JP4374407B2 - Method for producing 3-isochromanone derivative - Google Patents

Description

【０００４】
【化４】

【０００５】
【化５】

【０００６】
【化６】

【０００７】
しかし(1)〜(5)の方法では、出発物質を純粋に得ることが困難であるため、その精製から合成工程を開始する必要ある。このため工程数が多くなりコスト的にも収率的にも不利で、いずれの方法も有用な工業的製法とは成り得ていない。(6)の方法では、α,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体から一段階で目的とする３−イソクロマノン誘導体を得ることができる。ただ、反応速度が遅く製造効率が低い点や、また反応には、例えば大量のアルコール系溶媒を有機溶媒として用いるため、反応の容積効率や生成物の単離操作の点で、３−イソクロマノン誘導体の工業的製造方法としては必ずしも満足できるものではない。また、(7)置換フェニル酢酸のクロロメチル化による方法(J. Chem. Soc. 1927, 178)も知られているが、この方法は収率が低く、工業的製法としては有利な方法とは言えない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは従来法の欠点を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、パラジウム錯体を含む触媒及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下に、工業的に安価に入手できるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)を一酸化炭素及び水とを反応させて３−イソクロマノン誘導体(II)を製造する方法において、アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系溶媒中で反応を行うことにより、該３−イソクロマノン誘導体(II)を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
【発明の実施の形態】
すなわち本発明は、パラジウム錯体を含む触媒系及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下、一般式(I)
【００１０】
【化７】

【００１１】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表し、ｎは１〜４の整数を表す。但し、ｎが２〜４の整数の時、Ｘは同一でも異なってもよい。）で示されるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体と一酸化炭素及び水とを反応させて、一般式(II)
【００１２】
【化８】

【００１３】
（式中、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される３−イソクロマノン誘導体を製造する方法において、アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系溶媒中で反応を行うことを特徴とする、該３−イソクロマノン誘導体(II)を製造する方法に関するものである。
【００１４】
本発明で原料として使用するα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体は、安価な有機化合物であるo-キシレン類の光塩素化反応により得られ、蒸留精製により安価に工業的に高純度で大量に入手し得る。
【００１５】
一般式(I)及び(II)において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子を例示することができる。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基としては直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等を例示することができる。また、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基としては、直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基を例示でき、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基等を例示することができる。
【００１６】
本発明の製造方法において使用するパラジウム錯体を含む触媒系とは、パラジウム錯体と必要に応じて使用される支持配位子から構成される触媒系を意味するものである。
【００１７】
パラジウム錯体を含む触媒系を構成するパラジウム錯体としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラブロモパラデート、ジカルボニルジクロロ二パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、硝酸パラジウム、ビス(アセチルアセトナト)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジヨードビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジヨードビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリプロピルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリイソプロピルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリイソプロピルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-メトキシフェニルホスフィン)パラジウム、ビス[{3-(ナトリウムスルホナト)フェニル}ジフェニルホスフィン]ジクロロパラジウム、ジクロロビス(ジメチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ジエチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(ジエチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ジブチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス{トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン}パラジウム、ジアセタトビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ{1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン}パラジウム、ジクロロビス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム、ジクロロビス(亜リン酸トリメチル)パラジウム、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエン)パラジウム又はジクロロビス(η ³ -アリル)二パラジウム等のパラジウム(II)錯体、あるいは、トリストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ジブチルフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、テトラキス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム、カルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス{1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン}パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム等のパラジウム(0)錯体を例示することができる。
【００１８】
パラジウム錯体としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエン)パラジウム又はジクロロビス(η3-アリル)二パラジウム、トリストリフェニルホスフェインパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、カルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム等のパラジウム錯体が触媒活性が高い点で好ましい。
【００１９】
トリフェニルホスフィンや1,5-シクロオクタジエン等を支持配位子として有するパラジウム錯体を使用する場合、支持配位子をあらかじめパラジウムに配位あるいは酸化的付加させた錯体を用いてもよいが、例えば塩化パラジウムに必要量の配位子を加えて反応系中でパラジウム錯体を調製しても構わない。
パラジウム錯体の使用量は、原料基質であるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)に対して0.01〜10モル％、好ましくは0.03 〜5モル％用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００２０】
パラジウム錯体を含む触媒系を構成する支持配位子としてはホスフィン配位子が好ましく、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジブチルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-o-メトキシフェニルホスフィン、{3-(ナトリウムスルホナト)フェニル}ジフェニルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン、亜リン酸トリフェニル等のホスフィン配位子を例示することができる。中でも、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-o-メトキシフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンが収率が良い点で好ましい。
【００２１】
ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム錯体を含む触媒系を構成するホスフィン配位子中のリン原子とパラジウム錯体中のパラジウム金属の比(P/Pd)が１〜６の範囲にある場合、さらに好ましくは、P/Pd比が３〜５である場合に収率よく目的物を得ることができる。
【００２２】
本発明の製造方法では、ハロゲン化水素捕捉剤として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物あるいはカルボン酸塩を使用することができる。中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが目的物の収率がよい点で好ましい。ハロゲン化水素捕捉剤はα，α’-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)に対して1〜10当量用いる。
【００２３】
本製造方法においては、アルカリ金属臭化物存在下に反応を実施することが必須である。アルカリ金属臭化物としては、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等を例示することができる。アルカリ金属臭化物は、基質に対して0.1〜10mol％用いることにより、反応の進行を促進し、かつ目的物の収率を向上させる点で好ましい。
【００２４】
本製造方法では、反応を芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系で実施することが収率が良い点で好ましい。芳香族系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメン、アニソール、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼン等を例示することができる。中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンが、安価に入手でき、水に対する分配係数が小さく、さらに目的物の収率が高い点で好ましい。
【００２５】
水系溶媒としては、水単独あるいは水とイソプロピルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール等の２級あるいは３級アルコール系溶媒との混合系を例示することができ、アルコール系溶媒としては、tert-ブチルアルコール又はtert-アミルアルコール等の３級アルコールが収率及び選択性が良い点で好ましい。
【００２６】
芳香族系溶媒と水系溶媒の二層溶媒系で実施する本製造方法においては、相間移動触媒を使用することにより、さらに反応を円滑に進行させることもできる。
相間移動触媒としては、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩などの陰イオン界面活性剤、あるいは脂肪族四級アンモニウム塩、芳香族四級アンモニウム塩、複素環四級アンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、さらには両性界面活性剤や非イオン性界面活性剤を用いることができる。中でも汎用されているアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、四級アンモニウム塩が入手が容易である点で好ましい。
【００２７】
スルホン酸塩や硫酸塩としては、1-ブタンスルホン酸ナトリウム、1-ペンタンスルホン酸ナトリウム、1-ヘキサンスルホン酸ナトリウム、1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム、1-オクタンスルホン酸ナトリウム、1-ノナンスルホン酸ナトリウム、1-デカンスルホン酸ナトリウム、1-ウンデカンスルホン酸ナトリウム、1-ドデカンスルホン酸ナトリウム、1-トリデカンスルホン酸ナトリウム、4-オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、1-ナフタレンスルホン酸ナトリウム、2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム、1,5-ジイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、1,5-ジ(sec-ブチル)ナフタレンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、トリデシル硫酸ナトリウム、7-エチル-2-メチルウンデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(ノニルフェニル)エーテル硫酸ナトリウム、さらにはこれらのカリウム塩等を例示することができる。
【００２８】
また、４級アンモニウム塩としては、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、過塩素酸テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、p-トルエンスルホン酸テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ホウフッ化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、パラトルエンスルホン酸テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラフェニルアンモニウム、臭化テトラフェニルアンモニウム、ヨウ化テトラフェニルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化エチルトリプロピルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、臭化フェニルトリメチルアンモニウム、塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化ドデシルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルトリエチルアンモニウム、臭化ヘキサデカピリジニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等を例示することができる。
【００２９】
相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、出発物質に対して0.1 〜3重量％用いることにより、収率よく３−イソクロマノン誘導体(II)を製造することができる。
本発明の製造方法は、室温〜100℃の範囲の温度で行なうことができ、反応が円滑に進行し、かつ触媒が失活しない程度の30〜70℃の加熱下で実施することが望ましい。
【００３０】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び参考例によりさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００３１】
参考例−１
【００３２】
【化９】

【００３３】
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、トリフェニルホスフィン(0.52g, 2.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.70g, 1.0mmol)及び水酸化カルシウム(7.65g, 0.10mol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水(10mL)を添加し、同条件下でさらに4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(機種: SHIMADZU GC17A; カラム:HR-1[0.25mmφ x 50m]; カラム温度; 150℃; インジェクター温度; 200℃; 検知器温度; 200℃; キャリアーガス: He; FID: H₂[50kPa]/Air[50kPa])で分析した結果、３−イソクロマノンが2.3％(面積比)生成していることを確認した。
【００３４】
参考例−２
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(200cc)に、tert-ブチルアルコール(100mL)、トリフェニルホスフィン(0.54g, 1.92mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.60g, 0.8mmol)及び水酸化カルシウム(13.4g, 0.18mol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(18.7g, 107mmol)のtert-ブチルアルコール(67mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水(11mL)を添加し、同条件下でさらに9時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、得られた固形物を4Ｎ塩酸(80mL)に溶解させた。不溶性の固体を濾別した後、トルエン(50mL x 3)で抽出した。トルエン層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL x 2)及び1Ｎ塩酸(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(6.78g, 収率42.9％)を得た。
【００３５】
実施例−１
【００３６】
【化１０】

【００３７】
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(40mL)、トリフェニルホスフィン(0.52g, 2.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.70g, 1.0mmol)、水酸化カルシウム(7.65g, 0.10mol)及び臭化カリウム(1.2g, 10.1mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水(10mL)を添加し、同条件下でさらに4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析を行い、目的とする３−イソクロマノンが86.4％(面積比)生成していることを確認した。
【００３８】
実施例−２
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(3000cc)に、tert-ブチルアルコール(700mL)、トリフェニルホスフィン(10.49g, 40mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.03g, 20mmol)、水酸化カルシウム(148.18g, 2.0mol)及び臭化カリウム(11.9g, 0.1mol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、α,α'-ジクロロ-o-キシレン(175.1g, 1.0mol)のトルエン(500mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(100mL)を加え、1時間後に50mL、さらに30分後に50mLの水を添加し、さらに2.5時間撹拌した。最初の水を加えてから4時間反応させた後、少量の反応混合物を採取し、濃塩酸を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析した結果、３−イソクロマノンが93.2％(面積比)の収率で生成していることを確認した。室温まで冷却した全ての反応溶液を濾過し、得られた固形物をトルエンで洗浄した。この固形物を濃塩酸(200mL)及び飽和食塩水(200mL)の混合溶液に加え、析出した沈殿物を瀘別した。瀘液にトルエン(1.0L)を加え水層を分離し、有機層を0.1N水酸化ナトリウム水溶液(10mLx3)及び0.1N塩酸(10mLx5)で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を瀘別後、瀘液を減圧下に濃縮することにより、粗３−イソクロマノン(118.9g, 収率70.3％, 純度80.3％)を得た。
【００３９】
実施例−３
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、水酸化リチウム(6.30g, 0.15mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(10mL)を添加し4時間撹拌後、トルエン(15mL)及び水(20mL)を加え、さらに2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析した結果、３−イソクロマノンが91.0％(面積比)生成していることを確認した。
【００４０】
実施例−４
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL: 15％含水)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.4g, 0.2mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(35mL)を添加し4時間撹拌した。少量の反応液を採取し、濃塩酸を加え酸性にし、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で反応溶液を分析したところ、３−イソクロマノンが93.7％(面積比)で生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却後、10N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え有機層を分離した。アルカリ性水層に、少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで、水層にさらに濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(4.09g, 収率55.2％)を得た。
【００４１】
実施例−５
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(200cc)に、臭化カリウム(0.476g, 4.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.703g, 1.0mmol)及びトルエン(20mL)を加えた。フラスコ内を40℃に維持し、十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で30分間激しく撹拌した。反応溶液に、撹拌しながら、酢酸ナトリウム(32.8g, 0.4mol)を加え、次いで、α,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.5g, 0.1mol)のトルエン(30mL)溶液を10分間で滴下した。次いで、反応溶液に40℃で、水(70mL)を2時間かけて滴下し、さらに同条件下で6時間撹拌した。反応溶液を20℃以下に冷却した後、濃塩酸(15mL)を加え、pHを1以下とした。析出した不純物を濾過により除去し、得られた濾液のトルエン層を高速液体クロマトグラフィー（カラム：YMC-PackODS-AM Aー312；カラム温度：40℃；溶離液：アセトニトリル-0.05％リン酸水溶液(60:40)；流量：1mL/min.；検出器：ＵＶ254nm）により分析したところ、３−イソクロマノンが62.3％(絶対検量線法)の収率で生成していることを確認した。次に得られた濾液に、20℃以下で、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を加え、pHを13以上のアルカリ性とし、有機層を分離した。アルカリ性水層に、20℃以下で、濃塩酸(20mL)を加え、pHを1以下の酸性とし、トルエン(100mL)で抽出した。トルエン層を乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(8.79g, 収率59.4％)を得た。このものの純度は、高速液体クロマトグラフィー(同条件)により95.2％(絶対検量線法)であることを確認した。
【００４２】
実施例−６
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(10mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.40g, 0.2mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を55℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で10分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した後、水(30mL)を加え1時間撹拌した。次いで、反応混合物に水酸化ナトリウム(4.0g, 0.1mol)を水(5mL)溶液を30分間かけて滴加し、さらに水(10mL)を加えた後、2.5時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、３−イソクロマノンが94.1％(面積比)生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却した後、10N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え有機層を分離した。アルカリ性水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(4.16g, 収率56.2％)を得た。
【００４３】
実施例−７
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.4g, 0.2mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.50g, 0.1mol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(35mL)を添加し、さらに同条件下で11時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、α,α'-ジクロロ-o-キシレンが55.4％(面積比)残存し(転化率44.6％)、３−イソクロマノンが41.0％(面積比)生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却し、10N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え有機層を分離した。得られたアルカリ性水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(6.66g, 収率45.0％; 転化収率:100％)を得た。
【００４４】
実施例−８
撹拌機、温度計及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で10分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.50g, 0.1mol)のトルエン(10mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム(8.0g, 0.2mol)の水(20mL)溶液をシリンジポンプを用いて3.5時間かけて添加し、同条件下で2.5時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、α,α'-ジクロロ-o-キシレンが45.0％(面積比)残存し(転化率55.0％)、３−イソクロマノンが49.3％(面積比)生成していることが確認された。反応溶液を室温まで冷却し、10N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え有機層を分離した。得られたアルカリ性水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(6.36g, 収率42.9％; 転化収率: 78.1％)を得た。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 3-isochromanone derivative (II) useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals from an α, α′-dichloro-o-xylene derivative (I), and in particular, the α, α′-dichloro The present invention relates to a method for converting -o-xylene derivative (I) into the desired 3-isochromanone derivative (II) in one step.
[0002]
[Problems to be solved by the invention]
Among 3-isochromanone derivatives (II), 3-isochromanone, which is widely used as an intermediate for various compounds including agricultural chemicals and pharmaceuticals, includes (1) o-bromomethylbenzyl alcohol with a palladium catalyst. Method of reacting with carbon monoxide (J. Am. Chem. Soc. 1980, 4193), (2) Oxidation of 2-indanone in a solvent using a peroxide such as metachloroperbenzoic acid by the Bayer-Billiger reaction (Synthesis, 1981, 818), (3) cyclization of α-methoxy-α'-cyano-o-xylene using sulfuric acid as shown in Formula-1 (J. Chem. Soc. , 1954, 2819), (4) a method of cyclizing ethyl o-ethoxycarbonylphenylacetate using diisobutylaluminum hydride and further oxidizing it as shown in Formula-2 (Tetrahedron Letters, 1973, 2359), (5 ) As shown in Formula-3, o-methylbenzyl alcohol is butyl Method of cyclization with thium and carbon dioxide (Tetrahedron Letters, 1983, 1233), (6) As shown in formula-4, metal catalysts such as palladium complexes and cobalt compounds and halogenation such as calcium hydroxide or sodium hydroxide A 3-isochromanone derivative is produced using a method of reacting an α, α'-dichloro-o-xylene derivative with carbon monoxide and water in an alcohol solvent (WO97 / 00850) in the presence of a hydrogen scavenger. Has been.
[0003]
[Chemical 3]

[0004]
[Formula 4]

[0005]
[Chemical formula 5]

[0006]
[Chemical 6]

[0007]
However, in the methods (1) to (5), since it is difficult to obtain the starting material purely, it is necessary to start the synthesis process from the purification. For this reason, the number of steps is increased, which is disadvantageous in terms of cost and yield, and none of the methods can be a useful industrial production method. In the method (6), the desired 3-isochromanone derivative can be obtained from the α, α′-dichloro-o-xylene derivative in one step. However, since the reaction rate is low and the production efficiency is low, and since a large amount of alcohol solvent is used as the organic solvent for the reaction, for example, the volumetric efficiency of the reaction and the isolation operation of the product, the 3-isochromanone derivative However, it is not always satisfactory as an industrial production method. Further, (7) a method by chloromethylation of substituted phenylacetic acid (J. Chem. Soc. 1927, 178) is also known, but this method has a low yield and is advantageous as an industrial production method. I can not say.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to overcome the disadvantages of the conventional methods, the present inventors have found that α, α'-dichloro-, which is commercially available at a low cost in the presence of a catalyst containing a palladium complex and a hydrogen halide scavenger. In a method for producing a 3-isochromanone derivative (II) by reacting an o-xylene derivative (I) with carbon monoxide and water, in a two-layer solvent of an aromatic solvent and an aqueous solvent in the presence of an alkali metal bromide. It has been found that the 3-isochromanone derivative (II) can be produced efficiently by carrying out the reaction in order to complete the present invention.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
That is, the present invention is a compound of general formula (I) in the presence of a catalyst system containing a palladium complex and a hydrogen halide scavenger.
[0010]
[Chemical 7]

[0011]
(Wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group or C₁~ C_FourRepresents an alkoxy group, and n represents an integer of 1 to 4. However, when n is an integer of 2 to 4, X may be the same or different. The α, α'-dichloro-o-xylene derivative represented by formula (II) is reacted with carbon monoxide and water to give a general formula (II)
[0012]
[Chemical 8]

[0013]
(Wherein X and n represent the same meaning as described above), in the method for producing a 3-isochromanone derivative represented by the above formula, the reaction is carried out in a two-layer solvent of an aromatic solvent and an aqueous solvent in the presence of an alkali metal bromide. It is related with the method of manufacturing this 3-isochromanone derivative (II) characterized by performing.
[0014]
The α, α'-dichloro-o-xylene derivative used as a raw material in the present invention is obtained by a photochlorination reaction of o-xylenes, which are inexpensive organic compounds, and is inexpensive and industrially pure by distillation purification. Available in large quantities.
[0015]
In the general formulas (I) and (II), examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. C₁~ C_FourExamples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, and tert-butyl groups. Can do. C₁~ C_FourExamples of the alkoxy group include linear or branched alkoxy groups, and specifically include a methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, sec-butyloxy group, tert- A butyloxy group etc. can be illustrated.
[0016]
The catalyst system containing a palladium complex used in the production method of the present invention means a catalyst system composed of a palladium complex and a supporting ligand used as necessary.
[0017]
  The palladium complex constituting the catalyst system including the palladium complex includes palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, dihydrotetrachloropalladium, sodium tetrachloroparadate, potassium tetrachloroparadate, potassium tetrabromoparadate, dicarbonyl. Dichlorodipalladium, palladium acetate, palladium trifluoroacetate, bis (triphenylphosphine) palladium diacetate, palladium nitrate, bis (acetylacetonato) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dibromobis (benzonitrile) Palladium, diiodobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (trimethylphosphine) palladium, dibromobis (trimethylphosphine) palladium, dichloride Lorobis (triethylphosphine) palladium, dibromobis (triethylphosphine) palladium, diiodobis (triethylphosphine) palladium, dichlorobis (tripropylphosphine) palladium, dichlorobis (triisopropylphosphine) palladium, dibromobis (triisopropylphosphine) palladium, dichlorobis (tributylphosphine) Palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dibromobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium, dichlorobis (tri-o-methoxyphenylphosphine) palladium, bis [{3- (sodium sulfonate ) Phenyl} diphenylphosphine] dichloropalladium, dichlorobis (dimethylphenylphosphine) palladium, dichlorobi (Diethylphenylphosphine) palladium, dibromobis (diethylphenylphosphine) palladium, dichlorobis (dibutylphenylphosphine) palladium, dichlorobis {tris (dimethylamino) phosphine} palladium, diacetatobis (triphenylphosphine) palladium, dichloro {1,2-bis ( Diphenylphosphino) ethane} palladium, dichlorobis (triphenyl phosphite) palladium, dichlorobis (trimethyl phosphite) palladium, dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium, dichloro (norbornadiene) palladium or dichlorobis (η ^Three -Allyl) palladium (II) complexes such as dipalladium or tristriphenylphosphineIPalladium, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (dibutylphenylphosphine) palladium, bis (tributylphosphine) palladium, bis (tricyclohexylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphite) palladium, carbonyltris (triphenylphosphine) palladium And palladium (0) complexes such as bis {1,2-bis (diphenylphosphino) ethane} palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium.
[0018]
Palladium complexes include palladium chloride, palladium bromide, palladium acetate, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dibromobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (trimethylphosphine) palladium, dibromobis (trimethylphosphine) palladium, dichlorobis (Triethylphosphine) palladium, dichlorobis (tributylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dibromobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium, dichloro (1,5-cyclooctadiene) Palladium, dichloro (norbornadiene) palladium or dichlorobis (η3-allyl) dipalladium, tristriphenylphosphine paradi And palladium complexes such as tetrakistriphenylphosphine palladium, carbonyltris (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium are preferred because of their high catalytic activity.
[0019]
When using a palladium complex having triphenylphosphine or 1,5-cyclooctadiene as a supporting ligand, a complex in which the supporting ligand is previously coordinated or oxidatively added to palladium may be used. For example, a palladium complex may be prepared in a reaction system by adding a necessary amount of ligand to palladium chloride.
The amount of the palladium complex used is 0.01 to 10 mol%, preferably 0.03 to 5 mol%, based on the α, α'-dichloro-o-xylene derivative (I) as the raw material substrate. Obtainable.
[0020]
  A phosphine ligand is preferable as the supporting ligand constituting the catalyst system containing the palladium complex, and trimethylphosphine.TheLiethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, dimethylphenylphosphine, diethylphenylphosphine, dibutylphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-o-methoxyphenylphosphine, {3- (Sodiumsulfonato) phenyl} diphenylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, tris Examples include phosphine ligands such as (dimethylamino) phosphine and triphenyl phosphite. Among them, triarylphosphine such as triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-o-methoxyphenylphosphine is preferable in terms of a good yield.
[0021]
The amount of the phosphine compound used is more preferably when the ratio (P / Pd) of the phosphorus atom in the phosphine ligand constituting the catalyst system containing the palladium complex to the palladium metal in the palladium complex is in the range of 1-6. Can obtain the desired product in a good yield when the P / Pd ratio is 3-5.
[0022]
  In the production method of the present invention, an alkali metal or alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium formate, potassium formate, lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate is used as the hydrogen halide scavenger. Earth metal hydroxides or carboxylates can be used. Of these, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lithium acetate, sodium acetate, and potassium acetate are preferred because of the good yield of the target product. Hydrogen halide scavengerα, α '1 to 10 for -dichloro-o-xylene derivative (I)ThisUse amount.
[0023]
In this production method, it is essential to carry out the reaction in the presence of an alkali metal bromide. Examples of the alkali metal bromide include lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide and the like. Alkali metal bromide is preferable in that it is used in an amount of 0.1 to 10 mol% based on the substrate in order to accelerate the progress of the reaction and improve the yield of the target product.
[0024]
In this production method, the reaction is preferably carried out in a two-layer system of an aromatic solvent and an aqueous solvent in terms of a good yield. Examples of the aromatic solvent include benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, cumene, anisole, chlorobenzene, fluorobenzene, dichlorobenzene and the like. Among these, benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, or dichlorobenzene are preferable because they are available at low cost, have a small partition coefficient with respect to water, and have a high yield of the target product.
[0025]
Examples of the aqueous solvent include water alone or a mixed system of water and a secondary or tertiary alcohol solvent such as isopropyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, and tert-amyl alcohol. As the solvent, tertiary alcohols such as tert-butyl alcohol or tert-amyl alcohol are preferable in terms of yield and selectivity.
[0026]
In this production method carried out in a two-layer solvent system of an aromatic solvent and an aqueous solvent, the reaction can be further smoothly advanced by using a phase transfer catalyst.
Phase transfer catalysts include alkyl sulfonates, alkyl benzene sulfonates, alkyl naphthalene sulfonates, alkyl sulfates, alkyl phosphates, alkyl ether phosphates, and other anionic surfactants, or aliphatic quaternary ammoniums. Cationic surfactants such as salts, aromatic quaternary ammonium salts and heterocyclic quaternary ammonium salts, amphoteric surfactants and nonionic surfactants can be used. Of these, widely used alkyl sulfonates, alkyl benzene sulfonates, alkyl sulfates, and quaternary ammonium salts are preferred because they are easily available.
[0027]
Examples of sulfonates and sulfates include sodium 1-butanesulfonate, sodium 1-pentanesulfonate, sodium 1-hexanesulfonate, sodium 1-heptanesulfonate, sodium 1-octanesulfonate, and sodium 1-nonanesulfonate. , Sodium 1-decane sulfonate, Sodium 1-undecane sulfonate, Sodium 1-dodecane sulfonate, Sodium 1-tridecane sulfonate, Sodium 4-octylbenzene sulfonate, Sodium dodecyl benzene sulfonate, Sodium 1-naphthalene sulfonate Sodium 2-naphthalenesulfonate, sodium 1,5-diisopropylnaphthalenesulfonate, sodium 1,5-di (sec-butyl) naphthalenesulfonate, sodium dodecyl sulfate, sodium tridecyl sulfate, 7-ethyl-2-methylundecyl Sodium sulfate Arm, polyoxyethylene (nonylphenyl) ether sulfate, more can be exemplified as the potassium salt.
[0028]
The quaternary ammonium salts include tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetramethylammonium borofluoride, tetramethylammonium perchlorate, tetramethylammonium borofluoride, p-toluenesulfonic acid Tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium iodide, tetraethylammonium borofluoride, tetraethylammonium perchlorate, tetraethylammonium borofluoride, tetraethylammonium p-toluenesulfonate, tetraethylammonium trifluoromethanesulfonate, chloride Tetrapropylammonium, tetrapropylammonium bromide, tetrapropylammonium iodide , Tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium borofluoride, tetrabutylammonium perchlorate, tetrabutylammonium sulfate, tetrabutylammonium paratoluenesulfonate , Tetrapentyl ammonium chloride, tetrapentyl ammonium bromide, tetrapentyl ammonium iodide, tetrahexyl ammonium chloride, tetrahexyl ammonium bromide, tetrahexyl ammonium iodide, tetraheptyl ammonium chloride, tetraheptyl ammonium bromide, tetraheptyl iodide Ammonium, tetraoctylammonium bromide, tetraoctylammonium iodide, tetraphenylammonium chloride , Tetraphenylammonium bromide, tetraphenylammonium iodide, methyltrioctylammonium chloride, dodecyltrimethylammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, ethyltripropylammonium iodide, phenyltrimethylchloride Examples include ammonium, phenyltrimethylammonium bromide, phenyltriethylammonium chloride, dodecylbenzyldimethylammonium bromide, cetyltriethylammonium bromide, hexadecapyridinium bromide, tetrabutylammonium hydroxide, and benzyltrimethylammonium hydroxide. .
[0029]
The amount of the phase transfer catalyst used is not particularly limited, but the 3-isochromanone derivative (II) can be produced with good yield by using 0.1 to 3% by weight based on the starting material.
The production method of the present invention can be carried out at a temperature in the range of room temperature to 100 ° C., and it is desirable to carry out the heating at 30 to 70 ° C. so that the reaction proceeds smoothly and the catalyst is not deactivated.
[0030]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and reference examples, but these examples do not limit the present invention.
[0031]
Reference Example-1
[0032]
[Chemical 9]

[0033]
In a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, triphenylphosphine (0.52 g, 2.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0.70 g, 1.0 mmol) And calcium hydroxide (7.65 g, 0.10 mol) was added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added a toluene (30 mL) solution of α, α′-dichloro-o-xylene (8.75 g, 50 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions. Water (10 mL) was then added and stirred for an additional 4 hours under the same conditions. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated hydrochloric acid (20 mL) and toluene (20 mL) were added, and the mixture was sufficiently stirred. The toluene layer was then subjected to capillary gas chromatography (model: SHIMADZU GC17A; column: HR-1 [0.25 mmφ x 50 m]; Column temperature; 150 ° C; Injector temperature; 200 ° C; Detector temperature; 200 ° C; Carrier gas: He; FID: H₂[50 kPa] / Air [50 kPa]) As a result of analysis, it was confirmed that 3-isochromanone was produced in 2.3% (area ratio).
[0034]
Reference example-2
In a round bottom flask (200 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (100 mL), triphenylphosphine (0.54 g, 1.92 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium (0.60 g, 0.8 mmol) and calcium hydroxide (13.4 g, 0.18 mol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. A solution of α, α'-dichloro-o-xylene (18.7 g, 107 mmol) in tert-butyl alcohol (67 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions. Then water (11 mL) was added and stirred for an additional 9 hours under the same conditions. The reaction solution was cooled to room temperature and then filtered, and the resulting solid was dissolved in 4N hydrochloric acid (80 mL). The insoluble solid was filtered off and extracted with toluene (50 mL x 3). The toluene layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL × 2) and 1N hydrochloric acid (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3-isochromanone (6.78 g, yield 42.9%).
[0035]
Example-1
[0036]
Embedded image

[0037]
In a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (40 mL), triphenylphosphine (0.52 g, 2.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium (0.70 g, 1.0 mmol), calcium hydroxide (7.65 g, 0.10 mol) and potassium bromide (1.2 g, 10.1 mmol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added a toluene (30 mL) solution of α, α′-dichloro-o-xylene (8.75 g, 50 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions. Water (10 mL) was then added and stirred for an additional 4 hours under the same conditions. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated hydrochloric acid (20 mL) and toluene (20 mL) were added, and the mixture was sufficiently stirred. The toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions), and the target 3-isochromanone was 86.4%. It was confirmed that (area ratio) was generated.
[0038]
Example-2
  To a round bottom flask (3000 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (700 mL), triphenylphosphine (10.49 g, 40 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (14.03 g, 20 mmol), calcium hydroxide (148.18 g, 2.0 mol) and potassium bromide (11.9 g, 0.1 mol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. After sufficiently replacing the inside of the flask with carbon monoxide, a solution of α, α'-dichloro-o-xylene (175.1 g, 1.0 mol) in toluene (500 mL) was added and stirred for 15 minutes under the same conditions. Next, water (100 mL) was added to the reaction solution, 50 mL after 1 hour, and 50 mL of water after another 30 minutes were added, and the mixture was further stirred for 2.5 hours. After the first water was added and allowed to react for 4 hours, a small reaction mixture was taken,DarkAfter adding hydrochloric acid and stirring sufficiently, the toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions). As a result, it was confirmed that 3-isochromanone was produced in a yield of 93.2% (area ratio). All reaction solutions cooled to room temperature were filtered, and the resulting solid was washed with toluene. This solid was added to a mixed solution of concentrated hydrochloric acid (200 mL) and saturated brine (200 mL), and the deposited precipitate was filtered off. Toluene (1.0 L) was added to the filtrate, the aqueous layer was separated, and the organic layer was washed successively with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL × 3) and 0.1N hydrochloric acid (10 mL × 5) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-isochromanone (118.9 g, yield 70.3%, purity 80.3%).
[0039]
Example-3
In a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (20 mL), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium (0.35 g, 0.5 mmol), lithium hydroxide (6.30 g, 0.15 mol) and potassium bromide (0.24 g, 2 mmol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added a toluene (15 mL) solution of α, α′-dichloro-o-xylene (8.75 g, 50 mmol), and the mixture was stirred for 15 minutes under the same conditions. Next, water (10 mL) was added to the reaction solution, and after stirring for 4 hours, toluene (15 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated hydrochloric acid (20 mL) and toluene (20 mL) were added, and the mixture was sufficiently stirred. The toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions). As a result, 91.0% (area ratio) of 3-isochromanone was obtained. ) Confirmed that it was generated.
[0040]
Example-4
To a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (20 mL: 15% water content), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), dichlorobis ( Triphenylphosphine) palladium (0.35 g, 0.5 mmol), sodium acetate (16.4 g, 0.2 mol) and potassium bromide (0.24 g, 2.0 mmol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added a toluene (15 mL) solution of α, α′-dichloro-o-xylene (8.75 g, 50 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions. Next, water (35 mL) was added to the reaction solution and stirred for 4 hours. A small amount of the reaction solution was collected, acidified with concentrated hydrochloric acid, and the toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions). As a result, 3-isochromanone was produced at 93.7% (area ratio). It was confirmed. The reaction solution was cooled to room temperature, 10N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added, and the organic layer was separated. The alkaline aqueous layer was cooled by adding a small amount of ice, adjusted to pH 4 by adding concentrated hydrochloric acid, and then washed with toluene (10 mL × 3). Next, the aqueous layer was further adjusted to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid, extracted with toluene (20 mL × 3), the organic layers were combined, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-isochromanone (4.09). g, yield 55.2%).
[0041]
Example-5
In a round bottom flask (200 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, potassium bromide (0.476 g, 4.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0.703 g, 1.0 mmol) And toluene (20 mL) was added. The inside of the flask was maintained at 40 ° C. and sufficiently substituted with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 30 minutes in an atmosphere of atmospheric carbon monoxide. Sodium acetate (32.8 g, 0.4 mol) was added to the reaction solution with stirring, and then a toluene (30 mL) solution of α, α'-dichloro-o-xylene (17.5 g, 0.1 mol) was added dropwise over 10 minutes. did. Next, water (70 mL) was added dropwise to the reaction solution at 40 ° C. over 2 hours, and the mixture was further stirred for 6 hours under the same conditions. The reaction solution was cooled to 20 ° C. or lower, and concentrated hydrochloric acid (15 mL) was added to adjust the pH to 1 or lower. The precipitated impurities were removed by filtration, and the toluene layer of the obtained filtrate was subjected to high performance liquid chromatography (column: YMC-PackODS-AM A-312; column temperature: 40 ° C .; eluent: acetonitrile-0.05% phosphoric acid aqueous solution ( 60:40); flow rate: 1 mL / min .; detector: UV254 nm), it was confirmed that 3-isochromanone was produced in a yield of 62.3% (absolute calibration curve method). Next, 1N aqueous sodium hydroxide solution (80 mL) was added to the obtained filtrate at 20 ° C. or lower to make the pH alkaline by 13 or more, and the organic layer was separated. Concentrated hydrochloric acid (20 mL) was added to the alkaline aqueous layer at 20 ° C. or lower to adjust the pH to 1 or lower, and the mixture was extracted with toluene (100 mL). After the toluene layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3-isochromanone (8.79 g, yield 59.4%). The purity of this product was confirmed to be 95.2% (absolute calibration curve method) by high performance liquid chromatography (same conditions).
[0042]
Example-6
In a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (10 mL), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium (0.35 g, 0.5 mmol), sodium acetate (16.40 g, 0.2 mol) and potassium bromide (0.24 g, 2.0 mmol) were added. The inside of the flask was maintained at 55 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 10 minutes in an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added a solution of α, α'-dichloro-o-xylene (8.75 g, 50 mmol) in toluene (30 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions, and then water (30 mL) was added and stirred for 1 hour. Next, a solution of sodium hydroxide (4.0 g, 0.1 mol) in water (5 mL) was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes, and water (10 mL) was further added, followed by stirring for 2.5 hours. A small amount of the reaction solution was sampled, concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was sufficiently stirred. The toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions), and 94.1% (area ratio) of 3-isochromanone was produced. confirmed. The reaction solution was cooled to room temperature, 10N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the organic layer was separated. A small amount of ice was added to the alkaline aqueous layer for cooling, and concentrated hydrochloric acid was added to adjust to pH 4, followed by washing with toluene (10 mL × 3). Subsequently, concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with toluene (20 mL × 3), the organic layers were combined, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-isochromanone (4.16 g, Yield 56.2%).
[0043]
Example-7
In a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (20 mL), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium (0.35 g, 0.5 mmol), sodium acetate (16.4 g, 0.2 mol) and potassium bromide (0.24 g, 2.0 mmol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 15 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added a toluene (15 mL) solution of α, α'-dichloro-o-xylene (17.50 g, 0.1 mol), and the mixture was stirred for 15 minutes under the same conditions. Next, water (35 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 11 hours under the same conditions. A small amount of the reaction solution was collected, concentrated hydrochloric acid was added and stirred well, and the toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions). As a result, α, α'-dichloro-o-xylene was found to be 55.4% (area ratio). ) Remained (conversion 44.6%), and it was confirmed that 41.0% (area ratio) of 3-isochromanone was formed. The reaction solution was cooled to room temperature, 10N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the organic layer was separated. The obtained alkaline aqueous layer was cooled by adding a small amount of ice, adjusted to pH 4 by adding concentrated hydrochloric acid, and then washed with toluene (10 mL × 3). Subsequently, concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with toluene (20 mL × 3), the organic layers were combined, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-isochromanone (6.66 g, Yield 45.0%; conversion yield: 100%).
[0044]
Example-8
  In a round bottom flask (100 cc) equipped with a stirrer, thermometer and carbon monoxide introduction tube, tert-butyl alcohol (20 mL), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0.35 g, 0.5 mmol) and potassium bromide (0.24 g, 2.0 mmol) were added. The inside of the flask was maintained at 50 ° C., and the inside of the flask was sufficiently replaced with carbon monoxide, and then vigorously stirred for 10 minutes under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. To the reaction solution was added α, α'-dichloro-o-xylene (17.50 g, 0.1 mol) in toluene (10 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions. Then sodium hydroxide (8.0g, 0.2mol)ofA water (20 mL) solution was added using a syringe pump over 3.5 hours, and the mixture was stirred for 2.5 hours under the same conditions. A small amount of the reaction solution was collected, concentrated hydrochloric acid was added and stirred well, and the toluene layer was analyzed by capillary gas chromatography (same conditions). As a result, α, α'-dichloro-o-xylene was 45.0% (area ratio). ) Remained (conversion rate 55.0%), and it was confirmed that 3-isochromanone was produced at 49.3% (area ratio). The reaction solution was cooled to room temperature, 10N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added, and the organic layer was separated. The obtained alkaline aqueous layer was cooled by adding a small amount of ice, adjusted to pH 4 by adding concentrated hydrochloric acid, and then washed with toluene (10 mL × 3). Subsequently, concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with toluene (20 mL × 3). The organic layers were combined and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-isochromanone (6.36 g, Yield 42.9%; conversion yield 78.1%).

Claims (8)

In the presence of a catalyst system containing a palladium complex and a hydrogen halide scavenger, the general formula (I)

(Wherein, X represents a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy group, n is an integer of 1-4. Here, n is 2 to 4 integer X may be the same or different.) By reacting an α, α′-dichloro-o-xylene derivative represented by general formula (II) with carbon monoxide and water.

(Wherein X and n represent the same meaning as described above), in the method for producing a 3-isochromanone derivative represented by the above formula, the reaction is carried out in a two-layer solvent of an aromatic solvent and an aqueous solvent in the presence of an alkali metal bromide. A process for producing a 3-isochromanone derivative represented by the general formula (II), wherein The process according to claim 1, wherein the alkali metal bromide is lithium bromide, potassium bromide or sodium bromide. The method according to claim 1 or 2, wherein the aromatic solvent is benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene or dichlorobenzene. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the aqueous solvent is water or a mixed solvent of water and tert-butyl alcohol or tert-amyl alcohol. The palladium complex constituting the catalyst system including the palladium complex is palladium chloride, palladium bromide, palladium acetate, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dibromobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (trimethylphosphine) palladium, Dibromobis (trimethylphosphine) palladium, dichlorobis (triethylphosphine) palladium, dichlorobis (tributylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dibromobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium, dichloro ( 1,5-cyclooctadiene) palladium, dichloro (norbornadiene) palladium or dichlorobis (eta ³ - allyl) represented by dipalladium Palladium (II) complex or which, indicated tris triphenylphosphine fin palladium tetrakistriphenylphosphine palladium, carbonyl (tris triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium or tris (dibenzylideneacetone) in dipalladium A palladium (0) complex, and the supporting ligand constituting the catalyst system including the palladium complex is a phosphine ligand selected from triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, and tri-o-methoxyphenylphosphine. The method according to claim 1. The method according to claim 5, wherein the ratio (P / Pd) of the phosphorus atom in the phosphine ligand constituting the catalyst system containing the palladium complex to the palladium metal in the palladium complex is 1-6. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the hydrogen halide scavenger is selected from lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lithium acetate, sodium acetate, and potassium acetate. The process according to any one of claims 1 to 7, which is carried out at a reaction temperature of 30 to 70 ° C.