JP4300675B2 - Grignard reagent preparation method - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、芳香族塩化物から効率よくグリニヤール試薬を調製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族グリニヤール試薬は、ケトン、エステル、アルデヒド、またはニトリルなどの種々の有機化合物と反応して新たな炭素-炭素結合を生成させる有用な試剤である。芳香族グリニヤール試薬の調製方法としては例えば、芳香族臭化物または芳香族沃化物をマグネシウムと反応させて調製する方法、沃素存在下芳香族塩化物とマグネシウムとを反応させる方法、芳香族塩化物をジブロモエタンまたは臭化エチルの共存下マグネシウムと反応させる方法（Organic Synthesis, 1973,Ｖ 890）、または金属カリウムと塩化マグネシムを処理して得られるマグネシウム存在下芳香族塩化物を反応させる方法（特開平9-227575号）などが知られている。芳香族臭化物や芳香族沃化物を用いる場合はグリニヤ試薬は収率よく得られるものの、価格が高いため工業的使用の場合は製造コストが高くなる欠点がある。芳香族塩化物を用いる場合は、マグネシウムとの反応性が低くいため活性化剤を用いる必要ある。活性化剤として沃素を用いる場合はグリニヤ試薬の収率が満足のいくものではなく、また反応開始剤としてジブロモエタンや臭化エチルを用いる方法は、これらの化合物に由来するグリニャール試薬も生成するためグリニャール反応を適用した際に不純物生成の原因となってしまう問題がある。また金属カリウムと塩化マグネシウムを用いて芳香族グリニャール試薬を調製する方法は、０価のマグネシウムを調製する工程がさらに必要となりコストも高くなるという問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、安価な芳香族塩化物から効率よくグリニャール試薬を調製する方法を開発するべく鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
Ｒ1-Cl （１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族塩化物とマグネシウムを溶媒存在下で反応させてグリニャール試薬を調製するにあたり、一般式（２）
Ｒ2-Br （２）
（式中、Ｒ2は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族臭化物をマグネシウムに対し、0.01モル倍から0.5モル倍共存させることによって効率よくグリニャール試薬を調製する方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の芳香族塩化物（１）において、置換されていてもよいフェニル基における置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、フッ素で置換されたアルキル基、炭素数1から10のアルコキシ基などが挙げられる。この場合、フェニル基上の置換基の数としては１から５までの任意である。
【０００６】
芳香族塩化物（１）の具体例としては、例えば２−メチルフェニルクロリド、３−メチルフェニルクロリド、４−メチルフェニルクロリド、２，３―ジメチルフェニルクロリド、２，４―ジメチルフェニルクロリド、２，５−ジメチルフェニルクロリド、２，６−ジメチルフェニルクロリド、２，４，６−トリメチルフェニルクロリド、２−トリフルオロメチルフェニルクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルクロリド、４−トリフルオロメチルフェニルクロリド、２−メトキシフェニルクロリド、３−メトキシフェニルクロリド、４−メトキシフェニルクロリド、２−エトキシフェニルクロリド、３−エトキシシフェニルクロリド、４−エトキシフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシフェニルクロリド、３−ｎ−プロポキシフェニルクロリド、４−ｎ−プロポキシフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシフェニルクロリド、３−ｎ−ブトキシフェニルクロリド、４−ｎ−ブトキシフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソシフェニルクロリド、３−ｎ−ヘキソキシフェニルクロリド、４−ｎ−ヘキソキシフェニルクロリド、２−ｎ−オクトキシフェニルクロリド、３−ｎ−オクトキシフェニルクロリド、４−ｎ−オクトキシフェニルクロリド、２−ベンジルオキシフェニルクロリド、３−ベンジルオキシフェニルクロリド、４−ベンジルオキシフェニルクロリド、２−フェノキシフェニルクロリド、３−フェノキシフェニルクロリド、４−フェノキシフェニルクロリド、２−メトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−t−ブチルフェニルクロリドなどが挙げられる。
【０００７】
グリニヤール反応で用いられるマグネシウムは、グリニャール調製で通常用いられる削状のものが好ましく、用いられる。
【０００８】
芳香族臭化物（２）は、芳香族塩化物（１）で記載された化合物の塩素を臭素で置き換えた化合物が挙げられる。本発明において芳香族塩化物（１）のＲ1と芳香族臭化物（２）のＲ2は異なっていてもよいし同一のものであってもよいが、好ましくは純度の高いグリニャール試薬を調製する観点から同一であることが好ましい。
【０００９】
次に本発明の反応を実施する方法について説明する。
本反応は通常溶液中で行われる。反応溶媒としては特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類またはヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、あるいはこれらの２種以上を混合して使用することができる。かかる溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは、マグネシウムに対して2-50重量倍程度である。また本反応は水と接触すると収率が低下するため通常、窒素雰囲気下で行い、用いる溶媒は蒸留または脱水剤で脱水してから使用するのが好ましい。
【００１０】
反応温度としては、特に制限はないが好ましくは0℃から用いる溶媒の環流温度までの範囲がよい。
【００１１】
グリニャール試薬を調製する際のマグネシウムに対する芳香族塩化物（１）の使用量については特に制限はないが、好ましくは0.5-1.2モル倍である。
【００１２】
芳香族臭化物（２）は反応開始剤として用いられるが、該化合物のマグネシウムに対する使用量については通常0.01-0.5モル倍程度であり、好ましくは、0.02-0.1モル倍程度である。
【００１３】
グリニャール試薬調製の方法としては、例えば、窒素雰囲気下でマグネシウムと所定の溶媒を混合させた後、芳香族臭化物（２）を添加し、続いて芳香族塩化物（１）を滴下していく方法が挙げられる。
【００１４】
グリニャール試薬の収率を算出する方法としては、種々の方法があるが例えば、生成したグリニャール試薬を塩酸、硫酸、硝酸などの強酸性物水溶液と処理すると芳香族塩化物（１）の塩素が水素に置き換わった化合物に変換されるのでこれをガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィーで定量することにより、グリニャール試薬の収率を算出することができる。
【００１５】
上記の反応で得られるグリニャール試薬の具体的な化合物としては例えば、２−メチルフェニルマグネシウムクロリド、３−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２，３―ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，４―ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，５−ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，６−ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウムクロリド、２−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−エトキシシフェニルマグネシウムクロリド、４−エトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−ヘキソキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−ヘキソキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−オクトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−オクトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−オクトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、３−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、４−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−プロピルマグネシウムフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。
【００１６】
かくして得られたグリニャール試薬は目的に応じて、ケトン、アルデヒド、エステル、アミノ酸エステル、酸塩化物などの化合物（基質）と反応させて、アルコール類、アミノアルコール類、ケトン類を合成することができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、芳香族塩化物とマグネシウムからグリニャール試薬を調製する際に、芳香族臭化物を添加することにより工業的有利にグリニャール試薬を調製することができる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１９】
[実施例1]
窒素置換された100mlシュレンク管に室温にて削状マグネシウム1.83ｇ(75.3mmol)と乾燥テトラヒドロフラン10mlを加えた。内温を40℃に昇温した後、２−ブロモアニソール0.70g(3.75mmol)を添加し、５分間40℃にて撹拌した。
つづいて内温をTHFが環流する程度まで昇温してから２−クロロアニソール10.74ｇ（75.3mmol）を0.5hかけて滴下し、そのまま環流下5時間撹拌した。得られた反応液から0.1gを分取し、これを1mlのトルエンおよび1mlの5%塩酸中に加えよく振った後、油層をガスクロマトグラフィーで分析するとアニソール：２−クロロアニソール＝85：15（重量比）であった。得られたグリニャール試薬を５℃まで冷却した後、(Ｄ)-アラニンメチルエステル塩酸塩3.0ｇ（21.5mmol）を反応液が10℃以上にならないように少しずつ加えた。その後、５℃にて3h撹拌した。この反応液を０℃にて5%塩酸へゆっくり滴下して反応を停止させた後、分液して水層を回収した。得られた水層に28%アンモニア水をpH8.0になるまで加え、さらにトルエン30mlを加えて抽出しトルエン層を得た。
得られたトルエン層を液体クロマトグラフィーで分析すると、(R)−２−アミノ−１，１−ジ−（２−メトキシフェニル）プロパノールが3.90ｇ生成していることがわかった（収率：63.2％）。
【００２０】
[比較例１]
2-ブロモアニソールを用いない以外は実施例１に準拠して行った。結果を以下に示す。
アニソール：２−クロロアニソール＝75：25（重量比）
(R)−２−アミノ−１，１−ジ−（２−メトキシフェニル）プロパノール収量：2.45ｇ 収率 39.7%
【００２１】
[比較例2]
2-ブロモアニソールの代わりにヨウ素30mg用いた以外は実施例１に準拠して行った。結果を以下に示す。
アニソール：２−クロロアニソール＝77：23（重量比）
(R)−２−アミノ−１，１−ジ−（２−メトキシフェニル）プロパノール収量：2.36ｇ 収率 41.7%
【００２２】
[実施例2]
窒素置換された100mlシュレンク管に室温にて削状マグネシウム1.83ｇ(75.3mmol)と乾燥テトラヒドロフラン10mlを加えた。内温を40℃に昇温した後、
ブロモベンゼン0.59g(3.75mmol)を添加し、５分間40℃にて撹拌した。
つづいて内温をTHFが環流する程度まで昇温してからクロロベンゼン8.46ｇ（75.3mmol）を0.5hかけて滴下し、そのまま環流下5時間撹拌した。得られた反応液から0.1gを分取し、これを1mlのトルエンおよび1mlの5%塩酸中に加えよく振った後、油層をガスクロマトグラフィーで分析するとベンゼン：クロロベンゼン＝82：28（重量比）であった。得られたグリニャール試薬を５℃まで冷却した後、(Ｄ)-アラニンメチルエステル塩酸塩3.0ｇ（21.5mmol）を反応液が10℃以上にならないように少しずつ加えた。その後、５℃にて3h撹拌した。この反応液を０℃にて5%塩酸へゆっくり滴下して反応を停止させた後、分液して水層を回収した。得られた水層に28%アンモニア水をpH8.0になるまで加え、さらにトルエン30mlを加えて抽出しトルエン層を得た。
得られたトルエン層を液体クロマトグラフィーで分析すると、(R)−２−アミノ−１，１−ジ−フェニルプロパノールが3.04ｇ生成していることがわかった（収率：62.1％）。
【００２３】
[比較例3]
ブロモベンゼンの代わりにヨウ素30mg用いた以外は実施例２に準拠して行った。結果を以下に示す。
ベンゼン：クロロベンゼン＝77：23（重量比）
(R)−２−アミノ−１，１−ジ−フェニルプロパノール収量：2.47ｇ 収率 46.0%[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for efficiently preparing a Grignard reagent from an aromatic chloride.
[0002]
[Prior art]
Aromatic Grignard reagents are useful reagents that react with various organic compounds such as ketones, esters, aldehydes, or nitriles to form new carbon-carbon bonds. Examples of a method for preparing an aromatic Grignard reagent include a method in which an aromatic bromide or an iodide is reacted with magnesium, a method in which an aromatic chloride and magnesium are reacted in the presence of iodine, and an aromatic chloride is converted into dibromo. A method of reacting with magnesium in the presence of ethane or ethyl bromide (Organic Synthesis, 1973, V 890), or a method of reacting an aromatic chloride in the presence of magnesium obtained by treating metal potassium and magnesium chloride (JP-A-9 -227575) is known. When aromatic bromide or aromatic iodide is used, the Grignard reagent can be obtained in good yield, but since it is expensive, there is a drawback that the production cost is high for industrial use. When using an aromatic chloride, it is necessary to use an activator because of its low reactivity with magnesium. When iodine is used as the activator, the yield of the Grignard reagent is not satisfactory, and the method using dibromoethane or ethyl bromide as the reaction initiator also produces a Grignard reagent derived from these compounds. There is a problem that causes generation of impurities when the Grignard reaction is applied. Moreover, the method of preparing an aromatic Grignard reagent using metal potassium and magnesium chloride has a problem that a process for preparing zero-valent magnesium is further required and the cost is increased.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Thus, the present inventors have intensively studied to develop a method for efficiently preparing a Grignard reagent from an inexpensive aromatic chloride, and as a result, have reached the present invention.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the general formula (1)
R 1 -Cl (1)
(In the formula, R 1 represents an optionally substituted phenyl group.)
In preparing a Grignard reagent by reacting the aromatic chloride represented by formula (II) with magnesium in the presence of a solvent, the general formula (2)
R 2 -Br (2)
(In the formula, R 2 represents an optionally substituted phenyl group.)
The present invention provides a method for efficiently preparing a Grignard reagent by coexisting 0.01 to 0.5 mole times the aromatic bromide represented by formula (1) with respect to magnesium.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the aromatic chloride (1) of the present invention, the optionally substituted phenyl group may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group substituted with fluorine, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms. Groups and the like. In this case, the number of substituents on the phenyl group is arbitrary from 1 to 5.
[0006]
Specific examples of the aromatic chloride (1) include, for example, 2-methylphenyl chloride, 3-methylphenyl chloride, 4-methylphenyl chloride, 2,3-dimethylphenyl chloride, 2,4-dimethylphenyl chloride, 2, 5-dimethylphenyl chloride, 2,6-dimethylphenyl chloride, 2,4,6-trimethylphenyl chloride, 2-trifluoromethylphenyl chloride, 3-trifluoromethylphenyl chloride, 4-trifluoromethylphenyl chloride, 2- Methoxyphenyl chloride, 3-methoxyphenyl chloride, 4-methoxyphenyl chloride, 2-ethoxyphenyl chloride, 3-ethoxysiphenyl chloride, 4-ethoxyphenyl chloride, 2-n-propoxyphenyl chloride, 3-n-propoxyphenyl Loride, 4-n-propoxyphenyl chloride, 2-n-butoxyphenyl chloride, 3-n-butoxyphenyl chloride, 4-n-butoxyphenyl chloride, 2-n-hexoxyphenyl chloride, 3-n-hexoxyphenyl Chloride, 4-n-hexoxyphenyl chloride, 2-n-octoxyphenyl chloride, 3-n-octoxyphenyl chloride, 4-n-octoxyphenyl chloride, 2-benzyloxyphenyl chloride, 3-benzyloxyphenyl Chloride, 4-benzyloxyphenyl chloride, 2-phenoxyphenyl chloride, 3-phenoxyphenyl chloride, 4-phenoxyphenyl chloride, 2-methoxy-5-methylphenyl chloride, 2-methoxy-5-ethylphenyl chloride, 2-methoxy -5 n-propylphenyl chloride, 2-methoxy-5-i-propylphenyl chloride, 2-methoxy-5-n-butylphenyl chloride, 2-methoxy-5-i-butylphenyl chloride, 2-methoxy-5-t- Butylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-methylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-ethylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-n-propylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-i-propylphenyl chloride, 2- Ethoxy-5-n-butylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-i-butylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-t-butylphenyl chloride, 2-n-propoxy-5-methylphenyl chloride, 2-n- Propoxy-5-ethylphenyl chloride, 2-n-propoxy-5-n-propylphenyl Chloride, 2-n-propoxy-5-i-propylphenyl chloride, 2-n-propoxy-5-n-butylphenyl chloride, 2-n-propoxy-5-i-butylphenyl chloride, 2-n-propoxy- 5-t-butylphenyl chloride, 2-n-butoxy-5-methylphenyl chloride, 2-n-butoxy-5-ethylphenyl chloride, 2-n-butoxy-5-n-propylphenyl chloride, 2-n- Butoxy-5-i-propylphenyl chloride, 2-n-butoxy-5-n-butylphenyl chloride, 2-n-butoxy-5-i-butylphenyl chloride, 2-n-butoxy-5-t-butylphenyl Chloride, 2-n-hexoxy-5-methylphenyl chloride, 2-n-hexoxy-5-ethylphenyl chloride, 2-n-hex Xyl-5-n-propylphenyl chloride, 2-n-hexoxy-5-i-propylphenyl chloride, 2-n-hexoxy-5-n-butylphenyl chloride, 2-n-hexoxy-5-i-butylphenyl Examples include chloride and 2-n-hexoxy-5-t-butylphenyl chloride.
[0007]
Magnesium used in the Grignard reaction is preferably a shaved shape usually used in Grignard preparation.
[0008]
Examples of the aromatic bromide (2) include compounds in which chlorine in the compound described in the aromatic chloride (1) is replaced with bromine. R 1 and R 2 of the aromatic bromide (2) of aromatic chlorides (1) in the present invention may be different or may be identical, but preferably prepared with high purity Grignard reagent It is preferable that it is the same from a viewpoint.
[0009]
Next, a method for carrying out the reaction of the present invention will be described.
This reaction is usually performed in a solution. Although it does not restrict | limit especially as a reaction solvent, For example, ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, a diglyme, or hydrocarbons, such as hexane, heptane, toluene, xylene, or these 2 or more types should be mixed and used. Can do. The amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably about 2-50 times by weight with respect to magnesium. In addition, since the yield is lowered when the reaction is brought into contact with water, it is usually carried out in a nitrogen atmosphere, and the solvent to be used is preferably used after being dehydrated with distillation or a dehydrating agent.
[0010]
The reaction temperature is not particularly limited but preferably ranges from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
[0011]
Although there is no restriction | limiting in particular about the usage-amount of the aromatic chloride (1) with respect to magnesium at the time of preparing a Grignard reagent, Preferably it is 0.5-1.2 mol times.
[0012]
The aromatic bromide (2) is used as a reaction initiator. The amount of the compound used relative to magnesium is usually about 0.01 to 0.5 mole times, preferably about 0.02 to 0.1 mole times.
[0013]
As a method for preparing the Grignard reagent, for example, after mixing magnesium and a predetermined solvent in a nitrogen atmosphere, the aromatic bromide (2) is added, and then the aromatic chloride (1) is dropped. Is mentioned.
[0014]
There are various methods for calculating the yield of the Grignard reagent. For example, when the produced Grignard reagent is treated with a strong acidic aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, the chlorine of the aromatic chloride (1) is hydrogenated. Therefore, the yield of the Grignard reagent can be calculated by quantifying the compound by gas chromatography or liquid chromatography.
[0015]
Specific compounds of the Grignard reagent obtained by the above reaction include, for example, 2-methylphenylmagnesium chloride, 3-methylphenylmagnesium chloride, 4-methylphenylmagnesium chloride, 2,3-dimethylphenylmagnesium chloride, 2,4 -Dimethylphenylmagnesium chloride, 2,5-dimethylphenylmagnesium chloride, 2,6-dimethylphenylmagnesium chloride, 2,4,6-trimethylphenylmagnesium chloride, 2-trifluoromethylphenylmagnesium chloride, 3-trifluoromethylphenyl Magnesium chloride, 4-trifluoromethylphenylmagnesium chloride, 2-methoxyphenylmagnesium chloride, 3-methoxyphenylmagnesium chloride, 4 Methoxyphenylmagnesium chloride, 2-ethoxyphenylmagnesium chloride, 3-ethoxysiphenylmagnesium chloride, 4-ethoxyphenylmagnesium chloride, 2-n-propoxyphenylmagnesium chloride, 3-n-propoxyphenylmagnesium chloride, 4-n-propoxy Phenylmagnesium chloride, 2-n-butoxyphenylmagnesium chloride, 3-n-butoxyphenylmagnesium chloride, 4-n-butoxyphenylmagnesium chloride, 2-n-hexoxyphenylmagnesium chloride, 3-n-hexoxyphenylmagnesium chloride 4-n-hexoxyphenyl magnesium chloride, 2-n-octoxyphenyl magnesium chloride, 3-n-octoxyphenyl Gnesium chloride, 4-n-octoxyphenylmagnesium chloride, 2-benzyloxyphenylmagnesium chloride, 3-benzyloxyphenylmagnesium chloride, 4-benzyloxyphenylmagnesium chloride, 2-phenoxyphenylmagnesium chloride, 3-phenoxyphenylmagnesium chloride 4-phenoxyphenylmagnesium chloride, 2-methoxy-5-methylphenylmagnesium chloride, 2-methoxy-5-ethylphenylmagnesium chloride, 2-methoxy-5-n-propylphenylmagnesium chloride, 2-methoxy-5-i -Propylphenylmagnesium chloride, 2-methoxy-5-n-butylphenylmagnesium chloride, 2-methoxy-5-i-butylphenylmer Nesium chloride, 2-methoxy-5-t-butylphenylmagnesium chloride, 2-ethoxy-5-methylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-ethylphenylmagnesium chloride, 2-ethoxy-5-n-propylphenylmagnesium chloride, 2-ethoxy-5-i-propylphenylmagnesium chloride, 2-ethoxy-5-n-butylphenylmagnesium chloride, 2-ethoxy-5-i-butylphenyl chloride, 2-ethoxy-5-t-butylphenyl chloride, 2-n-propoxy-5-methylphenylmagnesium chloride, 2-n-propoxy-5-ethylphenylmagnesium chloride, 2-n-propoxy-5-n-propylphenylmagnesium chloride, 2-n-propoxy-5-i -Propylphenyl Magnesium chloride, 2-n-propoxy-5-n-butylphenylmagnesium chloride, 2-n-propoxy-5-i-butylphenylmagnesium chloride, 2-n-propoxy-5-t-butylphenylmagnesium chloride, 2- n-butoxy-5-methylphenylmagnesium chloride, 2-n-butoxy-5-ethylphenylmagnesium chloride, 2-n-butoxy-5-n-propylmagnesium phenyl chloride, 2-n-butoxy-5-i-propyl Phenylmagnesium chloride, 2-n-butoxy-5-n-butylphenylmagnesium chloride, 2-n-butoxy-5-i-butylphenylmagnesium chloride, 2-n-butoxy-5-t-butylphenylmagnesium chloride, 2 -N-hexoxy-5-methyl Phenylmagnesium chloride, 2-n-hexoxy-5-ethylphenylmagnesium chloride, 2-n-hexoxy-5-n-propylphenylmagnesium chloride, 2-n-hexoxy-5-i-propylphenylmagnesium chloride, 2-n -Hexoxy-5-n-butylphenylmagnesium chloride, 2-n-hexoxy-5-i-butylphenylmagnesium chloride, 2-n-hexoxy-5-t-butylphenylmagnesium chloride and the like.
[0016]
The Grignard reagent thus obtained can be reacted with a compound (substrate) such as a ketone, an aldehyde, an ester, an amino acid ester, or an acid chloride according to the purpose to synthesize alcohols, amino alcohols, and ketones. .
[0017]
【The invention's effect】
According to the present invention, when preparing a Grignard reagent from an aromatic chloride and magnesium, the Grignard reagent can be industrially advantageously prepared by adding an aromatic bromide.
[0018]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0019]
[Example 1]
To a 100 ml Schlenk tube purged with nitrogen, 1.83 g (75.3 mmol) of shaved magnesium and 10 ml of dry tetrahydrofuran were added at room temperature. After raising the internal temperature to 40 ° C., 0.70 g (3.75 mmol) of 2-bromoanisole was added and stirred at 40 ° C. for 5 minutes.
Subsequently, after raising the internal temperature to such an extent that THF was refluxed, 10.74 g (75.3 mmol) of 2-chloroanisole was added dropwise over 0.5 h, and the mixture was stirred for 5 hours under reflux. 0.1 g was separated from the resulting reaction solution, added to 1 ml of toluene and 1 ml of 5% hydrochloric acid, shaken well, and the oil layer was analyzed by gas chromatography. Anisole: 2-chloroanisole = 85: 15 (Weight ratio). The obtained Grignard reagent was cooled to 5 ° C., and then 3.0 g (21.5 mmol) of (D) -alanine methyl ester hydrochloride was added little by little so that the reaction solution did not exceed 10 ° C. Then, it stirred at 5 degreeC for 3 hours. This reaction solution was slowly added dropwise to 5% hydrochloric acid at 0 ° C. to stop the reaction, followed by liquid separation to recover an aqueous layer. To the obtained aqueous layer, 28% aqueous ammonia was added until the pH reached 8.0, and 30 ml of toluene was further added for extraction to obtain a toluene layer.
When the obtained toluene layer was analyzed by liquid chromatography, it was found that 3.90 g of (R) -2-amino-1,1-di- (2-methoxyphenyl) propanol was produced (yield: 63.2). %).
[0020]
[Comparative Example 1]
This was carried out according to Example 1 except that 2-bromoanisole was not used. The results are shown below.
Anisole: 2-chloroanisole = 75: 25 (weight ratio)
(R) -2-Amino-1,1-di- (2-methoxyphenyl) propanol Yield: 2.45 g Yield 39.7%
[0021]
[Comparative Example 2]
It carried out according to Example 1 except that 30 mg of iodine was used instead of 2-bromoanisole. The results are shown below.
Anisole: 2-chloroanisole = 77:23 (weight ratio)
(R) -2-Amino-1,1-di- (2-methoxyphenyl) propanol Yield: 2.36 g Yield 41.7%
[0022]
[Example 2]
To a 100 ml Schlenk tube purged with nitrogen, 1.83 g (75.3 mmol) of shaved magnesium and 10 ml of dry tetrahydrofuran were added at room temperature. After raising the internal temperature to 40 ° C,
Bromobenzene 0.59 g (3.75 mmol) was added and stirred for 5 minutes at 40 ° C.
Subsequently, after raising the internal temperature to such an extent that THF circulates, 8.46 g (75.3 mmol) of chlorobenzene was added dropwise over 0.5 h, and the mixture was stirred for 5 hours under reflux. 0.1 g was separated from the obtained reaction solution, added to 1 ml of toluene and 1 ml of 5% hydrochloric acid, shaken well, and the oil layer was analyzed by gas chromatography. When analyzed by gas chromatography, benzene: chlorobenzene = 82: 28 (weight ratio) )Met. The obtained Grignard reagent was cooled to 5 ° C., and then 3.0 g (21.5 mmol) of (D) -alanine methyl ester hydrochloride was added little by little so that the reaction solution did not exceed 10 ° C. Then, it stirred at 5 degreeC for 3 hours. This reaction solution was slowly added dropwise to 5% hydrochloric acid at 0 ° C. to stop the reaction, followed by liquid separation to recover an aqueous layer. To the obtained aqueous layer, 28% aqueous ammonia was added until the pH reached 8.0, and 30 ml of toluene was further added for extraction to obtain a toluene layer.
When the obtained toluene layer was analyzed by liquid chromatography, it was found that 3.04 g of (R) -2-amino-1,1-diphenylpropanol was produced (yield: 62.1%).
[0023]
[Comparative Example 3]
It carried out according to Example 2 except that 30 mg of iodine was used instead of bromobenzene. The results are shown below.
Benzene: chlorobenzene = 77:23 (weight ratio)
(R) -2-Amino-1,1-di-phenylpropanol Yield: 2.47 g Yield 46.0%
Claims (3)
Ｒ1-Cl （１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族塩化物とマグネシウムを溶媒存在下で反応させてグリニャール試薬を調製するにあたり、一般式（２）
Ｒ2-Br （２）
（式中、Ｒ2は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族臭化物をマグネシウムに対し、0.01モル倍から0.5モル倍共存させることによってグリニャール試薬を調製する方法。General formula (1)
R 1 -Cl (1)
(In the formula, R 1 represents an optionally substituted phenyl group.)
In preparing a Grignard reagent by reacting the aromatic chloride represented by formula (II) with magnesium in the presence of a solvent, the general formula (2)
R 2 -Br (2)
(In the formula, R 2 represents an optionally substituted phenyl group.)
A method for preparing a Grignard reagent by coexisting 0.01 to 0.5 mole times the aromatic bromide represented by formula (1) with respect to magnesium.
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