JP4369616B2 - 検体を非侵襲的に測定する方法及び装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【技術分野】
本発明は、血液や他の組織中の検体を測定するための方法及び装置に関する。本方法は、組織中の温度探体は電磁放射によって励起されるラマン分光法を用いる。本方法により、検体の濃度に関連する優れたスペクトル情報が得られる。
【０００２】
種々の刊行物は、本出願の至る所に引用されている。これによって、これらの公表物全体の開示は、本発明が属する技術の態様をより十分に記載するために本出願へ引用されることによって本出願に組み込まれる。
【０００３】
【発明の背景】
長い間、生体化学作用の非侵襲的(non-invasive)な計測管理にかなりの関心がもたれてきた。米国には１６００万人の糖尿病患者がおり、血糖値（血中グルコース濃度）の非侵襲的な測定方法が実現すれば、患者全員が恩恵を被ることになる。現在広く採用されている血糖値の測定方法を用いた場合は、多くの糖尿病患者は、該患者のインシュリン要求条件を適切に計測管理するために、日に５回から７回の血液採取をしなければならない。血中グルコースの非侵襲的な測定により、さらに精密な制御を課すことができ、糖尿病がもたらす継続的な損傷、障害及び費用は最小限になる。
【０００４】
血液酸素測定法は、含酸素血液と脱酸素血液との間の均衡を非侵襲的に計測管理する電子吸収分光法の応用例である（１９９７年４月１日付け発行の米国特許第５，６１５，６７３号）。同様に、振動分光法は、複雑な混合物を定量的及び定性的に半ビボ分析する信頼のおける方法であり、代謝作用として関係する重要な検体に対して、この方法を試験管内で応用した報告がある（エス・ワイ・ワン（S. Y. Wang）他、１９９３年、レーザ・ラマン分光法による水様液の代謝産物の分析、応用光学３２（６）：９２５−９２９；エー・ジェー・バーガー（A. J. Berger）他、１９９６、近赤外ラマン分光法による水様性生物学的検体の迅速な非観血的濃度測定、応用光学３５（１）：２０９−２１２）。振動吸収分光法のような赤外線測定は人の皮膚組織に応用されている。しかし、赤外線測定は、その波長域で適した光源や検知器の入手が不可能であり、また、入射放射線の吸収に基づく組織の加熱作用のため、測定の成功率が制限されるものであった（米国特許第５，５５１，４２２号、また、アール・アール・アンダーソン（R. R. Anderson）及びジェー・エー・パリッシュ（J. A. Parrish）、１９８１年、人の皮膚光学（The Optics of Human Skin）、ジェー・調査皮膚病学（J. Investigative Dermatology）７７（１）：１３−１９）。血中グルコースの非侵襲的な計測管理方法を提供する従来の試みは、１９９６年９月１０日付け発行の米国特許第５，５５３，６１６号に要約されている。ドイツ特許第１９５３８３７２号は、眼のラマン分光法を用いて血中グルコースを求めるための装置と、水溶液の前記分光を向ける集光システムとを開示する。欧州特許出願第０５８７００８号は、検体が試験管内の試料中のラマン活性標識と組み合わされた、表面増感ラマン分光免疫アッセイ検定法を開示する。
【０００５】
【発明の概要】
本発明は、生体の組織中の検体を測定するための方法及び装置を提供する。本発明の方法は、ラマン分光法と、組織中の温度探体を励起させるために所定の決められた波長を有する放射線の照射とを用いる。前記温度探体と前記検体とは、放射線を吸収して一方に蓄積されるエネルギーが他方へ移動されるよう互いに十分に接近させられる。この接近により、観察及び測定が可能な組織中の検体の濃度に関係づけられるスペクトルが変化するよう、放出されるラマン・スペクトルの信号対雑音比を増大させることが可能になる。信号対雑音比は、信号を増強し、雑音を減少させ、バックグラウンドを減少させ、及び／又はスペクトルの重なりを解くという方法により改善される。１つの実施例において、温度探体及び検体を励起することにより、温度探体の影響による温度上昇を検出することによって検体の濃度を測定することができる。さらに、温度探体の励起に続いて検体によって放出される反ストークス・スペクトルを測定することにより、バックグラウンド蛍光を回避することができる。
【０００６】
好適な実施例において、本方法は、第１励起波長を有する電磁放射線を組織に照射する工程を含み、ここで、第１励起波長は組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい。組織中に存在する検体の濃度を求めるため、組織によって放出されるラマン・スペクトルは、収集され且つ分析される。１つの実施例において、分析する工程は、温度探体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。本方法は、さらに、第１励起波長を有する電磁放射線及び第２励起波長を有する電磁放射線を組織に同様に照射する工程を含み、第２励起波長は検体の吸収波長に実質的に等しく、分析する工程は、第１励起波長に応答して放出されるスペクトルを第２励起波長が存在する場合と存在しない場合とで比較する工程を含む。
【０００７】
１つの実施例において、検体の濃度は以下の関係式によって決められる。
【０００８】
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
【０００９】
ここで、ＣAは、検体の濃度；
ΔＴは、第１及び第２励起波長に応答して温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、第２励起波長が存在しない場合の第１励起波長に応答して温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化；
ＣPは、組織の熱容量；
ＩAは、第２励起波長の電磁放射線の強度；
εAは、検体の分子の吸収係数；及び
Δｔは、第２励起波長に照射される時間である。
【００１０】
１つの実施例において、分析する工程は、検体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。このラマン・スペクトルは、反ストークス・スペクトルを含む。
【００１１】
本方法は、組織が血液で充満している間と組織が血液の枯渇している間との両方において遂行することができる。１つの実施例において、分析する工程は、血液で充満している状態において収集されるラマン・スペクトルと、血液の枯渇している状態において収集されるラマン・スペクトルとの間の差を求める工程を含む。
【００１２】
温度探体の例として、ヘモグロビン、カルボキシ−ヘモグロビン、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。検体の例として、グルコース、クレアチニン、ピルベート、薬剤、血液ガス、尿素が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
【発明の実施の形態】
ここに記載する発明は、生体の血液又は他の組織中の検体を測定するための方法及び装置を提供する。本方法は、非侵襲的な遂行を可能にし、現在利用されている非侵襲的な方法に比べて、信号対雑音比を改善する。信号対雑音比は、信号を増強し、雑音を減少させ、バックグラウンドを減少させ、及び／又はスペクトルの重なりを解く方法により改善される。本方法は、ラマン分光法を用い、生体の組織中の温度探体を励起させる入射波長を選択することにより、改善された信号対雑音比を達成できる。温度探体は、放射線を吸収して温度探体又は検体のいずれか一方に蓄積されたエネルギーが他方に移動されるように、関係する生体の検体に十分に接近させられる化学成分である。
【００１４】
１つの実施例では、温度探体の励起は、温度探体のラマン・スペクトルの共鳴増大を達成するために用いられ、それにより、ラマン信号を、バックグラウンド蛍光を越えた、より検出可能なものにする。１つの実施例では、温度探体によって吸収される励起波長に応答して温度探体によって発生させられるラマン散乱は、検体によって吸収される波長と一致した励起を伴って及び伴わないで測定される。検体を励起して生成されるラマン散乱における変化は、組織中に存在する検体の総量を表す。
【００１５】
他の実施例では、バックグラウンド蛍光からの干渉は、検体のラマン・スペクトルの反ストークス成分を高めることにより減少される。この実施例では、検体によって生成されるラマン散乱は、温度探体によって吸収される波長での励起に後続して分析される。温度探体の励起は、検体のラマン・スペクトルの反ストークス成分を高める温度上昇を引き起こす。
【００１６】
ラマン散乱は、標本試料から散乱される光の波長が入射波長から変化する現象に適用される用語である。波長変化の量は、物質が行い得る振動的運動に依存し、このことが分子構造の高感度な測定を提供する。入射光が、関係する分子が吸収する波長と一致するように選択される場合、共鳴ラマン散乱が発生する。入射放射線と分子との間の相互作用は、入射光が分子吸収と一致しないように選択される場合より、ラマン散乱の度合いが１０００から１００万倍の強い程度まで強められる。このことは、青緑光が、血液を含む物質に指向されて入射される場合（ヘモグロビンは青緑光を吸収する）、その青緑光は、光子の波長が変化することなく、その物質によって吸収されない入射光子の９９．９％を散乱することを意味する。残りの０．１％の光子は、その物質の構造、ヘモグロビンの局所的な化学的及び物理的環境、ヘモグロビン分子の振動的運動及びその物質の温度に依存する方法で波長が変化される。
【００１７】
もし、ヘモグロビン又は他の温度探体によって強く吸収される波長と一致しない、より長い波長（例えば、７００ｎｍ又はそれ以上）のような波長が用いられる場合、変化した波長で散乱される光子の割合は、約１０００倍小さい。それは、典型的には９９．９９９９％は、共鳴増大がない場合、波長のいかなる変化が生じることなく散乱される。ラマン散乱の強度における増大は、入射光の波長の吸収によって発生させられる。
【００１８】
このことは、もし物質の混合物に入射波長を照射する場合には、共鳴増大を有するこれらの混合物の成分は、変化した波長で散乱、すなわちラマン散乱される光子の生産を支配する。これは、青緑光がヘモグロビンからのラマン散乱の共鳴増大のために探体として用いられるとき血液中で起こる。青から青緑のスペクトル範囲は、血液成分内でヘモグロビンによって優先的に吸収されるのみで、このため、温度法に基づく血液のための特別な機会を提供する。ヘモグロビンは、標本試料において、無水Ｄ−グルコース（ＤＡＧ）のようなグルコースによる赤外吸収のために温度上昇を検出するのに用いることができる一般的な温度探体である。
【００１９】
グルコース及びヘモグロビンの相互局在化は有利である。温度勾配は必然的であり、温度探体が吸収部位に近ければ近いほど、温度探体への影響は強い。温度は、反ストークス散乱として参照して、入射光線すなわちストークス散乱より長い波長を有する散乱光の量に対して、入射光より短い波長を有する散乱放射線の量を測定及び比較することによって得られる。与えられる波長変化のための２つの強度の比は、いかに実際の温度を算出するかに直接に関わっている。この効果により、完全に非侵襲的な方法で、ヘモグロビン及び近接の周囲領域の温度を測定することができる。さらに、実際の温度を求める必要がない。ストークス又は反ストークス散乱の一方又は他方において発生する変化を検出することによって、既知のグルコース濃度に対するラマン散乱での相対的変化を測定することができる。
【００２０】
定義
【００２１】
本明細書において用いる科学的及び技術的用語は、他に規定されない限り、本発明の属する技術の分野において一般に用いられる意味を有する。本願で用いられる場合、以下の語や句は、特定の意味を有する。
【００２２】
本願で用いる場合、「組織」（tissue）は、生体の臓器や系統のどの部分でもよく、皮膚、毛細血管床、血液、筋肉、胸部、脳を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本願で用いる場合、「温度探体」（temperature probe）は、検体と同じ組織に存在する成分を指す。放射線を吸収してエネルギーが温度探体又は検体のいずれかに蓄積されると、エネルギーは一方から他方へ移動される。
【００２４】
本願で用いる場合、与えられる成分「に関係づけられるラマン・スペクトル」（Raman spectra associated with）は、その成分が放出するラマン・スペクトルを指し、ラマン・スペクトルは、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が、ラマン・スペクトルの発生原因をその成分に帰すことができるものである。相対的に純粋な形で前記成分に放射線を照射し、他の成分が相対的に存在しない場合の前記成分によって放出されるラマン・スペクトルを収集且つ分析することによって、ラマン・スペクトルは、与えられる成分に帰することを決定できる。
【００２５】
本願で用いる場合、「血液が充満している」（blood replete）は、血液が組織を通って流れる状態が遮断されないことを指し、例えば、冷却又は圧力作用により誘発される血管狭窄がないことを指す。血液が充満している状態は、加熱のように血管拡張を増進させる条件によって増強され得る。
【００２６】
本願で用いる場合、「血液の枯渇している」（blood depleted）は、血液が組織を通って流れる状態が実質的に制限され、血液量が最小化することを指す。血液の枯渇している状態は、例えば、組織に対して冷却及び／又は圧力作用によって達成できる。組織に対して巨視的な物体を当てる（例えば平板光学窓や指向性ガス流）ような静的な力を用いることによって、又は、組織に対して超音波もしくは他の周波数の音波を当てるような動的な方法によって、圧力は直接的に作用される。
【００２７】
発明の方法
【００２８】
本発明は、生体の組織中の検体を測定する方法を提供する。１つの実施例では、本方法は、第１励起波長を有する電磁放射線を組織に照射する工程を含む。前記第１励起波長は前記組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい。前記温度探体と前記検体とは、放射線を吸収して一方に蓄積されるエネルギーが他方へ移動するよう前記組織中で互いに十分に接近させられる。前記温度探体の例として、ヘモグロビン、カルボキシ−ヘモグロビン、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。前記検体の例として、グルコース、尿素、クレアチニン、ピルベート、チロシン、トリプトファン、重炭酸塩、電解質、乳酸、薬剤、Ｏ2，ＣＯ2やＮＯのような血液ガスが含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な実施例では、前記温度探体はヘモグロビンで、前記検体はグルコースである。本方法は、さらに、前記組織によって放出されるラマン・スペクトルを収集する工程と、前記組織中に存在する検体の濃度を求めるため前記収集したスペクトルを分析する工程とを含む。１つの実施例では、前記分析する工程は、前記温度探体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。
【００２９】
選択的に、本方法は、さらに、第２励起波長を有する電磁放射線を前記組織に同様に照射する工程を含む。前記組織は、前記第１及び第２励起波長により同様に照射される。前記第２励起波長は前記検体の吸収波長に実質的に等しく、前記分析する工程は、前記第１及び第２励起波長に応答して放出される前記スペクトルを比較する工程を含む。前記検体に関する情報は、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答して放出されるスペクトルと比較して、前記放出されるスペクトルに対する前記第２励起波長の影響から得られる。前記分析されるラマン・スペクトルは、ストークス及び反ストークス・スペクトルの両方を含む。１つの実施例では、前記分析する工程は、以下の関係式に従って前記温度探体において前記第２励起波長によって影響される温度変化から検体の濃度を求める工程を含む。
【００３０】
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
【００３１】
ここで、ＣAは、前記検体の濃度；
ΔＴは、前記第１及び第２励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化；
ＣPは、前記組織の熱容量；
ＩAは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度；
εAは、検体の分子の吸収係数；及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である。
【００３２】
他の実施例では、前記分析する工程は、前記検体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。前記分析されるラマン・スペクトルは、反ストークス・スペクトルを含み、該反ストークス・スペクトルは、前記励起波長より短い波長を有するラマン散乱スペクトルである。反ストークス散乱の強度は、標本試料の温度に対して非常に敏感である。温度が高ければ高いほど、ストークス散乱光の犠牲において、反ストークス散乱光の強度は大きくなる。ストークス及び反ストークス成分のいずれか又は両方の測定は、検体の量に比例する信号を得るのに用いられる。スペクトルの反ストークス成分は、典型的にはストークス成分より弱いが、干渉バックグラウンドによる妨害がストークス成分より少ないので、有用である。ストークスの特徴は、蛍光又は他のバックグラウンド放射線が問題となる場合はむしろ避けられるが、用いることができる。
【００３３】
組織変調
【００３４】
好適な実施例では、本発明の方法は、組織変化すなわち組織変調(tissue modulation)と関連して遂行される。本願で用いる組織変調は、血液充満及び血液枯渇の両方の状態において測定できるように本方法が適用される組織を操作することを指す。血液充満及び血液枯渇の状態において行われる測定結果の差は、周囲の組織に関係づけられる仮骨、排泄物、石鹸残留物及び他の源泉による無関係なスペクトル信号の影響を最小限にする間、血液中の成分を表す測定量を提供する。組織変調が行われるとき、分析する工程は、血液充満及び血液枯渇の状態において収集されるラマン・スペクトル間の差を求める工程を含む。
【００３５】
好適な実施例では、組織は血液であり、例えば指先の毛細血管床内を循環する血液である。他の組織として、例えば耳垂、筋肉、皮膚、胸部、脳を用いることができる。生体は好ましくは脊椎動物であり、、例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、魚類の動物である。哺乳類の動物の例として、人、牛、豚、羊、マウス、馬、犬、猫が含まれるが、これらに限定されるものではない。最も好適な実施例では、生体は人である。
【００３６】
本方法は、さらに、関係する組織中の血液量を求める工程を含む。１つの実施例では、分析する工程は、単位当たりの血液量の検体の量を求める工程を含む。オキシ−デオキシヘモグロビンの２成分平衡状態に対する吸収点となる波長、例えば８０５ｎｍ又は５８０ｎｍの波長を有する選択光を、組織の変調領域に照射することによって、血液量は測定可能である。戻り光量は、照射領域の血液量に直接に関連される。ＩIは、当該組織中に入射された吸収点波長放射線の強度である。ＩRは、当該組織から戻る吸収点波長放射線の強度である。比ＩR／ＩIは、組織変調の継続的な適用にわたり血液量の変化を最小にするものであり、同じレーザと検出器を用いて同じ組織の領域に見いだされる一連の測定に対して多くの場合一定となる。結果として、この因子は、後述する式においては無視され得るものであり、濃度の測定は、ＩR／ＩIによって定義される血液量の単位となり得る。
【００３７】
また、これらの血液量（又は他の組織量）の単位はεの単位で表されるので、係る量は、式、すなわち温度上昇を入射放射線の強度、温度探体の濃度、媒質の熱容量及び照射時間に関係させる式、において現れる必要がない。前記量は、εの絶対値に暗に含まれ、経験的に測定されるか、又は、生体外設定において関連物質の既知の励起係数から見積もられる。これは、検体濃度の相対的変化を求める物体により可能である。血液量の係る領域と検体の係る領域との間の空間的重なりは、温度変化及びそれによる検体の濃度の推定における十分な精度を提供するために、測定の過程にわたり継続的な相対的不変のみが必要である。異なる仕事のために用いられる異なる波長は、異なる浸透深さを有するが、領域はかなり重なると期待される。測定に関する他の制約条件が与えられると、完全な重なりを達成する必要はない。
【００３８】
１つの実施例では、第１励起波長は、約６４７から約４００ｎｍの波長である。好ましくは、波長は、約５５０から４００ｎｍの波長である。さらに好適な実施例では、波長は、約５８８、５１４、４７３、５３２又は４５７ｎｍの波長である。好ましい方法において励起波長として用いられるべき電磁放射線は、約０．０３ｎｍから約０．０００００３ｎｍの帯域幅を有する。１つの実施例では、第２励起波長は、約０．９８、約１．４２、約１．８９、約２．１５、又は約９から１１μｍの波長である。
【００３９】
好適な実施例では、本発明は、生体の血中グルコース濃度を測定する方法を提供する。本方法は、青から青緑の範囲の第１励起波長を有する電磁放射線を生体の組織に照射する工程であって、このとき前記生体の組織は、充満状態の血液中にある。１つの実施例では、前記第１励起波長は約５５０から約４００ｎｍの範囲の波長である。本方法は、さらに、前記第１励起波長に応答して前記組織によって放出される、ストークス及び反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルを収集する工程を含む。収集されるスペクトルは、ヘモグロビンに関係づけられるスペクトルを求めるために、収集後、分析される。本方法は、さらに、約０．９８、約１．４２、約１．８９、約２．１５、又は約９から約１１μｍの範囲の第２励起波長を有する電磁放射線を、前記生体の組織に照射する工程を含み、このとき、前記生体の組織は、充満状態の血液中にある。前記組織は、前記第１及び第２励起波長に同様に照射される。前記第２励起波長に応答して前記組織によって放出される、ストークス及び反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルは、グルコースに関係づけられるスペクトルを求めるために、収集され且つ分析される。また、前記工程は、前記組織が充満状態の血液中にある間における前記工程の遂行の前又は後にもしくは交互に、前記組織が枯渇状態の血液中にある間において遂行される。本方法は、さらに、前記第１及び第２励起波長に応答して放出される正味のスペクトルを求める工程であって、前記正味のスペクトルは、充満状態及び枯渇状態の血液中において得られるスペクトル間の差を比較する工程と、前記第１励起波長に応答して放出されるストークス・スペクトルに対する反ストークス・スペクトルの比である第１比と、前記第２励起波長に応答して放出されるストークス・スペクトルに対する反ストークス・スペクトルの比である第２比とを求める工程とを含む。前記第２比は、グルコースの濃度を表す値を得るために、前記第１比で割られる。
【００４０】
１つの実施例では、前記分析する工程は、以下の関係式に従って前記ヘモグロビンにおいて前記第２励起波長によって影響される温度変化からグルコースの濃度を求める工程を含む。
【００４１】
ＣG＝ΔＴ／（ＣPＩGεGΔｔ）
【００４２】
ここで、ＣGは、前記グルコースの濃度；
ΔＴは、前記第１及び第２励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化；
ＣPは、前記組織の熱容量；
ＩGは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度；
εGは、グルコースの分子の吸収係数；及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である。
【００４３】
他の実施例では、本発明は、生体内血中グルコースを測定する方法を提供する。本方法は、青から青緑の範囲の第１励起波長を有する電磁放射線を生体の組織に照射する工程であって、このとき前記生体の組織は、充満状態の血液中にある。１つの実施例では、前記第１励起波長は約５５０から約４００ｎｍの範囲の波長である。本方法は、さらに、前記第１励起波長に応答して前記組織によって放出される、反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルを収集する工程を含み、収集されるスペクトルは、グルコースに関係づけられるスペクトルを求めるために、分析される。また、前記工程は、前記組織が充満状態の血液中にある間における前記工程の遂行の前又は後にもしくは交互に、前記組織が枯渇状態の血液中にある間において遂行される。本方法は、さらに、前記第１励起波長に応答して放出される正味のスペクトルを求める工程であって、前記正味のスペクトルは、グルコースの濃度を表す値を得るために、充満状態及び枯渇状態の血液中において得られるスペクトル間の差を比較する工程を含む。放出されるスペクトルの反ストークスの割合に対する分析を制限することは、前記スペクトルのストークスの割合において見いだされる多くのバックグラウンドを除去する。
【００４４】
装置
【００４５】
本発明は、標本試料の検体を測定するための装置を提供する。標本試料は、生体の組織とすることができ、例えば、皮膚、筋肉、毛細血管床、血液、胸部又は脳を含むことができる。本発明の装置を示す図は、図１に示されている。本装置は、第１光源１００と、検出器１２０と、信号処理装置１３０とを含む。本装置は、本願に開示の発明による方法に用いるのに適している。本装置の好適な部材及び特定の実施例は、当該技術分野において既知である他のラマン分光装置から得られる（例えば、米国特許第５，５５３，６１６号、第５，５１０，８９４号、第５，６１５，６７３号、第５，５５１，４２２号を参照のこと）。
【００４６】
第１光源１００は、第１励起波長を有する電磁放射線を放出し、ここで、第１励起波長は、標本試料中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい。好ましくは、光源はレーザである。第１励起波長を発生させるのに用いるために適するレーザの例として、外部空洞ダイオード・レーザ、ＣＯ2レーザ、半導体レーザを含むが、これに制限されるものではない。好適な実施例では、本装置は、さらに、
前記検体の吸収波長と実質的に等しい第２励起波長を有する電磁放射線を放出する第２光源１１０を含む。第２励起波長を発生させるのに用いるために適するレーザの例として、アルゴン・イオン、クリプトン・イオン、周波数２倍ＹＡＧレーザを含むが、これに制限されるものではない。１つの実施例では、第１励起波長は、約５５０から４００ｎｍの範囲の波長であり、また、第２励起波長は、約０．９８、１．４１、１．８９、２．１５、又は約９から約１１μｍの範囲の波長である。
【００４７】
検出器１２０は、感光装置で、標本試料によって放出されるラマン・スペクトルを受けるよう配されている。検出器１２０は、波長選択装置２１０を含むことが可能である。１つの実施例では、波長選択装置２１０は、波長選択分光写真機、好ましくは、ホログラフィック透過型回折格子及び電荷結合素子（ＣＣＤ）配列による検出を用いる装置である。散乱光は、ホログラフィック・ノッチ・フィルタを用いる分光写真機のスリットに入る前にプレ・フィルタ処理されることが可能である。１つの実施例では、対応する励起波長の中心に据えられる、フィルタは、約２５０×１０2ｍ-1（又は約１ｎｍ）の帯域遮断幅を有する。他の実施例では、波長選択装置２１０は、単一経路検出器である。単一経路検出器の例として、アバランシェ・フォトダイオードのようなフォトダイオード、光電子増倍管が含まれるが、これらに限定されるものではない。単一経路検出器を入る光は、例えば単一ノッチ・フィルタや絶縁スタックを用いて、フィルタ処理されることが可能である。好適な実施例では、検出器１２０は、例えば液体窒素や当該技術分野で既知の他の適切な冷却法を用いて、冷却が可能である。検出器１２０は、第１及び／又は第２光源１００、１１０による放射に応答して標本試料から散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号を発生する。
【００４８】
処理装置１３０は、検出器１２０によって発生される出力信号を受けるために接続される。１つの実施例では、処理装置１３０は、検出器によって発生される出力信号を受けるために接続されるコンピュータである。コンピュータは、第１及び第２励起波長に応答して散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号の比較から、組織中の検体の濃度を示す値を得るために、出力信号を処理する。１つの実施例では、コンピュータは、以下の関係式に従って出力信号を処理する：
【００４９】
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
【００５０】
ここで、ＣA、ΔＴ、ＣP、ＩA、εA、Δｔは、前記で定義されたものである。
【００５１】
本装置の他の実施例を図２に示す。第１光源１００によって放出される光は、該光が第２光源１１０によって放出される光の経路と合流するように、振幅変調器２３０を通って、第１及び第２反射器２４０、２５０に到達する。その後、光は標本試料２００を照射する。標本試料から散乱された光は、選択決定されたラマン特色を伝えるために返されるフィルタを含む波長選択装置２１０に到達する。そのような特色の１つは、７８５ｎｍの波長で励起される皮膚角質のための１００８ｎｍから１０２９ｎｍの範囲の波長を含む。１つの実施例では、波長選択装置２１０は、２５０μｍ幅のスリットを有し、ホログラフィック透過型回折格子を用いる。
【００５２】
選択された信号は、その後、検出器１２０によって受けられる。１つの実施例では、検出器１２０は、液体窒素で冷却可能な、電荷結合型素子（ＣＣＤ）配列である。選択的に、検出器１２０は、単一経路検出器を含むことができる。検出器１２０は、空間的（ハドマード／他の／組織変調）符号付け／変調の同時使用を許容して、付加的に、四分円空間配置のような空間的特徴を含む。
【００５３】
信号は、その後、変調器２３０によって刺激された信号を復調するためにロックイン増幅器／ゲート積算器の装置を含む、位相選択増幅器２２０へ通る。処理装置１３０は、その後、位相選択増幅器２２０からのアナログ復調信号を入手し、デジタル化、保管及びデータ処理を遂行する。さらに、処理装置１３０は、同時発生の組織変調又は空間的符号付けを用いて、同期化を提供することができる。
【００５４】
温度探体の例として、ヘモグロビン、カルボキシ・ヘモグロビン、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。検体の例として、グルコース、尿素、クレアチニン、ピルベート、チロシン、トリプトファン、重炭酸塩、電解質、乳酸、薬剤、Ｏ2、ＣＯ2、ＮＯのような血液ガスであるが、これらに限定されるものではない。１つの実施例では、温度探体はヘモグロビンで、検体はグルコースである。
【００５５】
実施例
【００５６】
以下の実施例は、本発明を例証するために、且つ、同じものを製造及び使用するにあたり通常の知識を有する者を支援するために提供される。以下の例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５７】
例１：生体内グルコース測定を得るためのヘモグロビンの共鳴増大の使用
【００５８】
血液及び組織のすべての他の成分による全吸収に比較して優先的に吸収される、与えられた分子に対して、電磁スペクトルの赤外から紫外部分の光の様々な波長を特定するのは可能である。無水ｄ−グルコース（ＤＡＧ）は、９から１１μｍの波長範囲で又は近傍で分子吸光係数を有し、人の組織や血液を含む大部分の蛋白質、塩類、脂肪及びさらには水のそれより著しく大きい。多くの糖類、部分的に燐酸化糖類及び糖類の物質代謝における他の中間物は、同じ波長範囲内の様々な波長で吸収する。
【００５９】
大部分のこれらの糖類及び近似糖類の濃度は、糖類の物質代謝に関係づけられた平衡によって互いに密接な相関関係を有している。個々の糖類及び関連成分は、前記の波長範囲の以内又は越えた明白に異なる波長で赤外線を吸収する。しかしながら、標本試料に入射される波長と同じ波長を用いる測定に依存する従来方法を用いて、この励起を検出することは従来不可能であった。例えば、レイリー散乱放射として知られる、同じ波長で後方散乱光を検出する方法は、その検出においては組織ばかりでなく血液量による影響も含むので、分離選択できず、前記励起を検出できない。これらの散乱中心はいずれも、非選択的且つ総量測定を無意味なものとするために十分に可変可能である。
【００６０】
光の吸収はその吸光領域にエネルギーを蓄積させるので、これにより温度上昇をもたらす。温度上昇量は、吸収された光子の数、吸収体及び近接する周囲領域の熱容量、周囲の組織や液体へのエネルギー吸収及びエネルギー伝導の相対的割合に比例する。生体内のある血液又は組織標本に適切な波長の放射線を照射することに基いて温度上昇を測定することにより、吸収部分の吸収を検出することができる。このように、光の吸収の測定、例えば、正確な特定の波長による照射に基づくＤＡＧによる吸収を用いる測定は、関係する温度上昇を測定する問題を低減する。この例は、非侵襲的な温度測定を得るための、簡単で応用の利く方法を記述する。
【００６１】
ＤＡＧの特別な場合に関して、本方法は、無水ｄ−グルコースが局在化する赤血球から、ラマン散乱放射線の測定を得ることに依存する。この方法は、様々な検体及び温度探体の応用されることが可能である。自由ＤＡＧは、血液中の赤血球の細胞質量で発見可能である。毛細血管床を経由して皮膚を通った血液量に、正確な波長での赤外線を照射することにより、（例えば、９から１０μｍの波長範囲の特定の波長）、ＤＡＧによって優先的に吸収され、赤血球内物質の温度を上昇させる。吸収点に緊密に近接し、それによってＤＡＧに蓄積されるエネルギーのよって熱せられる物質は、ヘモグロビンである。
【００６２】
血液量は、例えば８０５ｎｍ又は５８０ｎｍの波長のオキシ・デオキシヘモグロビンの２成分平衡のための吸収での波長を有するよう選択される光を組織の変調領域に照射することによって測定されることが可能である。返る光の量は、直接に、照射領域の血液量に関連される。ＩIは、係る組織に入射される吸収点の波長放射線の強度である。ＩRは、係る組織から返る吸収点での波長放射線の強度である。比ＩR／ＩIは、組織変調の継続的な適用を越えて血液中の変化を正規化し、同じレーザ及び検出器の同じ組織の領域に発生する一連の測定を、しばしば一定化する。結果として、この因子は、後述する式においては無視され得るものであり、濃度の測定は、ＩR／ＩIによって定義される血液量の単位となり得る。
【００６３】
機器的光学システムと係る組織領域との間の光学的接触の品質に関連する正規化因子は、どの成分の領域によっても吸収されない波長で領域を照射し、返る光の量を検出することによって、得られる。ＩNは、係る組織に入射する非吸収波長放射線の強度である。ＩSは、係る組織から返る非吸収波長放射線の強度である。比ＩS／ＩNは、組織変調の継続的な適用を越えて血液中の変化を正規化し、同じレーザ及び検出器の同じ組織の領域に発生する一連の測定を、しばしば一定化する、ということが指摘される。結果として、この因子は、後述する式においては無視され得るものであり、濃度の測定は、ＩS／ＩNによって定義される血液量の単位となり得る。
【００６４】
工程１：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力はない。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ヘモグロビンのラマン・スペクトルの強度が共鳴増大するように選択される。
【００６５】
工程１の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照される。工程１の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照される。
【００６６】
例えば波長変化光のようなラマン散乱光は、例えば励起光のような入射光と、混合物中の様々な化学種との相互作用にその源泉を有する。吸収が引き起こす蛍光に加えて、ラマン・スペクトルの部分は、入射光より長い波長を発生する。これは、ストークス散乱と呼ばれる。単光子の吸収に続く蛍光に対比して、ラマン散乱光の他の部分は、また、短い波長として観察される。これは、反ストークス散乱と呼ばれる。このより短い波長に対する散乱の強度は、標本試料の温度に対して非常に敏感である。温度が高ければ高いほど、ストークス散乱光子を除いた反ストークスの強度は大きくなる。通常のラマン散乱過程は、分子の振動と入射光との相互作用を含み、毎１０6個の入射光子に対して、光の１つの波長変化光子を発生する傾向がある。対して、通常の蛍光は、毎１０3個の入射光子に対して１つの光子を発生する。
【００６７】
温度
【００６８】
以下の式は、システムの温度（Ｔ）に対する周波数（ν）を有する振動モードの一般ストークス（ＩS）と反ストークス（ＩAS）成分の強度、励起放射線の周波数（ν0）、ｑすなわちνAS及びνSに対応する２つの波長での検出応答の比に関係する。ｈはプランク定数、ｋはボルツマン定数である。
【００６９】
ＩAS／ＩS＝（νAS−ν0)４／(νS−ν0)4 ｑ exp（ｈν／ｋＴ）
【００７０】
グルコースは、２００００ｍ-1に強いラマン特性を有する。ほぼ１２度の温度上昇、それは瞬間的な基準で発生し、組織学的な損傷を引き起こすために既知の静温度以下であり、比ＩAS／ＩSにおいて１０％の変化を起こす。放射線の吸収のよる瞬間的温度上昇ΔＴは、吸収される放射線の全量（エネルギー）ＥAと、媒質の正味の熱容量ＣPとに比例する。人組織の熱容量は、水と同じ位数の大きさにある。マイクロリッターの位数の放射線量に基いて、１０0から１０1マイクロジュールの位数の大きさでのみ吸収することは、そのような温度上昇を引き起こすのに十分である。このエネルギーの量は、波長において約９から１０μｍの帯域幅のＣＯ2レーザによって発生されることが可能であり、グルコース及び多くの直接の代謝産物によって吸収されるようになる。９８０、１４１０、１８９０、２１５０ｎｍのような近赤外スペクトル領域の他の波長があり、グルコースによって、また、選択的に吸収される考えられ、半導体レーザを用いてさらに好適に発生される。
【００７１】
ΔＴ＝ＣPＥA
【００７２】
照射量内の、吸収されるエネルギーは、例えばグルコース分子のような吸収部分の濃度ＣG、係る波長での放射線の強度、及び、係る分子毎の吸収係数に比例する。ＥAは次のように表現される。
【００７３】
ＥA＝ＣGＩGεGΔｔ
【００７４】
グルコースとヘモグロビンは、放射線の吸収によって１つに蓄積されるエネルギーは他方（限在化される領域の他の成分）へ移動される、好ましくは互いのスペクトルが相互作用をするように、赤血球内に空間的に限在化される傾向がある。吸収されるエネルギーは、入射放射線の強度、吸収体が照射される時間（Δｔ）、吸収体の濃度（グルコース、ＣG）、例えばグルコースに対するεＧのような入射放射線の波長での吸収体の吸光係数に比例する。
【００７５】
ベールの法則は、以下に続く関係事項において組織による放射線の吸収に応用される。特定の波長に対する効果的な通過長はスペクトルの調査の間は照射されることが可能であり、入射放射線は一定の強度で維持されることが可能である。このことは正確であり、組織の光は多重散乱限界において伝える事実から独立している（アール・アール・アンダーソン（R. R. Anderson）及びジェー・エー・パリッシュ（J. A. Parrish）、１９８１年、人の皮膚光学（The Optics of Human Skin）、ジェー・調査皮膚病学（J. Investigative Dermatology）７７（１）：１３−１９）。加えて、様々な放射露光量と測定の時間的な同期化は、相対的な吸収が吸収体の相対的濃度にのみ依存するので一定に保たれることが可能である。このように、ヘモグロビンの相対的温度変化グルコース濃度に依存する。
【００７６】
共鳴増大
【００７７】
可視スペクトルの青緑部分に対応する波長の範囲があり、これは、６００ｎｍ範囲さえも超えて弱い範囲で、赤血球内のヘモグロビンの電子吸収に相当する。これらの範囲での入射光（特に青緑）を用いての含酸素又は脱酸素のヘモグロビンのラマン・スペクトルの励起は、ラマン強度の１０3から１０6までの位数の増大のような結果になる。この増大は、散乱過程を強める電子的相互作用によるもので、ラマン分光法を、このような分子の特定の選択的な探体を、特に蛍光ハバックグラウンドの存在において、せしめる。
【００７８】
工程２：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力はない。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚に光学的な接触をさせることによって得られる。同時に、組織は、好ましくは組織／血液中の他の部分を超えてグルコースによって吸収されることが可能な、強度ＩGを有する光源によって、照射される。
【００７９】
工程２の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照され、工程２の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照される。
【００８０】
工程３：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力がある。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ラマン・スペクトルの強度が温度探体のために共鳴増大するように選択される。
【００８１】
工程３の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S3として参照され、工程３の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S3として参照される。
【００８２】
工程４：この工程の間、外部圧力は、調査される組織に適用される。他の共鳴増大されるラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚に光学的な接触をさせることによって得られる。同時に、組織は、好ましくは組織／血液中の他の部分を超えてグルコースによって吸収されることが可能な、強度ＩGを有する光源によって、照射される。
【００８３】
工程４で得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、ＲP(λ)S4で参照され、ラマン・スペクトルの反ストークス部分は、ＲP(λ)aS4で参照される。次のようになる：
【００８４】
(Ｒ0(λ)as1−ＲP(λ)as3)／(Ｒ0(λ)S1−ＲP(λ)S3)＝Ａ
【００８５】
(Ｒ0(λ)as1−ＲP(λ)as3)／(Ｒ0(λ)S1−ＲP(λ)S3)
＝(νAS−ν0)4／(νS−ν0)4 ｑ exp(ｈν／ｋＴ0)
【００８６】
ここで、Ｔ0は、ケルビン単位での温度に相当し、グルコースの先の励起なしでのラマン散乱に関係づけられている。
【００８７】
同様に、以下のようになる。
【００８８】
(Ｒ0(λ)as2−ＲP(λ)as4)／(Ｒ0(λ)S2−ＲP(λ)S4)＝Ｂ
【００８９】
(Ｒ0(λ)as2−ＲP(λ)as4)／(Ｒ0(λ)S2−ＲP(λ)S4)
＝(νAS−ν0)4／(νS−ν0)4 ｑ exp(ｈν／ｋＴ0)
【００９０】
ここで、Ｔは、ケルビン単位での温度に相当し、グルコースの先の励起でのラマン散乱に関係づけられている。
【００９１】
したがって、以下のようになる。
【００９２】
Ｂ／Ａ＝Ｃ exp(ΔＴ／ＴＴ0)
【００９３】
Ｌｎ(Ｂ／Ａ)＝ｌｎ(Ｃ)＋(ΔＴ／ＴＴ0)
【００９４】
このように、測定される比Ｂ／Ａは、以下の条件で、以下のように用いられ得る。
【００９５】
ΔＴ＝ＴＴ0ｌｎ(Ｂ／Ａ)
【００９６】
条件：ΔＴ＝ＣPＥA＝ＣPＣGＩGεGΔｔ、又は
ΔＴ／(ＣPＩPεGΔｔ)＝ＣG
【００９７】
この方法に沿って分割する多くの干渉の影響で、測定装置から直接にグルコース濃度ＣGを計算することが可能である。
【００９８】
相対的温度上昇の測定は、実験的に、独立して測定されるグルコース濃度に関係づけられる。前記検討は、算法を証明し、非侵襲的な検体の量に対する異なる方法２つを実験的に適用するための厳密な原理があることを示す。
【００９９】
例２：生体内グルコースを得るための反ストークス・ラマン・スペクトルの使用
【０１００】
グルコース・スペクトルの反ストークス成分の強さは、ヘモグロビンを励起し且つグルコースを熱する、励起放射線の強度に依存する。反ストークス散乱の強度は、標本試料の温度に非常に敏感である。温度は高ければ高いほど、ストークス散乱光を除いた反ストークス散乱光の強度は大きい。スペクトルの反ストークス成分は、それらは、干渉バックグラウンドによって遮断されるストークス成分より遮断される度合いが少ないので、有用である。この例において、ヘモグロビンを励起する励起波長は、グルコースを熱するのに用いられ、これにより、グルコースに関係づけられた反ストークス・スペクトルを増強する。
【０１０１】
工程１：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力はない。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ヘモグロビンによって吸収されるラマン・スペクトルの強度が共鳴増大するように選択される。目的は、十分なエネルギーをヘモグロビンに入射する間、可能な限り蛍光を引き起こさなようにするためである。これが、励起ヘモグロビンの極めて近いところでグルコースを熱することができ、観察可能な反ストークス特性の強度を引き起こす。約２００００から約６００００ｍ-1の範囲のような低周波数モードは、この目的に適している。
【０１０２】
工程１の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照され、工程１の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照される。
【０１０３】
工程２：この工程の間、外的圧力が、調査される組織に適用される。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ヘモグロビンによって吸収されるラマン・スペクトルの強度が共鳴増大するように選択される。
【０１０４】
工程２の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照され、工程２の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照される。
【０１０５】
目的は、ラマン・スペクトルの認識できる温度変化をもたらすことであり、これにより、反ストークス成分の検出可能性を向上させ、質的にも量的にもよりよい分析を導くようなストークス成分の信号変調の異なる形式を得る。
【０１０６】
１つの方法は、分析において、ストークス特性を用いることである。もし蛍光や他のバックグラウンド放射線がストークス特性の使用を不可能にする場合は、しかしながら、以下の計算が、反ストークス成分を用いて可能である：
【０１０７】
(Ｒ0(λ)aS1−Ｒ0(λ)aS2)＝Ｐ(λ)ＣGσ
【０１０８】
ここで、Ｐ(λ)は励起光の入射力で、ＣGはグルコース濃度、σは断面積関数である。前記式の左辺の値が、ＣGの独立する測定に比較され得る値を得るために１度測定される場合は、Ｐ(λ)σが求められ、装置は、ＣGの続いて起こる変化を計測管理することに用いるために調整される。
【０１０９】
工程２から工程１の結果を減じると、ストークス又は反ストークスは、グルコースの濃度に比例する数を与える。
【０１１０】
本方法のこの実施の使用において適切な装置は、図２に示されている。第１光源１００によって放出される光は、該光が第２光源１１０によって放出された光の経路と合流するように、増幅変調器２３０を通って第１及び第２反射器２４０、２５０へ到達する。光は、この後、標本試料２００を照射する。この特定の実施例では、第１励起波長は、７８５ｎｍで、０．３×１０2ｍ-1のスペクトル帯域幅を有する。バックグラウンドで増大された自然放出は、好ましくは、７８５ｎｍの１０8倍に対して１部分の割合より少ない。もし、７８５ｎｍ力が皮膚表面で１００ｍＷ以下であれば、ストークス・グルコース・ラマン・スペクトルは、約１０分で得られる。
【０１１１】
標本試料によって散乱される光は、波長選択装置２１０に到達する。ここで、波長選択装置２１０は、７８５ｎｍで励起された皮膚角質のための１００８ｎｍから１０２９ｎｍの範囲までの波長のような選択されたラマン特性を移動させるための調整されたフィルタを有する波長選択分光写真器である。波長選択装置２１０は、２５０μｍの幅のスリットを有し、ホログラフィック透過型回折格子を用いる。散乱光は、７８５ｎｍで中心に据えられる約２５０００ｍ-1（又は約１ｎｍ）の帯域遮断幅を有するホログラフィック・ノッチ・フィルタを用いる分光写真機のスリットに入る前にプレ・フィルタ処理される。７８５ｎｍでのフィルタの光学的密度は、好ましくは、少なくとも６から８である。光収集システムは光ファイバを含まず、１．４の効果的ｆナンバを有する。このことは、通常の３５ｍｍカメラ・レンズのような既知の光学部材を用いて達成される。ラマン励起及びヘモグロビン吸収の焦点レンズは、探知可能な領域の大きさに依存する、約２ｃｍから約１８ｃｍが可能である。
【０１１２】
選択された信号は、その後、検出器１２０によって受ける。検出器１２０は、電荷結合型素子（ＣＣＤ）配列であり、液体窒素で冷却可能である。検出器１２０は、単一経路検出器を含むことが可能で、空間的（ハドマード／他の／組織変調）符号付け／変調の同時使用を許容して、付加的に、四分円空間配置のような空間的特徴を含む。
【０１１３】
信号は、その後、変調器２３０によって刺激された信号を復調するためにロックイン増幅器／ゲート積算器の装置を含む位相感度増幅器２２０を通る。処理装置１３０は、その後、位相感度増幅器２２０からアナログ復調信号を入手し、デジタル化、保管及びデータ処理を遂行する。加えて、処理装置１３０は、同時発生の組織変調又は空間的符号化でもって同期化を与える。処理装置は、好ましくはコンピュータである。
【０１１４】
当該技術分野における通常の知識を有する者は、本願に開示した方法及び装置のために用いられ得る他の変更や修正を認識することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係る装置の１つの実施例を示すブロック図
【図２】 本発明に係る装置の第２実施例を示すブロック図
【符号の説明】
１００ 第１光源
１１０ 第２光源
１２０ 検出器
１３０ 処理装置
２００ 標本試料
２１０ 波長選択装置
２２０ 位相感度増幅器
【技術分野】
本発明は、血液や他の組織中の検体を測定するための方法及び装置に関する。本方法は、組織中の温度探体は電磁放射によって励起されるラマン分光法を用いる。本方法により、検体の濃度に関連する優れたスペクトル情報が得られる。
【０００２】
種々の刊行物は、本出願の至る所に引用されている。これによって、これらの公表物全体の開示は、本発明が属する技術の態様をより十分に記載するために本出願へ引用されることによって本出願に組み込まれる。
【０００３】
【発明の背景】
長い間、生体化学作用の非侵襲的(non-invasive)な計測管理にかなりの関心がもたれてきた。米国には１６００万人の糖尿病患者がおり、血糖値（血中グルコース濃度）の非侵襲的な測定方法が実現すれば、患者全員が恩恵を被ることになる。現在広く採用されている血糖値の測定方法を用いた場合は、多くの糖尿病患者は、該患者のインシュリン要求条件を適切に計測管理するために、日に５回から７回の血液採取をしなければならない。血中グルコースの非侵襲的な測定により、さらに精密な制御を課すことができ、糖尿病がもたらす継続的な損傷、障害及び費用は最小限になる。
【０００４】
血液酸素測定法は、含酸素血液と脱酸素血液との間の均衡を非侵襲的に計測管理する電子吸収分光法の応用例である（１９９７年４月１日付け発行の米国特許第５，６１５，６７３号）。同様に、振動分光法は、複雑な混合物を定量的及び定性的に半ビボ分析する信頼のおける方法であり、代謝作用として関係する重要な検体に対して、この方法を試験管内で応用した報告がある（エス・ワイ・ワン（S. Y. Wang）他、１９９３年、レーザ・ラマン分光法による水様液の代謝産物の分析、応用光学３２（６）：９２５−９２９；エー・ジェー・バーガー（A. J. Berger）他、１９９６、近赤外ラマン分光法による水様性生物学的検体の迅速な非観血的濃度測定、応用光学３５（１）：２０９−２１２）。振動吸収分光法のような赤外線測定は人の皮膚組織に応用されている。しかし、赤外線測定は、その波長域で適した光源や検知器の入手が不可能であり、また、入射放射線の吸収に基づく組織の加熱作用のため、測定の成功率が制限されるものであった（米国特許第５，５５１，４２２号、また、アール・アール・アンダーソン（R. R. Anderson）及びジェー・エー・パリッシュ（J. A. Parrish）、１９８１年、人の皮膚光学（The Optics of Human Skin）、ジェー・調査皮膚病学（J. Investigative Dermatology）７７（１）：１３−１９）。血中グルコースの非侵襲的な計測管理方法を提供する従来の試みは、１９９６年９月１０日付け発行の米国特許第５，５５３，６１６号に要約されている。ドイツ特許第１９５３８３７２号は、眼のラマン分光法を用いて血中グルコースを求めるための装置と、水溶液の前記分光を向ける集光システムとを開示する。欧州特許出願第０５８７００８号は、検体が試験管内の試料中のラマン活性標識と組み合わされた、表面増感ラマン分光免疫アッセイ検定法を開示する。
【０００５】
【発明の概要】
本発明は、生体の組織中の検体を測定するための方法及び装置を提供する。本発明の方法は、ラマン分光法と、組織中の温度探体を励起させるために所定の決められた波長を有する放射線の照射とを用いる。前記温度探体と前記検体とは、放射線を吸収して一方に蓄積されるエネルギーが他方へ移動されるよう互いに十分に接近させられる。この接近により、観察及び測定が可能な組織中の検体の濃度に関係づけられるスペクトルが変化するよう、放出されるラマン・スペクトルの信号対雑音比を増大させることが可能になる。信号対雑音比は、信号を増強し、雑音を減少させ、バックグラウンドを減少させ、及び／又はスペクトルの重なりを解くという方法により改善される。１つの実施例において、温度探体及び検体を励起することにより、温度探体の影響による温度上昇を検出することによって検体の濃度を測定することができる。さらに、温度探体の励起に続いて検体によって放出される反ストークス・スペクトルを測定することにより、バックグラウンド蛍光を回避することができる。
【０００６】
好適な実施例において、本方法は、第１励起波長を有する電磁放射線を組織に照射する工程を含み、ここで、第１励起波長は組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい。組織中に存在する検体の濃度を求めるため、組織によって放出されるラマン・スペクトルは、収集され且つ分析される。１つの実施例において、分析する工程は、温度探体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。本方法は、さらに、第１励起波長を有する電磁放射線及び第２励起波長を有する電磁放射線を組織に同様に照射する工程を含み、第２励起波長は検体の吸収波長に実質的に等しく、分析する工程は、第１励起波長に応答して放出されるスペクトルを第２励起波長が存在する場合と存在しない場合とで比較する工程を含む。
【０００７】
１つの実施例において、検体の濃度は以下の関係式によって決められる。
【０００８】
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
【０００９】
ここで、ＣAは、検体の濃度；
ΔＴは、第１及び第２励起波長に応答して温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、第２励起波長が存在しない場合の第１励起波長に応答して温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化；
ＣPは、組織の熱容量；
ＩAは、第２励起波長の電磁放射線の強度；
εAは、検体の分子の吸収係数；及び
Δｔは、第２励起波長に照射される時間である。
【００１０】
１つの実施例において、分析する工程は、検体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。このラマン・スペクトルは、反ストークス・スペクトルを含む。
【００１１】
本方法は、組織が血液で充満している間と組織が血液の枯渇している間との両方において遂行することができる。１つの実施例において、分析する工程は、血液で充満している状態において収集されるラマン・スペクトルと、血液の枯渇している状態において収集されるラマン・スペクトルとの間の差を求める工程を含む。
【００１２】
温度探体の例として、ヘモグロビン、カルボキシ−ヘモグロビン、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。検体の例として、グルコース、クレアチニン、ピルベート、薬剤、血液ガス、尿素が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
【発明の実施の形態】
ここに記載する発明は、生体の血液又は他の組織中の検体を測定するための方法及び装置を提供する。本方法は、非侵襲的な遂行を可能にし、現在利用されている非侵襲的な方法に比べて、信号対雑音比を改善する。信号対雑音比は、信号を増強し、雑音を減少させ、バックグラウンドを減少させ、及び／又はスペクトルの重なりを解く方法により改善される。本方法は、ラマン分光法を用い、生体の組織中の温度探体を励起させる入射波長を選択することにより、改善された信号対雑音比を達成できる。温度探体は、放射線を吸収して温度探体又は検体のいずれか一方に蓄積されたエネルギーが他方に移動されるように、関係する生体の検体に十分に接近させられる化学成分である。
【００１４】
１つの実施例では、温度探体の励起は、温度探体のラマン・スペクトルの共鳴増大を達成するために用いられ、それにより、ラマン信号を、バックグラウンド蛍光を越えた、より検出可能なものにする。１つの実施例では、温度探体によって吸収される励起波長に応答して温度探体によって発生させられるラマン散乱は、検体によって吸収される波長と一致した励起を伴って及び伴わないで測定される。検体を励起して生成されるラマン散乱における変化は、組織中に存在する検体の総量を表す。
【００１５】
他の実施例では、バックグラウンド蛍光からの干渉は、検体のラマン・スペクトルの反ストークス成分を高めることにより減少される。この実施例では、検体によって生成されるラマン散乱は、温度探体によって吸収される波長での励起に後続して分析される。温度探体の励起は、検体のラマン・スペクトルの反ストークス成分を高める温度上昇を引き起こす。
【００１６】
ラマン散乱は、標本試料から散乱される光の波長が入射波長から変化する現象に適用される用語である。波長変化の量は、物質が行い得る振動的運動に依存し、このことが分子構造の高感度な測定を提供する。入射光が、関係する分子が吸収する波長と一致するように選択される場合、共鳴ラマン散乱が発生する。入射放射線と分子との間の相互作用は、入射光が分子吸収と一致しないように選択される場合より、ラマン散乱の度合いが１０００から１００万倍の強い程度まで強められる。このことは、青緑光が、血液を含む物質に指向されて入射される場合（ヘモグロビンは青緑光を吸収する）、その青緑光は、光子の波長が変化することなく、その物質によって吸収されない入射光子の９９．９％を散乱することを意味する。残りの０．１％の光子は、その物質の構造、ヘモグロビンの局所的な化学的及び物理的環境、ヘモグロビン分子の振動的運動及びその物質の温度に依存する方法で波長が変化される。
【００１７】
もし、ヘモグロビン又は他の温度探体によって強く吸収される波長と一致しない、より長い波長（例えば、７００ｎｍ又はそれ以上）のような波長が用いられる場合、変化した波長で散乱される光子の割合は、約１０００倍小さい。それは、典型的には９９．９９９９％は、共鳴増大がない場合、波長のいかなる変化が生じることなく散乱される。ラマン散乱の強度における増大は、入射光の波長の吸収によって発生させられる。
【００１８】
このことは、もし物質の混合物に入射波長を照射する場合には、共鳴増大を有するこれらの混合物の成分は、変化した波長で散乱、すなわちラマン散乱される光子の生産を支配する。これは、青緑光がヘモグロビンからのラマン散乱の共鳴増大のために探体として用いられるとき血液中で起こる。青から青緑のスペクトル範囲は、血液成分内でヘモグロビンによって優先的に吸収されるのみで、このため、温度法に基づく血液のための特別な機会を提供する。ヘモグロビンは、標本試料において、無水Ｄ−グルコース（ＤＡＧ）のようなグルコースによる赤外吸収のために温度上昇を検出するのに用いることができる一般的な温度探体である。
【００１９】
グルコース及びヘモグロビンの相互局在化は有利である。温度勾配は必然的であり、温度探体が吸収部位に近ければ近いほど、温度探体への影響は強い。温度は、反ストークス散乱として参照して、入射光線すなわちストークス散乱より長い波長を有する散乱光の量に対して、入射光より短い波長を有する散乱放射線の量を測定及び比較することによって得られる。与えられる波長変化のための２つの強度の比は、いかに実際の温度を算出するかに直接に関わっている。この効果により、完全に非侵襲的な方法で、ヘモグロビン及び近接の周囲領域の温度を測定することができる。さらに、実際の温度を求める必要がない。ストークス又は反ストークス散乱の一方又は他方において発生する変化を検出することによって、既知のグルコース濃度に対するラマン散乱での相対的変化を測定することができる。
【００２０】
定義
【００２１】
本明細書において用いる科学的及び技術的用語は、他に規定されない限り、本発明の属する技術の分野において一般に用いられる意味を有する。本願で用いられる場合、以下の語や句は、特定の意味を有する。
【００２２】
本願で用いる場合、「組織」（tissue）は、生体の臓器や系統のどの部分でもよく、皮膚、毛細血管床、血液、筋肉、胸部、脳を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本願で用いる場合、「温度探体」（temperature probe）は、検体と同じ組織に存在する成分を指す。放射線を吸収してエネルギーが温度探体又は検体のいずれかに蓄積されると、エネルギーは一方から他方へ移動される。
【００２４】
本願で用いる場合、与えられる成分「に関係づけられるラマン・スペクトル」（Raman spectra associated with）は、その成分が放出するラマン・スペクトルを指し、ラマン・スペクトルは、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が、ラマン・スペクトルの発生原因をその成分に帰すことができるものである。相対的に純粋な形で前記成分に放射線を照射し、他の成分が相対的に存在しない場合の前記成分によって放出されるラマン・スペクトルを収集且つ分析することによって、ラマン・スペクトルは、与えられる成分に帰することを決定できる。
【００２５】
本願で用いる場合、「血液が充満している」（blood replete）は、血液が組織を通って流れる状態が遮断されないことを指し、例えば、冷却又は圧力作用により誘発される血管狭窄がないことを指す。血液が充満している状態は、加熱のように血管拡張を増進させる条件によって増強され得る。
【００２６】
本願で用いる場合、「血液の枯渇している」（blood depleted）は、血液が組織を通って流れる状態が実質的に制限され、血液量が最小化することを指す。血液の枯渇している状態は、例えば、組織に対して冷却及び／又は圧力作用によって達成できる。組織に対して巨視的な物体を当てる（例えば平板光学窓や指向性ガス流）ような静的な力を用いることによって、又は、組織に対して超音波もしくは他の周波数の音波を当てるような動的な方法によって、圧力は直接的に作用される。
【００２７】
発明の方法
【００２８】
本発明は、生体の組織中の検体を測定する方法を提供する。１つの実施例では、本方法は、第１励起波長を有する電磁放射線を組織に照射する工程を含む。前記第１励起波長は前記組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい。前記温度探体と前記検体とは、放射線を吸収して一方に蓄積されるエネルギーが他方へ移動するよう前記組織中で互いに十分に接近させられる。前記温度探体の例として、ヘモグロビン、カルボキシ−ヘモグロビン、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。前記検体の例として、グルコース、尿素、クレアチニン、ピルベート、チロシン、トリプトファン、重炭酸塩、電解質、乳酸、薬剤、Ｏ2，ＣＯ2やＮＯのような血液ガスが含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な実施例では、前記温度探体はヘモグロビンで、前記検体はグルコースである。本方法は、さらに、前記組織によって放出されるラマン・スペクトルを収集する工程と、前記組織中に存在する検体の濃度を求めるため前記収集したスペクトルを分析する工程とを含む。１つの実施例では、前記分析する工程は、前記温度探体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。
【００２９】
選択的に、本方法は、さらに、第２励起波長を有する電磁放射線を前記組織に同様に照射する工程を含む。前記組織は、前記第１及び第２励起波長により同様に照射される。前記第２励起波長は前記検体の吸収波長に実質的に等しく、前記分析する工程は、前記第１及び第２励起波長に応答して放出される前記スペクトルを比較する工程を含む。前記検体に関する情報は、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答して放出されるスペクトルと比較して、前記放出されるスペクトルに対する前記第２励起波長の影響から得られる。前記分析されるラマン・スペクトルは、ストークス及び反ストークス・スペクトルの両方を含む。１つの実施例では、前記分析する工程は、以下の関係式に従って前記温度探体において前記第２励起波長によって影響される温度変化から検体の濃度を求める工程を含む。
【００３０】
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
【００３１】
ここで、ＣAは、前記検体の濃度；
ΔＴは、前記第１及び第２励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化；
ＣPは、前記組織の熱容量；
ＩAは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度；
εAは、検体の分子の吸収係数；及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である。
【００３２】
他の実施例では、前記分析する工程は、前記検体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む。前記分析されるラマン・スペクトルは、反ストークス・スペクトルを含み、該反ストークス・スペクトルは、前記励起波長より短い波長を有するラマン散乱スペクトルである。反ストークス散乱の強度は、標本試料の温度に対して非常に敏感である。温度が高ければ高いほど、ストークス散乱光の犠牲において、反ストークス散乱光の強度は大きくなる。ストークス及び反ストークス成分のいずれか又は両方の測定は、検体の量に比例する信号を得るのに用いられる。スペクトルの反ストークス成分は、典型的にはストークス成分より弱いが、干渉バックグラウンドによる妨害がストークス成分より少ないので、有用である。ストークスの特徴は、蛍光又は他のバックグラウンド放射線が問題となる場合はむしろ避けられるが、用いることができる。
【００３３】
組織変調
【００３４】
好適な実施例では、本発明の方法は、組織変化すなわち組織変調(tissue modulation)と関連して遂行される。本願で用いる組織変調は、血液充満及び血液枯渇の両方の状態において測定できるように本方法が適用される組織を操作することを指す。血液充満及び血液枯渇の状態において行われる測定結果の差は、周囲の組織に関係づけられる仮骨、排泄物、石鹸残留物及び他の源泉による無関係なスペクトル信号の影響を最小限にする間、血液中の成分を表す測定量を提供する。組織変調が行われるとき、分析する工程は、血液充満及び血液枯渇の状態において収集されるラマン・スペクトル間の差を求める工程を含む。
【００３５】
好適な実施例では、組織は血液であり、例えば指先の毛細血管床内を循環する血液である。他の組織として、例えば耳垂、筋肉、皮膚、胸部、脳を用いることができる。生体は好ましくは脊椎動物であり、、例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、魚類の動物である。哺乳類の動物の例として、人、牛、豚、羊、マウス、馬、犬、猫が含まれるが、これらに限定されるものではない。最も好適な実施例では、生体は人である。
【００３６】
本方法は、さらに、関係する組織中の血液量を求める工程を含む。１つの実施例では、分析する工程は、単位当たりの血液量の検体の量を求める工程を含む。オキシ−デオキシヘモグロビンの２成分平衡状態に対する吸収点となる波長、例えば８０５ｎｍ又は５８０ｎｍの波長を有する選択光を、組織の変調領域に照射することによって、血液量は測定可能である。戻り光量は、照射領域の血液量に直接に関連される。ＩIは、当該組織中に入射された吸収点波長放射線の強度である。ＩRは、当該組織から戻る吸収点波長放射線の強度である。比ＩR／ＩIは、組織変調の継続的な適用にわたり血液量の変化を最小にするものであり、同じレーザと検出器を用いて同じ組織の領域に見いだされる一連の測定に対して多くの場合一定となる。結果として、この因子は、後述する式においては無視され得るものであり、濃度の測定は、ＩR／ＩIによって定義される血液量の単位となり得る。
【００３７】
また、これらの血液量（又は他の組織量）の単位はεの単位で表されるので、係る量は、式、すなわち温度上昇を入射放射線の強度、温度探体の濃度、媒質の熱容量及び照射時間に関係させる式、において現れる必要がない。前記量は、εの絶対値に暗に含まれ、経験的に測定されるか、又は、生体外設定において関連物質の既知の励起係数から見積もられる。これは、検体濃度の相対的変化を求める物体により可能である。血液量の係る領域と検体の係る領域との間の空間的重なりは、温度変化及びそれによる検体の濃度の推定における十分な精度を提供するために、測定の過程にわたり継続的な相対的不変のみが必要である。異なる仕事のために用いられる異なる波長は、異なる浸透深さを有するが、領域はかなり重なると期待される。測定に関する他の制約条件が与えられると、完全な重なりを達成する必要はない。
【００３８】
１つの実施例では、第１励起波長は、約６４７から約４００ｎｍの波長である。好ましくは、波長は、約５５０から４００ｎｍの波長である。さらに好適な実施例では、波長は、約５８８、５１４、４７３、５３２又は４５７ｎｍの波長である。好ましい方法において励起波長として用いられるべき電磁放射線は、約０．０３ｎｍから約０．０００００３ｎｍの帯域幅を有する。１つの実施例では、第２励起波長は、約０．９８、約１．４２、約１．８９、約２．１５、又は約９から１１μｍの波長である。
【００３９】
好適な実施例では、本発明は、生体の血中グルコース濃度を測定する方法を提供する。本方法は、青から青緑の範囲の第１励起波長を有する電磁放射線を生体の組織に照射する工程であって、このとき前記生体の組織は、充満状態の血液中にある。１つの実施例では、前記第１励起波長は約５５０から約４００ｎｍの範囲の波長である。本方法は、さらに、前記第１励起波長に応答して前記組織によって放出される、ストークス及び反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルを収集する工程を含む。収集されるスペクトルは、ヘモグロビンに関係づけられるスペクトルを求めるために、収集後、分析される。本方法は、さらに、約０．９８、約１．４２、約１．８９、約２．１５、又は約９から約１１μｍの範囲の第２励起波長を有する電磁放射線を、前記生体の組織に照射する工程を含み、このとき、前記生体の組織は、充満状態の血液中にある。前記組織は、前記第１及び第２励起波長に同様に照射される。前記第２励起波長に応答して前記組織によって放出される、ストークス及び反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルは、グルコースに関係づけられるスペクトルを求めるために、収集され且つ分析される。また、前記工程は、前記組織が充満状態の血液中にある間における前記工程の遂行の前又は後にもしくは交互に、前記組織が枯渇状態の血液中にある間において遂行される。本方法は、さらに、前記第１及び第２励起波長に応答して放出される正味のスペクトルを求める工程であって、前記正味のスペクトルは、充満状態及び枯渇状態の血液中において得られるスペクトル間の差を比較する工程と、前記第１励起波長に応答して放出されるストークス・スペクトルに対する反ストークス・スペクトルの比である第１比と、前記第２励起波長に応答して放出されるストークス・スペクトルに対する反ストークス・スペクトルの比である第２比とを求める工程とを含む。前記第２比は、グルコースの濃度を表す値を得るために、前記第１比で割られる。
【００４０】
１つの実施例では、前記分析する工程は、以下の関係式に従って前記ヘモグロビンにおいて前記第２励起波長によって影響される温度変化からグルコースの濃度を求める工程を含む。
【００４１】
ＣG＝ΔＴ／（ＣPＩGεGΔｔ）
【００４２】
ここで、ＣGは、前記グルコースの濃度；
ΔＴは、前記第１及び第２励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化；
ＣPは、前記組織の熱容量；
ＩGは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度；
εGは、グルコースの分子の吸収係数；及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である。
【００４３】
他の実施例では、本発明は、生体内血中グルコースを測定する方法を提供する。本方法は、青から青緑の範囲の第１励起波長を有する電磁放射線を生体の組織に照射する工程であって、このとき前記生体の組織は、充満状態の血液中にある。１つの実施例では、前記第１励起波長は約５５０から約４００ｎｍの範囲の波長である。本方法は、さらに、前記第１励起波長に応答して前記組織によって放出される、反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルを収集する工程を含み、収集されるスペクトルは、グルコースに関係づけられるスペクトルを求めるために、分析される。また、前記工程は、前記組織が充満状態の血液中にある間における前記工程の遂行の前又は後にもしくは交互に、前記組織が枯渇状態の血液中にある間において遂行される。本方法は、さらに、前記第１励起波長に応答して放出される正味のスペクトルを求める工程であって、前記正味のスペクトルは、グルコースの濃度を表す値を得るために、充満状態及び枯渇状態の血液中において得られるスペクトル間の差を比較する工程を含む。放出されるスペクトルの反ストークスの割合に対する分析を制限することは、前記スペクトルのストークスの割合において見いだされる多くのバックグラウンドを除去する。
【００４４】
装置
【００４５】
本発明は、標本試料の検体を測定するための装置を提供する。標本試料は、生体の組織とすることができ、例えば、皮膚、筋肉、毛細血管床、血液、胸部又は脳を含むことができる。本発明の装置を示す図は、図１に示されている。本装置は、第１光源１００と、検出器１２０と、信号処理装置１３０とを含む。本装置は、本願に開示の発明による方法に用いるのに適している。本装置の好適な部材及び特定の実施例は、当該技術分野において既知である他のラマン分光装置から得られる（例えば、米国特許第５，５５３，６１６号、第５，５１０，８９４号、第５，６１５，６７３号、第５，５５１，４２２号を参照のこと）。
【００４６】
第１光源１００は、第１励起波長を有する電磁放射線を放出し、ここで、第１励起波長は、標本試料中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい。好ましくは、光源はレーザである。第１励起波長を発生させるのに用いるために適するレーザの例として、外部空洞ダイオード・レーザ、ＣＯ2レーザ、半導体レーザを含むが、これに制限されるものではない。好適な実施例では、本装置は、さらに、
前記検体の吸収波長と実質的に等しい第２励起波長を有する電磁放射線を放出する第２光源１１０を含む。第２励起波長を発生させるのに用いるために適するレーザの例として、アルゴン・イオン、クリプトン・イオン、周波数２倍ＹＡＧレーザを含むが、これに制限されるものではない。１つの実施例では、第１励起波長は、約５５０から４００ｎｍの範囲の波長であり、また、第２励起波長は、約０．９８、１．４１、１．８９、２．１５、又は約９から約１１μｍの範囲の波長である。
【００４７】
検出器１２０は、感光装置で、標本試料によって放出されるラマン・スペクトルを受けるよう配されている。検出器１２０は、波長選択装置２１０を含むことが可能である。１つの実施例では、波長選択装置２１０は、波長選択分光写真機、好ましくは、ホログラフィック透過型回折格子及び電荷結合素子（ＣＣＤ）配列による検出を用いる装置である。散乱光は、ホログラフィック・ノッチ・フィルタを用いる分光写真機のスリットに入る前にプレ・フィルタ処理されることが可能である。１つの実施例では、対応する励起波長の中心に据えられる、フィルタは、約２５０×１０2ｍ-1（又は約１ｎｍ）の帯域遮断幅を有する。他の実施例では、波長選択装置２１０は、単一経路検出器である。単一経路検出器の例として、アバランシェ・フォトダイオードのようなフォトダイオード、光電子増倍管が含まれるが、これらに限定されるものではない。単一経路検出器を入る光は、例えば単一ノッチ・フィルタや絶縁スタックを用いて、フィルタ処理されることが可能である。好適な実施例では、検出器１２０は、例えば液体窒素や当該技術分野で既知の他の適切な冷却法を用いて、冷却が可能である。検出器１２０は、第１及び／又は第２光源１００、１１０による放射に応答して標本試料から散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号を発生する。
【００４８】
処理装置１３０は、検出器１２０によって発生される出力信号を受けるために接続される。１つの実施例では、処理装置１３０は、検出器によって発生される出力信号を受けるために接続されるコンピュータである。コンピュータは、第１及び第２励起波長に応答して散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号の比較から、組織中の検体の濃度を示す値を得るために、出力信号を処理する。１つの実施例では、コンピュータは、以下の関係式に従って出力信号を処理する：
【００４９】
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
【００５０】
ここで、ＣA、ΔＴ、ＣP、ＩA、εA、Δｔは、前記で定義されたものである。
【００５１】
本装置の他の実施例を図２に示す。第１光源１００によって放出される光は、該光が第２光源１１０によって放出される光の経路と合流するように、振幅変調器２３０を通って、第１及び第２反射器２４０、２５０に到達する。その後、光は標本試料２００を照射する。標本試料から散乱された光は、選択決定されたラマン特色を伝えるために返されるフィルタを含む波長選択装置２１０に到達する。そのような特色の１つは、７８５ｎｍの波長で励起される皮膚角質のための１００８ｎｍから１０２９ｎｍの範囲の波長を含む。１つの実施例では、波長選択装置２１０は、２５０μｍ幅のスリットを有し、ホログラフィック透過型回折格子を用いる。
【００５２】
選択された信号は、その後、検出器１２０によって受けられる。１つの実施例では、検出器１２０は、液体窒素で冷却可能な、電荷結合型素子（ＣＣＤ）配列である。選択的に、検出器１２０は、単一経路検出器を含むことができる。検出器１２０は、空間的（ハドマード／他の／組織変調）符号付け／変調の同時使用を許容して、付加的に、四分円空間配置のような空間的特徴を含む。
【００５３】
信号は、その後、変調器２３０によって刺激された信号を復調するためにロックイン増幅器／ゲート積算器の装置を含む、位相選択増幅器２２０へ通る。処理装置１３０は、その後、位相選択増幅器２２０からのアナログ復調信号を入手し、デジタル化、保管及びデータ処理を遂行する。さらに、処理装置１３０は、同時発生の組織変調又は空間的符号付けを用いて、同期化を提供することができる。
【００５４】
温度探体の例として、ヘモグロビン、カルボキシ・ヘモグロビン、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。検体の例として、グルコース、尿素、クレアチニン、ピルベート、チロシン、トリプトファン、重炭酸塩、電解質、乳酸、薬剤、Ｏ2、ＣＯ2、ＮＯのような血液ガスであるが、これらに限定されるものではない。１つの実施例では、温度探体はヘモグロビンで、検体はグルコースである。
【００５５】
実施例
【００５６】
以下の実施例は、本発明を例証するために、且つ、同じものを製造及び使用するにあたり通常の知識を有する者を支援するために提供される。以下の例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５７】
例１：生体内グルコース測定を得るためのヘモグロビンの共鳴増大の使用
【００５８】
血液及び組織のすべての他の成分による全吸収に比較して優先的に吸収される、与えられた分子に対して、電磁スペクトルの赤外から紫外部分の光の様々な波長を特定するのは可能である。無水ｄ−グルコース（ＤＡＧ）は、９から１１μｍの波長範囲で又は近傍で分子吸光係数を有し、人の組織や血液を含む大部分の蛋白質、塩類、脂肪及びさらには水のそれより著しく大きい。多くの糖類、部分的に燐酸化糖類及び糖類の物質代謝における他の中間物は、同じ波長範囲内の様々な波長で吸収する。
【００５９】
大部分のこれらの糖類及び近似糖類の濃度は、糖類の物質代謝に関係づけられた平衡によって互いに密接な相関関係を有している。個々の糖類及び関連成分は、前記の波長範囲の以内又は越えた明白に異なる波長で赤外線を吸収する。しかしながら、標本試料に入射される波長と同じ波長を用いる測定に依存する従来方法を用いて、この励起を検出することは従来不可能であった。例えば、レイリー散乱放射として知られる、同じ波長で後方散乱光を検出する方法は、その検出においては組織ばかりでなく血液量による影響も含むので、分離選択できず、前記励起を検出できない。これらの散乱中心はいずれも、非選択的且つ総量測定を無意味なものとするために十分に可変可能である。
【００６０】
光の吸収はその吸光領域にエネルギーを蓄積させるので、これにより温度上昇をもたらす。温度上昇量は、吸収された光子の数、吸収体及び近接する周囲領域の熱容量、周囲の組織や液体へのエネルギー吸収及びエネルギー伝導の相対的割合に比例する。生体内のある血液又は組織標本に適切な波長の放射線を照射することに基いて温度上昇を測定することにより、吸収部分の吸収を検出することができる。このように、光の吸収の測定、例えば、正確な特定の波長による照射に基づくＤＡＧによる吸収を用いる測定は、関係する温度上昇を測定する問題を低減する。この例は、非侵襲的な温度測定を得るための、簡単で応用の利く方法を記述する。
【００６１】
ＤＡＧの特別な場合に関して、本方法は、無水ｄ−グルコースが局在化する赤血球から、ラマン散乱放射線の測定を得ることに依存する。この方法は、様々な検体及び温度探体の応用されることが可能である。自由ＤＡＧは、血液中の赤血球の細胞質量で発見可能である。毛細血管床を経由して皮膚を通った血液量に、正確な波長での赤外線を照射することにより、（例えば、９から１０μｍの波長範囲の特定の波長）、ＤＡＧによって優先的に吸収され、赤血球内物質の温度を上昇させる。吸収点に緊密に近接し、それによってＤＡＧに蓄積されるエネルギーのよって熱せられる物質は、ヘモグロビンである。
【００６２】
血液量は、例えば８０５ｎｍ又は５８０ｎｍの波長のオキシ・デオキシヘモグロビンの２成分平衡のための吸収での波長を有するよう選択される光を組織の変調領域に照射することによって測定されることが可能である。返る光の量は、直接に、照射領域の血液量に関連される。ＩIは、係る組織に入射される吸収点の波長放射線の強度である。ＩRは、係る組織から返る吸収点での波長放射線の強度である。比ＩR／ＩIは、組織変調の継続的な適用を越えて血液中の変化を正規化し、同じレーザ及び検出器の同じ組織の領域に発生する一連の測定を、しばしば一定化する。結果として、この因子は、後述する式においては無視され得るものであり、濃度の測定は、ＩR／ＩIによって定義される血液量の単位となり得る。
【００６３】
機器的光学システムと係る組織領域との間の光学的接触の品質に関連する正規化因子は、どの成分の領域によっても吸収されない波長で領域を照射し、返る光の量を検出することによって、得られる。ＩNは、係る組織に入射する非吸収波長放射線の強度である。ＩSは、係る組織から返る非吸収波長放射線の強度である。比ＩS／ＩNは、組織変調の継続的な適用を越えて血液中の変化を正規化し、同じレーザ及び検出器の同じ組織の領域に発生する一連の測定を、しばしば一定化する、ということが指摘される。結果として、この因子は、後述する式においては無視され得るものであり、濃度の測定は、ＩS／ＩNによって定義される血液量の単位となり得る。
【００６４】
工程１：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力はない。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ヘモグロビンのラマン・スペクトルの強度が共鳴増大するように選択される。
【００６５】
工程１の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照される。工程１の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照される。
【００６６】
例えば波長変化光のようなラマン散乱光は、例えば励起光のような入射光と、混合物中の様々な化学種との相互作用にその源泉を有する。吸収が引き起こす蛍光に加えて、ラマン・スペクトルの部分は、入射光より長い波長を発生する。これは、ストークス散乱と呼ばれる。単光子の吸収に続く蛍光に対比して、ラマン散乱光の他の部分は、また、短い波長として観察される。これは、反ストークス散乱と呼ばれる。このより短い波長に対する散乱の強度は、標本試料の温度に対して非常に敏感である。温度が高ければ高いほど、ストークス散乱光子を除いた反ストークスの強度は大きくなる。通常のラマン散乱過程は、分子の振動と入射光との相互作用を含み、毎１０6個の入射光子に対して、光の１つの波長変化光子を発生する傾向がある。対して、通常の蛍光は、毎１０3個の入射光子に対して１つの光子を発生する。
【００６７】
温度
【００６８】
以下の式は、システムの温度（Ｔ）に対する周波数（ν）を有する振動モードの一般ストークス（ＩS）と反ストークス（ＩAS）成分の強度、励起放射線の周波数（ν0）、ｑすなわちνAS及びνSに対応する２つの波長での検出応答の比に関係する。ｈはプランク定数、ｋはボルツマン定数である。
【００６９】
ＩAS／ＩS＝（νAS−ν0)４／(νS−ν0)4 ｑ exp（ｈν／ｋＴ）
【００７０】
グルコースは、２００００ｍ-1に強いラマン特性を有する。ほぼ１２度の温度上昇、それは瞬間的な基準で発生し、組織学的な損傷を引き起こすために既知の静温度以下であり、比ＩAS／ＩSにおいて１０％の変化を起こす。放射線の吸収のよる瞬間的温度上昇ΔＴは、吸収される放射線の全量（エネルギー）ＥAと、媒質の正味の熱容量ＣPとに比例する。人組織の熱容量は、水と同じ位数の大きさにある。マイクロリッターの位数の放射線量に基いて、１０0から１０1マイクロジュールの位数の大きさでのみ吸収することは、そのような温度上昇を引き起こすのに十分である。このエネルギーの量は、波長において約９から１０μｍの帯域幅のＣＯ2レーザによって発生されることが可能であり、グルコース及び多くの直接の代謝産物によって吸収されるようになる。９８０、１４１０、１８９０、２１５０ｎｍのような近赤外スペクトル領域の他の波長があり、グルコースによって、また、選択的に吸収される考えられ、半導体レーザを用いてさらに好適に発生される。
【００７１】
ΔＴ＝ＣPＥA
【００７２】
照射量内の、吸収されるエネルギーは、例えばグルコース分子のような吸収部分の濃度ＣG、係る波長での放射線の強度、及び、係る分子毎の吸収係数に比例する。ＥAは次のように表現される。
【００７３】
ＥA＝ＣGＩGεGΔｔ
【００７４】
グルコースとヘモグロビンは、放射線の吸収によって１つに蓄積されるエネルギーは他方（限在化される領域の他の成分）へ移動される、好ましくは互いのスペクトルが相互作用をするように、赤血球内に空間的に限在化される傾向がある。吸収されるエネルギーは、入射放射線の強度、吸収体が照射される時間（Δｔ）、吸収体の濃度（グルコース、ＣG）、例えばグルコースに対するεＧのような入射放射線の波長での吸収体の吸光係数に比例する。
【００７５】
ベールの法則は、以下に続く関係事項において組織による放射線の吸収に応用される。特定の波長に対する効果的な通過長はスペクトルの調査の間は照射されることが可能であり、入射放射線は一定の強度で維持されることが可能である。このことは正確であり、組織の光は多重散乱限界において伝える事実から独立している（アール・アール・アンダーソン（R. R. Anderson）及びジェー・エー・パリッシュ（J. A. Parrish）、１９８１年、人の皮膚光学（The Optics of Human Skin）、ジェー・調査皮膚病学（J. Investigative Dermatology）７７（１）：１３−１９）。加えて、様々な放射露光量と測定の時間的な同期化は、相対的な吸収が吸収体の相対的濃度にのみ依存するので一定に保たれることが可能である。このように、ヘモグロビンの相対的温度変化グルコース濃度に依存する。
【００７６】
共鳴増大
【００７７】
可視スペクトルの青緑部分に対応する波長の範囲があり、これは、６００ｎｍ範囲さえも超えて弱い範囲で、赤血球内のヘモグロビンの電子吸収に相当する。これらの範囲での入射光（特に青緑）を用いての含酸素又は脱酸素のヘモグロビンのラマン・スペクトルの励起は、ラマン強度の１０3から１０6までの位数の増大のような結果になる。この増大は、散乱過程を強める電子的相互作用によるもので、ラマン分光法を、このような分子の特定の選択的な探体を、特に蛍光ハバックグラウンドの存在において、せしめる。
【００７８】
工程２：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力はない。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚に光学的な接触をさせることによって得られる。同時に、組織は、好ましくは組織／血液中の他の部分を超えてグルコースによって吸収されることが可能な、強度ＩGを有する光源によって、照射される。
【００７９】
工程２の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照され、工程２の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照される。
【００８０】
工程３：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力がある。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ラマン・スペクトルの強度が温度探体のために共鳴増大するように選択される。
【００８１】
工程３の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S3として参照され、工程３の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S3として参照される。
【００８２】
工程４：この工程の間、外部圧力は、調査される組織に適用される。他の共鳴増大されるラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚に光学的な接触をさせることによって得られる。同時に、組織は、好ましくは組織／血液中の他の部分を超えてグルコースによって吸収されることが可能な、強度ＩGを有する光源によって、照射される。
【００８３】
工程４で得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、ＲP(λ)S4で参照され、ラマン・スペクトルの反ストークス部分は、ＲP(λ)aS4で参照される。次のようになる：
【００８４】
(Ｒ0(λ)as1−ＲP(λ)as3)／(Ｒ0(λ)S1−ＲP(λ)S3)＝Ａ
【００８５】
(Ｒ0(λ)as1−ＲP(λ)as3)／(Ｒ0(λ)S1−ＲP(λ)S3)
＝(νAS−ν0)4／(νS−ν0)4 ｑ exp(ｈν／ｋＴ0)
【００８６】
ここで、Ｔ0は、ケルビン単位での温度に相当し、グルコースの先の励起なしでのラマン散乱に関係づけられている。
【００８７】
同様に、以下のようになる。
【００８８】
(Ｒ0(λ)as2−ＲP(λ)as4)／(Ｒ0(λ)S2−ＲP(λ)S4)＝Ｂ
【００８９】
(Ｒ0(λ)as2−ＲP(λ)as4)／(Ｒ0(λ)S2−ＲP(λ)S4)
＝(νAS−ν0)4／(νS−ν0)4 ｑ exp(ｈν／ｋＴ0)
【００９０】
ここで、Ｔは、ケルビン単位での温度に相当し、グルコースの先の励起でのラマン散乱に関係づけられている。
【００９１】
したがって、以下のようになる。
【００９２】
Ｂ／Ａ＝Ｃ exp(ΔＴ／ＴＴ0)
【００９３】
Ｌｎ(Ｂ／Ａ)＝ｌｎ(Ｃ)＋(ΔＴ／ＴＴ0)
【００９４】
このように、測定される比Ｂ／Ａは、以下の条件で、以下のように用いられ得る。
【００９５】
ΔＴ＝ＴＴ0ｌｎ(Ｂ／Ａ)
【００９６】
条件：ΔＴ＝ＣPＥA＝ＣPＣGＩGεGΔｔ、又は
ΔＴ／(ＣPＩPεGΔｔ)＝ＣG
【００９７】
この方法に沿って分割する多くの干渉の影響で、測定装置から直接にグルコース濃度ＣGを計算することが可能である。
【００９８】
相対的温度上昇の測定は、実験的に、独立して測定されるグルコース濃度に関係づけられる。前記検討は、算法を証明し、非侵襲的な検体の量に対する異なる方法２つを実験的に適用するための厳密な原理があることを示す。
【００９９】
例２：生体内グルコースを得るための反ストークス・ラマン・スペクトルの使用
【０１００】
グルコース・スペクトルの反ストークス成分の強さは、ヘモグロビンを励起し且つグルコースを熱する、励起放射線の強度に依存する。反ストークス散乱の強度は、標本試料の温度に非常に敏感である。温度は高ければ高いほど、ストークス散乱光を除いた反ストークス散乱光の強度は大きい。スペクトルの反ストークス成分は、それらは、干渉バックグラウンドによって遮断されるストークス成分より遮断される度合いが少ないので、有用である。この例において、ヘモグロビンを励起する励起波長は、グルコースを熱するのに用いられ、これにより、グルコースに関係づけられた反ストークス・スペクトルを増強する。
【０１０１】
工程１：この工程の間、調査される組織に適用される外部圧力はない。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ヘモグロビンによって吸収されるラマン・スペクトルの強度が共鳴増大するように選択される。目的は、十分なエネルギーをヘモグロビンに入射する間、可能な限り蛍光を引き起こさなようにするためである。これが、励起ヘモグロビンの極めて近いところでグルコースを熱することができ、観察可能な反ストークス特性の強度を引き起こす。約２００００から約６００００ｍ-1の範囲のような低周波数モードは、この目的に適している。
【０１０２】
工程１の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照され、工程１の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S1として参照される。
【０１０３】
工程２：この工程の間、外的圧力が、調査される組織に適用される。ラマン・スペクトル、ストークス及び反ストークスは、狭スペクトル帯域幅光でもって、指先の皮膚及び皮膚下の組織／毛細血管床に光学的な接触をさせることによって得られる。この「励起」光と組織との相互作用によって散乱する光は、波長によって収集され且つ分析される。励起光は、ヘモグロビンによって吸収されるラマン・スペクトルの強度が共鳴増大するように選択される。
【０１０４】
工程２の間において得られるラマン・スペクトルのストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照され、工程２の間において得られるラマン・スペクトルの反ストークス部分は、Ｒ0（λ）S2として参照される。
【０１０５】
目的は、ラマン・スペクトルの認識できる温度変化をもたらすことであり、これにより、反ストークス成分の検出可能性を向上させ、質的にも量的にもよりよい分析を導くようなストークス成分の信号変調の異なる形式を得る。
【０１０６】
１つの方法は、分析において、ストークス特性を用いることである。もし蛍光や他のバックグラウンド放射線がストークス特性の使用を不可能にする場合は、しかしながら、以下の計算が、反ストークス成分を用いて可能である：
【０１０７】
(Ｒ0(λ)aS1−Ｒ0(λ)aS2)＝Ｐ(λ)ＣGσ
【０１０８】
ここで、Ｐ(λ)は励起光の入射力で、ＣGはグルコース濃度、σは断面積関数である。前記式の左辺の値が、ＣGの独立する測定に比較され得る値を得るために１度測定される場合は、Ｐ(λ)σが求められ、装置は、ＣGの続いて起こる変化を計測管理することに用いるために調整される。
【０１０９】
工程２から工程１の結果を減じると、ストークス又は反ストークスは、グルコースの濃度に比例する数を与える。
【０１１０】
本方法のこの実施の使用において適切な装置は、図２に示されている。第１光源１００によって放出される光は、該光が第２光源１１０によって放出された光の経路と合流するように、増幅変調器２３０を通って第１及び第２反射器２４０、２５０へ到達する。光は、この後、標本試料２００を照射する。この特定の実施例では、第１励起波長は、７８５ｎｍで、０．３×１０2ｍ-1のスペクトル帯域幅を有する。バックグラウンドで増大された自然放出は、好ましくは、７８５ｎｍの１０8倍に対して１部分の割合より少ない。もし、７８５ｎｍ力が皮膚表面で１００ｍＷ以下であれば、ストークス・グルコース・ラマン・スペクトルは、約１０分で得られる。
【０１１１】
標本試料によって散乱される光は、波長選択装置２１０に到達する。ここで、波長選択装置２１０は、７８５ｎｍで励起された皮膚角質のための１００８ｎｍから１０２９ｎｍの範囲までの波長のような選択されたラマン特性を移動させるための調整されたフィルタを有する波長選択分光写真器である。波長選択装置２１０は、２５０μｍの幅のスリットを有し、ホログラフィック透過型回折格子を用いる。散乱光は、７８５ｎｍで中心に据えられる約２５０００ｍ-1（又は約１ｎｍ）の帯域遮断幅を有するホログラフィック・ノッチ・フィルタを用いる分光写真機のスリットに入る前にプレ・フィルタ処理される。７８５ｎｍでのフィルタの光学的密度は、好ましくは、少なくとも６から８である。光収集システムは光ファイバを含まず、１．４の効果的ｆナンバを有する。このことは、通常の３５ｍｍカメラ・レンズのような既知の光学部材を用いて達成される。ラマン励起及びヘモグロビン吸収の焦点レンズは、探知可能な領域の大きさに依存する、約２ｃｍから約１８ｃｍが可能である。
【０１１２】
選択された信号は、その後、検出器１２０によって受ける。検出器１２０は、電荷結合型素子（ＣＣＤ）配列であり、液体窒素で冷却可能である。検出器１２０は、単一経路検出器を含むことが可能で、空間的（ハドマード／他の／組織変調）符号付け／変調の同時使用を許容して、付加的に、四分円空間配置のような空間的特徴を含む。
【０１１３】
信号は、その後、変調器２３０によって刺激された信号を復調するためにロックイン増幅器／ゲート積算器の装置を含む位相感度増幅器２２０を通る。処理装置１３０は、その後、位相感度増幅器２２０からアナログ復調信号を入手し、デジタル化、保管及びデータ処理を遂行する。加えて、処理装置１３０は、同時発生の組織変調又は空間的符号化でもって同期化を与える。処理装置は、好ましくはコンピュータである。
【０１１４】
当該技術分野における通常の知識を有する者は、本願に開示した方法及び装置のために用いられ得る他の変更や修正を認識することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係る装置の１つの実施例を示すブロック図
【図２】 本発明に係る装置の第２実施例を示すブロック図
【符号の説明】
１００ 第１光源
１１０ 第２光源
１２０ 検出器
１３０ 処理装置
２００ 標本試料
２１０ 波長選択装置
２２０ 位相感度増幅器
Claims (7)
- 生体の組織中の検体を測定するための装置であって、
（ａ）前記組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい第１励起波長を有する光を放出する第１光源（１００）と、
（ｂ）前記検体の吸収波長と実質的に等しい第２励起波長を有する光を放出する第２光源（１１０）と、
（ｃ）前記第１及び第２励起波長の放射線の照射に応答して前記組織によって散乱されるラマン・スペクトルを受けるように配置され、前記散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号を発生する検出器（１２０）と、
（ｄ）該検出器によって発生される、前記散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号を受けて、前記組織中の検体の濃度を表す値を引き出すコンピュータとを含み、
該コンピュータは以下の関係式
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
に従って前記出力信号を処理するものであり、
ここで、ＣAは、前記検体の濃度、
ΔＴは、第１及び第２励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長がない場合の前記第１励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化、
ＣPは、前記組織の熱容量、
ＩAは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度、
εAは、検体の分子の吸収係数、及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である、測定装置。 - 前記組織は血液である、請求項１に記載の装置。
- 前記温度探知体はヘモグロビンである、請求項１に記載の装置。
- 前記検体はグルコースである、請求項１に記載の装置。
- 前記第１励起波長は約５５０ないし約４００ｎｍの範囲の波長である、請求項１に記載の装置。
- 前記第２励起波長は、約０．９８、約１．４２、約１．８９、約２．１５、又は約９ないし約１１μｍの範囲の波長である、請求項１に記載の装置。
- 前記検出器（１２０）は、波長選択分光写真機及び電荷結合素子アレイを含む、請求項１に記載の装置。
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