JP4377564B2 - Composition for internal use - Google Patents

Description

【００１７】
（式中、Ｒは水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
式（１）の化合物は、例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸又は２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸であってもよい。前記内服用組成物に含有される中枢性鎮咳剤は、例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ホミノベン、オキセラジン、ペントキシベリン、クロペラスチン、デキストロメトルファン、ノスカピン、ジメモルファン、ベンプロベリン、チペピジン、ジブナート、アロクラミド、エプラジノン又はこれらの薬学上許容される塩などであってもよく、少なくとも一種を使用できる。式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と、中枢性鎮咳剤との割合は、例えば、式（１）の化合物１重量部に対して、各中枢性鎮咳剤０．０００１〜３０００重量部程度である。本発明の内服用組成物は、さらに、気管支拡張剤を含有してもよい。気管支拡張剤は、例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、トリメトキノール、フェニルプロパノールアミン、メトキシフェナミン、ジプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ペントキシフィリン、オルシプレナリン、クロルプレナリン、イソプロテレノール又はこれらの薬学上許容される塩などであってもよく、少なくとも一種を使用できる。本発明の内服用組成物は、鎮咳剤、鎮咳去痰剤、総合感冒剤、感冒剤、鼻炎治療剤（アレルギー性鼻炎治療剤など）、喘息治療剤（アレルギー性喘息治療剤など）、急性肺炎治療剤、胸膜炎治療剤などであってもよい。
【００１８】
本発明は、前記式（１）で表される化合物又はその塩から選択される少なくとも一種と、中枢性鎮咳剤とを併用することにより、内服用組成物の鎮咳作用を向上させる方法も含む。
【００１９】
なお、本明細書において、内服用組成物には内服用製剤も含み、単に内服用組成物と総称する場合がある。また、本発明の内服用製剤は、内服して薬理活性を作用するために調製された製剤を意味し、口腔内において活性（殺菌作用）を作用させる口腔用製剤（例えば、風邪によるのどの痛みを改善させるための含嗽剤、口腔用スプレー剤など）は除かれる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
式（１）において、Ｒで表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基などのＣ_1-10アルキル基が例示できる。好ましいアルキル基は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、Ｃ1-4アルキル基）、特にエチル基である。
【００２１】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基には、例えば、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキシ基などのＣ_1-4アルコキシ基など）、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル基などのＣ_1-4アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのアリールカルボニル基など）、ニトロ基、スルホン酸基、アルコキシスルホニル基（メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル基などのＣ_1-4アルコキシスルホニル基など）、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4アルキルアミノ基など）、シアノ基などが含まれる。好ましい置換基にはスルホン酸基などが含まれる。
【００２２】
置換基を有するアルキル基としては、特にスルホン酸基を有するアルキル基（スルホアルキル基）が例示できる。スルホアルキル基は、例えば、式−Ｒ¹−ＳＯ₃Ｈ（式中、Ｒ¹はアルキル基を示す）で表すことができ、代表的なスルホアルキル基としては、２−スルホエチル基などのスルホＣ_1-10アルキル基が挙げられる。
【００２３】
式（１）で表される化合物、ならびに後述する中枢性鎮咳剤および気管支拡張剤は、薬学上許容される塩としても使用できる。薬学上許容される塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、多価カルボン酸塩（シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩など）などの有機カルボン酸塩；酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリン塩、タンニン酸塩などのオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩などのスルホン酸塩；フェンジゾ酸塩、ヒベンズ酸塩、テオクル酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第3級アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。なお、これらの化合物には、薬学上許容される塩のほか、水付加物（水和物）も含まれる。また、これらの化合物は、光学活性体、ラセミ体などのいずれであってもよい。すなわち、前記化合物は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体であってもよい。
【００２４】
式（１）で表される化合物およびその塩は、単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００２５】
式（１）で表される化合物の代表的な化合物としては、式（１）のＲが水素原子である化合物、例えば、２−アミノ−４−カルバモイルブタン酸；Ｒがアルキル基である化合物、例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−プロピルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−ｓ−ブチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）ブタン酸などの２−アミノ−４−（Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル）ブタン酸；Ｒがスルホアルキル基である化合物、例えば、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸などの２−アミノ−４−（Ｎ−スルホＣ_1-6アルキルカルバモイル）ブタン酸などが挙げられる。
【００２６】
これらの化合物のうち、好ましい化合物としては、式（１）のＲがエチル基である２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸、Ｒが２−スルホエチル基である２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸などが挙げられる。２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は食品添加物として認可されており、非常に安全な物質である。例えば、マウスを用いた急性毒性試験において２ｇ／ｋｇ経口投与による死亡例はなく、一般状態および体重等に異常は認められないと報告されている。また、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸は、急性毒性がＬＤ₅₀＞１ｇ／ｋｇ（ｒａｔ，ｐ．ｏ．）で示され、極めて安全な物質である。
【００２７】
式（１）で表される化合物は、合成品、天然品のいずれでもよく、また市販品でもよい。合成品は、公知または慣用の方法によってＬーグルタミン酸から製造できる。例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−アルキルカルバモイル）ブタン酸の製造方法としては、Ｌ−グルタミン酸の加熱によって生成するＬ−ピロリドンカルボン酸を銅塩とした後、無水のアルキルアミンと反応させ、最後に脱銅する製造方法などが挙げられる。特に、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸の製造方法としては、植物または微生物などの培養により生合成する方法、有機合成反応により得る方法（Chem.Pharm.Bull.,19(7)1301-1307(1971)）、グルタミンとエチルアミンの混合物にグルタミナーゼを作用させて得る方法（特公平７−５５１５４号公報）、また、特公平７−５５１５４号公報、特開平５−１２３１６６号公報におけるエチルアミンをエチルアミン塩酸塩などのエチルアミン誘導体に置換する方法、特開平９−２８６７２７号公報におけるピロリドンカルボン酸銅塩などに無水エチルアミンを反応させる方法などが知られており、いずれの方法も利用できる。また、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸は、例えば、Synthesis,April 1992,p353-354に記載の方法などに従って容易に製造できる。なお、前記式（１）において、置換基Ｒが上記置換基と異なる化合物は、上記の方法に準じて調製できる。
【００２８】
さらに、本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、前記式（１）で表される化合物（例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸）又はその塩を含む限り、植物そのもの、植物の加工又は処理品（抽出や精製などの加工処理による生成物）、混合物などのいずれの形態でも使用できる。例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は、植物から抽出若しくは精製する方法によっても得ることができるので、本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）では、前記化合物（１）又はその塩として、化合物（１）を含有する植物等（例えば、茶やキノコ等）からの精製品又は粗精製品を用いることも可能である。また、前記混合物としては、例えば、チャ（Thea sinensis L.）の茶葉から製造される緑茶（玉露茶、煎茶、番茶、ほうじ茶など）、ウーロン茶、紅茶などの茶末、抽出エキス（茶抽出液を含む）などを用いてもよい。茶末又は抽出エキスとは、茶の組織（植物の葉、茎、芽など任意の部分）から種々の方法で得られた粉末、抽出エキス（又は茶抽出液）であり、医薬品添加物として用いられている緑茶末又は抹茶（微粉末）などの市販品を利用することもできる。なお、抽出液や抽出エキスは濃縮又は固形化（例えば、粉末化）されていてもよい。
【００２９】
内服用組成物（又は内服用製剤）において、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量（遊離の化合物換算）は、化合物の種類によって異なるが、例えば、成人１日あたりの投与量として、０．１〜３０００ｍｇ程度、好ましくは１〜２０００ｍｇ程度、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇ程度、特に５０〜１０００ｍｇ程度となるように調整して製剤中の配合量を選択することができる。
【００３０】
式（１）で表される化合物又はその塩の使用量は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、遊離の化合物換算で、０．０００１〜５０重量部程度、好ましくは０．０１〜３０重量部程度（例えば、０．０１〜２５重量部）、さらに好ましくは０．１〜２０重量部程度（例えば、０．１〜１０重量部）、特に１〜１０重量部程度である。
【００３１】
本発明において、中枢性鎮咳剤とは、延髄の咳嗽中枢又は関連高次中枢を抑制することにより、咳反射を阻害あるいは抑制する作用をもつ薬物群であり、例えば、麻薬性鎮咳剤（例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシメテバノール、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）、非麻薬性鎮咳剤（例えば、ホミノベン、オキセラジン、ペントキシベリン、クロペラスチン、デキストロメトルファン、ノスカピン、ジメモルファン、ベンプロベリン、チペピジン、ジブナート、アロクラミド、エプラジノン、カルベタペンタン、イソアミニル、クロフェジアノール、レボプロポキシフェン、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）が挙げられる。これらの中枢性鎮咳剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００３２】
これらの中枢性鎮咳剤のうち、好ましい麻薬性鎮咳剤としては、例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ならびにこれらの薬学上許容される塩などが挙げられ、好ましい非麻薬性鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、ジメモルファン、ノスカピン、ならびにこれらの薬学上許容される塩などが挙げられる。特に好ましい中枢性鎮咳剤のうち、麻薬性鎮咳剤としては、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなどが例示でき、非麻薬性鎮咳剤としては、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、クエン酸ペントキシベリン、フェンジゾ酸クロペラスチン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩などが例示できる。
【００３３】
内服用組成物（又は内服用製剤）中の中枢性鎮咳剤の含有量は、化合物の種類によって異なるが、各中枢性鎮咳剤の投与量は、一般的に、成人１日あたりの投与量として、１〜２００ｍｇ程度、好ましくは１０〜１５０ｍｇ程度である。さらに具体的には、成人１日あたりの投与量として、麻薬性鎮咳剤では、通常、１〜１００ｍｇ程度、好ましくは１〜６０ｍｇ程度、特に好ましくは１０〜６０ｍｇ程度、非麻薬性鎮咳剤では、通常、１〜２００ｍｇ程度、好ましくは１〜１５０ｍｇ程度、特に好ましくは２０〜１２０ｍｇ程度となるように調整して組成物中の含有量を選択できる。
【００３４】
中枢性鎮咳剤の使用量は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、各中枢性鎮咳剤が０．０００１〜５０重量部程度、好ましくは０．００１〜２０重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜１５重量部程度（例えば０．０１〜１０重量部）、特に好ましくは０．１〜５重量部程度である。
【００３５】
本発明の内服用組成物の特色は、式（１）で表される化合物又はその塩と、中枢性鎮咳剤とを組み合わせて用いる点にある。このような組み合わせにより、組成物の鎮咳作用を増強することができる。従って、前記組み合わせにより、咳を速やかに鎮めることができ、ひいては、体力の消耗を防ぎ、安眠を助けることによって、疾病の回復を早めることができる。また、式（１）で表される化合物は、安全性が高いため、内服用組成物の副作用の虞が極めて少ない。
【００３６】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）において、式（１）で表される化合物又はその塩の遊離の化合物としての重量と、中枢性鎮咳剤との重量との配合割合は、剤型や式（１）の化合物若しくは中枢性鎮咳剤の種類などに応じて適宜選択でき、例えば、式（１）で表される化合物又はその塩（遊離の化合物として）と、中枢性鎮咳剤との割合は、式（１）の化合物１重量部に対して、通常、各中枢性鎮咳剤０．０００１〜３０００重量部程度、好ましくは０．００１〜１０００重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜１０００重量部程度、特に０．０５〜５００重量部（例えば、０．１〜１００重量部）程度である。
【００３７】
さらに、本発明では、下記式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と、中枢性鎮咳剤とに加え、気管支拡張剤を組み合わせることにより、組成物の鎮咳作用をさらに高めることができる。気管支拡張剤としては、例えば、α−アドレナリン受容体刺激剤（フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、ノルエピネフリン、メトキサミン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、クロニジン、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）；β−アドレナリン受容体刺激剤（チラミン、エフェドリン、メチルエフェドリン、メチルエフェドリンサッカリネート、アンフェタミン、メタンフェタミン、トリメトキノール、メトキシフェナミン、オルシプレナリン、クロルプレナリン、イソプロテレノール、ドバミン、ドブタミン、イソプレナリン、サルブタモール、テルブタリン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、ツロブテロール、フェノテロール、プロカテロール、ピルブテロール、クレンブテロール、マブテロール、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）；キサンチン誘導体又はその塩（例えば、キサンチン、ジプロフィリン、テオフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ペントキシフィリン、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）；抗コリン剤（ダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミドなどの副交感神経遮断剤；イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピウム、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）などが含まれる。これらの気管支拡張剤は単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００３８】
好ましい気管支拡張剤には、α−アドレナリン受容体刺激剤、β−アドレナリン受容体刺激剤およびキサンチン誘導体が含まれる。具体的には、例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、トリメトキノール、フェニルプロパノールアミン、メトキシフェナミン、ジプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ペントキシフィリン、ならびにこれらの薬学上許容される塩が好適に用いられる。中でも、塩酸メチルエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、ジプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン（無水カフェイン）などが好ましい。
【００３９】
組成物中の気管支拡張剤の含有量は、化合物の種類によって異なるが、各気管支拡張剤の投与量は、一般的に、成人１日あたりの投与量として、１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１〜６００ｍｇ程度、さらに好ましくは１〜３００ｍｇ程度となるように調整して組成物中の含有量を選択できる。具体的には、成人１日あたりの投与量として、αアドレナリン受容体刺激剤及びβアドレナリン受容体刺激剤の含有量は、通常、１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ、特に好ましくは２０〜１５０ｍｇ程度、キサンチン誘導体又はその塩では、通常、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜８００ｍｇ、特に好ましくは１００〜６００ｍｇ程度となるように調整して組成物中の含有量を選択できる。各気管支拡張剤の使用量は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、０．０００１〜１００重量部程度、好ましくは０．００１〜５０重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜２５重量部程度、特に０．１〜２０重量部程度である。
【００４０】
さらに、式（１）で表される化合物又はその塩（遊離の化合物して）と、各気管支拡張剤との重量割合は、前者／後者＝９９／１〜１／９９程度、好ましくは９５／５〜５／９５程度（例えば、９０／１０〜５／９５）、さらに好ましくは８０／２０〜５／９５（例えば、８０／２０〜１０／９０）程度である。
【００４１】
また、中枢性鎮咳剤と気管支拡張剤との割合（重量比）は、例えば、前者／後者＝９９／１〜１／９９程度、好ましくは９５／５〜５／９５（例えば、９０／１０〜５／９５）程度、さらに好ましくは９０／１０〜１０／９０程度（例えば８５／１５〜１０／９０）である。さらに、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の使用量（遊離の化合物として）は、中枢性鎮咳剤と気管支拡張剤との総量１００重量部に対して、０．０００１重量部以上（例えば、０．０００１〜５００重量部程度）、好ましくは０．０１〜３００重量部程度（例えば、０．０１〜２５０重量部）、さらに好ましくは０．０５〜２００重量部程度、特に０．１〜１５０重量部程度（例えば、１〜１５０重量部）であり、通常、０．０５〜２５０重量部程度である。
【００４２】
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩及び中枢性鎮咳剤に加えて、さらに気管支拡張剤を組み合わせた内服用組成物（又は内服用製剤）は、例えば、風邪症状などにおける気管支攣縮を伴う病態を速やかに改善することができる。さらに、このような成分の組合わせにおいても、鎮咳作用を増強することができる。
【００４３】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、前記成分に加えて、他の薬物を含有させてもよい。特に、本発明においては、鎮咳効果が増強できるので、感冒、アレルギー、喘息、肺炎、胸膜炎、咳、去痰の治療や予防などに通常用いられる薬物を組み合わせるのが好ましい。このような薬物として、例えば、去痰剤、解熱鎮痛剤、消炎剤、催眠又は鎮静剤、抗菌剤、消炎酵素、健胃剤、制酸剤、粘膜修復剤、抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤、鎮咳去痰作用を有する生薬、細胞賦活剤、消化剤などが挙げられる。これらの薬物は単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００４４】
去痰剤としては、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸Ｌ−エチルシステイン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、グアイフェネシンなどが挙げられる。
【００４５】
解熱鎮痛剤又は消炎剤としては、サリチル酸誘導体（アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニルなど）、アセトアミノフェン、サザピリン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、サリチルアミド、フェニルブタゾン、インドメタシン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセンなど）、メフェナム酸、フェナセチン、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェンなどが挙げられる。
【００４６】
催眠又は鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素などが挙げられる。抗菌剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。消炎酵素としては、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼなどが挙げられる。
【００４７】
健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；カルニチン、ネオスチグミン、ベタネコール、カルプロニウム、トラゾリン等の副交感神経興奮剤；メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリド等の抗ドーパミン薬；トリメブチン、メントール、グルタミン酸などが挙げられる。
【００４８】
制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、ゲル炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン並びにそれらの薬学的に許容される塩等）、プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール並びにそれらの薬学的に許容される塩等）などが挙げられる。
【００４９】
粘膜修復剤としては、グリチルリチン酸又はその塩、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ソファルコン、Ｌ−グルタミンなどが挙げられる。
【００５０】
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤としては、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、アリメマジン、イソチペンジル、プロメタジン、メキタジン、ジフェニルピラリン、クレマスチン、イプロヘプチン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、ジメチンデン、トリプロリジン、トラニラスト、アゼラスチン、オキサトミド、ケトチフェン、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、テルフェナジン、タザノラスト、ペミロラスト、ならびにこれらの薬学上許容される塩などが挙げられる。
【００５１】
鎮咳去痰作用を有する生薬としては、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、キョウニン、シャゼンジ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、カロニン、ケイヒ、ゴオウ、ゴミン、サイシン、シオン、ジャコウ、シャジン、ショウキョウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チクセツニンジン、チンピ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲなどが挙げられる。
【００５２】
細胞賦活剤としては、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなどのビタミンＡ類、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなどのビタミンＢ類、アスコルビン酸、エリソルビン酸などのビタミンＣ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなどのビタミンＤ類、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体などのビタミンＥ類、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン、メナジオール、納豆抽出物、納豆菌抽出物などのビタミンＫ類、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジンなどのその他のビタミン類またはこれらの薬学上許容される塩など、タウリン、アスパラギン酸またはこれらの薬学上許容される塩などが挙げられる。
【００５３】
消化剤としては、ジアスターゼ、パンクレアチン、ペプシンなどが挙げられる。
【００５４】
これらの薬物の使用量は、通常使用される用量で適宜配合される。また、本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、製剤の剤型に応じて、一般的に添加剤として使用されている任意の成分を添加することができる。添加剤には、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、可溶化剤又は溶解補助剤、崩壊補助剤、保存剤、防腐剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、懸濁化剤、増粘剤、緩衝剤、消泡剤、発泡剤、溶剤、等張化剤、清涼化剤、甘味剤、矯味剤、香料、着香剤、着色剤、吸着剤、湿潤剤、帯電防止剤などが含まれる。
【００５５】
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、砂糖、ショ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、タルク、カオリン、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、システイン、結晶セルロースなどが挙げられる。賦形剤は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、２０〜９９重量部程度、好ましくは３０〜９８重量部程度使用することができる。
【００５６】
滑沢剤としては、例えば、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油、タルクなどが挙げられる。
【００５７】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋化ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００５８】
結合剤としては、例えば、デンプン、α−デンプン、ショ糖、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、結晶セルロース、エチルセルロース、セルロース高分子、アクリル酸系高分子、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルランなどが挙げられる。
【００５９】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、内服用に用いられる組成物（又は製剤）であって、その剤型は特に制限されず、非固形剤（液剤、シロップ剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤など）や固形製剤［散剤、錠剤（素錠、糖衣錠、チュアブル錠、発泡錠、フィルムコーティング錠など）、顆粒剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤など）、細粒剤、グミ剤、丸剤など］などの非固形剤又は固形剤の形態であってもよい。
【００６０】
これらの製剤の製造においては、当該技術分野で慣用の方法をそのまま、又は適宜応用して用いればよい。例えば、錠剤は、当該技術分野で慣用の造粒法（例えば、押し出し造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）、打錠法（例えば、湿式打錠法、直接打錠法など）などを目的に応じて適宜組み合わせて製造できる。また、液剤は、例えば、水（精製水など）や植物油（オリーブ油、大豆油、ごま油、綿実油など）などの基剤および添加剤を用いて、前記成分を溶解又は懸濁させ、当該技術分野で慣用の方法により製造できる。
【００６１】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、高い鎮咳作用を有し、その用途は特に限定されるものではなく、医薬品や医薬部外品に広く利用することができる。好適には、咳症状を伴う各種疾患（風邪症状など）の治療剤又は予防剤に用いることができ、例えば、鎮咳剤、鎮咳去痰剤、総合感冒剤、感冒剤、アレルギー性鼻炎治療剤などの鼻炎治療剤、アレルギー性喘息治療剤などの喘息治療剤、急性肺炎治療剤、胸膜炎治療剤として有用である。
【００６２】
本発明は、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される少なくとも１種と、中枢性鎮咳剤と、必要により気管支拡張剤とを併用することによって、内服用組成物の鎮咳作用を向上させる方法も包含する。本発明の方法は、ヒトの他にも動物（例えば、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ネズミなどのヒト以外の動物）に対しても適用できる。この方法において、前記内服用組成物に関する記述がそのまま援用できる。すなわち、鎮咳作用を向上させる方法において、各成分とその割合は前記の通りであり、各成分は前記内服用組成物に含有させてもよい。前記化合物（１）又はその塩と中枢性鎮咳剤とを組み合わせることにより、実施例で示す咳反射を誘発する試験において、咳反射回数を５５〜１００％、好ましくは６０〜１００％、更に好ましくは６５〜１００％抑制できる。
【００６３】
【発明の効果】
本発明では、式（１）で表される化合物又はその塩と中枢性鎮咳剤とを組み合わせているため、鎮咳作用を向上できる。また、式（１）で表される化合物又はその塩と中枢性鎮咳剤に加えて、さらに気管支拡張剤を組み合わせることにより、鎮咳作用をさらに向上でき、鎮咳作用の高い内服用組成物とすることができる。
【００６４】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６５】
実施例１〜５及び比較例１〜３
表１に記載の割合で各成分を用い、常法に従って製剤（液剤）を調製した。なお、化合物（Ａ）として２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸（太陽化学（株）製）を用いた。
【００６６】
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（体重３５０〜５００ｇ）に、超音波ネブライザー（オムロン（株）製 ＮＥ−Ｕ１７）にて２０％クエン酸水溶液を２０分間吸入させ、咳反射を誘発した。吸入している２０分間に誘発される咳反射の回数を計数し、製剤投与前の咳反射回数とした。これらのモルモットのうち、咳反射回数が１５〜３０回の動物を選択して以下の試験に供した。
【００６７】
上記選抜から５時間後に、６匹を１群として、各モルモットに、比較例又は実施例の各製剤を１５ｍｌ／ｋｇの割合で強制経口投与した。投与１時間後に、同様に２０％クエン酸を吸入させ、吸入開始から２０分間の咳反射回数を計数し、製剤投与後の咳反射回数とした。比較例又は実施例の製剤投与後の咳反射回数と製剤投与前の咳反射回数の差を、投与前の咳反射回数で除して抑制率（％）を算出した。
【００６８】
結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】

【００７０】
表１から明らかなように、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸単独の投与では、鎮咳効果はないことが確認された（比較例１）。それにもかかわらず、リン酸コデイン又はヒベンズ酸チペピジンといった鎮咳作用を有する薬物と共に２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸を配合した場合（実施例１，３）では、リン酸コデイン又はヒベンズ酸チペピジンの本来有する鎮咳作用（比較例２，３）よりも鎮咳作用が増強されていた。従って、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は、中枢性鎮咳剤の鎮咳作用を増強し、製剤の鎮咳作用を向上させることが確認された。また、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸と中枢性鎮咳剤に加えて、さらにカフェインやプロキシフィリンといった気管支拡張剤を配合すると（実施例２，４，５）、さらに鎮咳作用が高い製剤を得られることが確認された。
【００７１】
製造例１
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（５００ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 １ ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン ２５ ｍｇ
キキョウ末 ７０ ｍｇ
キシリトール ２３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １７ ｍｇ
マンニトール １５３．５ｍｇ
アスパルテーム １ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２ ｍｇ
香料 ０．５ｍｇ
合計 ５００ ｍｇ
【００７２】
製造例２
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（９２５ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 １０ ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン ２５ ｍｇ
塩酸トリメトキノール ２ ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ２ ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム ９０ ｍｇ
キシリトール ５００ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ ｍｇ
マンニトール ２６８ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２ ｍｇ
香料 １ ｍｇ
合計 ９２５ ｍｇ
【００７３】
製造例３
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（７１０ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 ０．５ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン ２５ ｍｇ
セネガ末 ５０ ｍｇ
キキョウ末 ７０ ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム ４５ ｍｇ
キシリトール ２８５ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ ｍｇ
マンニトール ２０６ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．８ｍｇ
香料 ０．７ｍｇ
合計 ７１０ ｍｇ
【００７４】
製造例４
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
錠剤（チュアブル錠）：１錠（６００ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 ５０ ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン ２５ ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２５ ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ２ ｍｇ
キキョウ末 ７０ ｍｇ
キシリトール ２３５ ｍｇ
アスパルテーム １ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ｍｇ
マンニトール １６５．３ｍｇ
ｌ−メントール ０．７ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．４ｍｇ
香料 ０．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
合計 ６００ ｍｇ
【００７５】
製造例５
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤を調製した。
錠剤：１錠（４００ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸１００ ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトロファン ２０ ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２５ ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ２ ｍｇ
キシリトール １５０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ｍｇ
マンニトール ８１ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ
合計 ４００ ｍｇ
【００７６】
製造例６
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
錠剤（チュアブル錠）：１錠（４００ｍｇ）当たり
緑茶末 ３０ ｍｇ
［２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸として０．３ｍｇ］
ノスカピン １０ ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン ２５ ｍｇ
キキョウ末 ６６．７ｍｇ
キシリトール １７０ ｍｇ
アスパルテーム １ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ｍｇ
マンニトール ７１．１ｍｇ
銅クロロフィリンナトリウム ０．２ｍｇ
ｌ−メントール １ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．６ｍｇ
香料 ０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ
合計 ４００ ｍｇ
【００７７】
製造例７
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（９２５ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 １０ ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン １０ ｍｇ
アミノフィリン ７０ ｍｇ
無水カフェイン １００ ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ３０ ｍｇ
キシリトール ３００ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ ｍｇ
マンニトール ３７７ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２ ｍｇ
ｌ−メントール １ ｍｇ
合計 ９２５ ｍｇ
【００７８】
製造例８
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。

【００７９】
製造例９
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり６錠を用いる錠剤を調製した。
錠剤：２錠（４００ｍｇ）当たり
緑茶末 ４０ ｍｇ
［２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸として０．５ｍｇ］
塩酸ノスカピン ２０ ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン ２０ ｍｇ
塩酸Ｌ−エチルシステイン １００ ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン ４ ｍｇ
アスパラギン酸カリウム ２０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ｍｇ
結晶セルロース １１４ ｍｇ
マンニトール ６０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ
合計 ４００ ｍｇ
【００８０】
製造例１０
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり６錠を用いる錠剤を調製した。

【００８１】
製造例１１
下記処方に従い、各成分を水に溶解し、加熱殺菌、冷却、無菌濾過後に容器に充填して、成人一日当たり３本を用いる液剤を調製した。
液剤：１本（５０ｍｌ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 ２０ ｍｇ
塩酸ノスカピン １５ ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン １ ｍｇ
アセトアミノフェン １００ ｍｇ
塩酸チアミン ５ ｍｇ
タウリン １００ ｍｇ
アスパラギン酸ナトリウム ７．５ｍｇ
高果糖液糖 ３．５ ｇ
グラニュー糖 ０．６ ｇ
香料 適 量
精製水 適 量
全量 ５０ ｍｌ
【００８２】
製造例１２
下記処方に従い、慣用の方法にてシロップ剤を調製した。シロップ剤は、通常、成人１回につき５ｍｌを１日３〜４回服用するシロップ剤であり、症状によっては１日６回まで服用してもよいが、その場合には、約４時間の間隔をあけて服用する必要がある。
シロップ剤：１本（３０ｍｌ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 ５０ ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトロファン ６０ ｍｇ
無水カフェイン ２００ ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ７５ ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム ２００ ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン １０ ｍｇ
白糖 １３０００ ｍｇ
無水クエン酸 １６．５ｍｇ
高果糖液糖 ５０００ ｍｇ
カラメル ４５５ ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル ２５ ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル １０ ｍｇ
エタノール ２００ ｍｇ
香料 微 量
精製水 適 量
全量 ３０ ｍｌ
【００８３】
製造例１３
下記処方に従い、慣用の方法にてシロップ剤を調製した。シロップ剤は、通常、成人１回につき５ｍｌを１日３〜４回服用するシロップ剤であり、症状によっては１日６回まで服用してもよいが、その場合には、約４時間の間隔をあけて服用する必要がある。
シロップ剤：１本（３０ｍｌ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸 ３０ ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトロファン ６０ ｍｇ
無水カフェイン ２００ ｍｇ
プソイドエフェドリン １２０ ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム １５０ ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ５ ｍｇ
白糖 １３０００ ｍｇ
無水クエン酸 １６．５ｍｇ
高果糖液糖 ５０００ ｍｇ
カラメル ４５５ ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル ３０ ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ５ ｍｇ
エタノール ２００ ｍｇ
香料 微 量
精製水 適 量
全量 ３０ ｍｌ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an internal use composition excellent in antitussive action and a method for improving the antitussive action of the internal use composition.
[0002]
[Prior art]
Cough is caused by cold, allergic rhinitis, allergic asthma, asthma and cough type asthma, pleurisy, nasopharynx, throat, bronchial tree, acute bronchitis, mainly due to upper respiratory tract virus infection This is a symptom associated with such diseases. Cough is a biological defense reflex for removing secretions and foreign substances in the respiratory tract, and has a function of removing secretions from the respiratory tract and releasing secretions through the larynx.
[0003]
The mechanism of coughing is still unclear, but it can be applied to receptors such as mechanical stimulation receptors, bronchiole progression receptors, and J receptors distributed in the pharynx, tracheal bifurcation, bronchial mucosa, and blastocysts. Stimulation is transmitted to the cough center in the medulla and the cough reflex is thought to appear through the intercostal nerve, phrenic nerve, recurrent nerve, and the like. Such cough is also a biological defense reflex, so even if it is not required to block completely, coughing not only disturbs rest and sleep, but it also has several kilocalories of energy for each cough. Consumes energy, which can cause exhaustion of physical strength and delay recovery of disease. Therefore, it is necessary to moderate cough.
[0004]
Central antitussives, which are representative of antitussives used to treat cough, include non-narcotic clofedianol, dextromethorphan, levopropoxyphene, noscapine, narcotic codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, hydrocodone, Hydromorphone, methadone and morphine are known.
[0005]
And as a method of enhancing the antitussive action of these antitussive drugs, a method of blending a calcium antagonist with dihydrocodeine or dextromethorphan (Japanese Patent Laid-Open No. 4-368338), a method of blending acetaminophen with dextromethorphan ( JP-A-5-201861), a method of blending astemizole with dihydrocodeine hydrochloride or noscapine (JP-A-7-188019) and the like have been proposed.
[0006]
However, the above method cannot sufficiently improve the antitussive effect of the central antitussive agent.
[0007]
On the other hand, 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid is an umami component contained in green tea and a kind of mushroom (Aoyagi et al., Hyundai Kagaku, 10, 54-60, 2000), etc. About 1 to 17 mg is contained per 1 g of dried tea leaves.
[0008]
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid has a blood pressure lowering action (Yokogoshi, H. et al. Biosci. Biotech. Biochem. 59: 615-618), a relaxing action (Kari Kobayashi et al., Agricultural Chemistry) 72: 153-157), premenstrual syndrome improving action (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-143508), and obesity suppressing action (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-53568).
[0009]
JP-A-8-73350 discloses a brain function improving agent containing at least 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid, taurine, royal jelly, inositol, nicotinamide, vitamins and anhydrous caffeine. Has been. JP-A-2001-48797 discloses an oral administration agent for treating dementia containing an amino acid composition such as 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid, vitamins, catechins, and caffeine. Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2001-187736 discloses a nourishing tonic containing as an active ingredient a mixed component consisting of caffeine, 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid and arginine.
[0010]
In addition, 2-amino-4- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid has been found as a substance present in brain peptides and bovine organ extracts, and has reported vitamin A-like physiological activity. It is known that it has a moisturizing effect (Japanese Patent Laid-Open No. 11-180846) and a skin-beautifying effect (Japanese Patent Laid-Open No. 11-137212) for preventing and improving wrinkles and tarmi caused by aging of the skin. Yes.
[0011]
However, in any of the above-mentioned documents, 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid or 2-amino-4- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid enhances the antitussive effect. Is not disclosed.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an internal use composition (or internal preparation) having a strong antitussive action and a method for improving the antitussive action in an internal use composition (or internal preparation).
[0013]
Another object of the present invention is to provide a safe composition for internal use (or preparation for internal use) that can reduce side effects and improve antitussive action.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor has found that a combination of a specific compound and a central antitussive can improve the antitussive effect, and further studies have been made to complete the present invention.
[0015]
That is, the present invention is a composition for internal use (excluding oral preparations) containing at least one selected from the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a central antitussive. ), And a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a central antitussive agent, and an internal use composition with improved antitussive activity .
[0016]
[Chemical 3]

[0017]
(In the formula, R represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent)
The compound of formula (1) may be, for example, 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid or 2-amino-4- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid. The central antitussive contained in the composition for internal use is, for example, codeine, dihydrocodeine, hominoben, oxerazine, pentoxyberine, cloperastine, dextromethorphan, noscapine, dimethylmorphane, benprovelin, tipipedin, dibunate, aloclamide, eprazinone, or these It may be a pharmaceutically acceptable salt or the like, and at least one of them can be used. The ratio of the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the central antitussive is, for example, 0.0001 to about each central antitussive for 1 part by weight of the compound of the formula (1). About 3000 parts by weight. The composition for internal use of the present invention may further contain a bronchodilator. Bronchodilators include, for example, ephedrine, methylephedrine, pseudoephedrine, trimethquinol, phenylpropanolamine, methoxyphenamine, diprofylline, theophylline, aminophylline, proxyphylline, caffeine, pentoxyphyllin, orciprenaline, chlorprenalin, isoprotereline. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one of them can be used. The composition for internal use of the present invention comprises antitussive, antitussive expectorant, general cold, cold, rhinitis treatment (allergic rhinitis treatment, etc.), asthma treatment (allergic asthma treatment, etc.), acute pneumonia treatment Or a therapeutic agent for pleurisy.
[0018]
The present invention also includes a method for improving the antitussive action of the composition for internal use by using at least one selected from the compound represented by the formula (1) or a salt thereof and a central antitussive.
[0019]
In the present specification, the composition for internal use includes an internal preparation, and may be simply referred to as the composition for internal use. The preparation for internal use of the present invention means a preparation prepared for internal use to act on pharmacological activity, and is an oral preparation that exerts activity (bactericidal action) in the oral cavity (for example, sore throat due to cold) Such as gargles and oral sprays to improve
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the formula (1), examples of the alkyl group represented by R include C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl group, t-butyl group, and hexyl group._1-10An alkyl group can be illustrated. Preferred alkyl groups are C_1-6An alkyl group (for example, a C1-4 alkyl group), particularly an ethyl group.
[0021]
These alkyl groups may have a substituent. Substituents include, for example, halogen atoms (chlorine, bromine, fluorine atoms, etc.), hydroxyl groups, alkoxy groups (methoxy, ethoxy, butoxy groups, etc.)_1-4Alkoxy groups), aryloxy groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups (C_1-4Alkoxy-carbonyl groups, etc.), aryloxycarbonyl groups, acyl groups (formyl, acetyl, propionyl groups, etc.)_1-4Alkyl-carbonyl groups, arylcarbonyl groups such as benzoyl groups), nitro groups, sulfonic acid groups, alkoxysulfonyl groups (methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, propoxysulfonyl, isopropoxysulfonyl, butoxysulfonyl, isobutoxysulfonyl, s-butoxysulfonyl) , C such as t-butoxysulfonyl group_1-4Alkoxysulfonyl group, etc.), amino group, N-substituted amino group (mono- or di-C)_1-4Alkylamino group, etc.), cyano group and the like. Preferred substituents include sulfonic acid groups and the like.
[0022]
Examples of the alkyl group having a substituent include an alkyl group having a sulfonic acid group (sulfoalkyl group). A sulfoalkyl group is, for example, of the formula —R¹-SO_ThreeH (wherein R¹Represents an alkyl group), and representative sulfoalkyl groups include sulfo-C groups such as 2-sulfoethyl groups._1-10An alkyl group is mentioned.
[0023]
The compound represented by the formula (1) and the later-described central antitussive and bronchodilator can also be used as pharmaceutically acceptable salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include organic acid salts (for example, monocarboxylate (acetate, trifluoroacetate, etc.), polyvalent carboxylate (oxalate, fumarate, maleate, etc.) ), Organic carboxylates such as amino acid salts (eg aspartate); oxycarboxylates such as tartrate, citrate, lactate, gluconate, salicylate, phenolphthaline salt, tannate; methane Sulfonates such as sulfonates, toluenesulfonates, diphenyldisulfonates; phendizoates, hibenzates, theocrates, etc., inorganic acid salts (eg hydrochlorides, hydrobromides, sulfates) , Phosphates, etc.), salts with organic bases (eg trimethylamine salt, triethylamine salt, monoethanolamine salt, triethanolamine salt, pyridine salt) Any tertiary amine salts), inorganic base salts (eg, alkali metal salts such as ammonium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, aluminum salts, etc.) Etc. In addition to these pharmaceutically acceptable salts, these compounds include water adducts (hydrates). In addition, these compounds may be any of an optically active form, a racemic form and the like. That is, the compound may be D-form, L-form, or DL-form.
[0024]
The compound represented by the formula (1) and a salt thereof can be used alone or in combination of two or more.
[0025]
As a representative compound of the compound represented by the formula (1), a compound in which R in the formula (1) is a hydrogen atom, for example, 2-amino-4-carbamoylbutanoic acid; a compound in which R is an alkyl group, For example, 2-amino-4- (N-methylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino-4- (N-propylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino -4- (N-isopropylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino-4- (N-butylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino-4- (N-isobutylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino-4- (N 2-amino-4- (NC) such as -s-butylcarbamoyl) butanoic acid, 2-amino-4- (Nt-butylcarbamoyl) butanoic acid_1-6Alkylcarbamoyl) butanoic acid; compounds wherein R is a sulfoalkyl group, for example 2-amino-4- (N-sulfoC) such as 2-amino-4- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid_1-6Alkylcarbamoyl) butanoic acid and the like.
[0026]
Among these compounds, preferred compounds include 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid in which R in the formula (1) is an ethyl group, and 2-amino-4 in which R is a 2-sulfoethyl group. -[N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid and the like. 2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid is approved as a food additive and is a very safe substance. For example, in an acute toxicity test using mice, there have been no deaths due to oral administration of 2 g / kg, and it has been reported that no abnormalities are observed in general conditions, body weight, and the like. In addition, 2-amino-4- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid has an acute toxicity of LD.₅₀It is shown as> 1 g / kg (rat, po) and is a very safe substance.
[0027]
The compound represented by the formula (1) may be a synthetic product, a natural product, or a commercial product. The synthetic product can be produced from L-glutamic acid by a known or conventional method. For example, as a method for producing 2-amino-4- (N-alkylcarbamoyl) butanoic acid, L-pyrrolidonecarboxylic acid produced by heating L-glutamic acid is converted to a copper salt, and then reacted with anhydrous alkylamine. The manufacturing method etc. which remove copper finally are mentioned. In particular, as a method for producing 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid, a method of biosynthesis by culturing plants or microorganisms, a method of obtaining by organic synthesis reaction (Chem. Pharm. Bull., 19 ( 7) 1301-1307 (1971)), a method obtained by allowing glutaminase to act on a mixture of glutamine and ethylamine (JP-B-7-55154), JP-B-7-55154, JP-A-5-123166 The method of substituting ethylamine in the above with an ethylamine derivative such as ethylamine hydrochloride, the method of reacting pyrrolidone carboxylic acid copper salt and the like in JP-A-9-286727, etc. are known, and any method can be used. Moreover, 2-amino-4- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] butanoic acid can be easily produced according to the method described in Synthesis, April 1992, p353-354, for example. In the formula (1), a compound in which the substituent R is different from the above substituent can be prepared according to the above method.
[0028]
Furthermore, the composition for internal use (or preparation for internal use) of this invention contains the compound (for example, 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid) or its salt represented by the said Formula (1). As long as the plant itself is used, it can be used in any form such as a plant itself, a processed or processed product of the plant (a product obtained by processing such as extraction or purification), and a mixture. For example, since 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid can be obtained by a method of extracting or purifying from a plant, the compound for internal use (or preparation for internal use) of the present invention contains the compound described above. As (1) or a salt thereof, it is also possible to use a purified product or a crude product from a plant or the like (for example, tea or mushroom) containing the compound (1). Examples of the mixture include green tea produced from tea leaves of tea (Thea sinensis L.) (gyokuro tea, sencha, bancha, hojicha, etc.), tea powder such as oolong tea, black tea, extract extract (tea extract solution) May be used). Tea powder or extract is a powder or extract (or tea extract) obtained from tea tissue (any part such as plant leaves, stems, buds, etc.) by various methods and used as a pharmaceutical additive. Commercially available products such as green tea powder or matcha tea (fine powder) can also be used. In addition, the extract and the extract may be concentrated or solidified (for example, powdered).
[0029]
In the composition for internal use (or preparation for internal use), the content of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof (in terms of free compound) varies depending on the kind of the compound, for example, administration per day for an adult. The blending amount in the preparation can be selected by adjusting the amount to be about 0.1 to 3000 mg, preferably about 1 to 2000 mg, more preferably about 10 to 1000 mg, particularly about 50 to 1000 mg.
[0030]
The amount of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof used is about 0.0001 to 50 parts by weight, for example, in terms of a free compound with respect to 100 parts by weight of the composition for internal use (or preparation for internal use). , Preferably about 0.01 to 30 parts by weight (for example, 0.01 to 25 parts by weight), more preferably about 0.1 to 20 parts by weight (for example, 0.1 to 10 parts by weight), particularly 1 to 10 parts. About parts by weight.
[0031]
In the present invention, the central antitussive agent is a group of drugs having an action of inhibiting or suppressing the cough reflex by suppressing the cough center of the medulla or related higher centers, for example, a narcotic antitussive agent (for example, codeine, Dihydrocodeine, hydrocodone, hydromorphone, methadone, morphine, oxymethebanol, and pharmaceutically acceptable salts thereof), non-narcotic antitussives (eg, hominoben, oxerazine, pentoxyberine, cloperastine, dextromethorphan, noscapine, dimemorphan) , Benproberin, tipepidine, dibutate, aloclamide, eprazinone, carbetapentane, isoaminyl, clofedanol, levopropoxyphene, and pharmaceutically acceptable salts thereof. These central antitussives can be used alone or in combination of two or more.
[0032]
Of these central antitussives, preferred narcotic antitussives include, for example, codeine, dihydrocodeine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and preferred non-narcotic antitussives include, for example, aloclamide, cloperastine, pen Toxiverine, tipipedin, dibunate, dextromethorphan, dimemorphan, noscapine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Among particularly preferred central antitussive agents, examples of narcotic antitussive agents include codeine phosphate and dihydrocodeine phosphate, and nonnarcotic antitussive agents include aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, tipepidine hibenzate, dextromethorphan hydrobromide Noscapine, noscapine hydrochloride, pentoxyberine citrate, cloperastine fendizoate, dextromethorphan phenolphthalein salt and the like.
[0033]
The content of the central antitussive in the composition for internal use (or preparation for internal use) varies depending on the type of the compound, but the dose of each central antitussive is generally 1 About 200 mg, preferably about 10 to 150 mg. More specifically, the daily dose for an adult is usually about 1 to 100 mg, preferably about 1 to 60 mg, particularly preferably about 10 to 60 mg for a narcotic antitussive, and usually about 10 to 60 mg for a non-narcotic antitussive. The content in the composition can be selected by adjusting to about 1 to 200 mg, preferably about 1 to 150 mg, particularly preferably about 20 to 120 mg.
[0034]
The amount of the central antitussive used is, for example, about 0.0001 to 50 parts by weight, preferably 0.001 to 20 parts by weight of each central antitussive for 100 parts by weight of the composition for internal use (or preparation for internal use). More preferably, it is about 0.01-15 weight part (for example, 0.01-10 weight part), Most preferably, it is about 0.1-5 weight part.
[0035]
The feature of the composition for internal use of this invention exists in the point used combining the compound or its salt represented by Formula (1), and a central antitussive. Such a combination can enhance the antitussive effect of the composition. Therefore, the combination can quickly reduce coughing, and thus, the recovery of the disease can be accelerated by preventing exhaustion of physical strength and helping to sleep well. Moreover, since the compound represented by Formula (1) has high safety | security, there is very little possibility of the side effect of an internal use composition.
[0036]
In the composition for internal use (or preparation for internal use) of the present invention, the compounding ratio of the weight of the compound represented by formula (1) or a salt thereof as a free compound and the weight of the central antitussive is Or a compound of the formula (1) or a central antitussive, etc., for example, the ratio of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof (as a free compound) and the central antitussive is The central antitussive is usually about 0.0001 to 3000 parts by weight, preferably about 0.001 to 1000 parts by weight, and more preferably 0.01 to 1000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound of the formula (1). About 0.05 to 500 parts by weight (for example, 0.1 to 100 parts by weight).
[0037]
Furthermore, in the present invention, the antitussive action of the composition is further enhanced by combining a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a central antitussive and a bronchodilator. Can do. Examples of bronchodilators include α-adrenergic receptor stimulators (phenylpropanolamine, pseudoephedrine, phenylephrine, norepinephrine, methoxamine, naphazoline, xylometazoline, clonidine, and pharmaceutically acceptable salts thereof); β-adrenergic receptor Body stimulants (tyramine, ephedrine, methylephedrine, methylephedrine saccharinate, amphetamine, methamphetamine, trimethquinol, methoxyphenamine, orciprenaline, chlorprenalin, isoproterenol, dobamine, dobutamine, isoprenaline, salbutamol, terbutaline, hexoprenaline , Formoterol, tulobuterol, fenoterol, procaterol, pyrbuterol, clenbuterol, ma Buterol, and pharmaceutically acceptable salts thereof); xanthine derivatives or salts thereof (for example, xanthine, diprofilin, theophylline, theobromine, aminophylline, proxyphylline, caffeine, pentoxifylline, and pharmaceutically acceptable salts thereof) Anticholinergic agents (datsura extract, belladonna alkaloids, belladonna total alkaloids, belladonna extract, funnel extract, isopropamide iodide, etc .; ipratropium, furtropium, oxitropium, and pharmaceutically acceptable salts thereof Etc.). These bronchodilators can be used alone or in combination of two or more.
[0038]
Preferred bronchodilators include α-adrenergic receptor stimulants, β-adrenergic receptor stimulants and xanthine derivatives. Specifically, for example, ephedrine, methylephedrine, pseudoephedrine, trimethquinol, phenylpropanolamine, methoxyphenamine, diprofylline, theophylline, aminophylline, proxyphylline, caffeine, pentoxyphyllin, and pharmaceutically acceptable thereof. A salt is preferably used. Among them, methylephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, pseudoephedrine hydrochloride, trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, diprofylline, theophylline, aminophylline, proxyphyrin, sodium caffeine benzoate, caffeine (anhydrous caffeine), etc. Is preferred.
[0039]
The content of the bronchodilator in the composition varies depending on the type of compound, but the dose of each bronchodilator is generally about 1 to 1000 mg, preferably 1 to 1 as an adult daily dose. The content in the composition can be selected by adjusting to about 600 mg, more preferably about 1 to 300 mg. Specifically, as the dose per day for an adult, the content of α-adrenergic receptor stimulator and β-adrenergic receptor stimulator is usually 1 to 300 mg, preferably 1 to 200 mg, particularly preferably 20 to 150 mg. The amount of xanthine derivative or a salt thereof is usually adjusted to 1 to 1000 mg, preferably 50 to 800 mg, particularly preferably about 100 to 600 mg, and the content in the composition can be selected. The amount of each bronchodilator used is, for example, about 0.0001 to 100 parts by weight, preferably about 0.001 to 50 parts by weight, more preferably 100 parts by weight of the composition for internal use (or preparation for internal use). Is about 0.01 to 25 parts by weight, particularly about 0.1 to 20 parts by weight.
[0040]
Furthermore, the weight ratio of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof (as a free compound) and each bronchodilator is about the former / the latter = 99/1 to 1/99, preferably 95 / It is about 5 to 5/95 (for example, 90/10 to 5/95), more preferably about 80/20 to 5/95 (for example, 80/20 to 10/90).
[0041]
The ratio (weight ratio) between the central antitussive and bronchodilator is, for example, the former / the latter = about 99/1 to 1/99, preferably 95/5 to 5/95 (for example, 90/10 to 5). / 95), more preferably about 90/10 to 10/90 (for example, 85/15 to 10/90). Further, the amount of the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (as a free compound) is 0.0001 with respect to 100 parts by weight of the total amount of the central antitussive and bronchodilator. Parts by weight or more (for example, about 0.0001 to 500 parts by weight), preferably about 0.01 to 300 parts by weight (for example, 0.01 to 250 parts by weight), more preferably about 0.05 to 200 parts by weight, Particularly, it is about 0.1 to 150 parts by weight (for example, 1 to 150 parts by weight), and usually about 0.05 to 250 parts by weight.
[0042]
In addition to the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a central antitussive, a composition for internal use (or preparation for internal use) further combined with a bronchodilator, for example, in cold symptoms The pathological condition accompanied by bronchospasm can be promptly improved. Furthermore, the antitussive action can be enhanced even in such a combination of components.
[0043]
The composition for internal use (or preparation for internal use) of the present invention may contain other drugs in addition to the above components. In particular, in the present invention, since the antitussive effect can be enhanced, it is preferable to combine drugs usually used for the treatment or prevention of cold, allergy, asthma, pneumonia, pleurisy, cough, expectoration and the like. Examples of such drugs include expectorants, antipyretic analgesics, anti-inflammatory agents, hypnotics or sedatives, antibacterial agents, anti-inflammatory enzymes, gastric agents, antacids, mucosal repair agents, antihistamines or antiallergic agents, and antitussive expectorant action Herbal medicine, cell activator, digestive agent and the like can be mentioned. These drugs can be used alone or in combination of two or more.
[0044]
Examples of expectorants include potassium guaiacol sulfonate, L-ethylcysteine hydrochloride, potassium cresol sulfonate, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, and guaifenesin.
[0045]
Antipyretic analgesics or anti-inflammatory agents include salicylic acid derivatives (aspirin, aspirin aluminum, methyl salicylate, phenyl salicylate, etc.), acetaminophen, sazapyrine, ethenamide, isopropylantipyrine, salicylamide, phenylbutazone, indomethacin, propionic acid derivatives (ibuprofen). , Naproxen, etc.), mefenamic acid, phenacetin, diclofenac sodium, pranoprofen and the like.
[0046]
Examples of the hypnotic or sedative include bromvalerylurea and allyl isopropyl acetyl urea. Antibacterial agents include cetylpyridinium chloride, decalinium chloride, chlorhexidine hydrochloride and the like. Anti-inflammatory enzymes include lysozyme chloride, bromelain, serrapeptase, semi-alkaline proteinase and the like.
[0047]
Examples of stomachic agents include, for example, aniseed fruit, aloe, musk, depressant, glaze, life-grass, yellow rice, jaundice, yellow chain, processed oak, gadget, kakko, kina, homika, shokyo, columnus root, psoriasis , Rice husk, coconut, cinnamon, gentian, kojin, koh pak, wu cucumber, pepper, colombo, kondurango, yam, yamana, shisoko, sand, ginger, shrimp, green peel, stone root, centaurium grass, assembly, cocoon, Soha, Daigoka, Daihuang, Bamboo Ginseng, Clove, Chen, Chilli, Spruce, Animal Gall, Nigaki, Nikuzuku, Ginseng, Light Pack, Hihatsu, White Birch, Hop, Homika Extract, Sleeping Leaves, Mika, Michichi, Ryobi, Herb, Kujin, Gobaishi, Hawthorn, Japanese bay mackerel, Red bud, Asenyaku, Ubai, Ketsumeishi, Genokosho, etc .; Carnitine, Neostigmine, Bethanechol, Carpronium, Tomato Parasympathetic stimulants such as gelsolin; metoclopramide, domperidone, antidopaminergic drugs such as sulpiride; trimebutine, menthol, and glutamic acid.
[0048]
Antacids include dry aluminum hydroxide gel, magnesium aluminate silicate, hydrotalcite, magnesium hydroxide, gel sodium bicarbonate, magnesium carbonate, precipitated magnesium carbonate, magnesium metasilicate aluminate, dihydroxyaluminum aminoacetate, funnel Extract, Histamine H₂Receptor antagonists (cimetidine, ranitidine, famotidine, loxatidine, nizatidine and their pharmaceutically acceptable salts), proton pump inhibitors (lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, leminoprazole, esomeprazole and the like) And pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0049]
Examples of mucosal repairing agents include glycyrrhizic acid or its salt, licorice or its extract, sucrose sulfate aluminum salt (sucralfate), sodium azulenesulfonate, aldioxa, aldioxa / magnesium aluminate metasilicate, sofalcone, L-glutamine, etc. Is mentioned.
[0050]
Examples of antihistamines or antiallergic agents include diphenhydramine, carbinoxamine, chlorpheniramine, alimemazine, isothipentyl, promethazine, mequitazine, diphenylpyralin, clemastine, iproheptin, homochlorcyclidine, cyproheptadine, diphenylpyralin, dimethidene, triprolyzine, tranilastine, Examples thereof include oxatomide, ketotifen, amlexanox, repirinast, ibudilast, terfenadine, tazanolast, pemirolast, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0051]
Herbal medicines that have an antitussive expectorant action include mao, nantenjitsu, sabahi, onji, licorice, kyoukyo, kyounin, shazenji, shazenso, sekizan, senega, tokon, baimo, asenyaku, fennel, oxon, caronin, caihi, gooh, gomin, saishin , Zion, musk, shajin, ginger, sohakuhi, yoyo, chiketsu carrot, chimpi, carrot, bacmond, hanger and the like.
[0052]
Cell activators include vitamins such as retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene, thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, prosultiamine, ben Fotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, cyanocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folic acid, tetrahydrofolate, dihydrofolate, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothene Vitamin B such as acid, panthenol, biotin, choline and inositol, vitamin C such as ascorbic acid and erythorbic acid, Vitamin Ds such as calciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotachysterol, tocopherol and its derivatives, vitamin E such as ubiquinone derivatives, phytonadione, menaquinone, menadione, menadiol, natto extract Vitamin K such as natto extract, carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and other vitamins or pharmaceutically acceptable salts thereof such as taurine, aspartic acid Or these pharmacologically acceptable salts etc. are mentioned.
[0053]
Examples of the digestive agent include diastase, pancreatin, pepsin and the like.
[0054]
The amount of these drugs to be used is appropriately blended at a commonly used dose. Moreover, the composition for internal use (or preparation for internal use) of this invention can add the arbitrary components generally used as an additive according to the dosage form of a formulation. Additives include, for example, excipients, lubricants, disintegrants, binders, coating agents, solubilizers or solubilizers, disintegration aids, preservatives, preservatives, stabilizers, pH adjusters, Suspending agent, thickening agent, buffering agent, antifoaming agent, foaming agent, solvent, tonicity agent, refreshing agent, sweetening agent, flavoring agent, fragrance, flavoring agent, coloring agent, adsorbent, wetting agent , Antistatic agents and the like are included.
[0055]
Examples of excipients include corn starch, potato starch, sugar, sucrose, lactose, mannitol, sorbitol, erythritol, talc, kaolin, calcium sulfate, magnesium carbonate, calcium carbonate, light anhydrous silicic acid, cysteine, and crystalline cellulose. Is mentioned. The excipient can be used, for example, about 20 to 99 parts by weight, preferably about 30 to 98 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the composition for internal use (or preparation for internal use).
[0056]
Examples of the lubricant include waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol, hydrogenated castor oil, talc and the like.
[0057]
Examples of the disintegrant include starch, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone. .
[0058]
Examples of the binder include starch, α-starch, sucrose, dextrin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, crystalline cellulose, ethylcellulose, and cellulose. Examples thereof include polymers, acrylic acid polymers, gum arabic, polyvinyl alcohol, macrogol, and pullulan.
[0059]
The composition for internal use (or preparation for internal use) of the present invention is a composition (or preparation) used for internal use, and its dosage form is not particularly limited, and is a non-solid preparation (solution, syrup, limonade) , Elixirs, suspensions, emulsions, etc.) and solid preparations [powder, tablets (plain tablets, dragees, chewable tablets, effervescent tablets, film-coated tablets, etc.), granules, capsules (hard capsules, soft capsules, etc.) ), Fine granules, gummi, pills, etc.], etc.
[0060]
In the production of these preparations, a method commonly used in the technical field may be used as it is or by appropriately applying it. For example, tablets are prepared by granulation methods commonly used in the art (for example, extrusion granulation method, pulverization granulation method, dry compaction granulation method, fluidized bed granulation method, rolling granulation method, high-speed stirring granulation method). Etc.), a tableting method (for example, a wet tableting method, a direct tableting method, etc.) and the like can be appropriately combined depending on the purpose. In addition, for example, a liquid preparation is prepared by dissolving or suspending the above-described components using a base and additives such as water (purified water, etc.) and vegetable oil (olive oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, etc.). It can be produced by a conventional method.
[0061]
The composition for internal use (or preparation for internal use) of the present invention has a high antitussive action, and its use is not particularly limited, and can be widely used for drugs and quasi drugs. Preferably, it can be used as a therapeutic agent or preventive agent for various diseases accompanied by cough symptoms (such as cold symptoms), for example, rhinitis such as antitussives, antitussive expectorants, general cold agents, cold agents, allergic rhinitis therapeutic agents, etc. It is useful as a therapeutic agent, an asthma therapeutic agent such as an allergic asthma therapeutic agent, an acute pneumonia therapeutic agent, or a pleurisy therapeutic agent.
[0062]
The present invention provides a composition for internal use by combining at least one selected from the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a central antitussive, and, if necessary, a bronchodilator. The method of improving the antitussive action of a thing is also included. The method of the present invention can be applied not only to humans but also to animals (for example, non-human animals such as monkeys, dogs, cats, cows, horses, mice, etc.). In this method, the description about the composition for internal use can be used as it is. That is, in the method for improving the antitussive action, each component and the ratio thereof are as described above, and each component may be contained in the composition for internal use. In the test for inducing the cough reflex shown in the examples by combining the compound (1) or a salt thereof and a central antitussive, the number of cough reflexes is 55 to 100%, preferably 60 to 100%, more preferably 65. -100% can be suppressed
[0063]
【The invention's effect】
In the present invention, since the compound represented by the formula (1) or a salt thereof and a central antitussive are combined, the antitussive action can be improved. Moreover, in addition to the compound represented by the formula (1) or a salt thereof and a central antitussive, in addition to a bronchodilator, the antitussive action can be further improved, and an internal composition having a high antitussive action can be obtained. it can.
[0064]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0065]
Examples 1-5 and Comparative Examples 1-3
Using each component in the ratio described in Table 1, a preparation (solution) was prepared according to a conventional method. As compound (A), 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid (manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.) was used.
[0066]
A Hartley male guinea pig (weight 350-500 g) was inhaled with a 20% aqueous citric acid solution with an ultrasonic nebulizer (NE-U17 manufactured by OMRON Corporation) for 20 minutes to induce cough reflex. The number of cough reflexes induced during 20 minutes of inhalation was counted and used as the number of cough reflexes before administration of the preparation. Among these guinea pigs, animals with 15-30 cough reflexes were selected for the following test.
[0067]
Five hours after the selection, 6 mice were grouped and each guinea pig was forcibly orally administered each preparation of Comparative Example or Example at a rate of 15 ml / kg. One hour after administration, 20% citric acid was similarly inhaled, and the number of cough reflexes for 20 minutes from the start of inhalation was counted to obtain the number of cough reflexes after administration of the preparation. The difference (%) was calculated by dividing the difference between the number of cough reflexes after administration of the preparation of the comparative example or the example and the number of cough reflexes before administration of the preparation by the number of cough reflexes before administration.
[0068]
The results are shown in Table 1.
[0069]
[Table 1]

[0070]
As is apparent from Table 1, it was confirmed that administration of 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid alone had no antitussive effect (Comparative Example 1). Nevertheless, when 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid is combined with a drug having an antitussive action such as codeine phosphate or tipepidine hibenzate (Examples 1 and 3), codeine phosphate or The antitussive action was enhanced more than the antitussive action (Comparative Examples 2 and 3) inherent to tipipedin hibenzate. Accordingly, it was confirmed that 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid enhances the antitussive effect of the central antitussive agent and improves the antitussive effect of the preparation. Further, in addition to 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid and a central antitussive agent, when a bronchodilator such as caffeine or proxyphylline is further added (Examples 2, 4, and 5), the antitussive effect is further increased. It was confirmed that a high formulation can be obtained.
[0071]
Production Example 1
In accordance with the following prescription, a granule using 3 capsules per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”.
Granule: 1 packet (500mg)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 1 mg
Tipepidine hibenzate 25 mg
Oyster powder 70 mg
Xylitol 230 mg
Hydroxypropylcellulose 17 mg
Mannitol 153.5mg
Aspartame 1 mg
Light anhydrous silicic acid 2 mg
Fragrance 0.5mg
Total 500 mg
[0072]
Production Example 2
In accordance with the following prescription, a granule using 3 capsules per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”.
Per granule: 1 packet (925 mg)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 10 mg
Tipepidine hibenzate 25 mg
Trimetquinol hydrochloride 2 mg
d-Chlorpheniramine maleate 2 mg
Potassium guaiacol sulfonate 90 mg
Xylitol 500 mg
Hydroxypropylcellulose 25 mg
Mannitol 268 mg
Light anhydrous silicic acid 2 mg
Fragrance 1 mg
Total 925 mg
[0073]
Production Example 3
In accordance with the following prescription, a granule using 3 capsules per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”.
Per granule: 1 packet (710 mg)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 0.5 mg
Tipepidine hibenzate 25 mg
Senega powder 50 mg
Oyster powder 70 mg
Potassium guaiacol sulfonate 45 mg
Xylitol 285 mg
Hydroxypropylcellulose 25 mg
Mannitol 206 mg
Light anhydrous silicic acid 2.8mg
Fragrance 0.7mg
Total 710 mg
[0074]
Production Example 4
According to the following prescription, a tablet (chewable tablet) using 3 tablets per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Tablets”.
Tablet (chewable tablet): per 1 tablet (600mg)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 50 mg
Tipepidine hibenzate 25 mg
dl-Methylephedrine hydrochloride 25 mg
d-Chlorpheniramine maleate 2 mg
Oyster powder 70 mg
Xylitol 235 mg
Aspartame 1 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
Mannitol 165.3mg
l-Menthol 0.7mg
Light anhydrous silicic acid 2.4mg
Fragrance 0.6mg
Magnesium stearate 3 mg
Total 600 mg
[0075]
Production Example 5
In accordance with the following prescription, a tablet using 3 tablets per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Tablets”.
Per tablet (400 mg)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 100 mg
Dextrometrophan hydrobromide 20 mg
dl-Methylephedrine hydrochloride 25 mg
d-Chlorpheniramine maleate 2 mg
Xylitol 150 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
Mannitol 81 mg
Magnesium stearate 2 mg
Total 400 mg
[0076]
Production Example 6
According to the following prescription, a tablet (chewable tablet) using 3 tablets per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Tablets”.
Tablet (chewable tablet): per 1 tablet (400mg)
Green tea powder 30 mg
[0.3 mg as 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid]
Noscapine 10 mg
Tipepidine hibenzate 25 mg
Pepper powder 66.7mg
Xylitol 170 mg
Aspartame 1 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
Mannitol 71.1mg
Copper chlorophyllin sodium 0.2mg
l-Menthol 1 mg
Light anhydrous silicic acid 2.6mg
Fragrance 0.4mg
Magnesium stearate 2 mg
Total 400 mg
[0077]
Production Example 7
In accordance with the following prescription, a granule using 3 capsules per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”.
Per granule: 1 packet (925 mg)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 10 mg
Dihydrocodeine phosphate 10 mg
Aminophylline 70 mg
Anhydrous caffeine 100 mg
Diphenhydramine hydrochloride 30 mg
Xylitol 300 mg
Hydroxypropylcellulose 25 mg
Mannitol 377 mg
Light anhydrous silicic acid 2 mg
l-Menthol 1 mg
Total 925 mg
[0078]
Production Example 8
In accordance with the following prescription, a granule using 3 capsules per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”.

[0079]
Production Example 9
In accordance with the following prescription, a tablet using 6 tablets per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Tablets”.
Tablet: per 2 tablets (400mg)
Green tea powder 40 mg
[0.5 mg as 2-amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid]
Noscapine hydrochloride 20 mg
Dextromethorphan hydrobromide 20 mg
L-ethylcysteine hydrochloride 100 mg
Bromohexine hydrochloride 4 mg
Potassium aspartate 20 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
Crystalline cellulose 114 mg
Mannitol 60 mg
Magnesium stearate 2 mg
Total 400 mg
[0080]
Production Example 10
In accordance with the following prescription, a tablet using 6 tablets per day for an adult was prepared according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Tablets”.

[0081]
Production Example 11
In accordance with the following formulation, each component was dissolved in water, filled in a container after heat sterilization, cooling, and aseptic filtration to prepare a liquid preparation using 3 bottles per adult day.
Liquid: per 1 bottle (50 ml)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 20 mg
Noscapine hydrochloride 15 mg
d-Chlorpheniramine maleate 1 mg
Acetaminophen 100 mg
Thiamine hydrochloride 5 mg
Taurine 100 mg
Sodium aspartate 7.5mg
High fructose liquid sugar 3.5 g
Granulated sugar 0.6 g
Perfume appropriate amount
Purified water
Total volume 50 ml
[0082]
Production Example 12
A syrup was prepared by a conventional method according to the following formulation. The syrup is a syrup usually taken 5 ml per adult 3 to 4 times a day. Depending on the symptoms, it may be taken up to 6 times a day. It is necessary to take it with a gap.
Syrup: 1 bottle (30ml)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 50 mg
Dextrometrofan hydrobromide 60 mg
Anhydrous caffeine 200 mg
dl-methylephedrine hydrochloride 75 mg
Potassium guaiacol sulfonate 200 mg
d-Chlorpheniramine maleate 10 mg
Sucrose 13000 mg
Citric anhydride 16.5mg
High fructose liquid sugar 5000 mg
Caramel 455 mg
Methyl paraoxybenzoate 25 mg
Propyl paraoxybenzoate 10 mg
Ethanol 200 mg
Fragrance
Purified water
Total volume 30 ml
[0083]
Production Example 13
A syrup was prepared by a conventional method according to the following formulation. The syrup is a syrup usually taken 5 ml per adult 3 to 4 times a day. Depending on the symptoms, it may be taken up to 6 times a day. It is necessary to take it with a gap.
Syrup: 1 bottle (30ml)
2-Amino-4- (N-ethylcarbamoyl) butanoic acid 30 mg
Dextrometrofan hydrobromide 60 mg
Anhydrous caffeine 200 mg
Pseudoephedrine 120 mg
Potassium guaiacol sulfonate 150 mg
d-Chlorpheniramine maleate 5 mg
Sucrose 13000 mg
Citric anhydride 16.5mg
High fructose liquid sugar 5000 mg
Caramel 455 mg
Methyl paraoxybenzoate 30 mg
Propyl paraoxybenzoate 5 mg
Ethanol 200 mg
Fragrance
Purified water
Total volume 30 ml

Claims (4)

At least one 2-Amino-4-(N-ethylcarbamoyl) butanoic acid or selected and acceptable salts thereof pharmaceutically, codeine, dihydrocodeine, dextromethorphan, and tipepidine or from their pharmaceutically acceptable salts among dosage antitussive compositions containing and central antitussives (excluding oral formulation). And 2-amino-4-(N-ethylcarbamoyl) butanoic acid, the proportion of the central antitussive is, relative to 1 part by weight of 2-amino-4-(N-ethylcarbamoyl) butanoic acid, the central antitussives 0 .0001～3000 inner dose antitussive composition of claim 1 Symbol placement parts by weight. Furthermore, xanthine, diprophylline, theophylline, theobromine, aminophylline, proxy Villingen, caffeine, and pentoxifylline or claim 1 or 2 containing at least one bronchodilator selected from those pharmaceutically acceptable salts The antitussive composition for internal use as described. The antitussive composition for internal use according to any one of claims 1 to 3 , which is an antitussive agent, an antitussive expectorant, a general cold agent, a cold agent, an allergic rhinitis agent, an asthma agent, an acute pneumonia agent or a pleurisy agent.