JP4402186B2 - シアノ安息香酸化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（２）で表されるシアノ安息香酸化合物の製法に関する。このシアノ安息香酸化合物は医薬、農薬、液晶、機能性高分子モノマーなどの重要な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
シアノ安息香酸化合物の製法はいくつか知られている。ここでは代表例としてｐ−シアノ安息香酸の製法をあげる。
ｐ−シアノ安息香酸は、古典的にはｐ−アミノ安息香酸をジアゾ化した後シアン化銅を反応させるサンドマイヤー反応により合成されている（Ｌｕｃａｓ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５１（１９２９）２７１８）。また、トルニトリルをクロム酸や過マンガン酸などの強力な試薬酸化剤で酸化し合成する方法も知られている（Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１９５９）１１５）、（Ｋａｔｔｗｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３７（１９０４）３２２６）。
【０００３】
最近では、一酸化炭素存在下、パラジウム−ホスフィン触媒を用い、４−クロロシアノベンゼンをカルボニル化することにより、ｐ−シアノ安息香酸が合成できることが知られている（特開昭６４−４７号公報）。
本発明に関連のある先行技術として、ｐ−トルニトリルをルテニウム化合物を酸化触媒とし、再酸化剤として次亜塩素酸ソーダを用い、水と有機溶媒との二層系で相間移動触媒存在下で酸化する方法がある（Ｙｏｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１（１９８６）２８８０）。該報告によれば、トルニトリルから、ｐ−シアノベンズアルデヒドを経由してｐ−シアノ安息香酸ができるとしている。
また、ｐ−シアノベンズアルデヒドを酸化する方法として、酸素雰囲気下、無水酢酸、ｎ−ブチルアルデヒド存在下、コバルト触媒を用いる方法（Ｐｕｎｎｉｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３５（１９９４）２９５９）、酢酸溶媒中、過ホウ素酸ナトリウムを用いる方法（Ｎｏｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５（１９８９）３２９９）が知られている。
【０００４】
しかしこれら従来のシアノ安息香酸の製造方法においてはいくつかの問題点がある。
即ち、サンドマイヤー法は、危険なシアン化銅を必要とし、シアン化水素の遊離する酸性条件下でのｐ−シアノ安息香酸の単離精製は困難である。
クロム酸や過マンガン酸などの試薬酸化剤を用いた場合は、有毒な重金属廃棄物が化学量論量以上の多量生成し、有毒な重金属を含む廃液が大量にでて環境に対する問題が多い。
カルボニル化方法では、高価なパラジウムとホスフィンを用いるため経済的方法ではない。
また、ルテニウム化合物を用いる方法では、原料に対して高価なルテニウム化合物を１ｍｏｌ％、相間移動触媒を５ｍｏｌ％も必要とし、両者は必須な構成要素であるため経済的な方法ではない。
またｐ−シアノベンズアルデヒドの酸化による方法では、コバルト触媒による酸素酸化法、過ホウ素酸ナトリウムによる方法の何れも収率が低い。
このように、ｐ−シアノ安息香酸は、従来知られている技術では合成が繁雑で高純度体を得るのが困難であり、また原料の入手も容易ではないという問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、シアノ安息香酸化合物を工業的に有利な方法により高収率、高純度に製造することにあり、特に医薬中間体として有用なｐ−またはｍ−シアノ安息香酸を高純度且つ高収率な製造方法の開発を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、一般式（１）のシアノベンズアルデヒド化合物を出発原料として、ベンゼン環上のシアノ基を損なうことなくアルデヒド基（−ＣＨＯ）をカルボキシル基に変換することにより、上記目的を達成することができた。
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］ 一般式（１）
【化４】

（式中、−ＣＨＯと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨＯは−ＣＮのメタ位あるいはパラ位であり、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０ないし４の整数を表わす。ただしｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）
で表されるシアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物を反応させることを特徴とする一般式（２）
【化５】

（式中、−ＣＯＯＨと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＯＯＨは−ＣＮのメタ位あるいはパラ位であり、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０ないし４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）
で表されるシアノ安息香酸化合物の製法。
［２］ 次亜ハロゲン酸化合物が、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸バリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム及び次亜ヨウ素酸カリウムからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする上記［１］に記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法、
［３］ シアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応を、水系溶媒中において、非プロトン性極性溶媒の存在下でおこなわせることを特徴とする上記［１］または［２］のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法、
［４］ 非プロトン性極性溶媒が、ジオキサン、ジグライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン及びアセトニトリルからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする上記［３］に記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法、
［５］ シアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応を、水系溶媒中において、ｐＨを５ないし１０の範囲で行うことを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
［６］ シアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応を、塩基の存在下に行うことを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法、
［７］ 塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び酸化カルシウムからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする上記［６］に記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法、
［８］ 一般式（１）で表されるシアノベンズアルデヒド化合物が、ｍ−シアノベンズアルデヒド、ｐ−シアノベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒドからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法、および
【０００７】
［９］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法で製造されたことを特徴とする一般式（２）
【化６】

（式中、−ＣＯＯＨと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＯＯＨは−ＣＮのメタ位あるいはパラ位であり、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０ないし４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）
で表されるシアノ安息香酸化合物、を開発することにより上記の目的を達成した。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明におけるシアノ安息香酸化合物の製造方法は、シアノベンズアルデヒド化合物及び次亜ハロゲン酸化合物を、溶媒として水または水と非プロトン性極性溶媒とともに反応容器に仕込み、撹拌下に所定の温度で、所定の時間反応させることにより行われる。
原材料の仕込みおよび反応は常圧下又は加圧下で行うことができる。好ましくは常圧下で行なう。反応器としてはガラス、耐酸金属容器などを使用する。
【０００９】
本反応で用いられるシアノベンズアルデヒド化合物について説明する。
無置換のシアノベンズアルデヒド化合物は、ｍ−シアノベンズアルデヒドまたはｐ−シアノベンズアルデヒドであり、それぞれイソフタロニトリルおよびテレフタロニトリルの一つのニトリル基の還元反応（特開昭４９−８５０４１）で得られるｍ−シアノベンジルアミンまたはｐ−シアノベンジルアミンのソムレ（Ｓｏｍｍｅｌｅｔ）反応などの酸化的脱アミノ化反応で容易かつ大量に合成できる。
【００１０】
次にハロゲンで置換されたハロゲン化シアノベンズアルデヒド化合物について説明する。３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒドなどの塩素化シアノベンズアルデヒド化合物は、イソフタロニトリルまたはテレフタロニトリルを塩素化し、次いで該テトラクロロイソフタロニトリルまたはテトラクロロテレフタロニトリルの、一つのニトリル基を還元し、該還元反応で得られる３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンジルアミンまたは４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンジルアミンを酸化的脱アミノ化反応にかけることにより容易かつ大量に合成できる。
【００１１】
フッ素化シアノベンズアルデヒド化合物は、前記テトラクロロイソフタロニトリルまたはテトラクロロテレフタロニトリルなどの塩素化フタロニトリル化合物のフッ素化反応で得られるテトラフルオロイソフタロニトリルまたはテトラフルオロテレフタロニトリルなどのフッ素化フタロニトリル化合物のニトリル基のうち、その一つのニトリル基の還元反応で得られる３−シアノ−２，４，５，６−テトラフルオロベンジルアミンまたは４−シアノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルアミンなどのシアノフルオロベンジルアミン化合物の酸化的脱アミノ化反応で容易かつ大量に合成できる。
【００１２】
本発明のシアノ安息香酸化合物の製造方法においては、アルデヒド基の酸化において次亜ハロゲン酸化合物を使用する。
該反応において次亜ハロゲン酸またはその化合物は酸性、中性、塩基性の比較的広いｐＨの範囲で用いることができるが、反応溶液のｐＨが低すぎると次亜ハロゲン酸化合物の反応に関与しない分解が顕著となり、反応完結までの次亜ハロゲン酸化合物の原単位が悪くなり、ｐＨが高すぎるとシアノベンズアルデヒド化合物あるいは反応により生成したシアノ安息香酸化合物のニトリル基が分解する副反応が併発し易く、シアノ安息香酸化合物の純度が低くなるので、ｐＨを５ないし１０が望ましい。反応に際し、次亜ハロゲン酸化合物は反応開始時に一括で加えてもよいが、反応が急激におこり副反応を併発する恐れがあるので、通常５分ないし１０時間かけて添加することが好ましい。
【００１３】
本発明のシアノ安息香酸化合物の製造に用いることができる次亜ハロゲン酸化合物としては、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸などの次亜ハロゲン酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸バリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、などの次亜ハロゲン酸塩などがある。
本発明の反応に使用する次亜ハロゲン酸化合物の量は、シアノベンズアルデヒド化合物に対してモル比で１ないし５が好ましい。
【００１４】
本発明の製造方法においては、シアノベンズアルデヒド化合物が酸化されるにつれてシアノ安息香酸化合物が生成し、析出し始める。概ね反応液のｐＨが４以下ではシアノ安息香酸化合物が急激に大量に析出し、攪拌が困難になったり、析出したシアノ安息香酸化合物中に未反応のシアノベンズアルデヒド化合物が取り込まれて反応が完結しにくいなどの問題がある。
かかる場合には反応系に塩基を加え、シアノ安息香酸化合物を塩として反応溶液に溶解させ、反応系を均一溶液にして反応をおこなうと効率よく反応を進行させることができる。塩基ははじめに必要量を一括で加えてもよいし、反応の進行にあわせてシアノ安息香酸化合物が析出しないように継続的に加えてもよい。
【００１５】
本発明のシアノ安息香酸化合物の製造において用いることができる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどのおよびアルカリ土類金属の金属酸化物を用いることができる。
上記において使用する塩基の量は、共存する次亜塩素酸化合物の種類と量によるが、次亜塩素酸化合物に含まれる塩基と反応に加える塩基の合計量としてはシアノベンズアルデヒド化合物と当モル量以上であり、反応中に反応系のｐＨが５ないし１０に維持できる量とする。
【００１６】
本発明の方法は水性の溶液中で反応をおこなうことができる。溶媒に水を使用した時にシアノベンズアルデヒド化合物の溶解度が低い場合には非プロトン性極性溶媒を共存させると、反応を効率よくおこなうことができる。
この反応で用いることができる非プロトン性極性溶媒としては、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系、ジメチルホルムアミドなどのアミド系、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含イオウ系、アセトニトリルなどのニトリル系である。
本反応で使用する非プロトン性極性溶媒の量は、少なくともシアノベンズアルデヒド化合物の１（重量部）に対し、０．１（重量部）を要し、水と混合する量の範囲で使用することができる。好適には、シアノベンズアルデヒド化合物の１（重量部）に対し０．３〜３（重量部）である。
【００１７】
反応温度は低すぎると反応速度が遅く、高すぎるとニトリル基が分解してしまうので、望ましくは１０ないし８０℃であり、さらに望ましくは３０ないし５０℃である。本反応の反応時間は、ｐＨ、溶媒の組成などによるが、１０分ないし１２時間が好適である。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。得られたシアノ安息香酸化合物の純度は高速液体クロマトグラフにより測定した。

【００１９】
（実施例１）
ｐ−シアノベンズアルデヒド１３．１ｇと水５０ｇを混合攪拌しながら、１３重量％濃度の次亜塩素酸ソーダ水溶液１５０ｇを室温で２時間かけて滴下し、その後さらに１時間攪拌した。次いで尿素３ｇ加え２０分攪拌し、更に９８重量％濃度の硫酸８ｇ、水１５０ｇを加えた。
析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥してｐ−シアノ安息香酸１２．１ｇ（収率８２％）を得た。高速液体クロマトグラフの分析により得られたｐ−シアノ安息香酸の純度は９５％以上であった。
【００２０】
（実施例２）
ｐ−シアノベンズアルデヒド２６．２ｇ、アセトニトリル２６ｇ、炭酸ナトリウム１０．５ｇ及び水１００ｇを混合攪拌しながら１３．５重量％濃度の次亜塩素酸ソーダの水溶液２１０ｇを反応系内温を５０℃以下に保ちつつ１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。次いで尿素３．６ｇ加え２０分攪拌し、更に９８重量％濃度の硫酸１２ｇ、水３００ｇを加えた。
析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥してｐ−シアノ安息香酸２７．６ｇ（収率９４％）を得た。純度は９８％以上であった。
【００２１】
（実施例３）
ｐ−シアノベンズアルデヒド２６．２ｇ、アセトニトリル２６ｇ、炭酸水素ナトリウム１７．６ｇと水１００ｇを混合攪拌した。ｐＨ＝９に調整した１３．５重量％濃度の次亜塩素酸ソーダ水溶液２１０ｇを反応系内温を４０℃に保ちながら１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。次いで尿素３．６ｇ加え２０分攪拌し、更に９８重量％濃度の硫酸１２ｇ、水３００ｇを加えた。
析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥してｐ−シアノ安息香酸２８．８ｇ（収率９８％）を得た。純度は９９％以上であった。
【００２２】
（実施例４）
ｍ−シアノベンズアルデヒド２６．２ｇ、ジオキサン４０ｇ、炭酸水素ナトリウム１７．６ｇと水１００ｇを混合攪拌した。ｐＨ＝９に調整した１３．５重量％濃度次亜塩素酸ソーダ水溶液２１０ｇを反応系内温を５０℃以下に保ちながら１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。次いで尿素３．６ｇ加え２０分攪拌し、更に９８重量％濃度の硫酸１２ｇ、水３００ｇを加えた。
析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥してｐ−シアノ安息香酸２７ｇ（収率９２％）を得た。純度は９８％以上であった。
【００２３】
（実施例５）
ｍ−シアノベンズアルデヒド２６．２ｇ、ジメチルホルムアミド１８ｇと水７０ｇを混合攪拌した。１３重量％濃度の次亜塩素酸ソーダ水溶液２２０ｇを反応系内温を３５ないし４５℃に保ち２時間かけて滴下し、同時に反応溶液のｐＨが７ないし８になるようにｐＨコントローラー付き滴下ロートを用いて水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで尿素３．６ｇ加え２０分攪拌し、更に９８重量％濃度の硫酸１２ｇ、水３００ｇを加えた。
析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥してｐ−シアノ安息香酸２６．５ｇ（収率９０％）を得た。純度は９８％以上であった。
【発明の効果】
本発明のシアノ安息香酸化合物の製造方法による時は、まず原料のシアノベンズアルデヒド化合物が容易に大量にかつ安価に入手可能である。また反応条件は簡便である上、反応にはシアン化水素などの発生の危険などのある危険な化合物を使用する必要はなく、無触媒で高価な触媒なども必要がない上、反応の排出物は安全かつクリーンで、環境を汚染するような重金属含有物などの副生もない。更に得られるシアノ安息香酸化合物は高純度でありまたその生成物が高収率で得られる特徴があり、生産単位を大きくすることが容易で極めて優れたシアノ安息香酸化合物の製造方法である。

Claims (8)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、−ＣＨＯと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＨＯは−ＣＮのメタ位あるいはパラ位であり、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０ないし４の整数を表わす。ただしｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）
   で表されるシアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物を無触媒で反応させることを特徴とする一般式（２）
   

   

   （式中、−ＣＯＯＨと−Ｘはベンゼン環上の置換基を表わし、−ＣＯＯＨは−ＣＮのメタ位あるいはパラ位であり、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、ｎは０ないし４の整数を表わす。ただし、ｎが２以上の場合、Ｘは同一であっても異なっていても良い。）
   で表されるシアノ安息香酸化合物の製法。
2. 次亜ハロゲン酸化合物が、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸バリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム及び次亜ヨウ素酸カリウムからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１に記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
3. シアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応を、水系溶媒中において、非プロトン性極性溶媒の存在下でおこなわせることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
4. 非プロトン性極性溶媒が、ジオキサン、ジグライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン及びアセトニトリルからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項３に記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
5. シアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応を、水系溶媒中において、ｐＨを５ないし１０の範囲で行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
6. シアノベンズアルデヒド化合物と次亜ハロゲン酸化合物の反応を、塩基の存在下に行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
7. 塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び酸化カルシウムからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項６に記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。
8. 一般式（１）で表されるシアノベンズアルデヒド化合物が、ｍ−シアノベンズアルデヒド、ｐ−シアノベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、３−シアノ−２，４，５，６−テトラクロロベンズアルデヒド、４−シアノ−２，３，５，６−テトラクロロベンズアルデヒドからなる群から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のシアノ安息香酸化合物の製造方法。