanolamide, margaric acid diisopropanolamide, Stearic acid ethanolamide, stearic acid dietane Amides, stearic acid isopropanolamide, stearic acid diisopropanolamide, arachidic acid ethanolamide, arachidic acid diethanolamide, arachidic acid isopropanolamide, arachidic acid diisopropanolamide, behenic acid ethanolamide, behenic acid diethanolamide, behenic acid isopropanolamide, behen Acid diisopropanolamide, isostearic acid ethanolamide, isostearic acid diethanolamide, isostearic acid isopropanolamide, isostearic acid diisopropanolamide, oleic acid ethanolamide, oleic acid diethanolamide, oleic acid isopropanolamide, oleic acid diisopropanolamide, linoleic acid ethanol Amides, diethanolamino linoleate , Linoleic acid isopropanol amide, linoleic acid diisopropanolamine amide, linolenic acid ethanolamide, linolenic acid diethanolamide, linoleic acid isopropanol amide, diisopropanolamine amides linolenic acid. The blending amount of the component (B) in the aerosol agent is preferably 0.01 to 20% by weight, particularly 0.05 to 10% by weight, and more preferably 0.1 to 5% by weight in the stock solution.
[0018]
The component (C) lower alcohol used in the present invention is blended as a solvent, and examples thereof include ethanol, isopropanol and the like, and ethanol is particularly preferable. The compounding amount of component (C) in the aerosol agent varies depending on the type of component (A), but is preferably 30 to 90% by weight, particularly 40 to 80% by weight in the stock solution.
[0019]
Moreover, an oil-based component, surfactant, a cooling agent, etc. can be further mix | blended with this aerosol.
[0020]
The oil component is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include polyhydric alcohols, fatty acid esters, fatty acids, alcohols, and hydrocarbons. Specifically, fatty acid esters include dibutyl adipate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl lactate, myristyl lactate, ethyl linoleate, linoleic acid; polyhydric alcohol 1,3-butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol; as fatty acids, lauric acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid; as alcohols, lauryl alcohol, oleyl alcohol, benzyl alcohol, phenethyl Alcohol: Examples of hydrocarbons include liquid paraffin and squalane. These oil components may be used alone or in combination of two or more. The blending amount of these oily components is preferably 0.1 to 60% by weight, particularly 5 to 50% by weight, and more preferably 10 to 40% by weight in the stock solution.
[0021]
Surfactants include polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene oleyl ether; polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monooleate, distearic acid Polyethylene glycol fatty acid esters such as polyethylene glycol; Glycerin fatty acid esters such as glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl dioleate; propylene glycol oleate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol dicaprylate, propylene glycol didecanoate, etc. Propylene glycol fatty acid ester; sorbitan monooleate Tail fatty acid esters; polyoxyethylene monostearate sorbitan, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as monooleate polyoxyethylene sorbitan, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; sucrose fatty acid esters. These surfactants may be used alone or in combination of two or more. The blending amount of these surfactants is preferably 0.1 to 30% by weight, particularly 0.5 to 20% by weight, and more preferably 1 to 15% by weight in the stock solution.
[0022]
The refreshing agent is not particularly limited as long as it can impart a refreshing feeling and is pharmaceutically acceptable. For example, menthols such as l-menthol, d-menthol and dl-menthol or derivatives thereof , Camphors such as d-camphor and dl-camphor or derivatives thereof, borneols such as d-borneol and dl-borneol or derivatives thereof, limonenes such as l-limonene and d-limonene, or derivatives thereof, geraniols Or its derivatives, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, daiki octopus oil, mint oil, rose oil, peppermint oil, cinnamon oil, clove oil, turpentine oil, lavender oil, lemon oil, orange oil, citronella oil, lemongrass oil , Camphor oil and the like. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more. The blending amount of these refreshing agents is preferably 0.01 to 10% by weight, particularly 0.05 to 5% by weight in the stock solution.
[0023]
Furthermore, the aerosol agent of this invention can mix | blend the additive normally mix | blended with an aerosol agent. For example, dibutylhydroxytoluene, dibutylhydroxyanisole, tocopherol, propyl gallate, etc. as antioxidants, kaolin, titanium, talc, silicon dioxide, zinc oxide, etc. as fillers, and other flavors, colorants, etc. as necessary it can.
[0024]
The aerosol of the present invention is substantially free of water. When a large amount of water is contained, when a metal container such as aluminum or tinplate is used as a pressure resistant container, there is a problem that the container cannot be stably stored for a long period of time, such as corrosion of the container during storage. In the present invention, “substantially free of water” means that the content of water in the stock solution is 3% by weight or less, and particularly preferably 1% by weight or less.
[0025]
The aerosol agent of the present invention is produced by filling a pressure-resistant container equipped with an injection device with a stock solution and a propellant having the above-mentioned formulation. Examples of the propellant include liquefied petroleum gas, liquefied gas such as dimethyl ether, and compressed gas such as carbon dioxide gas. These propellants may be used alone or in combination of two or more. The blending weight ratio of the stock solution and the propellant may be any blending weight ratio, but is preferably 1: 9 to 9: 1.
[0026]
Examples of the pressure resistant container used in the aerosol agent of the present invention include a metal container such as aluminum and tinplate, a plastic container, and a glass container. Moreover, a valve and an actuator are used as the injection device.
[0027]
The manufacturing method of this aerosol agent is not specifically limited, The method of manufacturing a normal aerosol agent is used, for example, the said essential component (A), (B) and another component are required as needed. Mix and dissolve in component (C) and stir well until a uniform solution is obtained. This is manufactured by filling a pressure-resistant container such as a metal container such as aluminum or tinplate, a plastic container, or a glass container, sealing with a valve, and setting an actuator or the like.
[0028]
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to these Examples.
[0029]
Example 1
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0 g
Diethyl sebacate 20.0g
Polyethylene glycol monolaurate (10E.O.) 5.0 g
Polyoxyethylene (9) lauryl ether 2.0 g
l-Menthol 0.3g
Diisopropanolamine 0.385g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Liquefied petroleum gas 42mL
Total volume 60mL
Add neticonazole hydrochloride to a part of absolute ethanol and dissolve with stirring. Next, diethyl sebacate, polyethylene glycol monolaurate (10E.O.), polyoxyethylene (9) lauryl ether, l-menthol and diisopropanolamine were added and dissolved by stirring. Made. The obtained aerosol solution and liquefied petroleum gas were filled in an aluminum container, sealed with a valve, and an actuator or the like was set to produce an aerosol.
[0030]
Example 2
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0 g
Diethyl sebacate 10.0g
Diisopropyl adipate 10.0g
Propylene glycol oleate 10.0g
dl-Camphor 0.3g
Diisopropanolamine 0.385g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Liquefied petroleum gas 42mL
Total volume 60mL
An aerosol agent was produced in the same manner as in Example 1.
[0031]
Example 3
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0 g
Isopropyl myristate 40.0g
Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 5.0 g
d-limonene 0.3g
Diisopropanolamine 0.385g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Liquefied petroleum gas 42mL
Total volume 60mL
The same production as in Example 1 was carried out.
[0032]
Example 4
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0 g
Diethyl sebacate 20.0g
Polyethylene glycol monolaurate (10E.O.) 5.0 g
Polyoxyethylene (9) lauryl ether 2.0 g
l-Menthol 0.3g
Oleic acid diethanolamide 1.02 g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Dimethyl ether 42mL
Total volume 60mL
The same production as in Example 1 was carried out.
[0033]
Example 5
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0 g
Benzyl alcohol 10.0g
l-Menthol 0.3g
Myristic acid isopropanolamide 0.79 g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Liquefied petroleum gas 42mL
Total volume 60mL
The same production as in Example 1 was carried out.
[0034]
Example 6
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0 g
Diethyl sebacate 20.0g
15.0 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate (20E.O.)
l-Menthol 0.3g
Diisopropanolamine 0.385g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Liquefied petroleum gas 42mL
Total volume 60mL
The same production as in Example 1 was carried out.
[0035]
Example 7
(Stock solution formulation)
Neticonazole hydrochloride 1.0g
Diethyl sebacate 20.0g
Polyethylene glycol monolaurate (10E.O.) 5.0 g
Polyoxyethylene (9) lauryl ether 2.0 g
l-Menthol 0.3g
Diisopropanolamine 0.385g
Purified water 3.0g
Total volume 100 mL with absolute ethanol
(Filling prescription)
Stock solution 18mL
Liquefied petroleum gas 42mL
Total volume 60mL
The same production as in Example 1 was carried out.
[0036]
Comparative Example 1
The same production as in Example 1 was carried out.
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.385 g of diisopropanolamine was replaced with 0.413 g of triethanolamine in the stock solution formulation of Example 1.
[0037]
Comparative Example 2
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.385 g of diisopropanolamine was replaced with 0.202 g of diethylamine in the stock solution formulation of Example 2.
[0038]
Comparative Example 3
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.385 g of diisopropanolamine was replaced with 0.11 g of sodium hydroxide in the stock solution formulation of Example 3.
[0039]
Comparative Example 4
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.385 g of diisopropanolamine was replaced with 0.704 g of lauric acid monoethanolamide in the stock solution formulation of Example 1.
[0040]
Comparative Example 5
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 4.0 g of purified water was added in the stock solution formulation of Example 1.
[0041]
Comparative Example 6
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 10.0 g of purified water was added in the stock solution formulation of Example 1.
[0042]
Comparative Example 7
An aerosol was prepared in the same manner as in Example 1 except that 24.0 g of purified water was added in the stock solution formulation of Example 1.
[0043]
Test example 1
The injection test was done using each aerosol agent of Examples 1-6 and Comparative Examples 1-4.
(Test method) An injection test was conducted using each of the produced aerosol agents. The evaluation was performed based on whether or not a stable injection state (amount of injection liquid) was obtained by performing injection for 20 seconds three times. The results are shown in Table 1.
[0044]
[Table 1]

[0045]
Evaluation criteria (injection test)
○: Good (injection amount constant during test)
Δ: Unstable (unstable injection amount during test)
×: Clogged (stopping injection during the test)
[0046]
The aerosol agents of Examples 1 to 6 did not cause clogging when injected, and a stable injection state was obtained.
In contrast, the aerosols of Comparative Examples 1 to 4 are slightly clogged when injected with the aerosol of Comparative Example 4 and the injection state becomes unstable. Clogged and no longer possible to spray. Therefore, when only the stock solutions of Comparative Examples 1 to 4 were prepared again and observed, crystals were precipitated.
[0047]
Test example 2
A time-dependent stability test was performed using the aerosol agents of Examples 1 and 7 and Comparative Examples 5 to 7.
(Test method) Each of the produced aerosols was subjected to a time stability test at 50 ° C for 3 months. After the storage period, the gas was removed from the aerosol container, and the inside of the container was evaluated according to the following evaluation criteria. The results are shown in Table 2.
[0048]
[Table 2]

[0049]
Evaluation criteria (aging stability test)
○: No change △: Surface corrosion inside the container ×: Container hole opening [0050]
In the aerosol agents of Examples 1 and 7, no change was observed during the storage period of 3 months at 50 ° C.
In contrast, the aerosols of Comparative Examples 5 to 7 were slightly corroded on the inner surface of the container in Comparative Example 5 at 50 ° C. and 3 months, and were slightly in the inner surface of the container from 50 ° C. and 2 months in Comparative Example 6. Corrosion was observed. Further, in Comparative Example 7, a hole due to corrosion was formed in the container at 50 ° C. and 2 months.
[0051]
【The invention's effect】
The aerosol agent of the present invention has no salt precipitation, can be injected without causing clogging of the injection device, and is stable for a long time.

Claims (2)

The following components (A), (B) and (C):
(A) an azole antifungal agent,
(B) a condensate of a fatty acid having 14 to 18 carbon atoms and an alkanolamine,
(C) An aerosol solution containing a lower alcohol and having a water content of 3% by weight or less and a pressure-resistant container filled with a propellant. Furthermore, the aerosol agent of Claim 1 containing 1 type, or 2 or more types chosen from an oil-based component, surfactant, and a refreshing agent.