JP4396357B2 - ２級アルコール類の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品や生理活性物質、あるいは液晶等の機能性材料の合成中間体として有用である２級アルコールの新規製造法に関する。

光学活性な医薬品およびその中間体について、一般に高い化学純度でかつ高い光学純度であることが求められている。従って、２級アルコールの光学活性体を高い化学純度でかつ高い光学純度で製造する方法の確立が重要な課題である。
光学活性２級アルコールの製造法の一つとして、パラジウム触媒を用いた光学活性１,２−エポキシドの水素化反応による方法がある。この方法の問題点は、目的の２級アルコールのみならず、位置異性体である１級アルコールが生成することにあり、これまでに１級アルコールの生成を抑制するために様々な研究がなされてきた。例えば、
(a) 触媒量の水酸化ナトリウムを添加する方法（非特許文献１）、
(b) ギ酸アンモニウム共存下で行う方法（非特許文献２）、
(c) パラジウム−エチレンジアミン錯体を触媒として用いる方法（非特許文献３）、
(d) ボラン−tert−ブチルアミン錯体共存下で行う方法（非特許文献４）
などが公知である。

Lisa M．SCHULTZE等著，テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），39巻，ｐ1853-1856 (1998) Peter S．DRAGOVICH等著，ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J．Org．Chem.），60巻，ｐ4922−4924（1995） Hironao SAJIKI等著，ケミカル コミュニケーション（Chem. Commun.)，ｐ1041-1042（1999） Michel COUTURIER等著，テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.)，42巻，ｐ2763-2766（2001）

上記の製造方法（a）の場合、１級アルコールの生成を抑制することはできるが、反応中に相当するケトン類が生成する。このケトン類は目的の２級アルコールと近い沸点を有するものが多く、蒸留等の一般的に用いられている単離方法では精製が困難である。製造方法（b）の場合は過剰量のギ酸アンモニウムを要し、製造方法（c）および（d）については、それぞれのアミン錯体を予め調製する必要がある。従って上記方法により工業的に製造するのは問題点が多い。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、パラジウム触媒存在下で１,２−エポキシ誘導体を水素化し、２級アルコール類を製造する際に、少量のアミン類を添加するだけで、１級アルコールのみならず相当するアルカン類やケトン類の副生物の生成を抑制し、温和な条件下で所望の２級アルコールを高化学純度で、そして高光学純度で得ることに成功し、本発明を完成するに至った。

本発明は、下記式

（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、アルデヒド基もしくはケト基を有しない有機基または水素原子を意味する。ただし、共に水素原子である場合を除く。）
で表されるエポキシド誘導体を貴金属触媒存在下で水素化し、下記式の２級アルコール類を製造する際に、１級または２級アミン類を添加することを特徴とする下記式

（式中、Ｒ¹およびＲ²は前掲と同じ。ただし、Ｒ¹は水素原子ではない。）
、または

（式中、Ｒ¹およびＲ²は前掲と同じ。ただし、Ｒ²は水素原子ではない。）
で表される２級アルコール類の製造法に関する。

本発明は、好ましくは下記式

（式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは同一または異なって、水素原子、不飽和結合を有していてもよい炭素数１−１０のアルキル基、ハロゲン置換炭素数１−１０のアルキル基、不飽和結合を有していてもよい炭素数３−１０の環状アルキル基、芳香族基、アラルキル基、ヒドロキシ置換炭素数１−１０のアルキル基、炭素数１−１０のアルキルオキシ置換炭素数１−１０のアルキル基、フリル置換炭素数１−１０のアルキル基、またはアリールオキシ置換炭素数１−１０のアルキル基を表す。ただし、共に水素原子である場合を除く。）
で表されるエポキシド誘導体を貴金属触媒存在下で水素化し、下記式の２級アルコール類を製造するに際に、１級または２級アミン類を添加することを特徴とする下記式

（式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは前掲と同じ。ただし、Ｒ^1aは水素原子ではない。）
、または

（式中、Ｒ^1a、Ｒ^2aは前掲と同じ。ただし、Ｒ^2aは水素原子ではない。）
で表される２級アルコール類の製造法に関する。
本発明によれば、エポキシド誘導体（１）または（１a）を光学活性体の形で用いると、目的の２級アルコール類もラセミ化することなく高純度の光学活性体で得ることができる。

副生物のケトン体を抑制する原理は、反応中に１級または２級アミン類を添加して、副生するケトン類を化学的・物理的性質の異なるアミン類に変換することにある。これによって目的物の精製工程が容易になり、医薬品製造等で求められる、より高純度の２級アルコール類を得ることが可能になった。
パラジウムや白金などの貴金属触媒存在下でのケトン類の還元アミノ化は公知の技術であるが、この反応をエポキシ誘導体の水素化と共存させることにより、より高純度の２級アルコール類が得られる本発明は、従来報告されたことのない新しい知見である。

本発明で用いられるエポキシド誘導体（１）または（１a）は、市販品を用いるか、入手が困難である場合は、ハロヒドリン誘導体の閉環反応やオレフィン誘導体の酸化反応などにより得ることができる。
式（１）における置換基Ｒ¹およびＲ²は、それらの基中にアルデヒド基またはケト基などの本反応を阻害する基を有する基あるいは本反応で影響を受ける基を除き、かつ反応生成物として２級アルコール類を生成しうる基である限り、特に限定されず、互いに同一もしくは異なっていてもよい。そして、式（１a）における、好ましい置換基Ｒ^1aおよびＲ^2aの具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基、アリル基、３−ブテニル基、５−ヘキセニル基などの不飽和結合を有していてもよい炭素数１−１０のアルキル基；モノクロロメチル基などのハロゲン置換炭素数１−１０のアルキル基；シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基などの不飽和結合を有していてもよい炭素数３−１０の環状アルキル基；フェニル基、ナフチル基などの芳香族基；ベンジル基、フェネチル基、シンナミル基などのアラルキル基；ヒドロキシメチル基などのヒドロキシ置換炭素数１−１０のアルキル基；メトキシメチル基などの炭素数１−１０のアルキルオキシ置換炭素数１−１０のアルキル基；フルフリルなどのフリル置換炭素数１−１０のアルキル基；あるいはフェノキシメチル基などのアリールオキシ置換炭素数１−１０のアルキル基を表す。より好ましくは、Ｒ^1aが炭素数１−１０の直鎖または分枝鎖アルキル基または芳香族基であり、Ｒ^2aが水素原子である。さらに、特に好ましい式（１a）の化合物は１,２−エポキシブタン、１,２−エポキシペンタン、１,２−エポキシヘキサンおよび１,２−エポキシオクタンである。

本発明で用いられるアミン類は、副生するケトン類を還元アミノ化することができるものであれば特に限定されず、メチルアミン、エチルアミン、アリルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミン、またはエチレンジアミンなどの１級アミン類、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの２級アミン類が挙げられる。アミン類の使用量は、理論的には副生するケトン類と当量でよいが、エポキシド誘導体（１）または（１a）に対して０.０１〜１当量が適量である。
本発明で用いられる貴金属触媒とは、パラジウムや白金などの貴金属を炭素、アルミナ、シリカ、ゼオライト、アルカリ土類炭酸塩などの担体に担持するか、非担持のもの、あるいは貴金属の酸化物であり、単一あるいは２種類以上の貴金属を混合して用いてもよい。また乾燥品または含水品のどちらを用いてもよい。

本発明では、エポキシド誘導体（１）または（１a）が固体の場合、これが可溶な有機溶媒中で反応を行い、また液体である場合には、有機溶媒中あるいは無溶媒で反応を行うことができる。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。使用する有機溶媒は、エポキシド誘導体（１）または（１a）に対して０.５〜４０倍(w/w)が適量である。

本発明の利点は、高度な技術を要する精留を必要とせず、蒸留やカラムクロマトグラフィー等の一般に用いられている精製方法を行うという、非常に簡便な操作で目的の２級アルコール類が高純度で得られることにある。さらに光学活性なエポキシド誘導体を用いた場合には、ラセミ化することなく対応する光学活性な２級アルコール類を得ることができる。
以下、本発明について実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに決して限定されるものでない。

実施例１
２−オクタノール
５０ｍＬ反応槽に１,２−エポキシオクタン＝２.５６ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）、メタノール＝１８ｍＬ、１０％パラジウムカーボン（エヌ・イーケムキャット株式会社製、１０％Ｐｄカーボン粉末５０％含水品）＝４２５ｍｇ（Ｐｄ＝０.２０ｍｍｏｌ）、および触媒量のアミン類を順次入れた後、水素雰囲気下において２５℃で激しく攪拌した。２０〜４０時間後、ろ過によって１０％パラジウムカーボンを取り除き、メタノールを留去した。得られた無色透明油状物のガスクロマトグラフィー分析により選択性を求めた。以下に様々なアミン類やその他添加物を入れた際の結果を示す。

実施例２
(Ｓ)−２−ヘキサノール
１Ｌ反応槽に(Ｒ)−１−クロロ−２−ヘキサノール＝９０.２ｇ（６６０ｍｍｏｌ）、メタノール＝１１０ｍＬ、２４％ＮａＯＨ水溶液＝１３２ｇ（７９２ｍｍｏｌ）を入れ、１０℃、３時間攪拌した。得られた混合溶液にＮａＣｌ水溶液加えて分液を行い、溶媒を留去することにより(Ｒ)−１,２−エポキシヘキサンの粗体を得た。これにメタノール＝５５０ｍＬ、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）＝１４.０ｇ、およびｎ−ブチルアミン＝２.４１ｇ（３３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下において２５℃で激しく攪拌した。２０時間後、ろ過によって１０％パラジウムカーボンを取り除き、蒸留することによって目的の(Ｓ)−２−ヘキサノール＝４７.２ｇ（収率７０％、化学純度＝９９％、光学純度＝９９％ｅｅ）を無色透明油状物として得た。
２−ヘキサノールの光学純度は、アセチル化後、ガスクロマトグラフィー法を用い、そのエリア比より算出した。
条件
カラム：ASTEC社製 CHIRALDEX G-TA (30m X 0.25mm I.D.)
カラム温度：45℃
スプリット比：100/1
キャリアガス：N₂ 1ml/min.
保持時間：(S)体＝10.0min., (R)体＝10.8min.

実施例３
(Ｓ)−２−ペンタノール
３００ｍＬ反応槽に(Ｒ)−１,２−エポキシペンタン＝３８.８ｇ（４５０ｍｍｏｌ）、メタノール＝８０ｍＬ、５％パラジウムカーボン（５５％含水品）＝３.８８ｇ、およびｎ−ブチルアミン＝１.６５ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下において３０℃で激しく攪拌した。５０時間後、ろ過によって５％パラジウムカーボンを取り除き、蒸留することによって目的の(Ｓ)−２−ヘキサノール＝２８.３ｇ（収率７１％、化学純度＝９９％、光学純度＝９９％ｅｅ）を無色透明油状物として得た。光学純度の測定は、実施例２と同様にして行った。
保持時間：(S)体＝9.1min., (R)体＝10.3min.

実施例４
(Ｓ)−２−ブタノール
３００ｍＬ反応槽に(Ｒ)−１,２−エポキシブタン＝２９.８ｇ（４１４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）＝１.４９ｇ、およびｎ−ブチルアミン＝１.５１ｇ（２０.７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下において３０℃で激しく攪拌した。３０時間後、ろ過によって１０％パラジウムカーボンを取り除き、蒸留することによって目的の(Ｓ)−２−ブタノール＝１８.４ｇ（収率６０％、化学純度＝９９％、光学純度＝９９％ｅｅ）を無色透明油状物として得た。光学純度の測定は、実施例２と同様にして行った。
保持時間：(S)体＝5.6min., (R)体＝6.1min.

Claims (6)

1. 下記式
   

   

   （式中、Ｒ ^1a は不飽和結合を有していてもよい炭素数１−１０のアルキル基、塩素原子置換炭素数１−１０のアルキル基、不飽和結合を有していてもよい炭素数３−１０の環状アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシ置換炭素数１−１０のアルキル基、炭素数１−１０のアルキルオキシ置換炭素数１−１０のアルキル基、フリル置換炭素数１−１０のアルキル基、またはアリールオキシ置換炭素数１−１０のアルキル基を表し、Ｒ ^2a は水素原子を表す。）
   で表されるエポキシド誘導体を貴金属触媒存在下で水素化し、下記式の２級アルコール類を製造する際に、メチルアミン、エチルアミン、アリルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびエチレンジアミンから選択される１級アミン類、またはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される２級アミン類を添加することを特徴とする下記式
   

   

   （式中、Ｒ1aおよびＲ2aは前掲と同じ。）
   で表される２級アルコール類の製造法。
2. エポキシド誘導体（１a）が光学活性体である請求項１に記載の光学活性２級アルコール類の製造法。
3. エポキシド誘導体（１a）またはその光学活性体において、Ｒ^1aが炭素数１−１０のアルキルまたは塩素原子置換炭素数１−１０のアルキル基であり、Ｒ^2aが水素原子である請求項１または２に記載の２級アルコール類またはその光学活性体の製造法。
4. 貴金属触媒がパラジウムである請求項１〜３のいずれかに記載の２級アルコール類の製造法。
5. 添加されるアミン類がメチルアミン、エチルアミン、アリルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびエチレンジアミンから選択される１級アミン類である請求項１〜４のいずれかに記載の２級アルコール類の製造法。
6. エポキシ誘導体（１a）が１,２−エポキブタン、１,２−エポキシペンタン、１,２−エポキシヘキサン、または１,２−エポキシオクタンである請求項１〜５のいずれかに記載の２級アルコール類の製造法。