JP4309974B2 - 眼科用製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、様々な疾患の治療等のために局所的に適用できる眼科用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼科疾患の治療方法の一つとして、疾患の治療に有効な薬理活性を有する物質を点眼剤、眼軟膏剤等として調製し、角膜、結膜上等に局所的に適用することが広く行われている。しかし、この適用においては、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることが困難であるという問題点がある。
【０００３】
有効成分を角膜上等に長く滞留させる目的で、有効成分をリポソームに内包させた眼科用製剤が開示されている（特表平２−５０１７３０号公報、国際公開特許ＷＯ９６／１９２１１号公報）。しかし、リポソームを使用した眼科用製剤は、リポソームの安定性が悪く長期保存後での効果が十分ではないため、有効成分を角膜上等に長く滞留させる他の手段が求められている。
【０００４】
ところで、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略す）を重合してなる重合体は、物品の表面を被覆することにより、その表面に▲１▼蛋白質が付着しにくい（例えば、高分子論文集、第４６巻、第５９１頁、１９８９年）、
▲２▼蛋白質と接触したときに蛋白質変性を誘起しない（生体材料、第９巻、第２４３頁、１９９１年）、
▲３▼優れた抗血栓性（K. Ishihara et al., J.Biomed.Meter.Res., 26, 1543(1992))
等の優れた生体適合性を付与できることが知られており、生体適合材料等としての用途において、有利な物性を有し、且つ生体における高い安全性を有する材料として使用できることが知られている。しかしながら、この高分子を、製剤中の他の有効成分を角膜上等に長時間滞留させるために使用することは従来知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることができる眼科用製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
【０００７】
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤が提供される。
また、本発明によれば、重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
【化７】
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 3 は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸ピロカルピン、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロピン、トロピカミド、酒石酸水素エピネフリン、カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン、イドクスウリジン、アシクロビル、水溶性アズレン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤が提供される。
更に本発明によれば、前記重合体が、下記一般式（２）
【０００９】
【化６】
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基含有単量体の単独重合体、又は前記単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体である前記眼科用製剤が提供される。
さらに本発明によれば、
前記重合体が、下記一般式（３）
【００１１】
【化７】
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される構成単位（ａ）、又は構成単位（ａ）及び前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位（ｂ）からなり、前記構成単位（ａ）の割合が１０〜１００モル％である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、前記重合体が、下記式（４）
【００１３】
【化８】
【００１４】
で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体、又は２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、これと共重合可能な２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン以外の単量体との共重合体であり、且つ重量平均分子量１，０００〜１０，０００，０００である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、抗菌性剤、清涼化剤、酵素製剤、防腐収斂剤、サルファ剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される薬剤成分を更に含む前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、前記重合体の含有割合が０．０００１〜４０重量％である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的食塩水浸透圧比が０．５〜２．３である前記眼科用製剤が提供される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の眼科用製剤は、特定の重合体と眼科用薬剤成分とを含む。
【００１６】
前記特定の重合体は、前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体（以下、ＰＣ−１重合体と略す）からなる。
【００１７】
前記一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ｍは２〜４の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の炭素数が５以上の場合原料が入手困難であり、またｍが１又は５以上の場合は合成が困難である。
【００１８】
前記ＰＣ−１重合体としては、前記一般式（２）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体（以下、ＰＣ−１単量体と略す）若しくは前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を１〜２個有するマレイン酸、フマル酸、イタコン酸のエステル等の単量体の重合体、又はこれらの単量体及びこれらの単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体等を挙げることができる。
【００１９】
前記ＰＣ−１単量体としては、具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート等が挙げられる。特に前記式（４）で表される化合物である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（即ち２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート）が、入手性等の点から好ましい。
【００２０】
また、ＰＣ−１単量体等の前記特定のホスホリルコリン類似基含有単量体と共重合可能な他の単量体としては、具体的には例えばスチレン、メチルスチレン、クロロスチレン等のスチリル系単量体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート等のビニルエステル系単量体；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル系単量体；（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリロイルモルホリン等の（メタ）アクリルアミド系単量体；エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量体；（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸ナトリウム塩、イタコン酸、イタコン酸ナトリウム塩、Ｎ−ビニルピロリドン等を挙げることができ、好ましくは、メチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。これらの単量体は、単独又は混合物として用いることができる。
【００２１】
ＰＣ−１重合体としては、好ましくは、構成単位（ａ）として前記一般式（３）で表される構成単位、及び構成単位（ｂ）として前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位を有する重合体からなるものを挙げることができる。
【００２２】
前記構成単位（ａ）としては、具体的には例えば前記ＰＣ−１単量体の具体例として列挙したものを重合して得られる構成単位等を挙げることができる。また、前記構成単位（ｂ）としては、具体的には例えばＰＣ−１単量体と共重合可能な他の単量体として上に列挙した各種の単量体を重合した際に得られる構成単位等を挙げることができ、好ましくはメチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート及び２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート並びにこれらの混合物からなる群より選択される単量体を重合した際に得られる構成単位を挙げることができる。
【００２３】
ＰＣ−１重合体における構成単位（ａ）及び構成単位（ｂ）の含有割合は、構成単位（ａ）及び構成単位（ｂ）の合計に対する構成単位（ａ）の割合として、１０〜１００モル％であることが好ましい。構成単位（ａ）の含有割合を１０モル％以上とすることにより、ホスホリルコリン類似基に由来する、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させる効果を得ることができる。
【００２４】
ＰＣ−１重合体の分子量は、重量平均分子量として好ましくは１，０００〜１０，０００，０００、さらに好ましくは５，０００〜２，０００，０００であることが望ましい。重量平均分子量を１，０００以上とすることにより、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させる効果を発現することができ、また重量平均分子量を１０，０００，０００以下とすることにより、製品の粘度を製造しやすい範囲内とすることができる。
【００２５】
ＰＣ−１重合体は、それ自体だけを水溶液等として眼に適用した場合でも、角膜、結膜等の保水性を向上させることにより、ドライアイ、花粉症等のアレルギー、コンタクトレンズ装用時における眼のごろごろ感や乾き目等の症状を治療又は緩和したり、またコンタクトレンズ等の使用時にコンタクトレンズへの蛋白質汚れ等の付着を防止する等の効果を発現することができるが、後述する眼科用薬剤成分と組み合わせて眼科用製剤として点眼した場合、製剤に含まれる眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させることができ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させることができる。また、ＰＣ−１重合体は、眼刺激性、細胞毒性、急性毒性等はいずれも低く、従って、ＰＣ−１重合体を含む本発明の眼科用製剤は、安全性が高いものと考えられる。
【００２６】
本発明の眼科用製剤中のＰＣ−１重合体の含有割合は、特に限定されないが、０．０００１〜４０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜２重量％であることが望ましい。０．０００１重量以上とすることにより、眼科用薬剤成分を角膜上等に滞留させる等の期待される効果を発現することができ、また４０重量％以下とすることにより、製品の粘度を、角膜に物理的刺激を与えない低い値とすることができる。
【００２７】
ＰＣ−１重合体は、ＰＣ−１単量体等の前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体及び任意に添加できる他の単量体等の単量体成分をラジカル重合開始剤の存在下、脱気条件下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガス等の不活性ガス置換又は雰囲気中で、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させることにより製造することができる。
【００２８】
前記重合開始剤としては、特に限定されず通常のラジカル重合開始剤等を用いることができ、具体的には例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート等の有機過酸化物；２−シアノ−２−プロピルアゾホルムアミド、１，１−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソ酪酸ジメチル、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）プロピオンアミド）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２、２’−アゾビスブチリルアミド二水和物、２，２’−アゾビス（２−ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）等のアゾ系化合物；又は過硫酸アンモニウム等の無機系過酸化物等が挙．げられる。
【００２９】
前記重合を行う際のＰＣ−１単量体等の前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体及び他の単量体の単量体成分の仕込み比は、モル比で１０：９０〜１００：０であることが好ましい。また、前記重合を行う際の前記重合開始剤の仕込み比は、単量体成分の総量に対して、好ましくは０．０００００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０００１〜５重量％とすることができる。重合温度は、−１００〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃、さらに好ましくは３０〜８０℃とすることができる。重合時間は、３０分間〜１００時間、好ましくは１〜２４時間とすることができる。
【００３０】
本発明の眼科用製剤中に、前記特定の重合体と併せて含まれる前記眼科用薬剤成分は、眼科疾患の治療において局所投与して角膜等上に長時間滞留させることにより有効な作用を発現する成分であって、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００３１】
前記眼科用薬剤成分は、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等の抗炎症剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜治療剤；エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤・充血除去剤；塩酸ピロカルピン、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール等の縮瞳剤；マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール等の緑内障・高眼圧症治療薬；塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン等の散瞳剤；カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム等の白内障治療薬；クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン等の抗生物質；酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン等の副腎皮質ホルモン剤；イドクスウリジン、アシクロビル等の抗ウイルス剤；その他硫酸亜鉛、水溶性アズレン、塩化リゾチーム、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
また、他の薬剤成分として、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等の抗菌性剤；メントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油等の清涼化剤；ウロキナーゼ、α−キモトリプシン等酵素製剤；硝酸銀等の防腐収斂剤；スルフイソキサゾール等のサルファ剤、及びこれらの混合物等を更に含ませることもできる。
【００３２】
本発明の眼科用製剤中の前記眼科用薬剤成分の含有割合は、薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、０．００１〜１０重量％であることが好ましい。
【００３３】
本発明の眼科用製剤のｐＨ及び浸透圧は、特に限定されないが、点眼薬等としての液剤の場合等においては、ｐＨが３．０〜９．０であり、浸透圧が、生理的食塩水に対する浸透圧比として、０．５〜２．３であることが特に好ましい。ｐＨ及び浸透圧をこの範囲内とすることにより、適用時に目に刺激を与えない眼科用製剤とすることができ好ましい。
【００３４】
本発明の眼科用製剤は、必須成分である前記特定の重合体及び眼科用薬剤成分の他に、必要に応じて浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、安定化剤、防腐剤等を含むことができる。
【００３５】
前記浸透圧調整剤あるいはｐＨ調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、グリセリン等を用いることができる。
【００３６】
前記粘度調整剤としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのランダムあるいはブロック共重合体、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００３７】
前記安定化剤としては、クエン酸、ＥＤＴＡ−２−ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３８】
前記防腐剤としては、特に限定されないが、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類や塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等が好ましく挙げられる。
【００３９】
本発明の眼科用製剤を長期保存する際には、防腐剤を添加することなく、無菌状態で充填し密栓状態で保存することが好ましい。前記密栓状態で保存する場合、容量０．５〜３ｍｌの使い捨てタイプの容器を用いることが好ましい。しかし、容器を開封後１日以上にわたり繰り返し使用する場合には、眼科用製剤中に防腐剤を添加してもよい。
【００４０】
また、本発明の眼科用製剤は、眼軟膏剤として調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、又はこれらを混合してなるもの等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
【００４１】
本発明の眼科用製剤は、水等の媒体中に前記各種の成分を溶解、懸濁、乳化等させた液剤として調製し、点眼剤又は眼軟膏剤として用いることができる。
【００４２】
前記点眼剤は、目の疲れ、結膜充血、紫外線その他の光線による眼炎、目のかゆみ、目のかすみ、結膜炎、ものもらい、眼瞼炎、緑内障、高眼圧症、白内障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、涙嚢炎、種々の感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製することができる。
【００４４】
本発明の眼科用製剤を点眼剤として使用する場合には、眼中に直接点眼して使用することができる。この際、裸眼に点眼することが好ましいが、含有される眼科用薬剤成分が、コンタクトレンズ装用時に投薬してもよいものである場合は、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、非含水性ソフトコンタクトレンズ、あるいは含水性ソフトコンタクトレンズ等を装着している状態で点眼してもよい。
【００４５】
本発明の眼科用製剤を点眼して投与する場合、投与回数、投与量は薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、例えば、通常の点眼剤と同様に、１日に１〜１２回、１回に１〜６滴点眼することができる。
【００４８】
前記眼軟膏剤は、緑内障、高眼圧症、白内障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、眼瞼炎、涙嚢炎、種々の感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製することができる。
【００４９】
前記眼軟膏薬の投与回数、投与量は、薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、１日に１〜３回、１回当たり約１〜１００ｍｇ適用することができる。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の眼科用製剤は、眼科用薬剤成分と特定の側鎖を有する重合体とを含むので、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させることができ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させることができる。従って、少ない投与回数で高い治療効果が得られる眼科用製剤として有用である。
【００５１】
【実施例】
以下実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５２】
合成例１
単量体としてＭＰＣを５．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）、溶媒としてエタノール５０ｍｌ、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略す）２５ｍｇ（全単量体１００重量部に対して０．５重量部）を用い、窒素気流下、６０℃で２４時間重合反応を行った。反応終了後、アセトン２０００ｍｌ中に沈殿させ、さらにエタノールに溶解後アセトン２０００ｍｌで再沈殿を行った後、６０℃で２４時間減圧乾燥を行い、固形状白色の重合体を得た。得られた重合体は水溶性であった。
【００５３】
収率及びＧＰＣ（展開溶媒；水、標準試料；ポリエチレングリコール）による分子量の測定結果を表１に示す。
【００５４】
合成例２〜７
単量体及び重合開始剤として表１に示す種類及び配合量の単量体及びＡＩＢＮを用い、また表１に示す反応時間及び温度で反応を行った他は、合成例１と同様に操作し、重合体を得、分子量を測定した。結果を表１に示す。また、得られた重合体中のＭＰＣに基づく構成単位の割合を、重合体中に含まれるリンを定量することにより求めた。結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
なお、表中に用いた略号は以下の通りである。
【００５７】
ＥＨＭＡ；２−エチルヘキシルメタクリレート
ＢＨＡ；ｎ−ブチルメタクリレート
ＭＭＡ；メチルメタクリレート
実施例１
合成例１で合成し精製したＭＰＣの重合体２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロン（ε−）アミノカプロン酸１．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ、グルコン酸クロルヘキシジン０．００５ｇ、及びホウ酸０．５ｇをとり、精製水を加えて合計１００ｇとし、これを０．２μｍのメンブランフィルターで除菌処理して点眼用製剤を調製した。得られた点眼用製剤について、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示す。
【００５８】
なお、ｐＨの測定は、ＪＩＳ Ｚ８８０２（１９８４）に準じて行い、浸透圧比は、氷点測定法によるオズモメーター（Ｆｉｓｋｅ Ｍｏｄｅｌ−１１０ マイクロサンプル・オズモメーター）を用いて測定した。
【００５９】
実施例２〜７
表２に示す種類及び量の重合体並びに眼科用薬剤成分を含む薬剤成分及び他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤を得、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】
【００６１】
なお、表中合成例１、合成例２は、それぞれ合成例１又は２で合成し精製した重合体を用いたことを示す。
【００６２】
実施例８〜３３
表３〜６に示す種類及び量の重合体並びに眼科用薬剤成分及び他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤を得た。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
試験例
合成例１で合成し精製した重合体１ｇと、薬剤成分のモデルとしてのフルオレセインとを生理的食塩水（ｐＨ＝６．８、対生理的食塩水浸透圧比１．０）に溶解して１００ｍｌとし、フルオレセイン１００ｐｐｍを含む眼科用製剤モデルを調製した。
【００６８】
この眼科用製剤モデル５０μｍを、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍのアセチルセルロース製の中空糸中に、シリンジを用いて注入した後、直ちに生理的食塩水１２０μｌを注入して洗浄した。
【００６９】
なお、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍの中空糸の中空部の体積（７０μｌ）は、眼中の涙液量に相当し、また、眼科用製剤モデルの使用量５０μｌは点眼薬の約１滴分に相当し、また、生理的食塩水１２０μｌは、１時間に分泌される涙の量に相当する。
【００７０】
続いて、７０％エタノール水溶液２００μｌを注入し、流出した液２００μｌを採取した。この液を蒸留水にて希釈し２ｍｌとしたのち、蛍光光度計（励起波長４９０ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で蛍光強度を測定したところ、１５７８±２６３であった。
【００７１】
比較試験例
合成例１で合成し精製した重合体を添加しなかった他は試験例と同様に操作し、蛍光強度を測定したところ、３４±２８であった。
【００７２】
試験例及び比較試験例の結果より、特定の重合体及び薬剤成分を含む本発明の眼科用製剤は、涙によって洗われる部位において、薬剤成分のみを含む製剤より多く、適用された部位に滞留することが分かる。
【００７３】
実施例３４
６匹のウサギのそれぞれの片眼にラウリル硫酸ナトリウムの１％水溶液を１日当たり３回、１〜２滴／１回で６日間点眼し、人工的に炎症を起こさせた。
【００７４】
ウサギを２匹づつ３群に分け、第１群には、炎症を起こさせた側の眼に実施例３で調製した点眼用製剤を１日あたり１回、１〜３滴／１回で点眼することにより治療し、炎症を起こさせない側の眼と比較することにより経過を観察した。
【００７５】
第２群では、ＭＰＣの重合体を添加しなかった他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。
【００７６】
第３群では、塩酸ナファゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム及びイプシロンアミノカプロン酸を添加しなかった他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。
【００７７】
その結果、第１群においては、炎症が２例とも治療開始後３日目に回復した。第２群においては、炎症が２例とも治療開始後５日目に回復した。第３群においては、炎症が２例とも治療開始後１０日目に回復した。
【００７８】
また、第１〜３群のいずれにおいても、製剤の投与による副作用と思われる反応は何も観察されなかった。
【００７９】
以上の結果から、本発明の眼科用製剤は、ＭＰＣ重合体を含まず眼科用薬剤成分を含む製剤や、ＭＰＣ重合体のみを含む製剤に比べて、優れた治療効果を有していることが分かる。また、ウサギの眼における薬剤による刺激に対する感受性は一般にヒトより高いので、本実施例の結果から、本発明の眼科用製剤はヒトに対して投与した場合も有効かつ安全に使用できることが期待される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、様々な疾患の治療等のために局所的に適用できる眼科用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼科疾患の治療方法の一つとして、疾患の治療に有効な薬理活性を有する物質を点眼剤、眼軟膏剤等として調製し、角膜、結膜上等に局所的に適用することが広く行われている。しかし、この適用においては、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることが困難であるという問題点がある。
【０００３】
有効成分を角膜上等に長く滞留させる目的で、有効成分をリポソームに内包させた眼科用製剤が開示されている（特表平２−５０１７３０号公報、国際公開特許ＷＯ９６／１９２１１号公報）。しかし、リポソームを使用した眼科用製剤は、リポソームの安定性が悪く長期保存後での効果が十分ではないため、有効成分を角膜上等に長く滞留させる他の手段が求められている。
【０００４】
ところで、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略す）を重合してなる重合体は、物品の表面を被覆することにより、その表面に▲１▼蛋白質が付着しにくい（例えば、高分子論文集、第４６巻、第５９１頁、１９８９年）、
▲２▼蛋白質と接触したときに蛋白質変性を誘起しない（生体材料、第９巻、第２４３頁、１９９１年）、
▲３▼優れた抗血栓性（K. Ishihara et al., J.Biomed.Meter.Res., 26, 1543(1992))
等の優れた生体適合性を付与できることが知られており、生体適合材料等としての用途において、有利な物性を有し、且つ生体における高い安全性を有する材料として使用できることが知られている。しかしながら、この高分子を、製剤中の他の有効成分を角膜上等に長時間滞留させるために使用することは従来知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることができる眼科用製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤が提供される。
また、本発明によれば、重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
【化７】
更に本発明によれば、前記重合体が、下記一般式（２）
【０００９】
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基含有単量体の単独重合体、又は前記単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体である前記眼科用製剤が提供される。
さらに本発明によれば、
前記重合体が、下記一般式（３）
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される構成単位（ａ）、又は構成単位（ａ）及び前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位（ｂ）からなり、前記構成単位（ａ）の割合が１０〜１００モル％である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、前記重合体が、下記式（４）
【００１３】
【化８】
で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体、又は２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、これと共重合可能な２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン以外の単量体との共重合体であり、且つ重量平均分子量１，０００〜１０，０００，０００である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、抗菌性剤、清涼化剤、酵素製剤、防腐収斂剤、サルファ剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される薬剤成分を更に含む前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、前記重合体の含有割合が０．０００１〜４０重量％である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的食塩水浸透圧比が０．５〜２．３である前記眼科用製剤が提供される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の眼科用製剤は、特定の重合体と眼科用薬剤成分とを含む。
【００１６】
前記特定の重合体は、前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体（以下、ＰＣ−１重合体と略す）からなる。
【００１７】
前記一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ｍは２〜４の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の炭素数が５以上の場合原料が入手困難であり、またｍが１又は５以上の場合は合成が困難である。
【００１８】
前記ＰＣ−１重合体としては、前記一般式（２）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体（以下、ＰＣ−１単量体と略す）若しくは前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を１〜２個有するマレイン酸、フマル酸、イタコン酸のエステル等の単量体の重合体、又はこれらの単量体及びこれらの単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体等を挙げることができる。
【００１９】
前記ＰＣ−１単量体としては、具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート等が挙げられる。特に前記式（４）で表される化合物である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（即ち２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート）が、入手性等の点から好ましい。
【００２０】
また、ＰＣ−１単量体等の前記特定のホスホリルコリン類似基含有単量体と共重合可能な他の単量体としては、具体的には例えばスチレン、メチルスチレン、クロロスチレン等のスチリル系単量体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート等のビニルエステル系単量体；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル系単量体；（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリロイルモルホリン等の（メタ）アクリルアミド系単量体；エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量体；（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸ナトリウム塩、イタコン酸、イタコン酸ナトリウム塩、Ｎ−ビニルピロリドン等を挙げることができ、好ましくは、メチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。これらの単量体は、単独又は混合物として用いることができる。
【００２１】
ＰＣ−１重合体としては、好ましくは、構成単位（ａ）として前記一般式（３）で表される構成単位、及び構成単位（ｂ）として前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位を有する重合体からなるものを挙げることができる。
【００２２】
前記構成単位（ａ）としては、具体的には例えば前記ＰＣ−１単量体の具体例として列挙したものを重合して得られる構成単位等を挙げることができる。また、前記構成単位（ｂ）としては、具体的には例えばＰＣ−１単量体と共重合可能な他の単量体として上に列挙した各種の単量体を重合した際に得られる構成単位等を挙げることができ、好ましくはメチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート及び２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート並びにこれらの混合物からなる群より選択される単量体を重合した際に得られる構成単位を挙げることができる。
【００２３】
ＰＣ−１重合体における構成単位（ａ）及び構成単位（ｂ）の含有割合は、構成単位（ａ）及び構成単位（ｂ）の合計に対する構成単位（ａ）の割合として、１０〜１００モル％であることが好ましい。構成単位（ａ）の含有割合を１０モル％以上とすることにより、ホスホリルコリン類似基に由来する、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させる効果を得ることができる。
【００２４】
ＰＣ−１重合体の分子量は、重量平均分子量として好ましくは１，０００〜１０，０００，０００、さらに好ましくは５，０００〜２，０００，０００であることが望ましい。重量平均分子量を１，０００以上とすることにより、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させる効果を発現することができ、また重量平均分子量を１０，０００，０００以下とすることにより、製品の粘度を製造しやすい範囲内とすることができる。
【００２５】
ＰＣ−１重合体は、それ自体だけを水溶液等として眼に適用した場合でも、角膜、結膜等の保水性を向上させることにより、ドライアイ、花粉症等のアレルギー、コンタクトレンズ装用時における眼のごろごろ感や乾き目等の症状を治療又は緩和したり、またコンタクトレンズ等の使用時にコンタクトレンズへの蛋白質汚れ等の付着を防止する等の効果を発現することができるが、後述する眼科用薬剤成分と組み合わせて眼科用製剤として点眼した場合、製剤に含まれる眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させることができ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させることができる。また、ＰＣ−１重合体は、眼刺激性、細胞毒性、急性毒性等はいずれも低く、従って、ＰＣ−１重合体を含む本発明の眼科用製剤は、安全性が高いものと考えられる。
【００２６】
本発明の眼科用製剤中のＰＣ−１重合体の含有割合は、特に限定されないが、０．０００１〜４０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜２重量％であることが望ましい。０．０００１重量以上とすることにより、眼科用薬剤成分を角膜上等に滞留させる等の期待される効果を発現することができ、また４０重量％以下とすることにより、製品の粘度を、角膜に物理的刺激を与えない低い値とすることができる。
【００２７】
ＰＣ−１重合体は、ＰＣ−１単量体等の前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体及び任意に添加できる他の単量体等の単量体成分をラジカル重合開始剤の存在下、脱気条件下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガス等の不活性ガス置換又は雰囲気中で、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させることにより製造することができる。
【００２８】
前記重合開始剤としては、特に限定されず通常のラジカル重合開始剤等を用いることができ、具体的には例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート等の有機過酸化物；２−シアノ−２−プロピルアゾホルムアミド、１，１−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソ酪酸ジメチル、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）プロピオンアミド）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２、２’−アゾビスブチリルアミド二水和物、２，２’−アゾビス（２−ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）等のアゾ系化合物；又は過硫酸アンモニウム等の無機系過酸化物等が挙．げられる。
【００２９】
前記重合を行う際のＰＣ−１単量体等の前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体及び他の単量体の単量体成分の仕込み比は、モル比で１０：９０〜１００：０であることが好ましい。また、前記重合を行う際の前記重合開始剤の仕込み比は、単量体成分の総量に対して、好ましくは０．０００００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０００１〜５重量％とすることができる。重合温度は、−１００〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃、さらに好ましくは３０〜８０℃とすることができる。重合時間は、３０分間〜１００時間、好ましくは１〜２４時間とすることができる。
【００３０】
本発明の眼科用製剤中に、前記特定の重合体と併せて含まれる前記眼科用薬剤成分は、眼科疾患の治療において局所投与して角膜等上に長時間滞留させることにより有効な作用を発現する成分であって、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００３１】
前記眼科用薬剤成分は、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等の抗炎症剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜治療剤；エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤・充血除去剤；塩酸ピロカルピン、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール等の縮瞳剤；マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール等の緑内障・高眼圧症治療薬；塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン等の散瞳剤；カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム等の白内障治療薬；クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン等の抗生物質；酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン等の副腎皮質ホルモン剤；イドクスウリジン、アシクロビル等の抗ウイルス剤；その他硫酸亜鉛、水溶性アズレン、塩化リゾチーム、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
また、他の薬剤成分として、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等の抗菌性剤；メントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油等の清涼化剤；ウロキナーゼ、α−キモトリプシン等酵素製剤；硝酸銀等の防腐収斂剤；スルフイソキサゾール等のサルファ剤、及びこれらの混合物等を更に含ませることもできる。
【００３２】
本発明の眼科用製剤中の前記眼科用薬剤成分の含有割合は、薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、０．００１〜１０重量％であることが好ましい。
【００３３】
本発明の眼科用製剤のｐＨ及び浸透圧は、特に限定されないが、点眼薬等としての液剤の場合等においては、ｐＨが３．０〜９．０であり、浸透圧が、生理的食塩水に対する浸透圧比として、０．５〜２．３であることが特に好ましい。ｐＨ及び浸透圧をこの範囲内とすることにより、適用時に目に刺激を与えない眼科用製剤とすることができ好ましい。
【００３４】
本発明の眼科用製剤は、必須成分である前記特定の重合体及び眼科用薬剤成分の他に、必要に応じて浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、安定化剤、防腐剤等を含むことができる。
【００３５】
前記浸透圧調整剤あるいはｐＨ調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、グリセリン等を用いることができる。
【００３６】
前記粘度調整剤としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのランダムあるいはブロック共重合体、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００３７】
前記安定化剤としては、クエン酸、ＥＤＴＡ−２−ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３８】
前記防腐剤としては、特に限定されないが、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類や塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等が好ましく挙げられる。
【００３９】
本発明の眼科用製剤を長期保存する際には、防腐剤を添加することなく、無菌状態で充填し密栓状態で保存することが好ましい。前記密栓状態で保存する場合、容量０．５〜３ｍｌの使い捨てタイプの容器を用いることが好ましい。しかし、容器を開封後１日以上にわたり繰り返し使用する場合には、眼科用製剤中に防腐剤を添加してもよい。
【００４０】
また、本発明の眼科用製剤は、眼軟膏剤として調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、又はこれらを混合してなるもの等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
【００４１】
本発明の眼科用製剤は、水等の媒体中に前記各種の成分を溶解、懸濁、乳化等させた液剤として調製し、点眼剤又は眼軟膏剤として用いることができる。
【００４２】
前記点眼剤は、目の疲れ、結膜充血、紫外線その他の光線による眼炎、目のかゆみ、目のかすみ、結膜炎、ものもらい、眼瞼炎、緑内障、高眼圧症、白内障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、涙嚢炎、種々の感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製することができる。
【００４４】
本発明の眼科用製剤を点眼剤として使用する場合には、眼中に直接点眼して使用することができる。この際、裸眼に点眼することが好ましいが、含有される眼科用薬剤成分が、コンタクトレンズ装用時に投薬してもよいものである場合は、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、非含水性ソフトコンタクトレンズ、あるいは含水性ソフトコンタクトレンズ等を装着している状態で点眼してもよい。
【００４５】
本発明の眼科用製剤を点眼して投与する場合、投与回数、投与量は薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、例えば、通常の点眼剤と同様に、１日に１〜１２回、１回に１〜６滴点眼することができる。
【００４８】
前記眼軟膏剤は、緑内障、高眼圧症、白内障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、眼瞼炎、涙嚢炎、種々の感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製することができる。
【００４９】
前記眼軟膏薬の投与回数、投与量は、薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、１日に１〜３回、１回当たり約１〜１００ｍｇ適用することができる。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の眼科用製剤は、眼科用薬剤成分と特定の側鎖を有する重合体とを含むので、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させることができ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させることができる。従って、少ない投与回数で高い治療効果が得られる眼科用製剤として有用である。
【００５１】
【実施例】
以下実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５２】
合成例１
単量体としてＭＰＣを５．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）、溶媒としてエタノール５０ｍｌ、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略す）２５ｍｇ（全単量体１００重量部に対して０．５重量部）を用い、窒素気流下、６０℃で２４時間重合反応を行った。反応終了後、アセトン２０００ｍｌ中に沈殿させ、さらにエタノールに溶解後アセトン２０００ｍｌで再沈殿を行った後、６０℃で２４時間減圧乾燥を行い、固形状白色の重合体を得た。得られた重合体は水溶性であった。
【００５３】
収率及びＧＰＣ（展開溶媒；水、標準試料；ポリエチレングリコール）による分子量の測定結果を表１に示す。
【００５４】
合成例２〜７
単量体及び重合開始剤として表１に示す種類及び配合量の単量体及びＡＩＢＮを用い、また表１に示す反応時間及び温度で反応を行った他は、合成例１と同様に操作し、重合体を得、分子量を測定した。結果を表１に示す。また、得られた重合体中のＭＰＣに基づく構成単位の割合を、重合体中に含まれるリンを定量することにより求めた。結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
なお、表中に用いた略号は以下の通りである。
【００５７】
ＥＨＭＡ；２−エチルヘキシルメタクリレート
ＢＨＡ；ｎ−ブチルメタクリレート
ＭＭＡ；メチルメタクリレート
実施例１
合成例１で合成し精製したＭＰＣの重合体２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロン（ε−）アミノカプロン酸１．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ、グルコン酸クロルヘキシジン０．００５ｇ、及びホウ酸０．５ｇをとり、精製水を加えて合計１００ｇとし、これを０．２μｍのメンブランフィルターで除菌処理して点眼用製剤を調製した。得られた点眼用製剤について、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示す。
【００５８】
なお、ｐＨの測定は、ＪＩＳ Ｚ８８０２（１９８４）に準じて行い、浸透圧比は、氷点測定法によるオズモメーター（Ｆｉｓｋｅ Ｍｏｄｅｌ−１１０ マイクロサンプル・オズモメーター）を用いて測定した。
【００５９】
実施例２〜７
表２に示す種類及び量の重合体並びに眼科用薬剤成分を含む薬剤成分及び他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤を得、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】
なお、表中合成例１、合成例２は、それぞれ合成例１又は２で合成し精製した重合体を用いたことを示す。
【００６２】
実施例８〜３３
表３〜６に示す種類及び量の重合体並びに眼科用薬剤成分及び他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤を得た。
【００６３】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
試験例
合成例１で合成し精製した重合体１ｇと、薬剤成分のモデルとしてのフルオレセインとを生理的食塩水（ｐＨ＝６．８、対生理的食塩水浸透圧比１．０）に溶解して１００ｍｌとし、フルオレセイン１００ｐｐｍを含む眼科用製剤モデルを調製した。
【００６８】
この眼科用製剤モデル５０μｍを、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍのアセチルセルロース製の中空糸中に、シリンジを用いて注入した後、直ちに生理的食塩水１２０μｌを注入して洗浄した。
【００６９】
なお、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍの中空糸の中空部の体積（７０μｌ）は、眼中の涙液量に相当し、また、眼科用製剤モデルの使用量５０μｌは点眼薬の約１滴分に相当し、また、生理的食塩水１２０μｌは、１時間に分泌される涙の量に相当する。
【００７０】
続いて、７０％エタノール水溶液２００μｌを注入し、流出した液２００μｌを採取した。この液を蒸留水にて希釈し２ｍｌとしたのち、蛍光光度計（励起波長４９０ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で蛍光強度を測定したところ、１５７８±２６３であった。
【００７１】
比較試験例
合成例１で合成し精製した重合体を添加しなかった他は試験例と同様に操作し、蛍光強度を測定したところ、３４±２８であった。
【００７２】
試験例及び比較試験例の結果より、特定の重合体及び薬剤成分を含む本発明の眼科用製剤は、涙によって洗われる部位において、薬剤成分のみを含む製剤より多く、適用された部位に滞留することが分かる。
【００７３】
実施例３４
６匹のウサギのそれぞれの片眼にラウリル硫酸ナトリウムの１％水溶液を１日当たり３回、１〜２滴／１回で６日間点眼し、人工的に炎症を起こさせた。
【００７４】
ウサギを２匹づつ３群に分け、第１群には、炎症を起こさせた側の眼に実施例３で調製した点眼用製剤を１日あたり１回、１〜３滴／１回で点眼することにより治療し、炎症を起こさせない側の眼と比較することにより経過を観察した。
【００７５】
第２群では、ＭＰＣの重合体を添加しなかった他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。
【００７６】
第３群では、塩酸ナファゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム及びイプシロンアミノカプロン酸を添加しなかった他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。
【００７７】
その結果、第１群においては、炎症が２例とも治療開始後３日目に回復した。第２群においては、炎症が２例とも治療開始後５日目に回復した。第３群においては、炎症が２例とも治療開始後１０日目に回復した。
【００７８】
また、第１〜３群のいずれにおいても、製剤の投与による副作用と思われる反応は何も観察されなかった。
【００７９】
以上の結果から、本発明の眼科用製剤は、ＭＰＣ重合体を含まず眼科用薬剤成分を含む製剤や、ＭＰＣ重合体のみを含む製剤に比べて、優れた治療効果を有していることが分かる。また、ウサギの眼における薬剤による刺激に対する感受性は一般にヒトより高いので、本実施例の結果から、本発明の眼科用製剤はヒトに対して投与した場合も有効かつ安全に使用できることが期待される。
Claims (8)
- 重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
- 重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
- 前記重合体が、下記一般式（２）
- 前記重合体が、下記一般式（３）
- 前記重合体が、下記式（４）
- 抗菌性剤、清涼化剤、酵素製剤、防腐収斂剤、サルファ剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される薬剤成分を更に含む請求項１記載の眼科用製剤。
- 前記重合体の含有割合が０．０００１〜４０重量％である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用製剤。
- ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的食塩水浸透圧比が０．５〜２．３である請求項１〜７のいずれか１項記載の眼科用製剤。
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