JP4405455B2

JP4405455B2 - ３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

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Publication number: JP4405455B2
Application number: JP2005301170A
Authority: JP
Inventors: チュルミン・ソン; ノサン・パク; ユンシク・ジュン; ジニル・チョイ; ウーキュ・パク; ヒーユン・チョー; ジェヤン・コン; デヤン・ジュン; スンヒー・カン; スクジン・ソン; キュングラン・クワルク
Original assignee: コリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2010-01-27
Anticipated expiration: 2025-10-17
Also published as: KR20060054045A; KR100825040B1; US7592457B2; EP1650190A1; JP2006117667A; US20060084676A1

Description

中枢神経系でセロトニン（５−ＨＴ）の機能はまだ完全に明らかにされていないが、多くの研究によって鬱病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、精神分裂症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、摂食障害（ｅａｔｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ；OCD）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）及び恐慌障害（ｐａｎｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ）の原因になると知られている。最近セロトニン神経系に関する薬学、分子生物学及び遺伝学の発展で特定神経系疾患を治療するためのより向上した薬物療法の開発が可能になった。事実、現在使われているこのような疾患に対する多くの治療方法は、セロトニン性物質の濃度を調節することにより作用すると考えられている。

この１０年間にさまざまな５−ＨＴ受容体亜型の特性が究明された。初期には、受容体亜型は薬物学的道具を利用することによってのみ特性化された。受容体結合特性に共通した２次メッセンジャーカップリング及び５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、及び５−ＨＴ４と命名された５−ＨＴ受容体の４種の主な亜族であるリガンドの機能的活性が究明された。さらに最近では、分子生物学的技法によりこのような分類によるそれぞれの亜族が実際に相対的に類似しないタンパク質構造を持っていることが明らかにされたのみならず、新しい５−ＨＴ受容体（５−ＨＴ１Ｆ、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７）を同定してそれらを複製して培養細胞株で薬物学的及び機能的に発現させることが可能になった（非特許文献１、２）。

さらに最近には、以前に複製されたことがあるＧタンパク質結合受容体との相同性を基礎にラットのｃＤＮＡから５−ＨＴ６受容体が複製された（非特許文献３）。４４０個のアミノ酸ポリペプチドであるヒトの５−ＨＴ６受容体は、ラットの受容体と８９％の全体配列相同性を示し、アデニレートサイクラーゼの２次メッセンジャー体系に能動的に結合される（非特許文献４）。ラット及びヒトの５−ＨＴ６ｍ−ＲＮＡは線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）、扁桃腺（ａｍｙｇｄａｌａ）、側座核、海馬（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）、皮質（ｃｏｒｔｅｘ）及び嗅覚結節（ｏｌｆａｃｔｏｒｙｔｕｂｅｒｃｌｅ）に存在する。しかし、末梢器官では発見されていない。

薬理学的研究で、放射能標識された５−ＨＴ６受容体では三重水素、５−ＨＴ、［^３Ｈ］ＬＳＤ、及び［^１２５Ｉ］−２−ヨード化ＬＳＤ等が使われた。５−ＨＴは、比較的高い親和度（Ｋｉ＝５０−１５０ｎＭ）で結合する。三環系抗精神病剤及び一部抗憂鬱剤は、相当に高い親和度で結合する。抗精神病剤を綿密に調査した関連研究の一つによれば、いくつかの系列の代表的な抗精神病剤が高い親和度で結合するということが明らかにされた。それらの例としては、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、クロロプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオキサンテン（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ジフェニルブチルピペリジン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ヘテロ環抗精神病剤であるロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）及びクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）などである（非特許文献５）。このような結果は、５−ＨＴ６受容体が特定種類の精神病と関連があって特に、非典型的抗精神病剤のための標的物質になり得るという可能性を示している。

選択的なリガンドが開発されるまで、５−ＨＴ６に対する薬理学的研究は主に非選択的な薬物の使用に依存していた。受容体への選択的リガンドが存在しなかったので機能的研究はアンチセンスを利用して遂行された。５−ＨＴ６特異的アンチセンスは、ラットであくび、ストレッチング及び噛む等の特定行動症を惹起させたが、他の明白な作用はなかった。非選択的リガンドが５−ＨＴ６システムの薬理学的研究には有用だったが、選択性の欠如のため大部分の薬理学的研究でその効用は制限的でしかなかった。

最近には、選択的薬物の登場で５−ＨＴ６の研究に大きな進展が見られた。さらに選択性が強いリガンドの開発で効能はもっと高くかつ副作用はもっと低い治療が可能になる。また、選択的リガンドは全く新しい治療療法を形成することもできる。最初の５−ＨＴ６−選択的拮抗剤が発表されたのは、１９９８年だった。それによって他の研究チームによるこの分野の研究結果が続々と発表された。スレイト（Sleight）などは、選択性が優秀な５−ＨＴ６拮抗剤でビスアリールスルホンアミドＲｏ０４−６７９０（１，Ｋｉ＝５５ｎＭ）、及びＲｏ６３−０５６３（２，Ｋｉ＝１２ｎＭ）を発表した（非特許文献６）。まもなく、ＭＳ−２４５（３，Ｋｉ＝２．３ｎＭ）が発表された。おもしろいことにそれら三つの化合物が独立的な別個の発見であるにもかかわらず、それら皆が無作為的スクリーニング法によって同定され、共通的にスルホンアミド結合を核心構造に持っている。それら拮抗剤の一つ問題点は、中枢神経系に対する低い浸透力だった。

その当時に、スミス−クラインビカム社は、超高速薬効検索過程を通じて下記の化合物４を発表した。この化合物は、５−ＨＴ６に対して高い親和力（Ｋｉ＝５ｎＭ）を現わし、１０種の他の５−ＨＴ受容体に対して５０倍の選択性を示し、５０余種のその他受容体／結合位置に対してはほとんど結合しないことが示された。またこの化合物は、純粋なｃＡＭＰ蓄積拮抗剤（ｐＫｂ＝７．８）であり（非特許文献７）、ある程度の脳透過性（２５％）を有していたが腎臓排泄率が高く、結果的には生体利用率が低かった。

継続的活発な研究によって、ＳＢ−２７１０４６（５，Ｋｉ＝１ｎＭ；２００倍以上の５０種のその他の受容体に対する選択性）が、５−ＨＴ６受容体拮抗作用を保有するということが明らかにされた。脳血流膜透過率は低かったが（１０％）非常に優秀な経口生体利用率（＞８０％）を示した。

この研究チームの継続的研究により腎臓排泄率及び優秀な経口生体利用率を持つＳＢ−３５７１３４（６，Ｋｉ＝３ｎＭ）が開発された。１９９９年にグレンノン(Glennon)等は、トリプトアミン誘導体のヒト５−ＨＴ６受容体への構造親和力を調査した（非特許文献８）。ＭＳ−２４５は、高い親和力（Ｋｉ＝２．３ｎＭ）を持つ拮抗剤（ｐＡ２＝８．８８）であることが明らかにされた。先で言及したスルホンアミドまたはトリプトアミン誘導体と異なり、ホフマン・ラロシュ（７）及びファルマシア・アップジョン（８，Ｋｉ＝１．４ｎＭ）等は、最近いくつかのスルホン化合物を発表した（非特許文献９）。薬物動力学的または薬効学的属性が改善したさらに新しい薬物を開発しようとする努力は続けられていて、関連道具が常用化されて５−ＨＴ６受容体に対する関心がさらに高くなっている。

先に叙述したように、非典型的な抗精神病剤は特にそれら受容体への高い親和力を示した。また、三重水素が標識された非典型抗精神病剤である［^３Ｈ］クロザピンは、ラットの脳で二つの受容体群に標識されることが示された。この中の一つの群は、５−ＨＴ６を代表すると思われた（非特許文献１０）。ボーグ（Ｖｏｇｔ）等は、１３７個体に対して５−ＨＴ６受容体遺伝子のコード部位に対する体系的な突然変異スキャニングを実施して、遺伝子が両極性情緒障害に影響を及ぼし得ると結論付けた（非特許文献１１）。

５−ＨＴ６−受容体選択性薬物を同定する以前に、ボウルソン（Ｂｏｕｒｓｏｎ）らは、アンチセンスをラットに脳室内（ＩＣＶ）投与することで、あくび、ストレッチング、及びかむ等の特定行動を誘発することができることを示した（非特許文献１２）。スレイト（Ｓｌｅｉｇｈｔ）らは、Ｒｏ０４−６７９０（１）がそれと同じ効果を誘導することができることを明らかにした。コルリン（Ｃｈｏｌｉｎ）性作用と認知能力との相関関係のため５−ＨＴ６受容体記憶力及び認識機能障害と連関されているはずだという予想が可能だった（非特許文献１３、１４）。

また、アンチセンスオリゴヌクレオチドの予備処置及びＲｏ０４−６７９０の投与によって食べ物の摂取が減少することから、５−ＨＴ６受容体が摂食の調節とも関連があるものと期待された。また、ルッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）及びディアス（Ｄｉａｓ）は、５−ＨＴ６拮抗剤がコルリン性伝達を増加させるという仮定に疑問を提示した（非特許文献１５）。

メカニズム上の不一致にもかかわらず、５−ＨＴ６受容体が学習と記憶に関与するという証拠がある。ラットを利用した迷水路（ｗａｔｅｒｍａｚｅ）実験で、ＳＢ−２７１０４６（５）及びＳＢ−３５７１３４（６）は学習した課題の記憶時間を著しく向上させることが分かった。さらに、ＳＢ−２７１０４６（５）は、前頭皮質及び海馬内の細胞外グルタメートの濃度を何倍にも増加させることにより、ＳＢ−２７１０４６による興奮神経伝達の選択的増加が認識障害及び記憶機能障害の治療において、５−ＨＴ６拮抗剤の役目を支援するという結論を得るに至らせた（非特許文献１６）。

また、ＳＢ−３５７１３４（６）は、経口投与後に発作閾値（ラットの最大電気発作閾値）を強力にまた用量に比例して増加させて、ひきつけ障害に対する治療剤としての用途を暗示した（非特許文献１７）。このような発見は、ＳＢ−２７１０４６（５）及びＲｏ０４−６７９０（１）が抗痙攣活性を持つという以前の発見と一致する。

このように，５−ＨＴ６受容体の精神病との連関性、認識及び学習との連関性及びひきつけ障害及び食欲の制御との連関性を示すたくさん証拠がある。よって、従来の薬物に比べて脳透過性が高くて選択性がすぐれた新しい５−ＨＴ６拮抗剤の開発に多い努力が傾けられていて、５−ＨＴ６受容体リガンドの中枢神経系疾患治療剤として潜在性は非常に大きいとされる。

以上のことに鑑みて、本発明者らは、結合力と選択性がすぐれた５−ＨＴ６拮抗剤を開発しようと努力した結果、既に知られたスルホンアミドやスルホン構造ではないキノリン−２，４−ジオン誘導体が結合力と選択性において非常に優秀な５−ＨＴ６拮抗剤であることを見出して本発明を完成するに至った。
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本発明は、３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

また、本発明は、３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。

また、本発明は、３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそれらのプロドラッグを有効成分として含む中枢神経系疾患治療用製薬組成物を提供する。

本発明は、下記の化学式１の３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｒ^１〜Ｒ^４はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４（炭素原子数１から４の）ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、アジド基、アシルアミノ基、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコシキ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペリジニル基、またはヘテロ環基で；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、環状アミン基、ピペラジン基、カルボキシル基、アルキルスルフィニル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アジド基、アシルアミノ基、スルホニル基、アミノスルホニル基、アリール基、アルコシキ基、ヘテロ環基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基またはアルアルキル基に置換されたカルバモイル基、ウレイド基またはアミジノ基である。

好ましくは、Ｒ^１〜Ｒ^４は、それぞれ独立して、水素、ニトロ基、アミノ基、塩素、臭素、アルコキシ基またはアルキル基で；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、ヒドロキシ基、またはベンジルオキシ基である。

前記で、
「アリール基（Ｃ_６〜Ｃ_１４）」は、フェニル、ナフチル、フェナントリル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ）、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）、ビフェニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ビフェニルエニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）、及びフルオレニルを含む。

「アミノ基」は、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ_５及び−ＮＲ_５Ｒ_６、を含み、ここで、Ｒ_５及びＲ_６は各々独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。

「ハロゲン」原子の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨードを含む。

「アルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_４）」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル基を含む。

「アルケニル基（Ｃ_２〜Ｃ_４）」は、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、及びイソブテニル基を含む。

「アルキニル基（Ｃ_２〜Ｃ_４）」は、プロパギル（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ）、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニル基を含む。

「ハロアルキル基」は、一つ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨード原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を含み、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル又はトリクロロメチル基である。

「アルコキシ基（Ｃ_１〜Ｃ_４）」は、一つの酸素原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を含む。

「アルアルキル基」は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を含む。

「ヘテロ環基」は、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを含み、ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジニル及びモルポルリジル（ｍｏｒｐｈｏｒｙｄｙｌ）基があり、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、ピラニル、フリル（ｆｕｒｙｌ）、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリル基が挙げられる。

より好ましくは、本発明の化学式１で表される化合物は、
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジメトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，８−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−７−ジメチルアミノ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−［４−（１（Ｓ）−フェニル−エチル−カルバモイル）−フェニル］−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−［３−（１（Ｓ）−フェニル−エチル−カルバモイル）−フェニル］−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，８−ジブロモ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−メチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−エチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
１−（Ｒ）−［３−（５，７−ジクロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−フェニル］−３−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−ウレア；
１−（Ｓ）−［３−（５，７−ジクロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−フェニル］−３−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−ウレア；
７−クロロ−３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；及び
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンからなる群から選択できるがそれに限定されない。

本発明による化学式１で表される化合物の塩は、医薬品に使用するためには薬学的に許容される無毒性の塩でなければならないが、それ以外の塩も本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な無毒性の塩を製造するのに使用することができる。

薬学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属塩、即ち、リチウム、ナトリウム、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、即ち、カルシウムまたはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドからなる塩、即ち、４価アンモニウム塩などがある。酸付加塩の場合、一例として、本発明による化合物溶液をフマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に許容可能な無毒性の酸溶液と混合して形成することができる。

本発明による化合物は、化学式１で表される化合物の任意の互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）を含む。

本発明の化学式１で表される化合物が、少なくとも一つ以上の非対称中心を持つ場合、それらは光学異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物がふたつ以上の非対称中心を持つ場合、それらは部分立体異性体の形態で存在することができる。本発明による化合物のすべての異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。

本発明による化合物は、化学式１で表される化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物で容易に変換される化学式１で表される化合物の機能的誘導体である。本発明によるプロドラッグは通常的な方法で選択、製造することができる（“Design of Prodrugs”,ed. H.Bundgaard,Elsevier,1985）。

また、本発明は、前記化学式１の３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法は、下記の化学式２と化学式３で表される化合物を適切な縮合剤を使って非活性溶媒の中で縮合反応させて下記の化学式４の中間体を製造する工程；及び化学式４の中間体を適切な塩基の存在下で環化反応させる工程を含む。

前記化学式２、３、及び４で、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｘ及びＹは、それぞれ前記化学式１において定義したのと同じであり、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。

好ましくは、Ｒはメチル、エチル、またはプロピル基である。

以下、本発明の製造方法を詳しく説明する。
化学式１で表される化合物は、前記化学式４で表される中間体化合物を環化反応させることにより得られる。前記反応は、適切な塩基の存在下で遂行した後、穏やかな酸で終了させる。適切な塩基としては、金属ナトリウム、金属カリウム水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシルラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）及びカリウムヘキサメチルジシルラジドがある。

前記化学式４で表される化合物は、前記化学式２で表される化合物と前記化学式３で表される化合物を縮合反応させて得られる。前記反応は、１）化学式２で表される化合物をジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の非活性溶媒の中で、ＳＯＣｌ_２、（ＣＯＣｌ）_２、ＰＣｌ_５、ＢＯＰ−Ｃｌ（ｂｉｓ（２−ｏｘｏ−ｄｉａｚｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃｃｈｌｏｒｉｄｅ）等と反応させて酸塩化物を形成し；２）化学式２で表される化合物の酸塩化物と化学式３で表される化合物を非活性溶媒中で混合、加温して縮合することにより遂行される。

前記化学式２の中間体は、該当するアルキルエステルを水酸化ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液の中で加水分解することにより容易に製造することができる。化学式３のアントラニル酸エステルは、本発明の属する技術分野において公知の化合物から下記のスキーム１で表された方法またはその類似の方法により製造することができる。

前記スキームで、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｘ、及びＹは、第１項における定義と同じであり、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。

本発明による製造方法によって立体異性体が生成される場合、それら異性体は予備クロマトグラフィーのような通常の方法で分離することができる。前記化合物は、ラセミ体で得ることができ、光学異性体は非対称合成または分離によって得られる。例えば、前記化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−タルタル酸のような光学活性を持った有機酸と塩を形成して部分立体異性体対を形成した後、分別結晶及び遊離塩基の再生成を通して分離するなどの標準的な技法によって各成分光学異性体に分離することができる。前記化合物は、また、部分立体異性体であるエステルまたはアミドを形成した後、クロマトグラフィー及びキラル性補助物の除去過程を通して分離することができる。

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含む５−ＨＴ６拮抗用製薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体への結合力に優れ（図１、表２）、他の受容体に対する５−ＨＴ６受容体への選択性がすぐれているだけではなく（表４）、メタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）に誘導されたラットの行動過大及び常同行動を抑制する効果があり（図２(a),(b)及び図３(a),(b)）５−ＨＴ６拮抗剤として有用に使用することができる。

したがって、本発明の製薬組成物は、５−ＨＴ６受容体が関連する中枢神経系疾患治療に使用することができる。特に、認識障害、アルツハイマー病、不安、鬱病、精神分裂症、ストレス性疾患、恐慌障害、恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害（ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ−ｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）、精神病、妄想分裂症（ｐａｒａｐｈｒｅｎｉａ）、躁病（ｍａｎｉａ）、ひきつけ障害、偏頭痛、薬物中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害の治療に有用に使用することができる。

本発明の化合物は、臨床投与時に経口、非経口などのさまざまな剤形で投与でき、好ましい実施態様の一つとして、静脈注射で投与することができる。製剤化する場合には普通に使う充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を添加することができる。本発明の製薬組成物は、好ましくは、経口、非経口、静脈または直腸投与のための錠剤、丸薬、カプセル剤、粉末、滅菌溶液または懸濁液、または坐剤のような単位投与の形態で提供される。錠剤のような固形製剤を製造するために、有効成分を澱粉、スクロース、ラクトース、タルク、ソルビトール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム質（ｇｕｍ）のような製薬担体及び水とような希釈剤と混合することができる。それは、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な無毒性の塩の均質混合物を含む固形予備剤形（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成するためのものであり、このように予備剤形を均一に形成することで有効成分が組成物全体において等しく分散していつでも容易に組成物を同じ効果を持つ単位投与量に細分することができるようになる。固形予備剤形組成物は、約０．１ないし５００ｍｇの本発明の化合物を含む単位投与の形態に細分化される。本発明の新規な組成物の錠剤または丸薬はコーティングしたり、持続作用（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄａｃｔｉｏｎ）を示すように複合製剤化することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含み、後者が前者をくるんだ形態を取ることができる。二つの成分は、内側成分が胃腸をパスして十二指腸に到逹するようにしたり放出が遅延されるように胃腸内での分解を防ぐ腸溶性被膜（ｅｎｔｅｒｉｃｌａｙｅｒ）によって分離することができる。セルラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、セチルアルコール（ｃｅｔｙｌａｌｃｈｏｌ）及びセルロースアセテートなどの重合酸及び重合酸混合物のような多様な物質がこのような腸溶性被膜またはコーティング剤に使用することができる。経口または注射投与のための液体製剤は水溶液、シロップ、水性または油性懸濁液及びエマルジョンを含むことができる。エマルジョンは、綿実油、胡麻油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油、エリクシール及び類似の製薬溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに製造することができる。適切な分散剤または水性懸濁液のための懸濁剤では、トラガカンス、アカシア、アルジネイト、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成または天然ゴム質がある。

本発明の製薬組成物の好ましい投与量は、１日に０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日に０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１日に０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。

本発明の３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物は、５ＨＴ６受容体への結合力が優秀で、他の受容体に対する選択性が優れているだけでなく、メタンフェタミン誘導行動過大症状及び常同症を抑制する効果があって５ＨＴ６受容体と関連する疾患の治療に５ＨＴ６拮抗剤として有用に使用することができる。

以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。下記の製造例及び実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明が下記の実施例によって限定されるものではない。
［実施例］
製造例Ｉ．
１）Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
３，５−ジクロロアニリン（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解した溶液、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を澄んだ溶液になるまで加熱した後、ここにあらかじめ５０℃に加温したＣＣｌ_３ＣＨＯＨ_２Ｏ（ｃｈｌｏｒａｌｈｙｄｒａｔｅ；０．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＳＯ_４（６６．０ｇ）を水（２２４ｍＬ）に溶解した混合物を加える。前記混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（１３．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶解した溶液を加えて反応混合物を５０分間加熱還流した。室温で冷却させた後、不溶性の固体を取り出して過量の水で洗浄した後、真空乾燥して、淡い黄色固体である目的化合物１２．８ｇ（収率８９％）を得た。：TLC R_f = 0.5 (EtOAc:n-ヘキサン = 1:3); m.p. 196 - 197 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆) d 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, CHNOH), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 10.54 (br s, 1H, NH), 12.40 (br s, 1H, NOH); MS(EI) m/e 233 [M⁺], 216, 202, 189, 161.

２）４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
前記１）で製造した化合物（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を氷水槽で徐々に濃硫酸（５０ｍＬ）に加えた。この時、反応混合物の温度は、５０℃以下に維持しなければならない。添加が完了した後、暗い色の溶液を９０℃で１０分間加熱した。結果物を室温に冷却した後、反応物を１０倍の体積の氷に注いで、１時間激しく撹拌した。この時形成される不溶性の固体を集めて水で洗浄し、真空乾燥してダイダイ色の固体である目的化合物８．９０ｇ（収率９６％）を得た。：TLC R_f = 0.4 (EtOAc:n-ヘキサン = 1:3); mp 228-230 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆) d 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 11.42 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 216[M⁺], 188 [M⁺-CO₂], 160.

３）２−アミノ−４，６−ジクロロ安息香酸
前記２）で製造した化合物（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの１ＮＮａＯＨ（ａｑ）に溶解した溶液に過酸化水素（２８％ｖ／ｖ、１０ｍＬ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、濾過して暗い茶色の固体を除去した。ろ液を注意深く濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。生成した黄色の沈殿物を集めて水で洗浄し、真空乾燥した。ベンゼンを利用して再結晶し、アイボリー色の固体である目的化合物３．９０ｇ（収率８２％）を得た。：TLC R_f = 0.1 (EtOAc:n-ヘキサン = 1:1); m.p. 188 - 189 ^oC; ¹H NMR (DMSO-d₆) d 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 206[M⁺], 162[M⁺-CO₂].

４）２−アミノ−４，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル
前記３）で製造した化合物（１１．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエチルエーテルに溶解した溶液にジアゾメタンエーテル溶液（氷水槽でジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）から製造。１Ｎ溶液６７．０ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。添加を完了した後、前記反応混合物の温度を室温に上げて、３）で製造した化合物が全部消費されるまで撹拌した。残存するジアゾメタンをとり除くために前記混合物に酢酸（６．８７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えて溶媒を減圧下で除去後、得た黄色のシロップを真空で固体化してダイダイ色の固体である目的化合物を得た（１２．１ｇ、収率）。：¹H NMR (CDCl₃) d 3.88 (s, 3H, OCH₃), 5.09 (br s, 2H, NH₂), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 219[M⁺], 190, 187.

５）２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル
市販されている２−アミノ−４−クロロ安息香酸（２０．０ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）を利用して、前記４）と同じ方法で、製造した。通常の工程を経てダイダイ色の固体の目的化合物を得た（２１．０ｇ、収率９７％）。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 3.84 (s, 3H, CO₂CH₃), 5.78 (br s, 2H, NH₂), 6.57 (dd, JA = 2.0 Hz, JB = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 184 [M⁺], 126.

６）２−アミノ−４，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル
前記５）で製造した化合物（１．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に懸濁させた後、そこにＳＯＣｌ_２（０．５９ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（０．５９ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ加えた。前記懸濁液を３０℃で３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去して残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た（０．５９ｇ、収率５０％）。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 3.86 (s, 3H), 5.76 (br s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).

７）２−アミノ−４，６−ジブロモ−安息香酸メチルエステル
氷水槽に保管された２−アミノ−４，６−ジブロモ−安息香酸（１７．５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）及びエチルアセテート（１５ｍＬ）溶液にジアゾメタン（約７０．０ｍｍｏｌ、ジアザルド１１８．６ｍｍｏｌから製造）のエーテル（５００ｍＬ）溶液を１時間加えた。前記反応混合物を氷水槽で２時間撹拌した。結果物を酢酸１０ｍＬで処理して、２ＮＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄した。
有機相を減圧濃縮した後、残留物をクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）茶色固体の目的化合物（１５．３ｇ、収率８３％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 3.92 (s, 3H), 4.92 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.73, 2H), 7.11 (d, J = 7.73, 1H); MS(EI) m/e 307[M⁺].

製造例１．４，６−ジクロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に２−フェニルプロピオン酸（１．３５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ_２（２．３４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を混合した溶液を室温で１時間撹拌して一晩中窒素気体下で加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して結果物を減圧濃縮して中間体の酸塩化物を得た。反応混合物を室温に冷却させた。結果物溶液を減圧下で濃縮して中間体の酸塩化物を得た。それ以上の精製なしに酸塩化物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解した。前記溶液に２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（１．９５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解して氷水槽の中で一滴ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、室温に温度をあげて一晩中継続して撹拌した。結果物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に希釈して水（５０ｍＬ×２）、塩水（５０ｍＬ×２）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して淡黄色の目的化合物（２．８８ｇ、収率９２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 3.75 (s, 3H, CO₂CH₃), 3.72 - 3.88 (m, 1H, CH), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.41 (m, 5H, ArH), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.97 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 353[M⁺+1], 320, 246, 105.

製造例２．２−（フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−フェニル−プロピオン酸（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（２．８８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ安息香酸メチルエステル（１．４０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経て、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）法で淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物（２．５０ｇ、収率９５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H, COCHCH₃), 3.72 - 3.87 (m, 4H, OCH₃, CH), 7.07 (td, J = 6.10 Hz, 1.22 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.55 (m, 6H, ArH), 7.95 (dd, J = 7.73 Hz, 1.63 Hz, 1H, ArH), 8.69 (dd, J = 8.55 Hz, 1.22 Hz, 1H, ArH).

製造例３．４−クロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−フェニル−プロピオン酸（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（２．８８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）法で淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物（２．４３ｇ、収率８２％）を得た。：¹H- NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H, CH₃), 3.72 - 3.85 (m, 4H, OCH₃, CH), 6.95 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.99 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.45 (m, 5H, ArH), 7.84 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.84 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 11.15 (br s, 1H, NH).

製造例４．４，６−ジブロモ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−フェニル−プロピオン酸（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（３．４７ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジブロモ−安息香酸メチルエステル（２．７４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）法で白色固体である純粋な目的化合物（３．６０ｇ、収率９２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH₃), 3.65 - 3.75 (m, 4H, CO₂CH₃ & CH), 7.24 - 7.44 (m, 5H, ArH), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.68 (br s, 1H, NH).

製造例５．４，５−ジクロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−フェニル−プロピオン酸（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（２．２８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（１．９５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）法で淡黄色の固体である純粋な目的化合物（２．９７ｇ、収率９５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 3.70 - 3.89 (m, 4H, CO₂CH_{3 &}CH), 7.28 - 7.42 (m, 5H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH), 8.99 (s, 1H, ArH), 11.00 (br s, 1H, NH).

製造例６．４，６−ジクロロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（２．０９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）法で淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物（２．２７ｇ、収率８５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 3.77 (s, 3H, CO₂CH₃), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.84 - 3.95 (m, 1H, CH), 6.83 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.27 (m, 2H, ArH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.98 (s, 1H, NH); HRMS(EI) calcd. for C₁₈H₁₇O₄NCl₂ m/e 381.0536[M⁺], found 381.0539.

製造例７．４，６−ジクロロ−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１．４０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（５．１ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、エチルアセテート：エチルエーテル＝１：５で再結晶して淡黄色の固体である純粋な目的化合物（２．２６ｇ、収率９９％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 3.85 - 3.86 (m, 4H, CO₂CH₃ & CH), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.59 (br s, 1H, ArH).

製造例８．２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１１．７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（３５．０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（１０．１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）法で白色の固体である純粋な目的化合物（９．３１ｇ、収率５５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 3.81(s, 3H, CO₂CH₃), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.53 (m, 4H, ArH), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ArH), 9.16 (br s, 1H, NH).

製造例９．２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸（２．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ_５（２．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常的の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）法で白色の固体である純粋な目的化合物（２．９０ｇ、収率９１％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 3.65 - 3.76 (m, 1H, CH), 3.76 (s, 3H, CO₂CH₃), 5.09 (s, 2H, OCH₂Ph), 6.93 - 6.97(m, 3H, ArH), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.48 (m, 6H, ArH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.02 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 458[M₊], 426, 336, 301, 121, 91.

製造例１０．２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル。
製造例１と同様の方法で、２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（１．１０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常的な工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で白色の固体である純粋な目的化合物（０．９１ｇ、収率７１％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.53 (s, 3H, CH₃), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CO₂CH₃), 5.16 (s, 2H, CH₂Ph), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 2.30 Hz, 1H, ArH), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.31 -7.48 (m, 5H, ArH), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.15 (br s, 1H, NH).

製造例１１．４，６−ジクロロ−２−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（０．６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（０．９６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、再結晶（ジクルロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：３）法で白色の固体である純粋な目的化合物（０．９８ｇ、収率８２％）を得た。：m.p 122℃;¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃), 3.65 - 3.84 (m, 4H, CO₂CH₃& CH), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.51 (br s, 1H, NH).

製造例１２．４−クロロ−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（３．６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．２４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）法で精製して、淡黄色の固体である純粋な目的化合物（２．２９ｇ、収率９５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.65 (d, J = 7.3Hz, 3H, CH₃), 3.83 - 3.93 (m, 4H, CO₂CH₃ & CH), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 11.09 (br s, 1H, NH).

製造例１３．４，６−ジブロモ−２−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（０．３５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジブロモ−安息香酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常的の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）法で精製して、淡黄色の固体である純粋な目的化合物（０．１５ｇ、収率５９％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃), 3.55 (s, 3H, OCH₃), 3.88 (s, 3H, CO₂CH₃), 3.89 (m, 1H, CH), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.80-7.84 (m, 2H, ArH), 8.13 - 8.15 (m, 1H, ArH).

製造例１４．２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．０８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（１．２０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）法で精製して、淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物（１．０２ｇ、収率５６％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.57 (d, J = 7.32 Hz, 3H, CH₃), 3.72 (q, J = 7.32 Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 3.88 (s, 3H, COOCH₃), 5.73 (br s, 1H, ArOH), 6.89 - 7.05 (m, 4H, ArH), 7.45 (t, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.94 (d, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 8.67 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.07 (br s, 1H, NH).

製造例１５．２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
製造例１と同様の方法で、２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（１．２０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ安息香酸メチル（０．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常的の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）法で精製して、淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物（１．６３ｇ、収率９４％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.57 (d, J = 6.91 Hz, 3H, CH₃), 3.67 3.79 (m, 4H, CO₂CH₃ & CH), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 6.87 - 6.99 (m, 3H, ArH), 7.32 - 7.94 (m, 4H, ArH), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 11.06 (br s, 1H, NH).

実施例１．５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
あらかじめ冷却した（−７８℃）４，６−ジクロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．８２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ［ヘキサメチルジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（１．４７ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（３．７０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）で−７８℃で１時間処理して製造］を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、窒素下で一晩中加熱還流した。室温に冷却した後、１ＮＨＣｌ水溶液を加えて反応を終了させた。結果物をエチルアセテートで抽出した後（１５０ｍＬ×３）、有機相を塩水（１５０ｍＬ×２）及び水（１５０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）、黄色の固体である目的化合物（０．５７ｇ、収率７８％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CD₃OD+DMSO-d₆) d 1.61 (s, 3H, CH₃), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.08 - 7.34 (m, 6H, ArH); m.p. 222 - 225 ^oC ; MS(EI) m/e 319[M⁺], 285, 132, 104.

実施例２．３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同じ方法で、２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１０．６ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）法で精製して、淡い黄色固体である純粋な目的化合物（０．５８ｇ、６５％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 2.05 (s, 3H, CH₃), 6.92 (d, J = 8.14 Hz, 1H, ArH), 7.11 ( t, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.49 (t, J = 7.32, 1H, ArH), 7.89 (d, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 9.50 (br s, 1H, NH); m.p. 194 - 196 ^oC ; MS(EI) m/e 251[M⁺], 146, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₃NO₂251.0946, found 251.0944.

実施例３．７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
実施例１と同様の方法で、４−クロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（９．４４ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）法で精製して、淡黄色固体である目的化合物（０．５４ｇ、収率６０％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.86 (s, 3H, CH₃), 6.94 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.06 (dd, J = 8.55 Hz, 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.32 (m, 5H, ArH), 7.83 (d, J = 8.14 Hz, 1H, ArH), 9.21 (br s, 1H, NH); m.p. 174 - 175 ^oC ; MS(EI) m/e 285[M⁺], 153, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₂NO₂Cl285.0557, found 285.0552.

実施例４．５，７−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、４，６−ジブロモ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（６．８１ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．６０ｇ、収率６５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.64 (s, 3H, CH₃), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.17 -7.37 (m, 5H, ArH), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 9.35 (br s, 1H, NH); m.p. 202 - 203 ^oC ; MS(EI) m/e 409[M⁺], 288, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₁Br₂NO₂ 406.9157, found 406.9161.

実施例５．５−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
実施例６．７−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に室温でＮａＯＭｅ（０．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１０時間還流した。反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を１ＮＨＣｌ溶液で希釈してエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×３）した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）法で精製して、実施例５の化合物（０．４０ｇ、収率４０％）と実施例６の化合物（０．１ｇ、収率１０％）を得た。：実施例５；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.75 (s, 3H, CH₃), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 6.47 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.26 (m, 5H, ArH), 8.78 (br s, 1H, NH); m.p. 256 - 257 ^oC ; MS(EI) m/e 315[M⁺+1], 183, 132, 103; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₄NO₃Cl 315.0662, found 315.0659.

実施例６；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) d 1.76 (s, 3H, CH₃), 3.88 (s, 3H, OCH₃), 6.54 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.23 (m, 5H, ArH); m.p. 267 - 269 ^oC ; MS(EI) m/e 314[M⁺], 184; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₄NO₃Cl 315.0662, found 315.0672.

実施例７．５−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
実施例８．５，７−ジメトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
５，７−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に室温でＮａＯＭｅ（２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１０時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。結果物をエチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出して有機相を塩水（１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィーで精製して前記二つの実施例７の化合物（０．１８ｇ、収率２０％、黄色固体）及び実施例８の化合物（０．２４ｇ、収率３２％、黄色固体）を得た。：実施例７；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.73 (s, 3H, CH₃), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.25 - 7.28 (m, 5H, ArH), 8.33 (br s, 1H, NH); m.p. 193 - 195 ^oC ; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₄NO₃Br 359.0157, found 359.0156. 359.

実施例８；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.77 (s, 3H, CH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH), 8.82 (br s, 1H, NH); m.p. 233 - 234 ^oC.

実施例９．６，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、４，５−ジクロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（８．５２ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．３６ｇ、収率４０％；黄色固体）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.83 (s, 3H, CH₃), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.23 - 7.33 (m, 5H, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.41 (br s, 1H, NH); m.p. 213 - 214 ^oC ; MS(EI) m/e 319[M⁺], 285, 132, 104 ; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₁NO₂Cl 319.0167, found 319.0168.

実施例１０．６，８−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
実施例１と同様の方法で、３，５−ジブロモ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（６．８１ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．３３ｇ、収率３５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.63 (s, 3H, CH₃), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 9.35 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 408[M⁺+1], 406[M⁺-1].

実施例１１．５−クロロ−７−ジメチルアミノ３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（０．３５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を加熱して１０時間還流した。反応が完了した後、溶媒を除去した。残留物を１ＮＨＣｌ溶液で希釈した後、エチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×２）した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（０．６７ｇ、収率６５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.89 (s, 3H, CH₃), 2.64 (s, 6H, 2NCH₃), 6.29 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.33 (m, 5H, ArH), 9.13 (br s, 1H, NH); m.p. 224 - 226 ^oC ; MS(EI) m/e 328[M⁺], 313, 196, 132; HRMS m/e cacld. for C₁₈H₁₇N₂O₂Cl 328.0979, found 328.0979.

実施例１２．５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、４，６−ジクロロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１１．０ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．５５ｇ、収率４２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.52 (s, 3H, CH₃), 3.67 (s, 3H, CO₂CH₃), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.99 - 7.08 (m, 3H, ArH), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 11.25 (s, 1H, NH); m.p. 210 - 212 ^oC; MS(EI) m/e 349[M⁺], 162, 134; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₃NO₃Cl₂ 349.0272, found 349.0278.

実施例１３．５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
あらかじめ冷却しておいた５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ＢＢｒ_３（１．４０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を注射器で加えた。室温で２０時間反応を遂行して、１ＮＨＣｌ水溶液を注意深く加えて反応を終結させた。結果物をエチルアセテートで抽出（５０ｍＬ×２）して、塩水（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濃縮させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して黄色固体である純粋な目的化合物（０．１９ｇ、収率８３％）を得た。：¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) d 1.58 (s, 3H, CH₃), 6.65 - 6.71 (m, 2H, ArH), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.03 - 7.06 (m, 1H, ArH); m.p. 222 - 223 ^oC; MS(EI) m/e 335[M⁺], 188, 140, 120; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₁NO₃Cl₂ 335.0116, found 335.0112.

実施例１４．５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％ミネラルオイル中）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた液に、４，６−ジクロロ−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応物を５時間撹拌した。０．５ＭＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を終結させた。結果物をエチルアセテートで抽出（５０ｍＬ×３）して、水（５０ｍＬ×２）と塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を再結晶（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して淡黄色固体である純粋な目的化合物（０．１８ｇ、収率９９％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.79 (s, 3H, CH₃), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 364[M⁺].

実施例１５．３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）メタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（１．８５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果溶液を一晩中加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色残留物を得た。残留物を１ＮＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で希釈した後、エチルアセテートで抽出（２００ｍＬ×３）した。有機相を集めて塩水（２００ｍＬ×２）と水（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して淡黄色固体の目的化合物（０．６１ｇ、収率６６％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.68 (s, 3H, CH₃), 3.68 (br s, 2H, NH₂), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 335[M⁺+1].

実施例１６．５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（５０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、ＣｕＩ_２（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて反応溶液が室温になるように放置した。そして、さらに３０分間還流させた。結果物を氷水（１００ｍＬ）に注いでエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×３）した。有機相を水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して白色固体の目的化合物（４２ｍｇ、収率３８％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.72 (s, 3H, CH₃), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.91 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.61 - 7.68 (m, 2H, ArH), 8.37 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 445[M⁺], 258, 230, 103.

実施例１７．５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１６と同様の方法で、３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１００μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ_２（１６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して白色固体である目的化合物（９１ｍｇ、収率５２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.73 (s, 3H, CH₃), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.30 (m, 5H, ArH), 8.82 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 353[M⁺], 318, 187, 166, 138.

実施例１８．３−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＬｉＨＭＤＳの代りに塩基にＮａＨ（７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で精製して、白色固体である目的化合物（６０ｍｇ、収率１８％）を得た。：
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD) d 1.69 (s, 3H, CH₃), 6.91 - 7.48 (m , 6H, ArH); m.p. 237-238 ℃; MS(EI) m/e 397 [M⁺].

実施例１９．３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、４，６−ジクロロ−２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（２．８０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１９．０ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）法で精製して、淡黄色固体である目的化合物（１．９０ｇ、収率７１％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.55 (s, 3H, CH₃), 5.02 (s, 2H, OCH₂), 6.69 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 7H, ArH), 11.28 (br s, 1H, NH); m.p. 201-203 ℃; MS(EI) m/e 426[M⁺+1], 160, 91.

実施例２０．３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（１．２０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．１８ｇ、収率９０％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) d 1.62 (s, 3H, CH₃), 6.57 - 6.71 (m, 3H, ArH), 6.98 - 7.12 (m, 3H, ArH), 9.17 (s, 1H, OH), 11.07 (s, 1H, NH); m.p. 248 ℃ (decomp.); MS(EI) m/e 335[M⁺], 148, 91.

実施例２１．５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、４，６−ジクロロ−２−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１．４０ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（１２０ｍｇ、収率７１％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.60 (s, 3H, CH₃), 3.86 (s, 3H, OCH₃), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.29 - 7.37 (m, 2H, ArH), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); m.p. 255 - 256 ^oC ; MS(EI) m/e 394[M⁺], 207, 132, 119; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₂N₂O₅Cl₂ 394.0123, found 394.0114.

実施例２２．５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（０．９０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）法で精製して、淡い黄色固体である目的化合物（５０ｍｇ、収率４８％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.58 (s, 3H, CH₃), 7.05 - 7.09 (m, 2H, ArH), 7.14 - 7.31 (m, 2H, ArH), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); m.p. 239 - 240 ^oC ; MS(EI) m/e 380[M⁺], 193, 165, 135; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₀N₂O₅Cl₂ 379.9967, found 379.9968.

実施例２３．３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．８０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（３．２０ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で精製して、白色固体である目的化合物（０．５１ｇ、収率６７％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.71 (s, 3H, CH₃), 5.09 (s, 2H, CH₂Ph), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H, ArH), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.33 - 7.43 (m, 5H, ArH); m.p. 189 - 190 ^oC; MS(EI) m/e 503[M⁺], 91 ; HRMS m/e cacld. for C₂₃H₁₆NO₃Br₁Cl₂ 502.9691, found 502.9696.

実施例２４．３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（０．５９ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）法で精製して、純粋な白色固体である目的化合物（６５ｍｇ、収率７８％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.70 (s, 3H, CH₃), 5.51 (br s, 1H, OH), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H, ArH), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH); m.p. 228 - 229 ^oC; MS(EI) m/e 413[M⁺], 381, 336, 299, 226; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₀NO₃Br₁Cl₂ 412.9221, found 412.9195.

実施例２５．３−［４−（１（Ｓ）−フェニル−エチル−カルバモイル）−フェニル］−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に（Ｓ）−メチルベンジルイソシアネート（０．１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌して氷水（１００ｍＬ）に注いだ。結果物をジクロロメタンで抽出して（１００ｍＬ×３）、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）で精製して、目的の部分立体異性体の分離不可能な部分立体異性体１：１混合物（０．５０ｇ、収率８０％）を得た。：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 1.54 (s, 3H, CH₃, one diastereomeric peaks), 1.64 (s, 3H, CH₃, the other diastereomeric peaks), 4.65(q, 1H, CH), 7.01 - 7.3 (m, 11H, ArH), 8.35 (br s, 1H, NH), 11.28 (br s, 1H, NH); m.p. 110-115 ℃ (diastereomeric 1:1 mixture); MS(EI) m/e 483[M⁺-1], 335, 269, 120.

実施例２６．３−［３−（１（Ｓ）−フェニル−エチル−カルバモイル）−フェニル］−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例２５と同様の方法で、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）存在下で、５，７−ジクロロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−メチルベンジルイソシアネート（７０．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、目的の部分立体異性体の分離不可能な部分立体異性体１：１混合物（０．１５ｇ、収率８２％）を黄色の固体で得た。：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 1.54 (s, 3H, CH₃, one diastereomeric peaks), 1.64 (s, 3H, CH₃, the other diastereomeric peaks), 4.67 (q, 1H, CH), 6.79 - 7.34 (m, 11H, ArH), 8.35 (br s, 1H, NH), 11.28 (s, 1H, NH); m.p. 91-94 ℃; MS(EI) m/e 483[M⁺-1], 336, 269, 120.

実施例２７．３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（５０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、ＣｕＢｒ_２（１４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を０℃で１時間さらに撹拌した。結果物を氷水（１００ｍＬ）に注いで結果物をエチルアセテートで抽出して（１００ｍＬ×３）、有機相を水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）白色固体の目的化合物（７３ｍｇ、収率７３％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.74 (s, 3H, CH₃), 6.79 - 7.58 (m, 6H, ArH), 8.86 (s, 1H, NH).

実施例２８．６，８−ジブロモ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、３，５−ジブロモ−２−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（３．７８ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）法で精製して、白色固体である目的化合物（１６０ｍｇ、収率２７％）を得た：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.68 (s, 3H, CH₃), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 482[M⁺], 277, 207, 102 ; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₂N₂O₅Br₂ 481.9113, found 481.9122.

実施例２９．３−（３−アミノ４−メトキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
６，８−ジブロモ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（５．０ｍＬ）溶液を室温で４時間ＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（０．２６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応が終わった後、減圧下で溶媒を蒸発させて黄色の残留物を得た。前記残留物を１ＮＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で希釈してエチルアセテートで抽出（２００ｍＬ×３）した。有機相を集めて塩水（２００ｍＬ×２）と水（２００ｍＬ×２）とで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残った残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して黄色固体の純粋な目的化合物（５６ｍｇ、収率４２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.73 (s, 3H, CH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 4.11 (br s, 2H, NH₂), 6.44 - 6.58 (m, 2H, ArH), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH); HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₄N₂O₃Br₂ 451.9371, found 451.9385.

実施例３０．３−（３−アミノ４−ヒドロキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、３−（３−アミノ４−メトキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（０．４ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）法で純粋な淡黄色固体である目的化合物（１８ｍｇ、収率５２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.64 (s, 3H, CH₃), 4.85 (br s, 3H, NH₂ & OH), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.55 - 6.61 (m, 2H, ArH), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₂N₂O₃Br₂ 437.9215, found 437.9211.

実施例３１．３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１と同様の方法で、２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（９．１２ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．４６ｇ、収率５１％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.81 (s, 3H, CH₃), 3.83 (s, 3H, OCH₃), 5.55 (br s, 1H, OH), 6.76 - 6.87 (m, 4H, ArH), 7.12 (t, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 7.49 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 8.12 Hz, 1H, ArH), 8.17 (br s, 1H, NH); m.p. 168 - 169 ℃; MS(EI) m/e 297[M⁺], 178, 150; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₅N₁O₄ 297.1002, found 297.0999.

実施例３２．３−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（１．６０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）法で純粋な淡い黄色固体である目的化合物（７１ｍｇ、収率６２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.57 (s, 3H, CH₃), 6.42 (dd, J = 8.14, 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.59 - 6.63 (m, 2H, ArH), 7.07 (t, J = 7.73 Hz, 2H, ArH), 7.55 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 9.00 (br s, 1H, OH), 10.93 (br s, 1H, NH); m.p. 259-261 ℃; MS(EI) m/e 283[M⁺], 268, 255, 237; HRMS m/e cacld. for C₁₆H₁₃N₁O₄ 283.0845, found 283.0849.

実施例３３．３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
実施例１と同様の方法で、２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（９．５７ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で精製して、黄色固体である目的化合物（０．５１ｇ、収率５７％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.83 (s, 3H, CH₃), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.89 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.44 - 7.89 (m, 2H, ArH), 9.08 (br s, 1H).

実施例３４．３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（１７．８ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で純粋な淡黄色固体である目的化合物（０．４７ｇ、収率５０％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.81 (s, 3H, CH₃), 5.20 (br s, 1H, OH), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.85 - 7.19 (m, 4H, ArH), 7.45 - 7.89 (m, 2H, ArH), 8.46 (br s, 1H, NH).

実施例３５．５−クロロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
４，６−ジクロロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．３２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ミネラルオイルに６０％で分散）を室温で加えた。反応混合物を１０時間撹拌して加熱還流した後、１ＮＨＣｌ水溶液に注いだ。結果混合物をエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×２）した。有機相を塩水（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して淡黄色固体の目的化合物（０．３６ｇ、収率４１％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.71 (s, 3H, CH₃), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.77 (dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, ArH), 7.14 (dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, ArH), 8.77 (br s, 1H, NH); m.p. 222 - 224 ^oC; MS(EI) m/e 345[M⁺], 162, 134, 119, 91; HRMS m/e cacld. for C₁₈H₁₆NO₄Cl 345.0768, found 345.0759.

実施例３６．６，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（３３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に室温でＳＯ_２Ｃｌ_２（３００μｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。１ＮＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を終結させた後、結果混合物をエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×３）した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して白色固体の目的化合物（１８４ｍｇ、収率５０％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) d 1.75 (s, 3H, CH₃), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.48 - 7.54 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.15 - 8.23(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H, ArH), 11.35 (br s, 1H, NH).

実施例３７．７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
水素化ナトリウム（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、６０％ミネラルオイル中）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた液に４−クロロ−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（６．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。０．５ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えて反応を終結させた。結果混合物をエチルアセテートで抽出（２００ｍＬ×３）した。有機相を水（２００ｍＬ×２）と塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して淡黄色固体の目的化合物（５．５０ｇ、収率９５％）を得た。：: ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.93 (s, 3H, CH₃), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 11.25 (br, 1H, NH); m.p. 209-210 ℃; MS(EI) m/e 330[M⁺].

実施例３８．３−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．９８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。結果溶液を撹拌しながら一晩中加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させて淡黄色の残留物を得た。前記残留物を１ＮＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で希釈してエチルアセテートで抽出（２００ｍＬ×３）した。有機相を塩水（２００ｍＬ×２）と水（２００ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を再結晶（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）して淡黄色固体の目的化合物（０．７８ｇ、収率８８％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.79 (s, 3H, CH₃), 3.67 (br s, 2H, NH₂), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.03-7.09 (m, 3H, ArH), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH), 9.01 (br s, 1H, NH); m.p. 155-156 ℃; MS(EI) m/e 300 [M⁺].

実施例３９．５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−メチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
実施例４０．５，７−ジクロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（２３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（６３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液を、酢酸で調節したｐＨ６のナトリウムボロシアノハイドライド（ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｃｙａｎｏｈｙｄｒｉｄｅ；４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。出発物質が全部消耗するまで反応を室温で進行させた。溶媒を蒸発させた後、残った残留物を１ＮＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×３）した。有機相を水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して分離可能な二つの目的化合物、５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−メチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ、収率６％、黄色固体）及び、５，７−ジクロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（８２ｍｇ、収率３４％、淡黄色固体）を得た。：実施例３９、¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.70 (s, 3H, CH₃), 2.78 (s, 3H, HNCH₃), 3.90 (s, 1H, HNCH₃), 6.48 - 6.52 (m, 2H, ArH), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.85 (br s, 1H, NH); m.p. 268 - 269 ℃; MS(EI) m/e 364[M⁺], 291, 250; HRMS m/e cacld. for C₁₈H₁₆N₂O₂Cl₂ 362.0589, found 362.0577;

実施例４０、¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.70 (s, 3H, CH₃), 2.90 (s, 3H, NCH₃), 2.91 (s, 3H, NCH₃), 6.59 - 7.08 (m, 6H, ArH), 8.55 (s, 1H, NH); m.p. 185-186 ℃; MS(EI) m/e 348[M⁺], 333, 305, 291; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₄N₂O₂Cl₂ 348.0432, found 348.0437.

実施例４１．５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−エチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
実施例４２．５，７−ジクロロ−３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例３９及び４０の方法で、３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（２３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１４８ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムボロシアノハイドライド（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して分離可能な二つの目的化合物、５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−エチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１０ｍｇ、収率４％、黄色固体）及び、５，７−ジクロロ−３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（２２０ｍｇ、収率８７％、淡黄色固体）を得た。：
実施例４１、¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃), 1.68 (s, 3H, CH₃), 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH₂), 3.63 (br s, 1H, NH), 6.45 - 6.52 (m, 2H, ArH), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 7.00 (m, 2H, ArH), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.48 (s, 1H, NH); m.p. 247-249 ℃; MS(EI) m/e 390[M⁺], 375, 347; HRMS m/e cacld. for C₂₀H₂₀N₂O₂Cl₂ 390.0902, found 390.0912;

実施例４２、¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 x CH₃), 1.59 (s, 3H, CH₃), 3.28 (q, J = 7.1 Hz, 4H, NCH₂), 6.51 - 6.56 (m, 2H, ArH), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.05 (s, 1H, NH); m.p. 197-198 ℃; MS(EI) m/e 362[M⁺], 364[M⁺+2]; HRMS m/e cacld. for C₁₈H₁₆N₂O₂Cl₂ 362.0588, found 362.0589.

実施例４３．１−（Ｒ）−［３−（５，７−ジクロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−フェニル］−３−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−ウレア；
実施例４４．１−（Ｓ）−［３−（５，７−ジクロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−フェニル］−３−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−ウレア
５，７−ジクロロ−３−（３−アミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．３７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−メチルベンジルイソシアネート（０．２１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×３）し、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して目的の部分立体異性体の１：１混合物（０．４０ｇ、収率７１％）を黄色固体で得た。各部分立体異性体の分析用試料は、予備ＴＬＣで分離して得た。：実施例４３、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 1.04(s, 3H, CH₃), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 4.72 (q, 1H, CH), 5.31 (s, 1H, NH), 6.33 (s, 1H, NH), 6.85 (m, 2H, ArH), 6.98 (m, 1H, ArH), 7.13 - 7.18 (m, 4H, ArH), 10.16 (s, 1H, NH); m.p. 115 - 120 ^oC;

実施例４４、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 1.00 (s, 3H, CH₃), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 4.71 (q, 1H, CH), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H, NH), 6.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 6.81 (m, 2H, ArH), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.14 - 7.36 (m, 4H, ArH), 10.15 (s, 1H, NH); m.p. 126 - 132 ^oC.

実施例４５．７−クロロ−３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例２７と同様の方法で、３−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（１５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１００μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ_２（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で白色固体の純粋な目的化合物（１４９ｍｇ、収率８２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.83 (s, 3H, CH₃), 6.90 - 7.89 (m, 7H, ArH), 8.42 (br s, 1H, NH).

実施例４６．５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３．０ｍＬ）の混合物を一晩中加熱還流した。過量の１−メチルピペラジンは、真空で蒸発させて除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に希釈して得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出（５０ｍＬ×３）した。有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色固体の純粋な目的化合物（３８ｍｇ、収率３２％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.82 (s, 3H, CH₃), 2.33 (s, 3H, NCH₃), 2.44 - 2.65 (m, 4H, 2 x NCH₂), 2.88 - 2.91 (m, 4H, 2 x NCH₂), 3.74 (s, 3H, OCH₃), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 9.23 (s, 1H, NH); m.p. 201 - 202 ^oC; MS(EI) m/e 413[M⁺]; HRMS m/e cacld. for C₂₂H₂₄N₃O₃Cl₁ 413.1506, found 413.1516.

実施例４７．５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例１３と同様の方法で、５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（０．２２ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を利用して製造した。通常の工程を経た後、再結晶（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）法で純粋な淡い黄色固体である目的化合物（１９ｍｇ、収率６５％）を得た。：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.75 (s, 3H, CH₃), 2.38 (s, 3H, NCH₃), 2.59 - 2.65 (m, 4H, 2 x NCH₂), 2.89 - 2.92 (m, 4H, 2 x NCH₂), 3.33 (s, 3H, OCH₃), 6.52 - 6.55 (m, 2H, ArH), 6.69 - 6.74 (m, 2H, ArH), 7.04 - 7.08(m, 2H, ArH).

実施例４８．３−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を一晩中加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を水（５０ｍＬ）で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテート（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて減圧下で濃縮させた。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色固体の純粋な目的化合物（８７ｍｇ、収率７３％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.78 (s, 3H, CH₃), 2.35 (s, 3H, NCH₃), 2.43 - 2.67 (m, 4H, NCH₂), 2.90 - 2.95 (m, 4H, NCH₂), 3.67 (br s, 2H, NH₂), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.54 - 6.61 (m, 3H, ArH), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.44 (br s, 1H, NH).

実施例４９．５−クロロ−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
３−（４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を水（１００ｍＬ）で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて減圧下で濃縮させた。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色固体の純粋な目的化合物（０．１６ｇ、収率４６％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.90 (s, 3H, CH₃), 2.34 (s, 3H, NCH₃), 2.54 - 2.59 (m, 4H, NCH₂), 2.88 - 3.07 (m, 4H, NCH₂), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.64 (br s, 1H, NH).

実施例５０．３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
３−（４−アミノフェニル）−５，７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３．０ｍＬ）の混合物を一晩中加熱還流した。過量の１−メチルピペラジンは、真空で蒸発させて除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出（５０ｍＬ×３）した。有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色固体の純粋な目的化合物（８６ｍｇ、４７％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.78 (s, 3H, ArH), 2.34 (s, 3H, NCH₃), 2.49 - 2.54 (m, 4H, NCH₂), 3.34 - 3.39 (m, 4H, NCH₂), 3.60 (br s, 2H, NH₂), 6.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.52 - 6.60 (m, 3H, ArH), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br, 1H, NH); m.p. 265-267 ℃; MS(EI) m/e 364[M⁺].

実施例５１．３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
３−（４−ニトロ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３．０ｍＬ）の混合物を一晩中加熱還流した。過量の１−メチルピペラジンは、真空で蒸発させて除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出（５０ｍＬ×３）した。有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色固体の純粋な目的化合物（０．１１ｇ、収率３１％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.90 (s, 3H, CH₃), 2.35 (s, 3H, NCH₃), 2.50 - 2.55 (m, 4H, NCH₂), 3.35 - 3.44 (m, 4H, NCH₂), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.64 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH) , 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH); m.p. 150-151 ℃; MS(EI) m/e 394[M⁺].

実施例５２．３−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。０．５ＮＨＣｌ溶液に反応物を注いでエチルアセテートで抽出（１００ｍＬ×３）した。有機相を塩水で洗浄（１００ｍＬ×２）した後、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）法で白色固体の純粋な目的化合物（２６０ｍｇ、収率４７％）を得た：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) d 1.73 (s, 3H, CH₃), 3.91 (s, 3H, OCH₃), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.44 (m, 4H, ArH), 8.62 (br s, 1H, NH); m.p. 239-240 ℃; MS(EI) m/e 393[M⁺], 210, 183; HRMS m/e cacld. for C₁₇H₁₃N₁O₃Br₁Cl₁ 392.9767, found 392.9760.

前記実施例で製造した化合物の構造式を下記の表１に示した。

表１

実験例１．ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体の発現
ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体タンパク質を次のように昆虫由来細胞に発現させた。配列番号１で表示される５’−ＴＣＡＴＣＴＧＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＡＴ−３’及び、配列番号２で表示される５’−ＴＣＡＧＧＧＴＣＴＧＧＧＴＴＣＴＧＣＴＣＡＡＴＣ−３’をそれぞれ正方向及び逆方向プライマーに利用したＰＣＲ増幅方法で、ヒトの脳ｃＤＮＡライブラリからヒト５−ＨＴ６ｃＤＮＡを複製した（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，米国）。増幅されたｃＤＮＡ切片は、ｐＧＥＭＴＥＡＳＹベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，米国）に導入した。受容体ＤＮＡ配列を確認するためにＤＮＡシーケンシングを遂行した。セロトニン５−ＨＴ６クローンを昆虫細胞発現ベクターであるＢａｃＰＡＫ８（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）でサブクローニングした。ｐＢａｃＰＡＫ８／５−ＨＴ６を昆虫Ｓｆ２１細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に真核形質転換して、ＳＤＳＰＡＧＥ及び受容体結合分析法を通じて５−ＨＴ６受容体タンパク質の発現を確認した。超音波で４℃で２分間細胞分解を遂行した後、遠心分離を３０００×ｇで１０分間遂行して細胞破片を除去した。１００，０００×ｇで１分間遠心分離を遂行して上澄み液から膜分画を部分的に精製した。

実験例２．複製された５−ＨＴ６受容体への結合
本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体への結合親和力を測定するために９６ウェルプレートで［^３Ｈ］ＬＳＤ（ｌｙｓｅｒｇｉｃａｃｉｄｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）結合分析を遂行した。複製された受容体膜（９μｇ／ｗｅｌｌ）を使って、反応混合物の最終体積０．２５ｍｌで３７℃で６０分間１０ｍＭＭｇＣｌ_２及び０．５ｍＭＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液で（ｐＨ７．４）遂行した。薬物スクリーニングのために、１．８７ｎＭの［^３Ｈ］ＬＳＤを含む反応混合物で本発明の化合物を前記のように培養した。培養後、イノテックハビスタ（Ｉｎｏｔｅｃｈ社、スイス）を利用して、０．５％ＰＥＩにあらかじめ濡らしておいたワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ，フィンランド）で迅速にろ過し、反応を終結させ、冷却した５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で洗浄した。フィルターをメルティレックス（ＭｅｌｔｉＬｅｘ）で覆ってサンプルバックに入れて封印し、オーブンで乾燥させた後、マイクロベータプラス（Ｗａｌｌａｃ，フィンランド）でカウントした。７−８段階濃度の本発明の化合物を準備して、２個の試験管で競争的結合率試験を同時に遂行して、３回の繰り返し実験による等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍＰｒｏｇｒａｍ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，米国）、ＩＣ_５０（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）値を計算した。非特異的結合は、１０μＭメチオセピン（Ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）の存在下で測定した。試験に使用したすべての化合物は、ＤＭＳＯに溶解して多様な濃度に希釈して使った。［^３Ｈ］ＬＳＤの５−ＨＴ６受容体への結合親和力に本発明の化合物が及ぼす影響は次の表２に示す通りである。

表２

実施例１、１２、１３、２０、４１、４２、５２等は、従来から知られた選択的拮抗剤と類似かまたはより優秀な親和力を示した。

実験例３．放射能標識リガンドを利用した５−ＨＴ６受容体への選択性の調査
前記実験例２で５−ＨＴ６受容体に対して優秀な親和力を示した化合物が、他のドーパミン受容体及び５−ＨＴ受容体に比べて５−ＨＴ６受容体に対してどれだけの選択性を示すかを調べるために次の実験を遂行した。

（１）５−ＨＴ受容体ファミリに対する結合分析
受容体膜の供給者によって提供された試験方法にしたがって放射能リガンド結合の調査を遂行した（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ／ＢｉｏＳｉｇｎａｌＰａｃｋａｒｄＩｎｃ．）。詳細な分析条件は、次の表３に示したとおりである。

表３

（２）ドーパミン受容体ファミリに対する結合分析
放射能リガンドとして［^３Ｈ］スピペロン（ｈＤ_２Ｌ及びｈＤ_３受容体、１ｎＭ）及び［^３Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２（ｈＤ４．２受容体、０．０６ｎＭ）を使用した。受容体タンパク質の供給者によって提供された試験方法にしたがって放射能リガンド結合の調査を遂行した（ＢｉｏＳｉｇｎａｌＰａｃｋａｒｄＩｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，カナダ）。簡単に説明すれば、Ｄ_２及びＤ_３受容体結合分析のために使用した緩衝液は、それぞれ５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、または５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＣａＣｌ_２、１２０ｍＭＮａＣｌであった。［^３Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２受容体結合分析では緩衝液として、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＫＣｌ及び１．５ｍＭＣａＣｌ_２を使った。非特異的結合測定には、Ｄ_２及びＤ_３に対してはハロペリドール（haloperidol）（１０μＭ）をＤ_４受容体に対してはクロザピン（１０μＭ）をそれぞれ使用した。

本発明の化合物を７−８段階の濃度で準備して、二重試験管で競争結合の調査を遂行し、３回の繰り返し実験から得た等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍＰｒｏｇｒａｍ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｎａｄａ）、ＩＣ_５０（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）値を得た。ドーパミン及びセロトニン受容体亜型に対する本発明の化合物の選択性を表４に示す。

表４

表４から分かるように、実施例１、実施例１３等は１００−５００倍の非常にすぐれた５−ＨＴ６受容体選択性を持っていた。既存の選択的拮抗剤であるＳＢ−２７１０４６と比べて見てもより優秀な選択性を示した。

実験例４．生体内機能研究
ＭＤＳファルマサービス（ＰｈａｒｍａＳｅｒｖｉｃｅｓ）（Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ，米国，ＭＤＳＰＳＰＴ＃１０３７１６１）のルトルリジ（Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ）によって公知された方法（２０００）で、ヒト５−ＨＴ６受容体真核形質転換されたＨｅＬａ細胞でのアデニリルシクラーゼ活性を測定した。分析混合物は、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ；ｐＨ７．４，１ｍＭＭｇＣｌ_２，１ｍＭＣａＣｌ_２，１００ｍＭ１−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）で構成された。酵素タンパク質懸濁液及び本発明の化合物を添加して培養を始めた。３７℃で２０分間培養した後、ＥＩＡ（ｅｎｚｙｍｅ−ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）で細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定してセロトニン（５−ＨＴ）−誘導ｃＡＭＰ増加作用を５０％以上抑制する薬物は拮抗剤に分類した。

本発明の化合物の中で受容体親和力が優秀で、独創的な骨格構造を持っている実施例１及び実施例１３が５−ＨＴ６受容体拮抗剤であることが明らかにされ、非選択的拮抗剤であるメチオセピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）よりは弱い拮抗能力を示したが、選択性はさらにすぐれているので治療薬物としては、より多くの潜在性を持つことが分かった。ヒトＨｅＬａ細胞での５−ＨＴ６受容体が媒介したｃＡＭＰ蓄積に対する実施例１及び実施例１３化合物及びメチオセピンの阻害効果を図１に示す。

実験例５．ラットでのメタンフェタミン誘導行動過大及び常同症抑制効果
試験日に、マウス（２００−２５０ｇ）を透明なポリカーボネートの檻に入れて活動チャンバーに置いて３０分間適応するようにした。メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）誘導試験のために、メタンフェタミン注射（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）３０分前に溶媒または本発明の化合物を腹腔内投与した。メタンフェタミン全身注射（ｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）後、１２０分にわたってすべて移動距離またはすべて常同症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）を活動分析機（ＴｒｕＳｃａｎ，ＣｏｕｌｂｏｕｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国）で測定した。本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）のメタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）に誘導されたラット行動過大症状抑制効果を図２(a),(b)に示した。本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）のメタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）に誘導されたラット常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｃｂｅｈａｖｉｏｒｓ）抑制効果を図３(a),(b)に示した。

５−ＨＴ６受容体親和力及び選択性がすぐれた実施例１及び実施例１３の化合物は、緩慢な抗精神病効果を持っていることが測定された。

ヒトＨｅＬａ細胞での５−ＨＴ６受容体媒介されたｃＡＭＰ蓄積に対する実施例１及び実施例１３化合物及びメチオセピンの阻害効果を示したグラフである。本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）のメタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）に誘導されたラット行動過大症状抑制効果を示したグラフである。本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）のメタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）に誘導されたラット行動過大症状抑制効果を示したグラフである。本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）のメタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）に誘導されたラット常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｃｂｅｈａｖｉｏｒｓ）抑制効果を示したグラフである。本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）のメタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）に誘導されたラット常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｃｂｅｈａｖｉｏｒｓ）抑制効果を示したグラフである。

Claims

５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジメトキシ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，８−ジブロモ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−７−ジメチルアミノ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−［４−（１（Ｓ）−フェニル−エチル−カルバモイル）−フェニル］−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−［３−（１（Ｓ）−フェニル−エチル−カルバモイル）−フェニル］−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，８−ジブロモ−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６，８−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
６，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−メチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−エチルアミノフェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５，７−ジクロロ−３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
１−（Ｒ）−［３−（５，７−ジクロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−フェニル］−３−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−ウレア；
１−（Ｓ）−［３−（５，７−ジクロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−フェニル］−３−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−ウレア；
７−クロロ−３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−５−クロロ−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；
３−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン；及び
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
下記の化学式２と化学式３の化合物を縮合剤の存在下で縮合反応させて、下記の化学式４で表される化合物を製造する段階；及び化学式４で表される化合物を塩基の存在下で環化反応させる段階を含む下記の化学式１の３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。

（式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、Ｃ _１〜Ｃ _４ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル基、Ｃ _２〜Ｃ _４アルケニル基、Ｃ _２〜Ｃ _４アルキニル基、アジド基、アシルアミノ基、Ｃ _６〜Ｃ _１４アリール基、Ｃ _１〜Ｃ _４アルコシキ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペリジニル基、またはヘテロ環基であり；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、環状アミン基、ピペラジン基、カルボキシル基、アルキルスルフィニル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アジド基、アシルアミノ基、スルホニル基、アミノスルホニル基、アリール基、アルコシキ基、ヘテロ環基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、または、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル基、Ｃ _６〜Ｃ _１４アリール基またはアルアルキル基で置換されたカルバモイル基、ウレイド基またはアミジノ基であり；ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。）
化学式２で表される化合物を非活性溶媒中で塩化剤と反応させて酸塩化物を形成し；前記酸塩化物と化学式３で表される化合物を非活性溶媒中で混合して縮合し、化学式４で表される化合物を製造することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、５−ＨＴ６セロトニン受容体拮抗用製薬組成物。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、中枢神経系疾患治療用製薬組成物。
前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、鬱病、精神分裂症、ストレス性疾患、恐慌障害、恐怖症、強迫障害、トラウマ後のストレス障害、精神病、妄想分裂症、躁病、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする請求項５に記載の製薬組成物。
４，６−ジクロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル；
２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル；
４−クロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル；
４，６−ジブロモ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル；
４，５−ジクロロ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル；
３，５−ジブロモ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル；
４，６−ジクロロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
４，６−ジクロロ−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル；
４，６−ジクロロ−２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル；
３，５−ジブロモ−２−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；及び
４−クロロ−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
から選択される、請求項１に記載の３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物を製造するための中間体。